CN111148529A - 用于预防和治疗皮肤疾病的包含特异性结合波形蛋白衍生肽的物质的组合物 - Google Patents

用于预防和治疗皮肤疾病的包含特异性结合波形蛋白衍生肽的物质的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于预防或治疗皮肤疾病的药物组合物，其包含与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质，其中特异性结合本发明的SEQ ID NO：1的肽的物质，特别是特异性结合SEQ ID NO：1的肽的抗体或所述肽的结合片段，可以应用于表达SEQ ID NO：1的肽的皮肤疾病以有效地预防和治疗皮肤疾病，因此，该物质可以有效地用作具体病因尚未阐明的各种皮肤病的治疗剂。

Description

用于预防和治疗皮肤疾病的包含特异性结合波形蛋白衍生肽 的物质的组合物
技术领域
本发明涉及一种用于预防或治疗皮肤疾病的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的特异性结合从分离的波形蛋白衍生的肽的物质。具体而言，本发明涉及一种用于预防或治疗皮肤疾病的包括作为活性成分的与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的抗体或与该肽结合的片段药物组合物、化妆品组合物、类药品(quasi-drug)组合物和外用皮肤制剂，预防或治疗皮肤疾病的方法，其治疗用途，以及其用于制备药物、化妆品、类药品、或外用皮肤制剂等的用途。
背景技术
皮肤疾病是指在包括人在内的动物的皮肤中发生的所有异常。在现代社会中，随着工业化的发展，由于各种有害物质，已经出现了过去从未发生的各种皮肤疾病。特别地，随着时间的流逝，皮肤细胞的增殖或代谢减弱，导致自然衰老的进展，由此皮肤组织的弹性降低或形成皱纹。另外，由于长期暴露于直射阳光下、灼伤、擦伤等，可能会导致多种皮肤损伤，这可能会损害健康的皮肤。这种由自然衰老或事故引起的皮肤损害会导致皮肤防御功能的下降，而这种防御作用会在人体的最外层被发现，从而提供了被病毒、微生物、细菌等感染的诱因，由此促进了各种皮肤病的发展。
特应性皮炎是一种尚未确定具体病因的代表性疾病，是一种慢性炎症性皮肤病，主要发生在婴儿期或儿童时期，其症状反复改善和恶化，并可能因感染、精神压力、季节性和气候变化、刺激和过敏原而加重。尽管特应性皮炎被认为是与免疫学异常有关的遗传疾病，但尚未确定其具体病因。其他皮肤疾病(例如银屑病、慢性单纯性苔藓等)的病因，也是未知的。
在多数情况下，目前使用由化学药物或植物提取物或天然产物衍生的化合物组成的抗炎药和抗病毒药来治疗皮肤疾病，如特应性皮炎、银屑病、慢性单纯性苔藓、玫瑰糠疹等，其具体病因尚未确定。例如，韩国专利第10-1741281号公开了“一种用于治疗银屑病的包含A3腺苷受体激动剂(IB-MECA/CF-101)的药物组合物”，韩国专利申请第10-2017-0041149号公开了“一种含有酶水解的野樱莓(Aronia)提取物和Orostachys japonicus提取物的用于改善特应性皮肤的组合物”。
然而，通过这些治疗方法完全治愈此类皮肤疾病的可能性相当低，并且由于这些方法不是仅针对患病区域的皮肤组织和皮肤细胞的治疗剂，因此治疗效率略低，并且存在副作用的可能性相对较高。
发明内容
[技术问题]
在这种情况下，本发明人为解决上述问题做出了广泛的努力。结果，证实了当特异性结合波形蛋白衍生肽的物质、特别是特异性结合SEQ ID NO：1的肽的抗体被施用于患有具体病因尚未明确的各种皮肤的患者的皮肤组织时，可以有效地治疗这些皮肤疾病，从而完成本发明。
[技术方案]
本发明的一个目的是提供一种用于预防或治疗皮肤疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质。
本发明的另一个目的是提供一种用于预防或改善皮肤疾病的化妆品组合物，其包含作为活性成分的与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质。
本发明的又一个目的是提供一种用于预防或改善皮肤疾病的类药品组合物，其包含作为活性成分的与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质。
本发明的又一个目的是提供一种用于预防或改善皮肤疾病的外用皮肤制剂，其包含作为活性成分的与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质。
本发明的又一个目的是提供一种预防或治疗皮肤疾病的方法，该方法包括向受试者施用一种组合物，该组合物包含作为活性成分的与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质。
本发明的又一个目的是提供一种组合物用于预防或治疗皮肤疾病的用途，所述组合物包含作为活性成分的与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质。
本发明的又一个目的是提供一种组合物在制备用于预防或治疗皮肤疾病的药物的用途，该组合物包含作为活性成分的与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质。
本发明的又一个目的是提供一种组合物在制备用于改善皮肤疾病的化妆品、类药品或外用皮肤制剂种的用途，该组合物包含作为活性成分的与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质。
[有益效果]
与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质，更具体地说，与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的抗体或与该肽结合的片段可以有效地预防和治疗表达波形蛋白衍生肽的皮肤疾病，因此可以有效地用作具体病因尚未阐明的各种皮肤病的治疗剂。
附图说明
图1是用于制备嵌合VSF的载体的示意图。
图2是嵌合VSF的示意图。
图3是确认嵌合VSF表达的图。
图4是显示VSF的scFv的DNA序列的图。
图5是显示将VSF的scFv克隆到载体中的示意图。
图6是确认纯化后的VSF的scFV的图。
图7是用于制备人源化抗体hzVSF的载体的示意图。
图8是本发明的人源化抗体hzVSF的示意图。
图9是显示人源化抗体hzVSF的表达的图。
图10是显示还原和非还原SDS-PAGE的结果的图，其证实了人源化抗体hzVSF_var13的物理性质。
图11是显示LC/MS结果的图，其证实了人源化抗体hzVSF_var13的物理性质。
图12是显示SEC-HPLC结果的图，其证实了人源化抗体hzVSF_var13的物理性质。
图13是示出IF(等电聚焦)的图，其证实了人源化抗体hzVSF_var13的物理性质。
图14是表示51名献血者中对KLH、hzVSF_var12和hzVSF_var13有应答的T细胞增殖的献血者数的图。
图15是显示51名血液供体对hzVSF_var12和hzVSF_var13的响应的T细胞增殖的程度的图，hzVSF_var12和hzVSF_var13是人源化抗体hzVSF的代表性变体。
图16是表示以平均SI值表示由KLH、hzVSF_var12和hzVSF_var13诱导的T细胞增殖的图。
图17是示出人正常组织与VSF之间的反应性的结果的图。
图18是确认VR在各种皮肤疾病中的表达的图。
图19是确认VR在玫瑰糠疹、带状疱疹、慢性单纯性苔藓、单纯疱疹、钱币状湿疹和传染性软疣中表达的图。
图20是确认VR在银屑病、普通疣、特应性皮炎和过敏性接触性皮炎中表达的图。
图21是证实VSF对银屑病患者1的治疗功效的图。
图22是证实VSF对银屑病患者2的治疗功效的图。
图23是证实VSF对慢性单纯性苔藓患者1的治疗功效的图。
图24是证实VSF对慢性单纯性苔藓患者2的治疗功效的图。
图25是证实VSF对慢性单纯性苔藓患者3的治疗功效的图。
图26是证实VSF对钱币状湿疹患者的治疗功效的图。
图27是显示湿疹区域和严重程度指数(EASI)评分以及银屑病区域严重程度指数(PASI)评分的图表，所述EASI评分测量患有慢性单纯性苔藓、钱币状湿疹、湿疹、特应性皮炎、以及皮炎的患者施用VSF后的红斑、水肿/结节/丘疹、擦伤和苔藓样变，所述PASI评分测量患有银屑病的患者中的红斑、厚度和结垢。
图28是显示患有慢性单纯性苔藓、钱币状湿疹、湿疹、特应性皮炎、皮炎、以及银屑病的患者使用VSF后的视觉模拟评分(VAS)的图表。
具体实施方式
本发明的具体细节可以解释如下。同时，本发明中公开的说明和实施例可以分别应用于其他说明和实施例。即，本文公开的各种要素的所有组合均属于本发明的范围。另外，本发明的范围不应由下文描述的具体描述限制。
为了实现上述目的，本发明的一个方面提供了一种用于预防或治疗皮肤疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的与波形蛋白衍生肽特异性结合的物质。
更具体地，本发明提供了一种用于预防或治疗皮肤疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质。
如本文所用，波形蛋白(vimentin)是由VIM基因编码的蛋白质，起着支撑和锚固细胞内细胞器的作用，并且已知主要参与细胞骨架的维持、蛋白质的运输和细胞信号转导。在本发明中，已经证实尽管波形蛋白在正常细胞中不在细胞外表达，但是其在患有具体病因尚不清楚的各种皮肤病的患者的皮肤组织中在细胞外表达，另外，将可以结合波形蛋白衍生肽的物质(例如对其特异性的抗体)应用于患者的皮肤组织，可以有效地治疗各种皮肤疾病。
具体地，波形蛋白衍生的肽可以是SEQ ID NO：1的肽。
在本发明中，“与波形蛋白衍生肽特异性结合的物质”是对波形蛋白衍生的肽具有结合亲和力的物质，具体而言，可以是与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质。
在本发明中，SEQ ID NO：1的分离的肽对应于波形蛋白在氨基酸位置142至294的氨基酸序列，并且该肽不仅可以包括上述氨基酸序列，而且可以包括与上述序列具有80％或更高、优选为90％或更高、更优选为95％或更高、甚至更优选为97％或更高的序列同源性的任何氨基酸序列，只要其与本发明的抗体或其片段能够结合即可。
更具体地，与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质可以是与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的抗体或结合该肽的片段、化合物、肽、或适体。更具体地，该物质可以是与SEQ IDNO：1的肽特异性结合的抗体或与该肽结合的片段，但不限于此。
具体地，本发明提供了用于预防或治疗皮肤疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的抗体或与该肽结合的片段。
抗体的实例可以包括小鼠抗体、嵌合抗体或人源化抗体，但不限于此。
人源化抗体或与本发明的肽结合的片段在抑制人体内的人抗小鼠抗体(HAMA)反应方面具有优势，同时通过将直接结合抗原的小鼠单克隆或单克隆抗体的可变区的互补决定区移植至人抗体骨架可保持小鼠抗体的原始亲和力和特异性。另外，本发明的人源化抗体通过脱免疫而具有降低的免疫原性，因此当通过显著降低其免疫原性而施用于人时可以作为安全的药剂使用。即，本发明的人源化抗体可以通过与人免疫系统良好地相互作用而更有效地治疗靶细胞，同时响应或影响对SEQ ID NO：1的肽区域暴露于细胞膜外部的细胞，例如，预防补体依赖性细胞毒性(CDC)或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。另外，本发明的人源化抗体的优点在于，由于降低的免疫原性，人免疫系统不会将人源化抗体识别为外源蛋白质。另外，本发明的人源化抗体还具有如下优点：即使当以较小剂量和较低频率给药时，人源化抗体在人循环系统中的半衰期与天然存在的抗体的半衰期相似。
在本发明中，与SEQ ID NO：1的分离的肽特异性结合的小鼠抗体可以统称为“小鼠病毒抑制因子(mouse virus suppressing factor，mVSF)”；嵌合抗体，称为“嵌合病毒抑制因子(chimeric virus suppressing factor，chVSF)”；人源化抗体称为“人源化病毒抑制因子(humanized virus suppressing factor，hzVSF)”。如本文所用，术语“人源化抗体hzVSF”或“其变体”可以互换使用，并且hzVSF可以与野生型hzVSF(hzVSF_wt)和hzVSF的变体(例如，表示为hzVSF_var1、hzVSF_v1、hzVSF_1等)互换使用。
SEQ ID NO：1的分离的肽是包括表位的抗原区，并且它可以是波形蛋白在氨基酸位置142至211或在氨基酸位置211至294的氨基酸序列，只要该肽可以通过结合抗体或肽结合片段而表现出与本发明的肽相似的功能即可。另外，显而易见的是，具有上述同源性的任何氨基酸序列都可以属于本发明的范围，尽管该序列可以在部分序列中具有缺失、修饰、取代或添加。波形蛋白是由VIM基因编码的蛋白质，具有在适当位置支撑和锚定细胞内细胞器的功能，并且已知主要参与细胞骨架的维持、蛋白质的运输和细胞信号转导。波形蛋白也已知用作癌症标记，但是，尚不知道能够结合波形蛋白的抗体是否可以用于治疗皮肤疾病。
与本发明的SEQ ID NO：1的分离的肽特异性结合的抗体或与该肽结合的片段对患有皮肤病的患者的皮肤细胞特异性反应，并且该抗体或与该肽结合的片段结合病毒抑制因子(VSF)的受体，所述VSF暴露于受疾病影响区域的皮肤组织或皮肤细胞中的细胞表面。因此，与本发明的肽结合的抗体或片段可以有效地用于预防或治疗具体病因尚未阐明的各种皮肤病的领域。
具体地，与肽结合的抗体或片段可以是与SEQ ID NO：1的肽的第9、45、54、76、94或129位氨基酸残基特异性结合的抗体或片段。更具体而言，是与SEQ ID NO：1的肽的第9、45、54、76、94和129位的氨基酸残基特异性结合的抗体或片段，但不限于此，只要其可以特异性结合SEQ ID NO：1的分离的肽即可。
如本文所用，术语“抗体”在免疫学上是指具有特异性识别抗原的配体的作用的蛋白质分子，包括对特定抗原具有反应性的免疫球蛋白分子，并且其可以包括所有的多克隆抗体、单克隆抗体、完整抗体和抗体片段。另外，术语“抗体”可以包括嵌合抗体(例如人源化的鼠抗体)、二价或双特异性分子(例如双特异性抗体)、双抗体、三抗体和四抗体。另外，术语“抗体”可以包括对FcRn具有亲和力的单链抗体、scAb、抗体的恒定区的衍生物和基于蛋白质支架的人工抗体。完整抗体具有由两个全长轻链和两个全长重链组成的结构，其中每个轻链通过二硫键与重链连接。完整抗体包括IgA、IgD、IgE、IgM和IgG，并且IgG的亚型包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。如本文所用，术语“片段”、“与肽结合的片段”和“抗体片段”是指具有抗体的抗原结合活性的本发明抗体的任何片段，并且这些术语可以互换使用。抗体片段的实例包括单链抗体、Fd、Fab、Fab'、F(ab’)2、dsFv或scFv，但不限于此。Fd是指包含在Fab片段中的重链部分。Fab具有由重链和轻链的可变区、轻链的恒定区和重链的第一恒定区(CH1结构域)组成的结构，并且具有单个抗原结合结构域。Fab'与Fab的不同之处在于，Fab'在重链CH1结构域的C-末端具有包含至少一个半胱氨酸残基的铰链区。F(ab’)2抗体是在Fab'铰链区的半胱氨酸残基形成二硫键时产生的。如本文所用，术语“可变片段(Fv)”是指仅具有重链的可变区和轻链的可变区的最小抗体片段。二硫键稳定的Fv(dsFv)的特征在于，重链的可变区和轻链的可变区通过二硫键相连，单链Fv(scFv)的特征在于，重链和轻链的可变区通常通过接头通过共价键连接。这些抗体片段可以使用蛋白酶获得(例如，完整抗体的木瓜蛋白酶限制性切割可以产生Fab，而完整抗体的胃蛋白酶切割可以产生F(ab’)2片段)，并且可以优选地使用基因重组技术来制备。
具体地，与肽结合的片段可以是Fab、Fab'、F(ab’)2、scFv、dsFv、ds-scFv、其二聚体、微抗体、双抗体、多聚体或双特异性抗体片段。
如本文所用，术语“单克隆抗体”是指由从基本上相同的抗体组获得的单一分子组成的抗体分子，并且该单克隆抗体表现出对特定表位的单一结合特异性和亲和力。
通常，免疫球蛋白具有重链和轻链，并且每条重链和轻链均包括恒定区和可变区(也称为结构域)。轻链和重链的可变区包括三个高度可变区，被称为互补决定区(以下称为“CDR”)，以及四个构架区(以下称为“FR”)。CDR主要具有结合抗原表位的作用。每条链中的CDR通常从N端开始依次被称为CDR1、CDR2和CDR3，它们由特定CDR所在的链标识。
另外，当本发明的抗体包括恒定区时，可以包括衍生自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM或其组合或杂种的恒定区。
如本文所用，术语“组合”是指当形成二聚体或多聚体时，编码相同来源的单链免疫球蛋白恒定区的多肽与不同来源的单链多肽之间的结合形成。例如，二聚体或多聚体可由选自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM的恒定区的两个或更多个恒定区形成。
如本文所用，术语“杂合”是指在单链免疫球蛋白重链恒定区内存在对应于不同来源的两个或更多个免疫球蛋白重链恒定区的序列，例如，由一到四个选自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM的CH1、CH2、CH3和CH4的结构域组成的杂合体是可能的。
尽管人源化不限于此，但是本发明的人源化抗体可以基于人免疫球蛋白γ4而被人源化，并且可以具有由于缺乏补体结合而不会引起CDC的优点。
人源化抗体或与肽结合的片段可以包括：重链可变区，其包含：SEQ ID NO：2的重链CDR1；SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：14(其中SEQ ID NO：3的第9个氨基酸苏氨酸被天冬氨酸取代)的重链CDR2；以及SEQ ID NO：4或SEQ ID NO：15(其中SEQ ID NO：4的第4个氨基酸苏氨酸被天冬氨酸取代)的重链CDR3；轻链可变区，其包含：SEQ ID NO：5的轻链CDR1；SEQ IDNO：6、SEQ ID NO：16(其中SEQ ID NO：6的第3个氨基酸苏氨酸被天冬氨酸取代)、SEQ IDNO：17(其中SEQ ID NO：6的第3个氨基酸苏氨酸被天冬氨酸取代；并且SEQ ID NO：6的第6个氨基酸丙氨酸被甘氨酸取代)、或SEQ ID NO：18(其中SEQ ID NO：6的第3个氨基酸苏氨酸被天冬氨酸取代；SEQ ID NO：6的第5个氨基酸亮氨酸被精氨酸取代；并且SEQ ID NO：6的第6个氨基酸丙氨酸被甘氨酸取代)的轻链CDR2；SEQ ID NO：7或SEQ ID NO：19(其中SEQ IDNO：7的第6个氨基酸丝氨酸被苏氨酸取代)的轻链CDR3。
另外，人源化抗体或与肽结合的片段可以包括人框架区(FR)，并且可以是SEQ IDNO：29、SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：31的人免疫球蛋白γ，或重链可变区，其包括SEQ IDNO：20的重链框架区1(FR1)、SEQ ID NO：21的重链FR2、SEQ ID NO：22或SEQ ID NO：28(其中SEQ ID NO：22的第8个氨基酸赖氨酸被苏氨酸取代；SEQ ID NO：22的第10个氨基酸异亮氨酸被丙氨酸取代)的重链FR3、和SEQ ID NO：23的重链FR4；轻链可变区，其包括SEQ ID NO：24的轻链FR1、SEQ ID NO：25的轻链FR2、SEQ ID NO：26的轻链FR3和SEQ ID NO：27的轻链FR4，但不限于此。
具体而言，人源化抗体或与肽结合的片段可包括：
(a)重链CDR1、重链CDR2、和重链CDR3，分别为SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、和SEQID NO:4；以及轻链CDR1、轻链CDR2、和轻链CDR3，分别为SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、和SEQID NO:7；(b)重链CDR1、重链CDR2、和重链CDR3，分别为SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、和SEQID NO:4；以及轻链CDR1、轻链CDR2、和轻链CDR3，分别为SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:16、和SEQID NO:7；(c)重链CDR1、重链CDR2、和重链CDR3，分别为SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、和SEQID NO:4；以及轻链CDR1、轻链CDR2、和轻链CDR3，分别为SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:17、和SEQID NO:7；(d)重链CDR1、重链CDR2、和重链CDR3，分别为SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、和SEQID NO:4；以及轻链CDR1、轻链CDR2、和轻链CDR3，分别为SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:18、和SEQID NO:7；(e)重链CDR1、重链CDR2、和重链CDR3，分别为SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、和SEQID NO:4；以及轻链CDR1、轻链CDR2、和轻链CDR3，分别为SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:18、和SEQID NO:19；(f)重链CDR1、重链CDR2、和重链CDR3，分别为SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:14、和SEQID NO:4；以及轻链CDR1、轻链CDR2、和轻链CDR3，分别为SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、和SEQID NO:7；(g)重链CDR1、重链CDR2、和重链CDR3，分别为SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、和SEQID NO:4；重链FR1、FR2、FR3、和FR4，分别为SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:28、和SEQ ID NO:23；轻链CDR1、轻链CDR2、和轻链CDR3，分别为SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、和SEQID NO:7；并且轻链FR1、FR2、FR3、和FR4，分别为SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26、和SEQ ID NO:27；(h)重链CDR1、重链CDR2、和重链CDR3，分别为SEQ ID NO:2、SEQ IDNO:14、和SEQ ID NO:4；重链FR1、FR2、FR3、和FR4，分别为SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQID NO:28、和SEQ ID NO:23；轻链CDR1、轻链CDR2、和轻链CDR3，分别为SEQ ID NO:5、SEQ IDNO:6、和SEQ ID NO:7；并且轻链FR1、FR2、FR3、和FR4，分别为SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26、和SEQ ID NO:27；(i)重链CDR1、重链CDR2、和重链CDR3，分别为SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:14、和SEQ ID NO:15；重链FR1、FR2、FR3、和FR4，分别为SEQ ID NO:20、SEQ IDNO:21、SEQ ID NO:28、和SEQ ID NO:23；轻链CDR1、轻链CDR2、和轻链CDR3，分别为SEQ IDNO:5、SEQ ID NO:6、和SEQ ID NO:7；并且轻链FR1、FR2、FR3、和FR4，分别为SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26、和SEQ ID NO:27；(j)重链CDR1、重链CDR2、和重链CDR3，分别为SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:14、和SEQ ID NO:4；重链FR1、FR2、FR3、和FR4，分别为SEQ IDNO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:28、和SEQ ID NO:23；轻链CDR1、轻链CDR2、和轻链CDR3，分别为SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:18、和SEQ ID NO:7；并且轻链FR1、FR2、FR3、和FR4，分别为SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26、和SEQ ID NO:27；(k)重链CDR1、重链CDR2、和重链CDR3，分别为SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:14、和SEQ ID NO:15；重链FR1、FR2、FR3、和FR4，分别为SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:28、和SEQ ID NO:23；轻链CDR1、轻链CDR2、和轻链CDR3，分别为SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:18、和SEQ ID NO:7；并且轻链FR1、FR2、FR3、和FR4，分别为SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26、和SEQ ID NO:27；(l)重链CDR1、重链CDR2、和重链CDR3，分别为SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:14、和SEQ ID NO:4；重链FR1、FR2、FR3、和FR4，分别为SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:28、和SEQ ID NO:23；轻链CDR1、轻链CDR2、和轻链CDR3，分别为SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:18、和SEQ ID NO:19；并且轻链FR1、FR2、FR3、和FR4，分别为SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26、和SEQ ID NO:27；(m)重链CDR1、重链CDR2、和重链CDR3，分别为SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:14、和SEQ ID NO:15；重链FR1、FR2、FR3、和FR4，分别为SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ IDNO:28、和SEQ ID NO:23；轻链CDR1、轻链CDR2、和轻链CDR3，分别为SEQ ID NO:5、SEQ IDNO:18、和SEQ ID NO:19；并且轻链FR1、FR2、FR3、和FR4，分别为SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26、和SEQ ID NO:27；并且(n)重链CDR1、重链CDR2、和重链CDR3，分别为SEQID NO:2、SEQ ID NO:14、和SEQ ID NO:4；以及轻链CDR1、轻链CDR2、和轻链CDR3，分别为SEQID NO:5、SEQ ID NO:16、和SEQ ID NO:7。
抗体(a)可包括hzVSF_WT，抗体(b)可包括hzVSF_var1，抗体(c)可包括hzVSF_var2，抗体(d)可包括hzVSF_var3，抗体(e)可包括hzVSF_var4，抗体(f)可包括hzVSF_var5，抗体(g)可包括hzVSF_var6，抗体(h)可包括hzVSF_var7，抗体(i)可包括hzVSF_var8，抗体(j)可包括hzVSF_var9，抗体(k)可包括hzVSF_var10，抗体(l)可包括hzVSF_var11，抗体(m)可包含hzVSF_var13，而抗体(n)可包含hzVSF_var13。
人源化抗体或与肽结合的片段可包括重链可变区和轻链可变区，其分别为SEQ IDNO：10和SEQ ID NO：12；SEQ ID NO：32和SEQ ID NO：34；SEQ ID NO：36和SEQ ID NO：38；SEQID NO：40和SEQ ID NO：42；SEQ ID NO：44和SEQ ID NO：46；SEQ ID NO：48和SEQ ID NO：50；SEQ ID NO：52和SEQ ID NO：54；SEQ ID NO：56和SEQ ID NO：58；SEQ ID NO：60和SEQ IDNO：62；SEQ ID NO：64和SEQ ID NO：66；SEQ ID NO：68和SEQ ID NO：70；SEQ ID NO：72和SEQID NO：74；SEQ ID NO：76和SEQ ID NO：78；or SEQ ID NO：80和SEQ ID NO：82；但不限于此。
具体地，小鼠抗体可以包括重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括：SEQID NO：137的重链CDR1，SEQ ID NO：138的重链CDR2，SEQ ID NO：139的重链CDR3；所述轻链可变区包括SEQ ID NO：134的轻链CDR1，SEQ ID NO：135的轻链CDR2，SEQ ID NO：136的轻链CDR3；更具体地，包括SEQ ID NO：9的重链可变区和SEQ ID NO：8的轻链可变区，但不限于此。
具体地，嵌合抗体可以包括SEQ ID NO：141或SEQ ID NO：142的重链可变区和SEQID NO：140的轻链可变区，更具体地，SEQ ID NO：146或SEQ ID NO：148的重链以及SEQ IDNO：144的轻链，但不限于此。
scFv还可以包括为了mVSF的安全性而制备的scFv，但不限于此，例如，scFv可以通过图4所示的序列制备。另外，scFv可以是其中SEQ ID NO：131的重链可变区和SEQ ID NO：133的轻链可变区通过接头连接的形式。另外，scFv可以是其中将编码重链可变区的SEQ IDNO：130的核苷酸序列和编码轻链可变区的SEQ ID NO：132的核苷酸序列通过接头连接的形式。可以将这样的scFv克隆到具有SEQ ID NO：150的核苷酸序列的大肠杆菌表达载体中。
根据本发明的一个具体实施方案，本发明人制备了人源化抗体，即hzVSF_wt、其三个替代物和13个变体(实施例5)。另外，通过比较人源化抗体的免疫原性和已经获得FDA批准的市售药物，证实了人源化抗体的免疫原性与修美乐(Humira)相似，后者是免疫原性最低的人源抗体。因此，证实当人源化抗体用作皮肤病治疗剂时可用作安全药物、类药品(quasi-drug)、外用皮肤制剂等，而可能不会产生任何不良影响。
此外，T细胞分析显示hzVSF_wt变体不会显著影响T细胞增殖(表8)，因此证实在临床试验中使用hzVSF_wt变体作为免疫原具有引起不良反应的风险较低。
在本发明中，皮肤疾病可以是玫瑰糠疹、带状疱疹、慢性单纯性苔藓、单纯疱疹、钱币状湿疹、湿疹、传染性软疣、银屑病、普通疣、特应性皮炎或过敏性接触性皮炎，具体而言，皮肤疾病可能是慢性单纯性苔藓、银屑病、钱币状湿疹、湿疹、特应性皮炎或过敏性接触性皮炎。然而，本发明的皮肤疾病可以包括任何皮肤疾病，只要VR在皮肤组织或其皮肤细胞中表达即可。
在本发明的一个具体实施方案中，证实了SEQ ID NO：1的波形蛋白衍生肽在患有各种皮肤疾病的患者的皮肤组织中表达，但是该肽在正常细胞中不表达(图17)。另外，已经证实，特异性结合SEQ ID NO：1的肽的物质基本上显示出对皮肤疾病的极好的治疗功效，特别适合在患有慢性单纯性苔藓、钱币状湿疹、湿疹、特应性皮炎或过敏性接触性皮炎的患者中(图21至28)。因此，其可以用作预防和治疗具体病因尚未阐明的各种皮肤病的药物组合物。
该药物组合物可以进一步包含药学上可接受的载体。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指不抑制要施用给生物体的化合物的生物活性或特性而不刺激生物体的载体或稀释剂。用于配制为液体溶液的组合物中使用的药学上可接受的载体的实例包括盐水、无菌水、林格氏溶液、缓冲盐水、白蛋白注射液、右旋糖溶液、麦芽糊精溶液、甘油、乙醇以及其至少一种组分的化合物，作为适合于灭菌和体内使用的成分，并且根据需要可以进一步添加其他常规添加剂，例如抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂等。另外，可通过另外添加稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂等将组合物配制成注射剂(例如水溶液)、悬浮液、乳剂等、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂。
药物组合物可以制备成各种口服或肠胃外制剂。为了制备这些制剂，可以将药物组合物与常用的稀释剂或赋形剂如填充剂、增量剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂等组合配制。用于口服的固体制剂给药可以包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等，并且这些固体制剂可以通过混合至少一种赋形剂来制备，例如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、明胶等。可以使用赋形剂，如硬脂酸镁、滑石粉等润滑剂。用于口服的液体制剂可以包括混悬剂、口服溶液、乳剂、糖浆等，除了简单的稀释剂如水或液体石蜡外，各种赋形剂如湿润剂、甜味剂、调味剂、防腐剂等也可以。包括在液体制剂中。肠胃外给药的制剂可包括无菌水溶液、非水溶剂、悬浮液、乳剂、冻干制剂、栓剂。非水溶剂和悬浮液的实例可包括丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、可注射酯如油酸乙酯等。栓剂基质的实例可包括Witepsol、聚乙二醇、吐温61、可可脂、月桂酸甘油酯、甘油明胶等
药物组合物可具有选自以下的任何制剂类型：片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、混悬剂、口服溶液、乳剂、糖浆、无菌水溶液、非水溶剂、混悬剂、冻干制剂和栓剂。
以药学有效剂量施用本发明的组合物。
如本文所用，术语“药学有效剂量”是指足以以适用于医学治疗的合理的利益/风险比来治疗疾病的量，并且可以基于包括以下因素在内的因素确定有效剂量的水平：受试者的种类、疾病的严重程度、年龄、性别、疾病的种类、药物活性、药物敏感性、给药时间、给药途径和溶出度、治疗时间、包括同时组合使用的药物在内的因素以及在医学领域众所周知的因素。本发明的组合物可以作为单独的治疗剂、与其他治疗剂组合、并且与常规治疗剂依次或同时施用。另外，本发明的组合物可以单剂量或多剂量施用。考虑到上述因素，重要的是以最小的量给药以获得最大的效果而没有不利影响，并且本领域普通技术人员可以容易地确定这些因素。其他治疗剂可以是干扰素，但不限于此。
如本文所用，术语“预防”可以指通过施用所述组合物导致抑制或延迟疾病发作的所有作用，并且术语“治疗”可以指与通过施用所述组合物而改善或有利改变疾病症状有关的所有作用。
本发明的另一方面提供了一种用于预防或改善皮肤疾病的化妆品组合物，其包含作为活性成分的与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质。
更具体地，本发明提供了一种用于预防或改善皮肤疾病的化妆品组合物，其包含作为活性成分的与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的抗体或与该肽结合的片段。
与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质、SEQ ID NO：1的肽、抗体、与该肽结合的片段、皮肤疾病和预防如上所述。
在本发明的一个具体实施方案中，已证实与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质在患有银屑病、慢性单纯性苔藓、钱币状湿疹、湿疹、特应性皮炎或过敏性接触性皮炎(图21至28)，因此可以用作用于预防和改善具体病因尚未阐明的各种皮肤病的化妆品组合物。
根据本发明的化妆品组合物可以以选自以下的制剂形式制备：溶液、局部软膏、乳霜、泡沫、营养性化妆品水、软化化妆品水、包装、软化水、乳胶、化妆底料、香精、肥皂、液体洗涤剂、浴泡沫、防晒霜、防晒油、悬浮液、乳液、糊剂、凝胶、乳液、粉末、含表面活性剂的清洁剂、油、粉末粉底、乳液粉底、蜡粉底、贴剂和喷雾剂，但不限于此。
另外，本发明的化妆品组合物可以进一步包含混合到普通皮肤化妆品组合物中的至少一种化妆品可接受的载体。作为常用成分，例如，可以适当地混合油、水、表面活性剂、保湿剂、低级醇、增稠剂、螯合剂、着色剂、防腐剂、香料等，但不限于此。
本发明的化妆品组合物中所含的化妆品上可接受的载体可以根据配方而变化。
当本发明的制剂是软膏、糊剂、乳膏或凝胶，可以使用动物油、植物油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、二氧化硅、滑石粉、氧化锌或其混合物作为载体成分。
当本发明的制剂是粉末或喷雾剂时，可以使用乳糖、滑石粉、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙、聚酰胺粉末或其混合物可以用作载体成分，特别是当制剂是喷雾剂时，可以额外包括例如氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲醚的推进剂。
当本发明的制剂是溶液或乳液时，可以使用溶剂、增溶剂或乳化剂作为载体成分，例如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇油。特别地，也可以使用棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻籽油、甘油脂族酯、聚乙二醇或脱水山梨糖醇的脂族酯。
当本发明的制剂是混悬剂时，可使用液体稀释剂例如水、乙醇或丙二醇、悬浮剂例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯和聚氧乙烯山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂或黄蓍胶等作为载体成分。
当本发明的制剂是肥皂时，可以使用脂肪酸的碱金属盐、脂肪酸半酯盐、脂肪酸蛋白水解物、羟乙磺酸盐、羊毛脂衍生物、脂肪族醇、植物油、甘油、糖等作为载体成分。
本发明的另一方面提供了一种用于预防或改善皮肤疾病的类药品(quasi-drug)组合物，包括作为活性成分的与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质。
更具体地，本发明提供了一种用于预防或改善皮肤疾病的类药品组合物，包括作为活性成分的与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的抗体或与该肽结合的片段。
与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质、SEQ ID NO：1的肽、抗体、与该肽结合的片段、皮肤疾病和预防如上所述。
本发明的类药品组合物除了上述成分以外，根据需要还可以包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂没有限制，只要不损害本发明的效果即可，并且可以包括例如填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、防腐剂等。
本发明的类药品组合物的实例可包括消毒清洁剂、淋浴泡沫、软膏、湿巾、包衣剂等，但不限于此。类药品的配制方法、剂量、使用方法、成分等可以从本领域已知的常规技术中适当选择。
本发明的另一方面提供了用于预防或改善皮肤疾病的外用皮肤制剂，其包括作为活性成分的与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质。
具体而言，本发明提供了用于预防或改善皮肤疾病的外用皮肤制剂，其包括作为活性成分的与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的抗体或与该肽结合的片段。
与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质、SEQ ID NO：1的肽、抗体、与该肽结合的片段、皮肤疾病和预防如上所述。
如本文所用，术语“外用皮肤制剂”是概括性概念，其涵盖通常用于皮肤外部施用的所有物质。包括药物组合物的制剂的非限制性实例可以包括膏药、洗剂、搽剂、液体和溶液剂、气雾剂、提取物、软膏剂、液体提取物、乳剂、混悬剂、胶囊、乳膏、软或硬明胶胶囊、贴剂或缓释剂。
根据本发明的外用皮肤制剂可以是通过添加常用的无机或有机载体、赋形剂和稀释剂配制为固体、半固体或液体的肠胃外给药制剂。对于肠胃外给药，外用皮肤制剂可以是选自滴剂、软膏剂、洗剂、凝胶剂、乳膏剂、贴剂、喷雾剂、混悬剂和乳剂的透皮给药制剂，但不限于此。
外用皮肤制剂中可能包含的载体、赋形剂和稀释剂包括乳糖、右旋糖、蔗糖、低聚糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、甲基羟基苯甲酸酯、丙基羟基苯甲酸酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。
在根据每种制剂的用于外用皮肤制剂的组合物中，除了上述本发明的组合物之外，本领域普通技术人员可以根据制剂或使用其他外用皮肤制剂的目的适当地选择和混合其他组分而没有困难。在使用其他皮肤外用制剂的情况下，当将这些成分与其他原料同时使用时，可能会达到协同作用。
本发明的另一方面提供了一种预防或治疗皮肤疾病的方法，该方法包括向受试者施用包含作为活性成分的与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质的组合物。
具体而言，本发明提供了用于预防或治疗皮肤疾病的方法，所述方法包括向受试者施用包含作为活性成分的与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的抗体或与该肽结合的片段的组合物。
用于治疗皮肤疾病的方法可以是包括向患有皮肤病或怀疑患有皮肤病的受试者施用包含抗体或另外的药学上可接受的载体的药物组合物的方法。药学上可接受的载体如上所述。
所述受试者可以包括哺乳动物、鸟类等，例如牛、猪、绵羊、鸡、狗、人等，并且可以包括但不限于可以通过施用本发明的组合物来治疗皮肤疾病的任何受试者。
特别地，可以以药学上可接受的量以单剂量或多剂量施用组合物。该组合物可以以液体、散剂、气雾剂、胶囊、肠溶片剂、胶囊或栓剂的形式给药。给药途径的实例可以包括腹膜内、静脉内、肌内、皮下、内皮、口服、局部、鼻内、肺内或直肠内给药等，但不限于此。但是，由于肽在口服给药时会被消化，因此必须配制用于口服给药的组合物以使活性成分可以被包衣或防止其在胃中降解。另外，可以使用可以将活性成分转运至靶细胞的任何装置来施用药物组合物。
本发明的又一方面提供了一种组合物用于预防或治疗皮肤疾病的用途，所述组合物包含作为活性成分的与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质。
本发明的又一方面提供了一种组合物在制备用于预防或治疗皮肤疾病的药物中的用途，所述组合物包含作为活性成分的与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质。
本发明的另一方面提供了一种组合物在制备用于改善皮肤疾病的化妆品、类药品或外用皮肤制剂种的用途，所述组合物包含作为活性成分的与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质。
[实施发明的方式]
通过实施例将更详细地描述本发明。然而，给出这些实施例仅出于说明性目的，并不旨在限制本发明的范围。
实施例1：制备VSF(病毒抑制因子)
实施例1-1：chVSF(嵌合VSF)的制备
基于小鼠VSF(mVSF)的主要功能部分是单克隆抗体的假设，使用mVSF和人免疫球蛋白通过基因工程将小鼠/人嵌合抗体(chAb)进行嵌合。
具体而言，为了制备嵌合抗体，将mVSF的轻链和重链的恒定区替换为人免疫球蛋白抗体的恒定区(κ、γ2或γ4)。对于chVSF，使用pCAGGS载体作为模板制备表达载体(图1)。通过PCR扩增了包括SacI和KpnI限制性酶切位点的mVSF(mVH)(SEQ ID NO：9)的重链可变区。通过PCR扩增包括ClaI和XhoI限制酶位点的轻链可变区(mVL)(SEQ ID NO：8)。在表1中描述了用于PCR的引物，并且在94℃下45秒、60℃下45秒和在72℃下45秒执行PCR，总共35个循环，随后进行在72℃下放置10分钟。
[表1]
引物 序列 序列编号(SEQ ID NO：)
mVH F cgagctcatgggatggagctggatc 124
mVH R cggtacctgaggagacggtgactg 125
KpnI_delR gggcccttggtggaagctgaggagacggtgactgagg 126
mVL F catcgatatgagtgtgcccactcag 127
mVL R cctcgagtttgatttccagcttgg 128
Xho_modR agatggtgcagccaccgtgcgtttgatttccagcttggtgcc 129
使用KpnI和SphI限制酶位点克隆人重链(SEQ ID NO：11)，使用XhoI和BglI限制酶位点克隆轻链(SEQ ID NO：13)。为了同时表达重链和轻链，使用SphI和ClaI限制性酶切位点将内部核糖体进入位点(IRES)克隆在轻链和重链之间。将选择标记插入SalI限制酶位点。因此，如图2的示意图所示，制备了chVSF。
实施例1-2：使用两载体表达系统表达chVSF
使用1mg/mL的聚乙烯亚胺(PEI)将15μg pCAGGS-GFP转染到HEK 293T细胞中，以检查转染和表达水平。将实施例1-1中制备的chVSF以相同的方式转染到HEK 293T细胞中，并在6小时后，用含有2％FBS的培养基代替该培养基。每3天收集一次细胞培养上清液，并使用0.45μm的过滤器除去其中包含的杂质。chVSF使用nProtein A
Figure GDA0002437128320000211
珠纯化。用0.2M甘氨酸/HCl缓冲液(pH 2.5)洗脱chVSF，并将1M Tris-Cl缓冲液(pH 9.0)用作中和缓冲液。具体地，在用相对于树脂体积的10倍体积的1M Tris-Cl缓冲液(pH 8.0)将树脂均质化之后，使VSF培养上清液通过柱。通过相对于柱体积流入至少5倍体积的0.1M Tris-Cl缓冲液(pH 8.0)中来洗涤所得物。相对于树脂体积，通过将其流入到5倍体积的0.2M甘氨酸/HCl缓冲液(pH 2.5)中进行洗脱，从而在预先添加有中和缓冲液的管中获得纯化的VSF。然后通过SDS-PAGE确认纯化的VSF。
结果，如图3所示，确认了chVSF具有由重链(50kDa)和轻链(25kDa)组成的结构，它们具有免疫球蛋白的特征。
实施例2：单链可变片段(scFv)的制备
使用VSF的可变区制备了单链可变片段(scFv)。scFv具有SEQ ID NO：150的DNA序列，并且通过将DNA克隆入大肠杆菌表达载体pET-22b(+)中来制备scFv(图4和5)。
具体而言，通过接头连接mVSF的VH和VL，然后将其插入细菌表达载体pET-22b(+)，用IPTG处理以诱导其表达，然后使用Ni-NTA柱进行纯化，从而制备了scFV(图6)。
实施例3：人源化抗体VSF的制备
使用基于实施例1的chVSF制备人源化抗体hzVSF。
特别地，使用了pdCMV-dhfr载体，其对应于两基因表达载体，即用于使用真核细胞表达两种不同种类的重组蛋白的表达系统(图7)。该载体由一个载体中的两种不同基因的两个不同转录单位组成，从而利用每个转录单位中的启动子和polyA信号表达两种不同的基因，它是一种利用巨细胞病毒(CMV)启动子的载体系统，所述CMV启动子是一种强力的哺乳动物启动子。使用该启动子制备hzVSF，如图8所示。
在这方面，hzVSF的重链可变区的氨基酸序列由SEQ ID NO：10表示，并且重链区的氨基酸序列由SEQ ID NO：11表示，而氨基酸序列轻链可变区的氨基酸序列由SEQ ID NO：12指示，并且轻链的氨基酸序列由SEQ ID NO：13指示。
使用1mg/mL的聚乙烯亚胺(PEI)将15μg pCAGGS-GFP转染到HEK 293T细胞中，以检查转染和表达水平。以相同方式将chVSF和hzVSF转染到HEK 293T细胞中，并在6小时后，用含2％FBS的培养基替换该培养基。每3天收集一次细胞培养上清液，并使用0.45μm的过滤器除去其中包含的杂质。chVSF和hzVSF使用nProtein
Figure GDA0002437128320000221
珠纯化。用0.2M甘氨酸/HCl缓冲液(pH 2.5)洗脱chVSF和hzVSF，并将1M Tris-Cl缓冲液(pH 9.0)用作中和缓冲液。具体地，在用相对于树脂体积的10倍体积的1M Tris-Cl缓冲液(pH 8.0)将树脂均质化之后，使VSF培养上清液通过柱。通过相对于柱体积流入至少5倍体积的0.1M Tris-Cl缓冲液(pH 8.0)中来洗涤所得物。通过将其流入相对于树脂体积为5倍体积的0.2M甘氨酸/HCl缓冲液(pH 2.5)中进行洗脱，从而在预先添加有中和缓冲液的管中获得纯化的VSF。然后通过SDS-PAGE确认纯化的VSF，并通过MVIT测定确认其活性。
实验中使用的VSF如下表2所示
[表2]
VSF的类型 表达细胞 收获的上清液mg/L
mVSF 小鼠杂交瘤 4.14
*rmVSF HEK293T 5.71
chVSFγ2 HEK293T 5.15
chVSFγ4 HEK293T 7.32
hzVSFγ2 HEK293T 5.01
hzVSFγ4 HEK293T 9.38
*rmVSF：小鼠VSF的重组体
结果，如图9所示，chVSFγ2和chVSFγ4、hzVSFγ2和hzVSFγ4分别由具有免疫球蛋白特性的重链(50kDa)和轻链(25kDa)构成。
实施例4：人源化抗体VSF的物理性质的确认
如下确认实施例3中制备的hzVSF的物理性质。
实施例4-1：基本分子量模式和纯度的确认
通过还原和非还原SDS-PAGE证实分子量模式和纯度。具体地，根据分子量通过使用SDS-PAGE的考马斯染色对hzVSF_v13进行染色，从而确认了分子量和纯度。
结果，如图10所示，在泳道1中作为非还原性凝胶，在预期会出现IgG抗体(150kDa)的位置观察到主条带。并在泳道2中作为还原凝胶，观察到了与免疫球蛋白G(IgG)抗体的重链(约50kDa)和轻链(约25kDa)位置相对应的条带，从而证实hzVSF_v13显示了一般IgG抗体模式。
实施例4-2：分子量、糖基化模式、大小变化等的确认
为了确认hzVSF_v13的分子量、糖基化模式、大小变化等，进行了液相色谱/质谱分析。将少量的hzVSF_v13注入HPLC，并观察到峰。
结果，证实了hzVSF_v13表现出IgG的特征(图11)。在完整质量中，观察到hzVSF_v13的总分子量(约140kDa)，并且观察到对应于普通糖基化IgG(例如，G0/G0、G0F/G1、G1/G1等)的峰模式。另外，观察到去糖基化后的重链(约49kDa)和轻链(约23kDa)。基于重链的分子量，其中通过用PNGase F处理除去了聚糖，而没有经过PNGase F处理的重链，可以确定IgG的一般聚糖模式(G0F、G1F和G2F)。
实施例4-3：纯度和聚集度的确认
为了确认hzVSF_v13的纯度和聚集度，进行了SEC-HPLC。
SEC-HPLC条件如下：
-HPLC系统：Dionex Ultimate 3000
-柱：Tosoh TSKgel G3000 SWxl
-流动相：磷酸盐缓冲液，0.5ml/min
-进样量：10μL
结果，在对应于典型IgG抗体的单体的位置处(在约16分钟的保留时间处)观察到主峰的92.44％，并且在对应于典型的IgG抗体二聚体的位置处观察到约6.84％的峰(在约13分钟的保留时间处)(图12)。
实施例4-4：pI和电荷异质性的确认
为了确认hzVSF_v13的等电点，使用显示pH 3至pH 10梯度的凝胶进行电泳。
结果，如图2所示，在基板上设置了多个孔。如图13所示，hzVSF_v13的pI为7.7，除主要谱带外，还观察到酸性/碱性亚型。这对应于在IgG抗体中通常观察到的异构体(例如，在C末端区域的脱氨基)。
上述结果支持本发明的人源化抗体hzVSF_v13s具有与IgG抗体相似的物理性质。
实施例5：制备具有降低的免疫原性的人源化抗体hzVSF变体
实施例5-1：hzVSF替代物的制备
基于实施例3中制备的hzVSF，制备了三种hzVSF替代物。每种替代物的活性类似于或低于野生型的活性(0.5＝≤1U＜1mg/mL)(表3和4)。表3中示出了每个替代物方案的CDR1至CDR 3的氨基酸序列，表4中示出了每种变体的FR1至FR4的氨基酸序列。
[表3]
Figure GDA0002437128320000241
Figure GDA0002437128320000251
[表4]
Figure GDA0002437128320000252
实施例5-2：hzVSF变体的制备
基于实施例3中制备的hzVSF，通过免疫原性降低和亲和力成熟来制备体内实际使用的hzVSF变体。结果，总共制备了13个变体(表5和6)。表5显示了每个变体的CDR 1至CDR 3的氨基酸序列，表6显示了每个变体的FR1至FR4的氨基酸序列。
[表5]
Figure GDA0002437128320000253
Figure GDA0002437128320000261
[表6]
Figure GDA0002437128320000262
Figure GDA0002437128320000271
证实了与野生型相比，以上制备的所有13个变体均具有降低的免疫原性。
实施例5-3：hzVSF野生型及其变体的表位计数的确认
hzVSF野生型的表位计数；hzVSF_var12和hzVSF_var13是野生型免疫原性降低的变体中的代表性变体。比较了目前医药市场上四种重磅抗体药物。结果，确认了每种HLA II类具有相对免疫原性的可能性，如表7所示。
[表7]
蛋白质种类 DRB1 DRB 3/4/5 DQ DP 总计
hzVSF wt 31 17 1 3 52
hzVSF_var1 30 18 1 3 52
hzVSF_var2 30 17 0 3 50
hzVSF_var3 30 16 0 3 49
hzVSF_var4 28 16 0 3 47
hzVSF_var5 30 16 1 3 50
hzVSF_var6 29 16 1 3 49
hzVSF_var7 28 15 1 3 47
hzVSF_var8 27 14 1 3 45
hzVSF_var9 27 14 0 3 44
hzVSF_var10 26 13 0 3 42
hzVSF_var11 25 14 0 3 42
hzVSF_var12 24 13 0 3 40
hzVSF_var13 29 17 0 3 49
修美乐(人) 25 12 4 1 42
类克(嵌合) 74 37 3 1 115
美罗华(嵌合) 65 33 9 3 110
赫赛汀(人源化) 40 20 3 1 64
在表7中，较高的总值表示由于HLA II类而产生不利影响的可能性较高。从以上结果可以证实，本发明的具有降低的免疫原性的hzVSF_var12和hzVSF_var13的表位计数与修美乐(Humira)相似，其在四种药物中具有最低的表位计数。这些结果表明，本发明的人源化抗体可能具有的严重副作用处于非常低的水平，并且可能支持本发明的人源化抗体作为安全药物的安全性。
实施例5-4：hzVSF变体的T细胞分析的确认
为了评估hzVSF_var12和hzVSF_var13的免疫原性，使用51名健康供体的血液样本，通过体外对Lonza的T细胞分析检查的材料是否可以对T细胞增殖产生影响，已得到确认。用hzVSF_var12、hzVSF_var13或匙孔血蓝蛋白(KLH)处理每个供体的外周血单个核细胞(PBMC)，并培养7天。KLH是一种载氧金属蛋白，可以用作抗体生产中的载体蛋白，并且由于其有效引发免疫反应的能力而被用作阳性对照。然后，测量用CD3+CD4+Edu+染色的T细胞的比率(％)。结果，在对该物质的应答中，KLH在45位血液供体中显示出T细胞增殖(反应率为88％)，而hzVSF_var12和hzVSF_var13仅在3位受试者中诱导了T细胞增殖(反应率为5.8％)(图14)。
同时，使用培养7天的PBMC作为对照，计算由KLH、hzVSF_v12或hzVSF_v13诱导的T细胞增殖的刺激指数(SI)。当SI值大于2时，预期将其应用于人时的免疫原性会很大。相反，当SI值小于0.5时，预期会抑制T细胞增殖。结果，证实hzVSF_v12和hzVSF_v13分别显示出1.12和1.03的低SI值，并且还显示出0.6以上且2以下的SI值。相反，用作阳性对照的KLH显示出3.91的高SI值(图15和16；以及表8)。
[表8]
产物(抗原) 平均SI p值
hzVSF_var12 1.12 0.008
hzVSF_var13 1.05 0.3229
KLH 3.91 <0.0001
根据以上结果，预期当将hzVSF_v12和hzVSF_v13施用于患有皮肤病的患者时，其免疫原性将较低，并且随后几乎没有副作用。
实施例6：人类正常组织和VSF之间反应性的研究
在下文中，以各种方式确认了在实施例1至5中制备并确认的hzVSF(以下称为VSF)对皮肤疾病的治疗效果。
首先，为了研究人类正常组织和VSF之间的反应性，使用组织微阵列(TMA)用mVSF进行了免疫组织化学染色，该切片中排列了人类主要器官的正常组织。
结果，在正常组织中根本未观察到mVSF的染色(图17)。因此，可以看出作为VSF受体的VR在正常组织中不表达，并且VSF仅作用于患有皮肤病的皮肤细胞。此外，VSF不会影响正常组织，因此，即使用作药物组合物等，它也具有出色的药理作用且副作用较小。
实施例7：各种皮肤疾病中VR表达的确认
由于在实施例6中确认VR在正常组织(正常细胞)中不表达，因此可以确认VR是否在患有皮肤病的皮肤组织中表达。
首先，使用载玻片对mVSF进行免疫组织化学染色，载玻片上固定有各种皮肤病患者的皮肤组织。每个步骤的具体实验方法如下：
实施例7-1石蜡嵌入
从皮肤病患者获得的组织的皮肤标本在10％中性福尔马林(NBF)中固定48小时。从固定的皮肤样本中除去固定溶液(10％NBF)，并使用搅拌器用1X PBS洗涤30分钟。除去1XPBS后，在搅拌器中分别使用70％、90％和100％的酒精进行脱水过程1小时。然后，在二甲苯:100％醇(1:1)的溶液中进行1小时的清除处理作为预处理。随后，使用二甲苯在1小时内进行3次澄清处理，并且使用在60℃下熔融的石蜡在1小时内进行2次渗透处理。之后，通过将在60℃的烤箱中熔化的石蜡对皮肤样本处理12小时来进行渗透处理。使用石蜡切片制备机将在60℃熔化的50％的石蜡填充到模具中，然后向其中加入50％的熔化的石蜡。然后将石蜡模具在冷垫上干燥1小时，在实验台上干燥6小时。
干燥后，除去模具以获得石蜡块，将其冷冻(4℃)。具体地，将80％的冰箱充满冰，并添加适量的自来水以使其变冷，然后将冷藏的石蜡块沿标本的方向放置在冰箱中。原因在于，除非块体保持冷态，否则组织可能会破裂，并且可能无法获得合适的组织。
之后，使用组织切割机将组织切成4μm，将切下的组织浸入50％的乙醇中，然后置于43℃的恒温浴中。切开的皮肤组织附着在载玻片上。将载玻片放在加热到43℃的加热垫上，干燥1小时，然后冷藏(4℃)。
实施例7-2：苏木精-曙红染色(H&E染色)
将皮肤样品载玻片在二甲苯中放置10分钟。载玻片中充满新的二甲苯，并在其中静置10分钟，然后在二甲苯:100％酒精(1:1)中静置3分钟。此后，通过使载玻片在100％、95％、90％、70％和50％的乙醇中静置3分钟来进行脱蜡。在流动的自来水中将载玻片水化10分钟后，将载玻片在Harris苏木精中静置3分钟以首先对细胞核染色。随后，在流动的自来水下进行水合过程5分钟。
通过加入1％盐酸(数滴)将载玻片漂白以除去染色的苏木精，并使其在曙红中静置3分钟以染色周围的组织，然后在流动的自来水中水化3分钟。之后，将载玻片分别在70％、90％、95％和100％的醇中放置3分钟，然后在二甲苯中放置5分钟，并用有机溶剂密封剂密封。将载玻片在通风橱中干燥直至二甲苯的气味消失，并在显微镜下观察组织。
实施例7-3：免疫组织化学(IHC)染色
将皮肤样品载玻片在二甲苯中放置10分钟。载玻片中充满新的二甲苯，并在其中静置10分钟，然后在二甲苯:100％酒精(1:1)中静置3分钟。此后，通过使载玻片在100％、95％、90％、70％和50％的乙醇中静置3分钟来进行脱蜡。在流动的自来水下将载玻片水合10分钟后，使载玻片在3％过氧化氢中静置5分钟，并用PBS洗涤两次，每次3分钟。将载玻片添加到取回缓冲液中，并在微波炉(95℃)中煮沸10分钟(煮沸缓冲液时要添加附加缓冲液，以避免组织干燥)。将缓冲液在室温下冷却30分钟，并用PBS洗涤两次，每次两次，每次3分钟。使用1x TBST(50mM Tris，150mM NaCl，0.1％吐温20)制备1％牛血清白蛋白(BSA)，并在室温下放置1小时。将载玻片在具有mVSF(1:50)的4℃恒湿室中孵育过夜，并使用1xTBST洗涤3次，每次10分钟。然后，将载玻片与辣根过氧化物酶(HRP)共轭的抗小鼠IgG抗体(1:2000)在室温下孵育30分钟，并使用1xTBST洗涤3次，每次10分钟。随后，将玻片在二氨基联苯胺(DAB)：过氧化氢(1:20)溶液中静置5分钟以检测发色团，然后在哈里斯苏木精中静置30秒以染色核，然后在流动自来水下水化。最后，用水溶性密封剂将载玻片包封。
实施例7-4：皮肤病患者的皮肤组织中VR表达的确认结果
以与上述相同的方式，通过免疫组织化学染色确认了VR为具有各种皮肤疾病的患者的皮肤组织中的VSF的受体，并且为仅在具有皮肤疾病的皮肤细胞中表达的生物标志物。
具体地，通过上述方法对患有皮肤病的患者的皮肤组织进行穿孔活组织检查以制造石蜡块。因此，用mVSF进行H&E染色和免疫组织化学染色以确认VR表达。
结果，如图18至20所示，VR在10名玫瑰糠疹患者的所有皮肤组织中表达，并且VR在带状疱疹、慢性单纯性苔藓和单纯疱疹患者的皮肤组织中表达90％以上。另外，VR在患有钱币形湿疹、传染性软疣、银屑病、普通疣、特应性皮炎和过敏性接触性皮炎的患者的皮肤组织中表达67％或更高。最后，确认了在110名患者中的88名皮肤病患者的皮肤组织中观察到VR表达(应答率为80％)。
因此，可以与VSF结合的VR在玫瑰糠疹、慢性单纯性苔藓、湿疹、银屑病、特应性皮炎等患者的皮肤组织中表达，这些皮肤疾病的确切病因尚不明确。因此，说明可以通过用VSF进行治疗来期待对皮肤疾病的治疗效果。
因此，更详细地检查了VSF对皮肤病患者的治疗效果。
实施例8：VSF对皮肤疾病患者的治疗功效的评估
该实施例的目的是确定VSF对皮肤疾病患者的治疗效果。
这项评估是在皮肤科医生的指导下进行的，旨在更客观地评估疗效，并应用于自愿要求使用hzVSF的患者。
对于每种应用，使用溶解在PBS中的50μl 5mg/ml hzVSF评估hzVSF的功效，并由皮肤科医生目测评估治疗效果。
实施例8-1：VSF对银屑病患者的治疗功效的确认
右腿有银屑病的银屑病患者1在第一次就诊时(2016年8月17日)在膝部病变处施用了hzVSF，并于2016年8月29日和2016年9月7日再次对其进行了施用。
结果，当在2016年9月15日检查膝盖病变时，与其他区域相比，在施用hzVSF的膝盖区域中观察到显著的治疗效果，并且当在2016年10月20日再次检查病变区域时，观察到了显著的治疗效果。在2016年9月15日第四次施用后约一个月，确认了施用的病灶面积减少了90％以上(图21)。
因此，可以看出，实施例5中制备的hzVSF对表达VR的皮肤疾病如银屑病具有优异的治疗效果。
同时，银屑病患者2的背部有银屑病，并且在第一次就诊时(2016年8月19日)进行活检以通过免疫组织化学染色确认hzVSF的受体VR的表达，从而确认VR表达的程度。初次就诊时，将hzVSF应用于背部病变，五天后(即8月24日)检查病变区域时，角蛋白形成和发红程度降低了50％以上(图22)。因此，在患者2中也确认了优异的治疗效果。
实施例8-2：证实VSF对慢性单纯性苔藓患者的治疗功效
患有慢性单纯性苔藓的患者1的右腿有病变。在第一次就诊(2016年8月7日)时，每5天将hzVSF施用于胫骨病变区域。在第三次施用后的2016年8月22日检查病变区域时，确认了70％以上的角蛋白形成和发红被抑制(图23)。
之后，hzVS也被施用到脚踝的病变区域。具体而言，在2016年9月2日之前，总共在胫骨区域施用hzVS 6次，并在2016年10月2日一个月后进行了检查。结果，确认了在没有疾病复发的情况下维持了治疗效果。直到2016年9月2日为止，总共给踝关节施用了3次hzVS，并在一个月后的2016年10月2日进行了检查。结果，确认了病变面积减少了50％以上(图23)。
患有慢性单纯性苔藓的患者2在双脚踝处都有病变，并在首次就诊时(2016年8月7日)用hzVSF对其进行了治疗。在2016年9月30日(即在第二次施用的2016年8月19日后的约六周)检查病变部位时，显示出一定程度的治疗效果，其病变已基本治愈。特别地，在施用hzVSF时，角蛋白形成发生的区域几乎消失，并且显示出治疗效果，以至病灶面积减少了90％以上(图24)。
患有慢性单纯性苔藓的患者3在右腿胫骨上有病变，并在首次就诊时(2016年9月17日)首次接受了hzVSF的施用。当在两天后的2016年9月19日检查病变时，证实病变减少了50％以上，确认了hzVSF的优异的治疗效果(图25)。
实施例8-3：VSF对患有钱币状湿疹的患者的治疗功效的确认
患有钱币状湿疹的患者右小腿有病变，自首次就诊起(2018年2月9日)每天两次施用hzVSF。在2018年2月23日和2018年3月26日对病变区域进行检查时，从视觉上确认病变区域得到了改善，并且在第三次就诊时(45天后)其测量红斑、水肿/结节/丘疹、擦伤和苔藓化的EASI评分与第一次访问相比从11改善为4。在第三次就诊时瘙痒也从10减轻到5，从而确认了治疗效果(图26)。
实施例8-4：皮肤病患者中VSF治疗功效的定量测量
从第一次就诊开始，每天两次将HzVSF应用于慢性单纯性苔藓、钱币状湿疹、湿疹、特应性皮炎和银屑病患者的病变区域，并在第二次和第三次就诊时检查病变区域。对于慢性单纯性苔藓，从第一次就诊到第三次就诊，实验平均进行了40天，EASI评分平均从8.5改善至4，瘙痒症从6.5改善至2.5。对于钱币状湿疹，从第一次就诊到第三次就诊，实验平均进行了36天，EASI评分平均从8.3分改善至3分，瘙痒症从8分改善至3分。对于湿疹，从第一次就诊到第三次就诊，实验进行了35天，EASI评分从5分改善至1分，瘙痒症从5分改善至2分。对于特应性皮炎，从第一次就诊到第三次就诊，实验进行了42天，EASI评分从10分改善至4分，瘙痒症从6分改善至2分。对于皮炎，从第一次就诊到第三次就诊，实验进行了35天，EASI评分从6分改善至3分，瘙痒病从5分改善至4分。对于银屑病，从第一次就诊到第三次就诊，实验平均进行了26天，PASI评分平均从8分改善至3.6分，瘙痒从6.3至2.6。从这些结果可以确认，病变区域在视觉上得到了改善，并且测量红斑、水肿/结节/丘疹、擦伤和苔藓样变的EASI评分以及测量红斑、厚度和结垢的PASI评分均得到了改善。与第一次就诊相比，第三次就诊的所有皮肤疾病都有改善。另外，证实在第三次就诊时瘙痒也得到改善，从而确认了治疗效果(图27和28)。
总之，本发明的VSF，即实施例5和8中制备的hzVSF，当用于表达VR的皮肤疾病如银屑病、慢性单纯性苔藓、玫瑰糠疹、单纯疱疹、钱币状湿疹、传染性软疣、普通疣、特应性皮炎或过敏性接触性皮炎时，可以表现出优异的治疗效果。因此，可以认为VSF可以有效地用作预防和治疗表达VR等皮肤疾病的治疗组合物。
本领域普通技术人员将认识到，在不脱离本发明的精神或基本特征的情况下，本发明可以以其他特定形式来实施。所描述的实施例在所有方面仅被认为是说明性的而非限制性的。因此，本发明的范围由所附权利要求书而不是前述描述来指示。落入权利要求书的等同含义和范围内的所有改变均应包含在本发明的范围内。
序列表
<110> 疫免医学有限公司
<120> 用于预防和治疗皮肤疾病的包含特异性结合波形蛋白衍生肽的物质的组合物
<130> OPA18283-CN
<150> 10-2017-0110924
<151> 2017-08-31
<160> 162
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 153
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 分离的波形蛋白的片段 (142-294)
<400> 1
Gly Lys Ser Arg Leu Gly Asp Leu Tyr Glu Glu Glu Met Arg Glu Leu
1 5 10 15
Arg Arg Gln Val Asp Gln Leu Thr Asn Asp Lys Ala Arg Val Glu Val
20 25 30
Glu Arg Asp Asn Leu Ala Glu Asp Ile Met Arg Leu Arg Glu Lys Leu
35 40 45
Gln Glu Glu Met Leu Gln Arg Glu Glu Ala Glu Asn Thr Leu Gln Ser
50 55 60
Phe Arg Gln Asp Val Asp Asn Ala Ser Leu Ala Arg Leu Asp Leu Glu
65 70 75 80
Arg Lys Val Glu Ser Leu Gln Glu Glu Ile Ala Phe Leu Lys Lys Leu
85 90 95
His Glu Glu Glu Ile Gln Glu Leu Gln Ala Gln Ile Gln Glu Gln His
100 105 110
Val Gln Ile Asp Val Asp Val Ser Lys Pro Asp Leu Thr Ala Ala Leu
115 120 125
Arg Asp Val Arg Gln Gln Tyr Glu Ser Val Ala Ala Lys Asn Leu Gln
130 135 140
Glu Ala Glu Glu Trp Tyr Lys Ser Lys
145 150
<210> 2
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链的CDR1
<400> 2
Gly Tyr Asn Met Asn
1 5
<210> 3
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链的CDR2
<400> 3
Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 4
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链的CDR3
<400> 4
Glu Thr Gly Thr Arg Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 5
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链的CDR1
<400> 5
Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 6
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链的CDR2
<400> 6
Val Ala Thr Asn Leu Ala Asp
1 5
<210> 7
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链的CDR3
<400> 7
Gln His Phe Tyr Gly Ser Pro Arg Thr
1 5
<210> 8
<211> 169
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> mVSF_VL
<400> 8
Met Ser Val Pro Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr
1 5 10 15
Gly Asn Glu Asp Ser Thr Arg Asn Leu Leu Ser Phe Leu His Ser Val
20 25 30
Leu Leu Gly Leu Asn Glu Asn Ser Leu Val Arg Glu Leu Ile Met Trp
35 40 45
Val Ser Val Phe Asn Phe Pro Ile Val Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln
50 55 60
Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Glu Thr Val
65 70 75 80
Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn Leu Ala Trp
85 90 95
Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val Tyr Val Ala
100 105 110
Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
115 120 125
Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe
130 135 140
Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Tyr Gly Ser Pro Arg Thr Phe Gly
145 150 155 160
Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
165
<210> 9
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> mVSF_VH
<400> 9
Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Thr Gly Thr Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 10
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HzVSF_VH_WT
<400> 10
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Thr Gly Thr Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 11
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HzVSF_HC_WT - HzVSF hVH.hCγ4_WT
<400> 11
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Thr Gly Thr Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 12
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HzVSF_VL_WT
<400> 12
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Val Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Tyr Gly Ser Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 13
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HzVSF_LC_WT
<400> 13
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Val Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Tyr Gly Ser Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 14
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链的CDR2
<400> 14
Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Ser Asp Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 15
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链的CDR3
<400> 15
Glu Thr Gly Asn Arg Ala Met Asp
1 5
<210> 16
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链的CDR2
<400> 16
Val Ala Asp Asn Leu Ala Asp
1 5
<210> 17
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链的CDR2
<400> 17
Val Ala Asp Asn Leu Gly Asp
1 5
<210> 18
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链的CDR2
<400> 18
Val Ala Asp Asn Arg Gly Asp
1 5
<210> 19
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链的CDR3
<400> 19
Gln His Phe Tyr Gly Thr Pro Arg Thr
1 5
<210> 20
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链的FR1
<400> 20
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
<210> 21
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链的FR2
<400> 21
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 22
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链的FR3
<400> 22
Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 23
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链的FR4
<400> 23
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 24
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链的FR1
<400> 24
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 25
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链的FR2
<400> 25
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 26
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链的FR3
<400> 26
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 27
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链的FR4
<400> 27
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 28
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链的FR3
<400> 28
Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 29
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HzVSF_a1_γ4
<400> 29
Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Thr Gly Thr Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 30
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HzVSF_a2_γ4
<400> 30
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Thr Gly Thr Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 31
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HzVSF_a3_γ4
<400> 31
Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Thr Gly Thr Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 32
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HzVSF_VH_V1
<400> 32
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Thr Gly Thr Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 33
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HzVSF_HC_V1
<400> 33
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Thr Gly Thr Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 34
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HzVSF_VL_V1
<400> 34
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Val Ala Asp Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Tyr Gly Ser Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
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35 40 45
Tyr Val Ala Asp Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Tyr Gly Ser Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
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<213> 人工序列
<220>
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<213> 人工序列
<220>
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195 200 205
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<220>
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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<400> 39
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<212> PRT
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<220>
<223> HzVSF_HC_V3
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<220>
<223> HzVSF_LC_V3
<400> 43
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
<220>
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<400> 45
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Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
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Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
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Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
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Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
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325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
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<210> 46
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HzVSF_VL_V4
<400> 46
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<212> PRT
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<220>
<223> HzVSF_LC_V4
<400> 47
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<210> 48
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HzVSF_VH_V5
<400> 48
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<212> PRT
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<220>
<223> HzVSF_HC_V5
<400> 49
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130 135 140
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Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
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225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
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325 330 335
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405 410 415
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<211> 107
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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<400> 59
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<210> 64
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<220>
<223> HzVSF_VH_V9
<400> 64
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<220>
<223> HzVSF_HC_V9
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180 185 190
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195 200 205
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Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
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<223> HzVSF_VL_V9
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Tyr Gly Ser Pro Arg
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35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Tyr Gly Ser Pro Arg
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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275 280 285
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325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
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385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
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<210> 82
<211> 107
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<220>
<223> HzVSF_VL_V13
<400> 82
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Tyr Gly Ser Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 83
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HzVSF_LC_V13
<400> 83
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Val Ala Asp Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Tyr Gly Ser Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 84
<211> 645
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HzVSF hVL.hCκ
<400> 84
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gagcaagtga gaatatttac agtaatttag catggtatca gcagaaacca 120
gggaaagctc ctaagctcct gatctatgtt gcaacaaact tagcagatgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacat ttttatggtt ctcctcggac gttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa acgcacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645
<210> 85
<211> 1335
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> hVH.hCγ2
<400> 85
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctacaaca tgaactgggt gcgacaggct 120
cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaaat attgatcctt actatggtag tactacctat 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accgtagaca aatccatcag cacagcctac 240
atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagagact 300
gggacgaggg ctatggacta ctggggtcaa ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcctcc 360
accaagggcc catcggtctt ccccctggcg ccctgctcca ggagcacctc cgagagcaca 420
gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 480
tcaggcgctc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 540
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcaact tcggcaccca gacctacacc 600
tgcaacgtag atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agacagttga gcgcaaatgt 660
tgtgtcgagt gcccaccgtg cccagcacca cctgtggcag gaccgtcagt cttcctcttc 720
cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg 780
gtggacgtga gccacgaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 840
gtgcataatg ccaagacaaa gccacgggag gagcagttca acagcacgtt ccgtgtggtc 900
agcgtcctca ccgtcgtgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtc 960
tccaacaaag gcctcccagc ccccatcgag aaaaccatct ccaaaaccaa agggcagccc 1020
cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca tcccgggagg agatgaccaa gaaccaggtc 1080
agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1140
aatgggcagc cggagaacaa ctacaacacc acacctccca tgctggactc cgacggctcc 1200
ttcttcctct acagcaagct caccgtggac aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc 1260
tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cgcagaagag cctctccctg 1320
tctccgggta aatga 1335
<210> 86
<211> 1338
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> hVH.hCγ4
<400> 86
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctacaaca tgaactgggt gcgacaggct 120
cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaaat attgatcctt actatggtag tactacctat 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accgtagaca aatccatcag cacagcctac 240
atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagagact 300
gggacgaggg ctatggacta ctggggtcaa ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcttcc 360
accaagggcc catccgtctt ccccctggcg ccctgctcca ggagcacctc cgagagcaca 420
gccgccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 480
tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 540
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcacgaa gacctacacc 600
tgcaacgtag atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttga gtccaaatat 660
ggtcccccat gcccatcatg cccagcacct gagttcctgg ggggaccatc agtcttcctg 720
ttccccccaa aacccaagga cactctcatg atctcccgga cccctgaggt cacgtgcgtg 780
gtggtggacg tgagccagga agaccccgag gtccagttca actggtacgt ggatggcgtg 840
gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt tcaacagcac gtaccgtgtg 900
gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 960
gtctccaaca aaggcctccc gtcctccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1020
ccccgagagc cacaggtgta caccctgccc ccatcccagg aggagatgac caagaaccag 1080
gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1140
agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1200
tccttcttcc tctacagcag gctaaccgtg gacaagagca ggtggcagga ggggaatgtc 1260
ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacacagaa gagcctctcc 1320
ctgtctctgg gtaaatga 1338
<210> 87
<211> 1338
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HzVSF a1 γ4
<400> 87
gagatccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctacaaca tgaactgggt gcgacaggct 120
cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaaat attgatcctt actatggtag tactacctat 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accgtagaca aatccatcag cacagcctac 240
atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagagact 300
gggacgaggg ctatggacta ctggggtcaa ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcctcc 360
accaagggcc catccgtctt ccccctggcg ccctgctcca ggagcacctc cgagagcaca 420
gccgccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 480
tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 540
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcacgaa gacctacacc 600
tgcaacgtag atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttga gtccaaatat 660
ggtcccccat gcccatcatg cccagcacct gagttcctgg ggggaccatc agtcttcctg 720
ttccccccaa aacccaagga cactctcatg atctcccgga cccctgaggt cacgtgcgtg 780
gtggtggacg tgagccagga agaccccgag gtccagttca actggtacgt ggatggcgtg 840
gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt tcaacagcac gtaccgtgtg 900
gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 960
gtctccaaca aaggcctccc gtcctccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1020
ccccgagagc cacaggtgta caccctgccc ccatcccagg aggagatgac caagaaccag 1080
gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1140
agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1200
tccttcttcc tctacagcag gctaaccgtg gacaagagca ggtggcagga ggggaatgtc 1260
ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacacagaa gagcctctcc 1320
ctgtctctgg gtaaatga 1338
<210> 88
<211> 1338
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HzVSF a2 γ4
<400> 88
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctacaaca tgaactgggt gcgacaggct 120
cctggaaaag ggcttgagtg gattggaaat attgatcctt actatggtag tactacctat 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accgtagaca aatccatcag cacagcctac 240
atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagagact 300
gggacgaggg ctatggacta ctggggtcaa ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcctcc 360
accaagggcc catccgtctt ccccctggcg ccctgctcca ggagcacctc cgagagcaca 420
gccgccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 480
tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 540
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcacgaa gacctacacc 600
tgcaacgtag atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttga gtccaaatat 660
ggtcccccat gcccatcatg cccagcacct gagttcctgg ggggaccatc agtcttcctg 720
ttccccccaa aacccaagga cactctcatg atctcccgga cccctgaggt cacgtgcgtg 780
gtggtggacg tgagccagga agaccccgag gtccagttca actggtacgt ggatggcgtg 840
gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt tcaacagcac gtaccgtgtg 900
gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 960
gtctccaaca aaggcctccc gtcctccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1020
ccccgagagc cacaggtgta caccctgccc ccatcccagg aggagatgac caagaaccag 1080
gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1140
agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1200
tccttcttcc tctacagcag gctaaccgtg gacaagagca ggtggcagga ggggaatgtc 1260
ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacacagaa gagcctctcc 1320
ctgtctctgg gtaaatga 1338
<210> 89
<211> 1338
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HzVSF a3 γ4
<400> 89
gagatccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctacaaca tgaactgggt gcgacaggct 120
cctggaaaag ggcttgagtg gattggaaat attgatcctt actatggtag tactacctat 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accgtagaca aatccatcag cacagcctac 240
atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagagact 300
gggacgaggg ctatggacta ctggggtcaa ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcctcc 360
accaagggcc catccgtctt ccccctggcg ccctgctcca ggagcacctc cgagagcaca 420
gccgccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 480
tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 540
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcacgaa gacctacacc 600
tgcaacgtag atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttga gtccaaatat 660
ggtcccccat gcccatcatg cccagcacct gagttcctgg ggggaccatc agtcttcctg 720
ttccccccaa aacccaagga cactctcatg atctcccgga cccctgaggt cacgtgcgtg 780
gtggtggacg tgagccagga agaccccgag gtccagttca actggtacgt ggatggcgtg 840
gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt tcaacagcac gtaccgtgtg 900
gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 960
gtctccaaca aaggcctccc gtcctccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1020
ccccgagagc cacaggtgta caccctgccc ccatcccagg aggagatgac caagaaccag 1080
gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1140
agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1200
tccttcttcc tctacagcag gctaaccgtg gacaagagca ggtggcagga ggggaatgtc 1260
ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacacagaa gagcctctcc 1320
ctgtctctgg gtaaatga 1338
<210> 90
<211> 645
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> LC1
<400> 90
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gagcaagtga gaatatttac agtaatttag catggtatca gcagaaacca 120
gggaaagctc ctaagctcct gatctatgtt gcagacaact tagcagatgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacat ttttatggtt ctcctcggac gttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645
<210> 91
<211> 645
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> LC4
<400> 91
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gagcaagtga gaatatttac agtaatttag catggtatca gcagaaacca 120
gggaaagctc ctaagctcct gatctatgtt gcagacaacc gcggagatgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacat ttttatggta cccctcggac gttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645
<210> 92
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> VH1
<400> 92
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctacaaca tgaactgggt gcgacaggct 120
cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaaat attgatcctt actatggtag tgatacctat 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accgtagaca aatccatcag cacagcctac 240
atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagagact 300
gggacgaggg ctatggacta ctggggtcaa ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354
<210> 93
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> VH4
<400> 93
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctacaaca tgaactgggt gcgacaggct 120
cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaaat attgatcctt actatggtag tgatacctat 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accgtagaca cttccgcaag cacagcctac 240
atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagagact 300
gggaataggg ctatggacta ctggggtcaa ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354
<210> 94
<211> 1338
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HzVSF_V1_HC
<400> 94
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctacaaca tgaactgggt gcgacaggct 120
cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaaat attgatcctt actatggtag tactacctat 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accgtagaca aatccatcag cacagcctac 240
atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagagact 300
gggacgaggg ctatggacta ctggggtcaa ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcttcc 360
accaagggcc catccgtctt ccccctggcg ccctgctcca ggagcacctc cgagagcaca 420
gccgccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 480
tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 540
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcacgaa gacctacacc 600
tgcaacgtag atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttga gtccaaatat 660
ggtcccccat gcccatcatg cccagcacct gagttcctgg ggggaccatc agtcttcctg 720
ttccccccaa aacccaagga cactctcatg atctcccgga cccctgaggt cacgtgcgtg 780
gtggtggacg tgagccagga agaccccgag gtccagttca actggtacgt ggatggcgtg 840
gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt tcaacagcac gtaccgtgtg 900
gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 960
gtctccaaca aaggcctccc gtcctccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1020
ccccgagagc cacaggtgta caccctgccc ccatcccagg aggagatgac caagaaccag 1080
gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1140
agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1200
tccttcttcc tctacagcag gctaaccgtg gacaagagca ggtggcagga ggggaatgtc 1260
ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacacagaa gagcctctcc 1320
ctgtctctgg gtaaatga 1338
<210> 95
<211> 645
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HzVSF_V1_LC
<400> 95
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gagcaagtga gaatatttac agtaatttag catggtatca gcagaaacca 120
gggaaagctc ctaagctcct gatctatgtt gcagacaact tagcagatgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacat ttttatggtt ctcctcggac gttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645
<210> 96
<211> 1338
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HzVSF_V2_HC
<400> 96
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctacaaca tgaactgggt gcgacaggct 120
cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaaat attgatcctt actatggtag tactacctat 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accgtagaca aatccatcag cacagcctac 240
atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagagact 300
gggacgaggg ctatggacta ctggggtcaa ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcttcc 360
accaagggcc catccgtctt ccccctggcg ccctgctcca ggagcacctc cgagagcaca 420
gccgccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 480
tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 540
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcacgaa gacctacacc 600
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcacgaa gacctacacc 600
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ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacacagaa gagcctctcc 1320
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<210> 107
<211> 645
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HzVSF_V7_LC
<400> 107
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gggaataggg ctatggacta ctggggtcaa ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcttcc 360
accaagggcc catccgtctt ccccctggcg ccctgctcca ggagcacctc cgagagcaca 420
gccgccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 480
tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 540
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcacgaa gacctacacc 600
tgcaacgtag atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttga gtccaaatat 660
ggtcccccat gcccatcatg cccagcacct gagttcctgg ggggaccatc agtcttcctg 720
ttccccccaa aacccaagga cactctcatg atctcccgga cccctgaggt cacgtgcgtg 780
gtggtggacg tgagccagga agaccccgag gtccagttca actggtacgt ggatggcgtg 840
gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt tcaacagcac gtaccgtgtg 900
gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 960
gtctccaaca aaggcctccc gtcctccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1020
ccccgagagc cacaggtgta caccctgccc ccatcccagg aggagatgac caagaaccag 1080
gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1140
agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1200
tccttcttcc tctacagcag gctaaccgtg gacaagagca ggtggcagga ggggaatgtc 1260
ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacacagaa gagcctctcc 1320
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<212> DNA
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<220>
<223> HzVSF_V8_LC
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<212> DNA
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<220>
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<220>
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<223> HzVSF_V12_HC
<400> 116
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<210> 117
<211> 645
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HzVSF_V12_LC
<400> 117
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
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<210> 119
<211> 645
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HzVSF_V13_LC
<400> 119
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
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<210> 120
<211> 1417
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HzVSF V12_HC_优化
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gccaagggcc agccccggga accccaggtg tacacactgc ctccaagcca ggaagagatg 1140
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<210> 121
<211> 727
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HzVSF V12_LC_优化
<400> 121
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ggcgacagag tgaccatcac ctgtcgggcc tccgagaaca tctactccaa cctggcctgg 180
tatcagcaga agcccggcaa ggcccccaag ctgctgatct acgtggccga caatagaggc 240
gacggcgtgc cctccagatt ctccggctct ggctctggca ccgactttac cctgaccatc 300
agctccctgc agcccgagga cttcgccacc tactactgcc agcacttcta cggcaccccc 360
cggacatttg gcggaggcac caaggtggaa atcaagcgga ccgtggccgc tccctccgtg 420
ttcatcttcc caccttccga cgagcagctg aagtccggca ccgcttctgt cgtgtgcctg 480
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tccggcaact cccaggaatc cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctactccctg 600
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tgaattc 727
<210> 122
<211> 1417
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HzVSF V13_HC_优化
<400> 122
aagcttgccg ccaccatgga atggtcctgg gtgttcctgt tcttcctgtc cgtgaccacc 60
ggcgtgcact ccgaagtgca gctggtgcag tctggcgccg aagtgaagaa acctggcgcc 120
tccgtgaagg tgtcctgcaa ggcttccggc tacaccttta ccggctacaa catgaactgg 180
gtgcgacagg cccctggcaa gggcctggaa tggatgggca acatcgaccc ctactacggc 240
tccgacacct acgcccagaa attccagggc agagtgacca tgaccgtgga caagtccatc 300
tccaccgcct acatggaact gtcccggctg agatccgacg acaccgccgt gtactactgc 360
gccagagaga caggcacccg ggccatggat tattggggcc agggcaccct cgtgaccgtg 420
tcctctgctt ctaccaaggg cccctccgtg ttccctctgg ccccttgctc cagatccacc 480
tccgagtcta ccgccgctct gggctgcctc gtgaaggact acttccccga gcccgtgaca 540
gtgtcttgga actctggcgc cctgacctct ggcgtgcaca cctttccagc tgtgctgcag 600
tcctccggcc tgtactccct gtcctccgtc gtgactgtgc cctccagctc tctgggcacc 660
aagacctaca cctgtaacgt ggaccacaag ccctccaaca ccaaggtgga caagcgggtg 720
gaatctaagt acggccctcc ctgccctagc tgccctgccc ctgagtttct gggaggccct 780
tctgtgtttc tgttcccccc aaagcccaag gacaccctga tgatctcccg gacccccgaa 840
gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtcccag gaagatcccg aggtgcagtt caattggtac 900
gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag accaagccta gagaggaaca gttcaactcc 960
acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg attggctgaa cggcaaagag 1020
tacaagtgca aggtgtccaa caagggactg cccagctcca tcgaaaagac catctccaag 1080
gccaagggcc agccccggga accccaggtg tacacactgc ctccaagcca ggaagagatg 1140
accaagaacc aggtgtccct gacctgtctc gtgaaaggct tctacccctc cgatatcgcc 1200
gtggaatggg agtccaacgg ccagcctgag aacaactaca agaccacccc ccctgtgctg 1260
gactccgacg gctccttctt tctgtactct cggctgacag tggataagtc ccggtggcag 1320
gaaggcaacg tgttctcctg cagcgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 1380
aagtccctgt ccctgtctct gggaaagtga tgaattc 1417
<210> 123
<211> 727
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HzVSF V13_LC_优化
<400> 123
aagcttgccg ccaccatgtc cgtgcctacc caggtgctgg gactgctgct gctgtggctg 60
accgacgcca gatgcgacat ccagatgacc cagtccccct ccagcctgtc tgcttccgtg 120
ggcgacagag tgaccatcac ctgtcgggcc tccgagaaca tctactccaa cctggcctgg 180
tatcagcaga agcccggcaa ggcccccaag ctgctgatct acgtggccga taacctggcc 240
gacggcgtgc cctctagatt ctccggctct ggctctggca ccgactttac cctgaccatc 300
agctccctgc agcccgagga cttcgccacc tactactgcc agcacttcta cggctccccc 360
cggacatttg gcggaggcac caaggtggaa atcaagcgga ccgtggccgc tccctccgtg 420
ttcatcttcc caccttccga cgagcagctg aagtccggca ccgcttctgt cgtgtgcctg 480
ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 540
tccggcaact cccaggaatc cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctactccctg 600
tcctccaccc tgaccctgtc caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 660
gtgacccacc agggcctgtc tagccccgtg accaagtctt tcaaccgggg cgagtgctga 720
tgaattc 727
<210> 124
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> mVH F 引物
<400> 124
cgagctcatg ggatggagct ggatc 25
<210> 125
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> mVH R 引物
<400> 125
cggtacctga ggagacggtg actg 24
<210> 126
<211> 37
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> KpnI_delR 引物
<400> 126
gggcccttgg tggaagctga ggagacggtg actgagg 37
<210> 127
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> mVL F 引物
<400> 127
catcgatatg agtgtgccca ctcag 25
<210> 128
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> mVL R 引物
<400> 128
cctcgagttt gatttccagc ttgg 24
<210> 129
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Xho_modR 引物
<400> 129
agatggtgca gccaccgtgc gtttgatttc cagcttggtg cc 42
<210> 130
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> ScFv VSF H
<400> 130
gagatccagc tgcagcagtc tggagctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60
tcctgcaagg cttctggtta ctcattcact ggctacaaca tgaactgggt gaagcagagc 120
catggaaaga gccttgagtg gattggaaat attgatcctt actatggtag tactacctac 180
aatcagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca aatcttccag cacagcctac 240
atgcagctca acagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagagagact 300
gggacgaggg ctatggacta ctggggtcaa ggaacctcag tcaccgtctc ctca 354
<210> 131
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> scFv VSF H
<400> 131
Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Thr Gly Thr Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 132
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> scFv VSF L3
<400> 132
gacatccaga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgcat ctgtgggaga aactgtcacc 60
atgacatgtc gagcaagtga gaatatttac agtaatttag catggtatca gcagaaacag 120
ggaaaatctc ctcagctcct ggtctatgtt gcaacaaact tagcagatgg tgtgccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc aggcacacag ttttctctga agatcaacag cctgcagcct 240
gaagattttg ggagttatta ctgtcaacat ttttatggtt ctcctcggac gttcggtgga 300
ggcaccaagc tggaaatcaa a 321
<210> 133
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> scFv VSF L3
<400> 133
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Val Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Tyr Gly Ser Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 134
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> mVSF CDR-L1
<400> 134
Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn Leu Ala Trp Tyr
1 5 10
<210> 135
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> mVSF CDR-L2
<400> 135
Leu Leu Val Tyr Val Ala Thr Asn Leu Ala Asp
1 5 10
<210> 136
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> mVSF CDR-L3
<400> 136
Gln His Phe Tyr Gly Ser Pro Arg Thr
1 5
<210> 137
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> mVSF CDR-H1
<400> 137
Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Asn Met Asn
1 5 10
<210> 138
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> mVSF CDR-H2
<400> 138
Trp Ile Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Asn Gln
1 5 10 15
Lys Phe Lys Gly
20
<210> 139
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> mVSF CDR-H3
<400> 139
Ala Arg Glu Thr Gly Thr Arg Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 140
<211> 154
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> chVSFk
<400> 140
Met Ser Val Pro Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr
1 5 10 15
Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Val Gly Glu Thr Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro
50 55 60
Gln Leu Leu Val Tyr Val Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn
85 90 95
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Tyr
100 105 110
Gly Ser Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys
145 150
<210> 141
<211> 142
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> chVSFg4
<400> 141
Met Gly Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val His Ser Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe
35 40 45
Thr Gly Tyr Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Thr Gly Thr Arg Ala Met Asp Tyr Asn Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Ala Ser Thr
130 135 140
<210> 142
<211> 131
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> chVSFg2
<400> 142
Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Thr Gly Thr Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro
130
<210> 143
<211> 234
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> chVSF轻链
<400> 143
Met Ser Val Pro Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr
1 5 10 15
Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Val Gly Glu Thr Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro
50 55 60
Gln Leu Leu Val Tyr Val Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn
85 90 95
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Tyr
100 105 110
Gly Ser Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 144
<211> 234
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> hCk - mVL
<400> 144
Met Ser Val Pro Thr Gln Val Arg Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr
1 5 10 15
Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Val Gly Glu Thr Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro
50 55 60
Gln Leu Leu Val Tyr Val Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Met Ile Asn
85 90 95
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Tyr
100 105 110
Gly Pro Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Leu
115 120 125
Glu Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 145
<211> 705
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> hCk - mVL
<400> 145
atgagtgtgc ccactcaggt ccgggggttg ctgctgctgt ggcttacagg tgccagatgt 60
gacatccaga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgcat ctgtgggaga aactgtcacc 120
atgacatgtc gagcaagtga gaatatttac agtaatttag catggtatca gcagaaacag 180
ggaaaatctc ctcagctcct ggtctatgtt gcaacaaact tagcagatgg tgtgccatca 240
aggttcagtg gcagtggatc aggcacacag ttttctctga tgatcaacag cctgcagcct 300
gaagattttg ggagttatta ctgtcaacat ttttatggtc ctcctcggac gttcggtgga 360
ggcaccaagc tggaaatcaa actcgaggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 420
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 480
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 540
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 600
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 660
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 705
<210> 146
<211> 465
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> hCr2 - mVH
<400> 146
Met Gly Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val His Ser Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe
35 40 45
Thr Gly Tyr Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Thr Gly Thr Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Ala Ser Thr Lys Gly
130 135 140
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
145 150 155 160
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
165 170 175
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
180 185 190
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
195 200 205
Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val
210 215 220
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys
225 230 235 240
Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro
245 250 255
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
260 265 270
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
275 280 285
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
290 295 300
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val
305 310 315 320
Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
325 330 335
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
340 345 350
Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
355 360 365
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
370 375 380
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
385 390 395 400
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu
405 410 415
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
420 425 430
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
435 440 445
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450 455 460
Lys
465
<210> 147
<211> 1398
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> hCr2 - mVH
<400> 147
atgggatgga gctggatctt tctcttcctt ctgtcagtaa ctgcaggtgt ccactctgag 60
atccagctgc agcagtctgg agctgagctg gtgaagcctg gggcttcagt gaagatatcc 120
tgcaaggctt ctggttactc attcactggc tacaacatga actgggtgaa gcagagccat 180
ggaaagagcc ttgagtggat tggaaatatt gatccttact atggtagtac tacctacaat 240
cagaagttca agggcaaggc cacattgact gtagacaaat cttccagcac agcctacatg 300
cagctcaaca gcctgacatc tgaggactct gcagtctatt actgtgcaag agagactggg 360
acgagggcta tggactactg gggtcaagga acctcagtca ccgtctcctc aggtaccgcc 420
tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcgccctgct ccaggagcac ctccgagagc 480
acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 540
aactcaggcg ctctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 600
ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca acttcggcac ccagacctac 660
acctgcaacg tagatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagacagt tgagcgcaaa 720
tgttgtgtcg agtgcccacc gtgcccagca ccacctgtgg caggaccgtc agtcttcctc 780
ttccccccaa aacccaagga caccctcatg atctcccgga cccctgaggt cacgtgcgtg 840
gtggtggacg tgagccacga agaccccgag gtccagttca actggtacgt ggacggcgtg 900
gaggtgcata atgccaagac aaagccacgg gaggagcagt tcaacagcac gttccgtgtg 960
gtcagcgtcc tcaccgtcgt gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 1020
gtctccaaca aaggcctccc agcccccatc gagaaaacca tctccaaaac caaagggcag 1080
ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc ccatcccggg aggagatgac caagaaccag 1140
gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1200
agcaatgggc agccggagaa caactacaac accacacctc ccatgctgga ctccgacggc 1260
tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc 1320
ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc 1380
ctgtctccgg gtaaatga 1398
<210> 148
<211> 466
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> hCr4 - mVH
<400> 148
Met Gly Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val His Ser Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe
35 40 45
Thr Gly Tyr Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Thr Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Thr Gly Thr Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Ala Ser Thr Lys Gly
130 135 140
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
145 150 155 160
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
165 170 175
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
180 185 190
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
195 200 205
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
210 215 220
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
225 230 235 240
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
245 250 255
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
260 265 270
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
275 280 285
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
290 295 300
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
305 310 315 320
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
325 330 335
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
340 345 350
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
355 360 365
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
370 375 380
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
385 390 395 400
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
405 410 415
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
420 425 430
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
435 440 445
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
450 455 460
Gly Lys
465
<210> 149
<211> 1401
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> hCr4 - mVH
<400> 149
atgggatgga gctggatctt tctcttcctt ctgtcagtaa ctgcaggtgt ccactctgag 60
atccagctgc agcagtctgg agctgagctg gtgaagcctg gggcttcagt gaagatatcc 120
tgcaaggctt ctggttactc attcactggc tacaacatga actgggtgaa gcagagccat 180
ggaaagagcc ttgagtggat tggaaatatt gatccttact atggtagtac tacctacaat 240
cagaagttca agggcaaggc cacattgact gtagacaaat cttccagcac agcctacatg 300
cagctcaaca gcctgacatc tgaggactct gcagtctatt actgtgcaag agagactggg 360
acgagggcta tggactactg gggtcaagga acctcagtca ccgtctcctc aggtaccgct 420
tccaccaagg gcccatccgt cttccccctg gcgccctgct ccaggagcac ctccgagagc 480
acagccgccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 540
aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 600
ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac gaagacctac 660
acctgcaacg tagatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt tgagtccaaa 720
tatggtcccc catgcccatc atgcccagca cctgagttcc tggggggacc atcagtcttc 780
ctgttccccc caaaacccaa ggacactctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 840
gtggtggtgg acgtgagcca ggaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggatggc 900
gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agttcaacag cacgtaccgt 960
gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 1020
aaggtctcca acaaaggcct cccgtcctcc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1080
cagccccgag agccacaggt gtacaccctg cccccatccc aggaggagat gaccaagaac 1140
caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1200
gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1260
ggctccttct tcctctacag caggctaacc gtggacaaga gcaggtggca ggaggggaat 1320
gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacaca gaagagcctc 1380
tccctgtctc tgggtaaatg a 1401
<210> 150
<211> 851
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> scFv VSF DNA
<400> 150
cgtcgacgag atccagctgc agcagtctga gatccagctg cagcagtctg gagctgagct 60
ggtgaagcct ggggcttcag tgaagatatc ctgcaaggct tctggttact cattcactgg 120
ctacaacatg aactgggtga agcagagcca tggaaagagc cttgagtgga ttggaaatat 180
tgatccttac tatggtagta ctacctacaa tcagaagttc aagggcaagg ccacattgac 240
tgtagacaaa tcttccagca cagcctacat gcagctcaac agcctgacat ctgaggactc 300
tgcagtctat tactgtgcaa gagagactgg gacgagggct atggactact ggggtcaagg 360
aacctcagtc accgtctcct caccttggag tcagtggcag aggagtccac ctcacgagac 420
cacccctcct aggccacctc aggaggatcc ggtggaggtg gctctggtgg aggtggctct 480
gacatccaga tgactcagtc gacatccaga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgcat 540
ctgtgggaga aactgtcacc atgacatgtc gagcaagtga gaatatttac agtaatttag 600
catggtatca gcagaaacag ggaaaatctc ctcagctcct ggtctatgtt gcaacaaact 660
tagcagatgg tgtgccatca aggttcagtg gcagtggatc aggcacacag ttttctctga 720
agatcaacag cctgcagcct gaagattttg ggagttatta ctgtcaacat ttttatggtt 780
ctcctcggac gttcggtgga ggcaccaagc tggaaatcaa acccgtggtt cgacctttag 840
tttggagctc c 851
<210> 151
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链的FR1
<400> 151
Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
<210> 152
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链的FR2
<400> 152
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
1 5 10
<210> 153
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV cccDNA 引物
<400> 153
tgaatccygc ggacgacc 18
<210> 154
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV cccDNA 引物 R
<400> 154
cagcttggag gcttgaacag 20
<210> 155
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV 总DNA 引物 F
<400> 155
cctcttcatc ctgctgct 18
<210> 156
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV 总DNA 引物 R
<400> 156
aactgaaagc caaacagtg 19
<210> 157
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HCV 目标引物 F
<400> 157
gggctataag gtgctagtgc 20
<210> 158
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HCV 目标引物 R
<400> 158
ggctgccagt ggtaattgtt 20
<210> 159
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> GAPDH 引物 F
<400> 159
tccctgagct gaacgggaag 20
<210> 160
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> GAPDH 引物 R
<400> 160
ggaggagtgg gtgtcgctgt 20
<210> 161
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HCV 目标引物 F-2
<400> 161
atgcagccca agggtataag 20
<210> 162
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HCV 目标引物 R-2
<400> 162
ggttctgatg ttagggtcga tac 23

Claims (16)

1.一种用于预防或治疗皮肤疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质是与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的抗体或与所述肽结合的片段、化合物、肽、或适体。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述抗体是小鼠抗体、嵌合抗体或人源化抗体。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中与所述肽结合的片段是Fab、Fab′、F(ab’)2、scFv、dsFv、ds-scFv、其二聚体、微抗体、双抗体、多聚体或双特异性抗体片段。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述皮肤疾病是玫瑰糠疹、带状疱疹、慢性单纯性苔藓、单纯疱疹、钱币状湿疹、湿疹、传染性软疣、银屑病、普通疣、特应性皮炎或过敏性接触性皮炎。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述皮肤疾病是慢性单纯性苔藓、银屑病、钱币状湿疹、湿疹、特应性皮炎或过敏性接触性皮炎。
7.一种用于预防或改善皮肤疾病的化妆品组合物，其包含作为活性成分的与SEQ IDNO：1的肽特异性结合的物质。
8.根据权利要求7所述的化妆品组合物，其中所述与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质是与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的抗体或与所述肽结合的片段、化合物、肽、或适体。
9.一种用于预防或改善皮肤疾病的类药品组合物，其包含作为活性成分的与SEQ IDNO：1的肽特异性结合的物质。
10.根据权利要求9所述的类药品组合物，其中所述与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质是与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的抗体或与所述肽结合的片段、化合物、肽、或适体。
11.一种用于预防或改善皮肤疾病的外用皮肤制剂，其包含作为活性成分的与SEQ IDNO：1的肽特异性结合的物质。
12.根据权利要求11所述的外用皮肤制剂，其中所述与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质是与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的抗体或与所述肽结合的片段、化合物、肽、或适体。
13.一种预防或治疗皮肤疾病的方法，所述方法包括向受试者施用或应用包含作为活性成分的与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质。
14.一种组合物用于预防或治疗皮肤疾病的用途，所述组合物包含作为活性成分的与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质。
15.一种组合物在制备用于预防或治疗皮肤疾病的药物中的用途，所述组合物包含作为活性成分的与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质。
16.一种组合物在制备用于改善皮肤疾病的化妆品、类药品或外用皮肤制剂种的用途，所述组合物包含作为活性成分的与SEQ ID NO：1的肽特异性结合的物质。
CN201880056565.8A 2017-08-31 2018-08-30 用于预防和治疗皮肤疾病的包含特异性结合波形蛋白衍生肽的物质的组合物 Pending CN111148529A (zh)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109355294A (zh) * 2018-11-16 2019-02-19 温州医科大学附属第医院 特异性识别Vimentin的核酸适配体及其应用
CN112843222A (zh) * 2021-01-21 2021-05-28 暨南大学 Ankrd22蛋白在制备治疗或延缓自身免疫性疾病的产品中的应用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024075844A1 (ja) * 2022-10-07 2024-04-11 株式会社ナノエッグ 炎症性皮膚疾患の検出及び重症度の判定方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103175972A (zh) * 2005-10-21 2013-06-26 株式会社芳珂 特应性皮炎标记物及其利用技术
US20160244520A1 (en) * 2015-01-24 2016-08-25 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating psoriatic arthritis
WO2016199964A1 (ko) * 2015-06-10 2016-12-15 주식회사 이뮨메드 분리된 비멘틴 유래 펩타이드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 상기 펩타이드의 결합 단편

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3829226B2 (ja) * 1999-07-07 2006-10-04 独立行政法人理化学研究所 ビメンチンの切断産物に対する抗体
US7670604B2 (en) * 2002-12-13 2010-03-02 Aurelium Biopharma, Inc. Vimentin directed diagnostics and therapeutics for multidrug resistant neoplastic disease
WO2005062058A1 (en) * 2002-12-13 2005-07-07 Aurelium Biopharma Inc. Vimentin directed diagnostics and therapeutics for multidrug resistant neoplastic disease
IL200753A (en) 2009-09-06 2015-06-30 Can Fite Biopharma Ltd Pharmaceutical preparation containing ib – meca for the treatment of psoriasis
WO2013109185A1 (en) * 2012-01-19 2013-07-25 Vilara Ab Novel antibodies
WO2016200220A1 (ko) 2015-06-10 2016-12-15 주식회사 이뮨메드 분리된 비멘틴 유래 펩타이드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 상기 펩타이드의 결합 단편
KR20170041149A (ko) 2015-10-06 2017-04-14 최용호 아토피 피부 개선용 조성물

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103175972A (zh) * 2005-10-21 2013-06-26 株式会社芳珂 特应性皮炎标记物及其利用技术
US20160244520A1 (en) * 2015-01-24 2016-08-25 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating psoriatic arthritis
WO2016199964A1 (ko) * 2015-06-10 2016-12-15 주식회사 이뮨메드 분리된 비멘틴 유래 펩타이드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 상기 펩타이드의 결합 단편

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
XIAO-BING LIU等: "Pituitary tumor transforming gene PTTG2 induces psoriasis by regulating vimentin and E-cadherin expression" *
王伟伟等: "波形蛋白介导猪繁殖与呼吸综合征病毒感染Marc-145细胞作用的初步研究" *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109355294A (zh) * 2018-11-16 2019-02-19 温州医科大学附属第医院 特异性识别Vimentin的核酸适配体及其应用
CN109355294B (zh) * 2018-11-16 2022-06-28 温州医科大学附属第一医院 特异性识别Vimentin的核酸适配体及其应用
CN112843222A (zh) * 2021-01-21 2021-05-28 暨南大学 Ankrd22蛋白在制备治疗或延缓自身免疫性疾病的产品中的应用

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