JP2020532496A5 - - Google Patents
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Claims (15)
- 次の式(I)の高親和性CXCR4選択的結合リガンドペプチド抱合体(PC) またはその薬学的に許容される塩:
nは1〜5の整数または(P中の側鎖官能基の総数)の合計であり
Aは1以上の診断剤、治療剤、またはイメージング剤であり;
Lは二官能性リンカーまたは不存在であり;および
Pは次の式(II)の高親和性CXCR4選択的結合ペプチジルリガンドである:
aは0または1であり;
AA 1 はそれに結合されているイオウ原子と共に、3−メルカプトプロピオン酸、任意に置換されたシステイン、または任意に置換されたホモシステインであり;
AA 2 はそれに結合されているイオウ原子と共に、システインまたはホモシステインであり;
Ar 1 は任意に置換されたアリールであり;
X 1 はArg、Dap、Dab、Orn、Lys、Dap(iPr)、Dab(iPr)、Orn(iPr)、またはLys(iPr)であり;
X 2 はArg、Dap、Dab、Orn、Lys、Dap(iPr)、Dab(iPr)、Orn(iPr)、Lys(iPr)、D-Arg、D-Dap、D-Dab、D-Orn、D-Lys、D-Dap(iPr)、D-Dab(iPr)、D-Orn(iPr)、D-Lys (iPr)、または不存在であり;
X 3 はLys、Glyまたは不存在であり;
X 4 はLys、Phe、2Nal、1Nal、それらのD異性体、Gly、または不存在であり;
X 5 はLys、Glyまたは不存在であり;および
R 2 は-OR 4 または-NHR 5 であり、ここでR 4 およびR 5 はH、アルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたアラルキルである。 - 次の式(III)の請求項1に記載の高親和性CXCR4選択的結合リガンドペプチド抱合体またはその薬学的に許容される塩:
aは0または1であり;
AA1はそれに結合されているイオウ原子と共に、3−メルカプトプロピオン酸、任意に置換されたシステイン、または任意に置換されたホモシステインであり、ここで、Aは、任意に前記システインまたはホモシステインのα−アミノ基に結合され;
AA2はそれに結合されているイオウ原子と共に、システインまたはホモシステインであり;
Ar1は任意に置換されたアリールであり;
X1はArg、Dap、Dab、Orn、Lys、Dap(iPr)、Dab(iPr)、Orn(iPr)、またはLys(iPr)であり;
X2はArg、Dap、Dab、Orn、Lys、Dap(iPr)、Dab(iPr)、Orn(iPr)、Lys(iPr)、D-Arg、D-Dap、D-Dab、D-Orn、D-Lys、D-Dap(iPr)、D-Dab(iPr)、D-Orn(iPr)、D-Lys (iPr)、または不存在であり;
Lは任意のリンカーであり;および
Aは請求項1に定義されているものである。 - Aは前記ペプチドのN末端もしくはC末端、または前記ペプチドのアミノ酸残基の側鎖上に存在する官能基、またはそれらの位置のいずれか1の組み合わせに結合されている、請求項1に記載の高親和性CXCR4選択的結合リガンドペプチド抱合体。
- 前記高親和性CXCR4選択的結合リガンドペプチド抱合体は複数のAを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の高親和性CXCR4選択的結合リガンドペプチド抱合体。
- Aはイメージング剤である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の高親和性CXCR4選択的結合リガンドペプチド抱合体。
- Aは診断剤である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の高親和性CXCR4選択的結合リガンドペプチド抱合体。
- Aは治療剤である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の高親和性CXCR4選択的結合リガンドペプチド抱合体。
- 前記治療剤はブレオマイシン、カリケアマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、イリノテカン、メルタンシン、モノメチルオーリスタチンE、パクリタキセル、SN−38、テシリン、トポテカン、チューブリシン、ビンカアルカロイド、およびそれらの類似体もしくは誘導体、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜4および7のいずれか1項に記載の高親和性CXCR4選択的結合リガンドペプチド抱合体。
- 前記高親和性CXCR4選択的結合リガンドペプチド抱合体は以下である、請求項1〜4、7および8のいずれか1項に記載の高親和性CXCR4選択的結合リガンドペプチド抱合体:
シクロ[Phe-Tyr-Lys(iPr)-(D-Arg)-2Nal-Gly-(D-Glu)]-Lys(iPr)-(mini-PEG6)-Cys(S-パクリタキセル)-Gly-NH2 (配列番号3)、ここで環状構造はD-Gluの側鎖に結合したPheのα-アミノ間に形成され;
Ra-シクロ[Cys-Tyr-Lys(iPr)-(D-Arg)-2Nal-Gly-Cys]-Lys(iPr)-Rb(配列番号4);
Ra-シクロ[hCys-Tyr-Lys(iPr)-(D-Arg)-2Nal-Gly-Cys]-Lys(iPr)-Rb(配列番号:5);
Ra-シクロ[Cys-Tyr-Lys(iPr)-(D-Arg)-2Nal-Gly-hCys]-Lys(iPr)-Rb(配列番号6);または
ここでRaまたはRbの少なくとも1つがS-パクリタキセルを含む場合には、
Raはアセチル-、アセチル-Cys(S-パクリタキセル)-、またはアセチル-Cys(S-パクリタキセル)-(mini-PEG6)-であり;およびRbはグリシルアミド、グリシル-Cys(S-パクリタキセル)-アミド、または(mini-PEG6)-Cys(S-パクリタキセル)-アミドである。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の高親和性CXCR4選択的結合リガンドペプチド抱合体を含む診断キット。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の高親和性CXCR4選択的結合リガンドペプチド抱合体と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせとを含む組成物。
- 画像化に有効な量の前記高親和性CXCR4選択的結合リガンドペプチド抱合体を患者に投与すること、および撮像装置を使用して前記患者中の癌細胞を画像化することを含む、
患者中の癌細胞のイメージングに使用するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の高親和性CXCR4選択的結合リガンドペプチド抱合体。 - 患者中の癌の治療に用いるための、癌患者に治療有効量の前記高親和性CXCR4選択的結合リガンドペプチド抱合体または前記組成物を投与することを含む、請求項1〜4および7〜9のいずれか1項に記載の高親和性CXCR4選択的結合リガンドペプチド抱合体または請求項11に記載の組成物。
- 前記癌が、乳癌、膵臓癌、黒色腫、前立腺癌、腎臓癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、肺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、多形骨髄腫、多形神経膠芽腫、および慢性リンパ球性白血病からなる群より選択される、関節リウマチ、肺線維症、HIV感染、または癌に罹患している患者を治療するための、治療有効量の前記高親和性CXCR4選択的結合リガンドペプチド抱合体または前記組成物をその治療を必要とする患者に投与することを含む、請求項1〜4および7〜9のいずれか1項に記載の高親和性CXCR4選択的結合リガンドペプチド抱合体または請求項11に記載の組成物。
- 前記治療剤はHIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜4および7のいずれか1項に記載の高親和性CXCR4選択的結合リガンドペプチド抱合体または請求項11に記載の組成物。
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