JP2020531000A - ジカウイルスエピトープに特異的に結合する多重特異性抗体及びその使用 - Google Patents
ジカウイルスエピトープに特異的に結合する多重特異性抗体及びその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、特に、異なるジカウイルスエピトープに特異的に結合する多重特異性抗体及びその抗原結合断片という発見に基づいている。そのような抗体は、ジカウイルスエスケープ変異体の生成を最小化又は排除する。特に、現在のところ、ジカウイルス感染に利用できる予防/治療は存在しない。本発明に係る抗体は、ジカウイルス感染の予防及び治療又は減弱に非常に有効である。更に、ジカウイルスに対する抗体の特異性により、これらの抗体はADEを誘発せず、むしろADEをブロックする。
ここで、Xは任意の(天然に存在する)アミノ酸であってもよい。換言すれば、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片は、配列番号263の1以上のアミノ酸残基を含むジカウイルスエンベロープタンパク質のエピトープに結合することが好ましい。
ここで、X1は、任意の(天然に存在する)アミノ酸、好ましくはK、A、又はEであり得る;
X2は、任意の(天然に存在する)アミノ酸、好ましくはV、F、又はLであり得る;
X3は、任意の(天然に存在する)アミノ酸、好ましくはS又はFであり得る;
X4は、任意の(天然に存在する)アミノ酸、好ましくはI又はVであり得る;
X5は、任意の(天然に存在する)アミノ酸、好ましくはT又はVであり得る;
X6は、任意の(天然に存在する)アミノ酸、好ましくはL又はDであり得る;
X7は、任意の(天然に存在する)アミノ酸、好ましくはV又はGであり得る;
X8は、任意の(天然に存在する)アミノ酸、好ましくはA又はGであり得る;
X9は、Rを除く任意の(天然に存在する)アミノ酸、好ましくはT又はAあり得る;
X10は、任意の(天然に存在する)アミノ酸、好ましくはV又はIであり得る;
X11は、任意の(天然に存在する)アミノ酸、好ましくはA又はVであり得る;
X12は、任意の(天然に存在する)アミノ酸、好ましくはM又はTであり得る;
X13は、任意の(天然に存在する)アミノ酸、好ましくはS又はGであり得る;
X14は、任意の(天然に存在する)アミノ酸、好ましくはE又はKであり得る;
X15は、任意の(天然に存在する)アミノ酸、好ましくはV又はIであり得る;
X16は、任意の(天然に存在する)アミノ酸、好ましくはE、A、K、又はDであり得る;
X17は、任意の(天然に存在する)アミノ酸、好ましくはE、A、又はK、より好ましくはK又はAであり得る。
(i)少なくとも1つの重鎖CDRH1は、配列番号1、19、37、55、73、99、103、107、111、115、119、123、127、131、135、139、143、147、151、155、159、163、167、171、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、及び259のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;
(ii)少なくとも1つの重鎖CDRH2は、配列番号2、20、38、56、74、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、及び260のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;及び/又は
(iii)少なくとも1つの重鎖CDRH3は、配列番号3、21、39、57、75、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、177、181、185、189、193、197、201、205、209、213、217、221、225、229、233、237、241、245、249、253、257、及び261のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む。
(i)少なくとも1つの重鎖CDRH1は、配列番号1、19、37、55、及び73のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;
(ii)少なくとも1つの重鎖CDRH2は、配列番号2、20、38、56、及び74のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;及び/又は
(iii)少なくとも1つの重鎖CDRH3は、配列番号3、21、39、57、及び75のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む。
(i)少なくとも1つの重鎖CDRH1は、配列番号1、19、及び37のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;
(ii)少なくとも1つの重鎖CDRH2は、配列番号2、20、及び38のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;及び/又は
(iii)少なくとも1つの重鎖CDRH3は、配列番号3、21、及び39のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む。
(i)少なくとも1つの重鎖CDRH1は、配列番号1又は配列番号73で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;
(ii)少なくとも1つの重鎖CDRH2は、配列番号2又は配列番号74で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;及び/又は
(iii)少なくとも1つの重鎖CDRH3は、配列番号3又は配列番号75で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む。
(i)少なくとも1つの重鎖CDRH1は、配列番号19又は配列番号37で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;
(ii)少なくとも1つの重鎖CDRH2は、配列番号20又は配列番号38で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;及び/又は
(iii)少なくとも1つの重鎖CDRH3は、配列番号21又は配列番号39で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む。
(i)少なくとも1つの重鎖CDRH1は、配列番号1で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;
(ii)少なくとも1つのCDRH2は、配列番号2で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;及び/又は
(iii)少なくとも1つの重鎖CDRH3は、配列番号3で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む。
(i)少なくとも1つのCDRL1は、配列番号4、22、40、58、及び76のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;
(ii)少なくとも1つのCDRL2は、配列番号5、6、23、24、41、42、59、60、77、及び78のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;及び/又は
(iii)少なくとも1つのCDRL3アミノは、配列番号7、25、43、61、及び79のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む。
(i)少なくとも1つのCDRL1は、配列番号4、22、及び40のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;
(ii)少なくとも1つのCDRL2は、配列番号5、6、23、24、41、及び42のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;及び/又は
(iii)少なくとも1つのCDRL3は、配列番号7、25、及び43のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む。
(i)少なくとも1つのCDRL1は、配列番号4又は配列番号76で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;
(ii)少なくとも1つのCDRL2は、配列番号5、6、77、及び78のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;及び/又は
(iii)少なくとも1つのCDRL3は、配列番号7又は配列番号79で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む。
(i)少なくとも1つのCDRL1は、配列番号22又は配列番号40で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;
(ii)少なくとも1つのCDRL2は、配列番号23、24、41、及び42のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;及び/又は
(iii)少なくとも1つのCDRL3は、配列番号25又は配列番号43で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む。
(i)少なくとも1つのCDRL1は、配列番号4で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;
(ii)少なくとも1つのCDRL2は、配列番号5又は配列番号6で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;及び/又は
(iii)少なくとも1つのCDRL3アミノは、配列番号7で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む。
列変異体;(xxxv)配列番号215〜217、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xxxvi)配列番号219〜221、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xxxvii)配列番号223〜225、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xxxviii)配列番号227〜229、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xxxix)配列番号231〜233、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xl)配列番号235〜237、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xli)配列番号239〜241、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xlii)配列番号243〜245、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xliii)配列番号247〜249、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xliv)配列番号251〜253、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xlv)配列番号255〜257、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;又は(xlvi)配列番号259〜261、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
別の態様では、本発明は、また、上記本発明に係る抗体若しくはその抗原結合断片、又は前記抗体若しくはその抗原結合断片の少なくとも1つのCDRを含むその断片をコードしている少なくとも1つのポリヌクレオチドを含む核酸分子を提供する。核酸分子は、核酸成分を含む、好ましくはからなる分子である。核酸分子という用語は、好ましくは、DNA又はRNA分子を指す。特に、用語「ポリヌクレオチド」と同義で用いられる。
−好ましくは前記「LALA」変異を有する定常ドメインCH1−CH2−CH3を含む内側Fabの重鎖と外側Fabの軽鎖を含む又はからなるポリペプチド1であって、好ましくは、外側Fabの軽鎖が、好ましくはリンカーなしで、内側Fabの重鎖のN末端に融合しているポリペプチド1;
−外側Fabの重鎖(外側FabのVH及びCH1)を含む又はからなるポリペプチド2;及び
−内側Fabの軽鎖を含む又はからなるポリペプチド3。
本発明に係る核酸分子を含むベクター、例えば、発現ベクターも、本発明の範囲内に更に含まれる。好ましくは、ベクターは、上記核酸分子を含む。
更なる態様では、本発明は、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片を発現する及び/又は本発明に係るベクター、又は本発明に係る複数のベクターを含む細胞も提供する。
本発明の抗体は、例えば、治療部位に送達するために薬物に結合させてもよく、対象となる細胞を含む部位のイメージングを容易にするために検出可能な標識に結合させてもよい。薬物及び検出可能な標識に抗体を結合させる方法は、検出可能な標識を使用するイメージング方法等、当技術分野において周知である。標識された抗体は、広範な標識を使用する広範なアッセイで使用することができる。本発明の抗体とHBsAg、対象となるエピトープとの間の抗体−抗原複合体の形成の検出は、検出可能な物質を抗体に結合させることによって容易になり得る。好適な検出手段としては、放射性核種、酵素、補酵素、蛍光物質、化学発光物質、色素原、酵素物質又は補因子、酵素阻害剤、補欠分子族複合体、フリーラジカル、粒子、色素等の標識の使用が挙げられる。好適な酵素の例としては、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、又はアセチルコリンステラーゼが挙げられ;好適な補欠分子族複合体の例としては、ストレプトアビジン/ビオチン及びアビジン/ビオチンが挙げられ;好適な蛍光物質の例としては、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド、又はフィコエリトリンが挙げられ;発光物質の例は、ルミノールであり;生物発光物質の例としては、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、及びエクオリンが挙げられ;好適な放射活性物質の例としては、125I、131I、35S、又は3Hが挙げられる。かかる標識された試薬は、例えば、ラジオイムノアッセイ、酵素イムノアッセイ、例えば、ELISA、蛍光イムノアッセイ等の様々な周知のアッセイで使用することができる。したがって、本発明に係る標識された抗体は、例えば、米国特許第3,766,162号、同第3,791,932号、同第3,817,837号、及び同第4,233,402号に記載の通り、かかるアッセイにおいて使用することができる。
また、本発明は、
(i)本発明に係る抗体若しくはその抗原結合断片;
(ii)本発明に係る核酸分子若しくは複数の核酸分子をコードしている核酸;
(iii)本発明に係るベクター若しくは複数のベクター;及び/又は
(iv)本発明に係る細胞
のうちの1以上を含む医薬組成物を提供する。
医学的処置
更なる態様では、本発明は、本発明に係る抗体又はその抗原結合断片、本発明に係る核酸分子、本発明に係るベクター、本発明に係る複数の核酸分子、本発明に係る複数のベクター、本発明に係る細胞、又は本発明に係る医薬組成物の、(i)ジカウイルス感染の予防及び/又は治療;又は(ii)ジカウイルス感染の診断における使用を提供する。本発明に係る抗体又はその抗原結合断片(及び特にその前記好ましい実施形態)又は本発明に係る抗体又はその抗原結合断片をコードしている本発明に係る(複数の)核酸分子の使用は、(i)本明細書に記載されるジカウイルス感染の予防及び/又は治療;又は(ii)本明細書に記載されるジカウイルス感染の診断に好ましい。
本発明に係る方法及び使用における本発明に係る抗体若しくはその抗原結合断片、本発明に係る核酸分子、本発明に係るベクター、本発明に係る複数の核酸分子、本発明に係る複数のベクター、本発明に係る細胞、又は本発明に係る医薬組成物の投与は、単独で実施してもよく、特にZIKV感染を予防及び/又は治療するのに有用な助剤(本明細書では「追加の活性成分」とも称される)と組み合わせて実施してもよい。
更なる態様では、本発明は、また、抗ジカワクチンの抗原が正確な立体構造の特異的エピトープを含有していることを確認することによって前記ワクチンの品質をモニタリングするための、本発明に係る抗体若しくはその抗原結合断片、本発明に係る核酸分子、本発明に係るベクター、本発明に係る複数の核酸分子、本発明に係る複数のベクター、本発明に係る細胞、又は本発明に係る医薬組成物の使用を提供する。チェックすべき抗ジカワクチンなどに含まれる好ましい抗原としては、(i)前記ZIKV Eタンパク質のドメインIII(EDIII)又は(ii)四次ZIKVエピトープを含む又はからなるZIKVエンベロープタンパク質又は任意の他の分子/複合体が挙げられる。
CD22マイクロビーズ(Miltenyi Biotec)を用いて4体のZIKV感染ドナー(ZKA、ZKB、ZKC、及びZKD)の凍結保存末梢血単核細胞(PBMC)からIgG+記憶B細胞を単離し、その後、セルソーティングにより、IgM、IgD、及びIgAを有する細胞を枯渇させた。次いで、ZIKV感染ドナー由来の記憶B細胞を、これまでに記載されているように(Traggiai, E. et al., Nat. Med. 10, 871−875, 2004)、多数の複製ウェル中でEBV(エプスタイン・バール・ウイルス)及びCpG(CpGオリゴデオキシヌクレオチド2006)で不死化し、次いで培養上清を、ZIKV NS1タンパク質又はZIKV Eタンパク質へのそれらの結合を試験するために、384ウェルベースのマイクロ中和アッセイ及び結合アッセイ(ELISA)を並行して使用する一次スクリーニングで試験した。結合アッセイの結果(ZIKV Eタンパク質への結合)を図1に示す。
実施例1において、多数のZIKV中和抗体を同定し、ZIKV、特にZIKV Eタンパク質及びZIKV EDIIIに対する特異性並びにDENVに対するそれらの交差反応性について特徴付けをした。次いで、実施例1に記載の抗体ZKA190(配列番号1〜18)、ZKA185(配列番号19〜36)、ZKA230(配列番号37〜54)、ZKA64(配列番号73〜90)、及びZKA78(配列番号55〜72)を選択し、ELISAにより、ZIKV Eタンパク質(「ZIKV」)、ZIKV EDIII(「DIIIZI」)に対して更に試験し、またデングウイルス(DENV、血清型番号1)のEタンパク質に対しても試験した。この目的のために、標準ELISAを使用した。簡潔には、ELISAプレートを1又は3μg/mlのZIKV Eタンパク質でコーティングし、PBS中10%FCSでブロッキングし、血清又はヒト抗体と共にインキュベートし、洗浄した。APコンジュゲートヤギ抗ヒトIgG(Southern Biotech)とのインキュベーションにより、結合した抗体を検出した。次いで、プレートを洗浄し、基質(p−NPP、Sigma)を添加し、プレートを405nmで読み取った。モノクローナル抗体結合の相対的親和性は、飽和時の最大結合の50%を達成するために必要な抗体の濃度(EC50)を測定することによって決定した。
単離した抗体ZKA190、ZKA185、ZKA230、ZKA64、及びZKA78を、インビトロでZIKV及びDENV1感染を中和する能力について試験した。
また、中和抗体を、非許容性K562細胞におけるZIKVの感染を増強する能力について試験した(抗体依存性増強アッセイ、ADEアッセイ)。ADEは、K562細胞を用いたフローベースのアッセイによって測定した。抗体及びZIKV H/PF/2013(MOI0.175)を37℃で1時間混合し、5000個のK562細胞/ウェルに添加した。4日後、細胞を固定し、透過処理し、m4G2で染色した。フローサイトメトリにより感染細胞の数を決定した。
従来技術の中和性が高い抗ZIKV抗体と単離した中和抗体を比較するために、ZKA190の中和性能を従来技術の高中和性mAb EDE1 C8(Barba−Spaeth G, Dejnirattisai W, Rouvinski A, Vaney MC, Medits I, Sharma A, Simon−Loriere E, Sakuntabhai A, Cao−Lormeau VM, Haouz A, England P, Stiasny K, Mongkolsapaya J, Heinz FX, Screaton GR, Rey FA. Structural basis of potent Zika−dengue virus antibody cross−neutralization. Nature. 2016 Aug 4;536(7614):48−53)と比較した。両抗体の中和を、4種の異なるZIKV株(H/PF/2013;MR766、MRS−OPY、及びPV10552)のパネルに対して試験した。
抗体ZKA190の効力をインビトロ及びインビボで更に調べた。この目的のために、mAbをIgG1野生型(wt)フォーマット及びIgG1 Fc−LALAフォーマットで合成した。簡潔には、VH及びVL配列を、ヒトIgγ1とIgκ又はIgλ発現ベクター(Michel Nussenzweig(Rockefeller University, New York, US)から厚意により提供)にクローニングした。これについては、本質的には、以下に記載されている(Tiller T, Meffre E, Yurasov S, Tsuiji M, Nussenzweig MC, Wardemann H: Efficient generation of monoclonal antibodies from single human B cells by single cell RT−PCR and expression vector cloning. J Immunol Methods 2008, 329:112−124)。組換えmAbは、EXPI293細胞(Invitrogen)の一過性トランスフェクションによって産生し、プロテインAクロマトグラフィー(GE Healthcare)によって精製し、PBSに対して脱塩した。LALA変異体を得るために、部位特異的突然変異誘発を用いて天然ロイシンに代えてアラニンを置換することにより、重鎖の各々をCH2ドメインのアミノ酸4及び5で突然変異させた。前記したように、(ヒトIgG1抗体の)LALA変異体は、Fc−ガンマ−受容体及び補体に結合しない。
残基レベルでのZKA190エピトープを決定するために、以下に記載されるように溶液NMR分光法を用いた:Bardelli, M., Livoti, E., Simonelli, L., Pedotti, M., Moraes, A., Valente, A.P., and Varani, L. (2015). Epitope mapping by solution NMR spectroscopy. J. Mol. Recognit. 28, 393−400; Simonelli, L., Beltramello, M., Yudina, Z., Macagno, A., Calzolai, L., and Varani, L. (2010). Rapid structural characterization of human antibody−antigen complexes through experimentally validated computational docking. J Mol Biol 396, 1491−1507; and Simonelli, L., Pedotti, M., Beltramello, M., Livoti, E., Calzolai, L., Sallusto, F., Lanzavecchia, A., and Varani, L. (2013). Rational Engineering of a Human Anti−Dengue Antibody through Experimentally Validated Computational Docking. PLoS ONE 8, e55561。
ウイルスを効率的に中和するZKA190の能力は、細胞接着又は膜融合のいずれかの阻害を伴い得る。更なるメカニズムは、ウイルス粒子の架橋を介したウイルスの不活性化を伴い得る。
それらの予防的及び治療的特性を評価するために、ZKA190及びZKA190−LALAを、致死量のZIKV株MP1751(アフリカ系統)を摂取したA129マウスで試験した。それらの予防的効力を試験するために、ZKA190及びZKA190−LALAを、ウイルス摂取の1日前に投与した。
抗体治療薬の使用により、エスケープ変異体が選択される場合がある。インビトロで耐性変異体(MARM)を選択するZKA190の能力を評価するために、サブ中和濃度のZKA190の存在下で、ZIKV(H/PF/2013)を継代した。
ウイルスエスケープ変異体は、治療用抗体の有効性を大きく妨げる可能性がある。この問題を克服するために、本発明者らは、2つの高度に中和する抗体を組み合わせると、ウイルスエスケープの可能性が大幅に低下すると仮定した。これに鑑みて、ZKA190と、Eタンパク質上の異なる部位に向けられた他の強力に中和mAbとを組み合わせた一連の二重特異性抗体を生成した。そこで、中和性が高くZKA190と競合しないZKA185とZKA230の2つのmAbに焦点を当てた。
外側Fab位置にZKA190、内側Fab位置にZKA185を有するFIT−Ig二重特異性抗体(ここではFIT−1と称する)(図19E)を選択し、更に特徴評価した。ELISAにより、FIT−1がDIII、E、及びVLPに結合することが示された(図19F)。FIT−1はZIKV株に対して高い中和効力を維持し、IC50値は、親のZKA190及びZKA185抗体のIC50値とほぼ同じあった(図19G)。FIT−1は、LALAフォーマットのバックボーンIgG1抗体を使用して生成したため、ADEを引き起こす可能性がない。いくつかの証拠によれば、FIT−1フォーマットのZKA190及びZKA185部分がいずれも活性であることを示唆している。まず、FIT−1は、親ZKA190及びZKA185抗体よりも高い親和性でEタンパク質に結合した(KD値:ZKA185 1.8nM、ZKA190 9.3nM、及びFIT−1 KD<1pM、これは、おそらくアビディティ効果による、より緩慢な解離速度による)。第二に、FIT−1は、個々のmAbsとは異なり、ZKA190、ZKA185、及びZKA230 MARMをいずれも効果的に中和した(図19H)。FIT−1のFab断片(それぞれが1つのZKA190と1つのZKA185を含む)の中和活性は、約6倍低下した(図19I、右側パネル)。
FIT−1の治療可能性を評価するために、ZIKV感染後の雌性A129マウスに3つの異なる時点で3つの異なる用量(15、5、及び1mg/kg)を投与した。簡潔に説明すれば、雌性A129マウスを異なる10群に割り当てた(対照と、各用量について3つの異なる投与時点での3つの異なる用量)。全ての動物に102pfuのZIKV(MP1751株)を皮下投与し、14日間追跡した。9つの処置群のマウスに、ZIKVウイルス接種後1日目、2日目、又は3日目に500μlの容量で腹腔内(i.p.)経路を介して15、5、又は1mg/kgでPBS中に希釈した二重特異性抗体FIT−1を投与した。全ての動物の体重と体温を毎日モニターし、臨床観察を少なくとも1日に2回記録した。接種後5日目に、各動物から50μlの血液をRNAprotectチューブ(Qiagen、UK)に回収し、−80℃で凍結した。研究の終了時(接種後14日目)又は動物が人道的エンドポイントに達したときに、剖検を行い、血液と脳及び卵巣の切片をウイルス学的分析のために回収したた。
FIT−1による感染母動物の治療の、感染及び治療を受けた母動物から産まれた仔イヌに対する影響を、ZIKVによる先天性感染のマウスモデルで評価し、その結果、ZIKVによる先天性曝露後に生きた子孫が産まれた。このモデルでは、IFN受容体が欠損しているAG129マウスが使用され、これにより、胎盤でのウイルス複製、胎児へのウイルスの伝達、子宮内発育制限や聴覚障害などの潜在的な長期的影響がもたらされる。
動物:42頭の雌性AG129マウスを使用した。動物の群を、実験群に無作為に割り当て、個々に耳タグを付けた。ホルモンによる処置を、雌の発情を誘発するために行った。雌はそれぞれ雄と一緒に置かれ、性交後(dpc)0.5日後に膣栓を調べた。
FIT−1による処置は、先天性感染とZIKV感染に関連する疾患のマウスモデルで評価した。FIT−1による処置は、妊娠中の雌を保護し、処置を行った時期によらず、処置後の雌の大部分が死亡から保護された(図21)。非特異的陰性対照抗体で処置された雌の死亡率は、以前の研究で観察されたものと同様であった。
全体として、これらのデータは、先天的にZIKVに曝露された胎児の疾患の予防又は治療におけるFIT−1の保護的役割を裏付けている。胎児及び胎盤サイズのパラメータの改善傾向が観察され、様々な母体及び胎児の組織におけるウイルス力価の非常に大幅な低下が見られた。
男性の生殖管の性感染及び持続感染については、ZIKVに感染した男性で文献記載されている(D’Ortenzio E, Matheron S, Yazdanpanah Y, et al. Evidence of Sexual Transmission of Zika Virus. N Engl J Med 2016; 374:2195−8)。AG129マウス株では、マウスの精巣でのウイルスの著しい複製を含む、ウイルス接種から約2週間後に重度の疾患が通常観察される(Julander JG, Siddharthan V, Evans J, et al. Efficacy of the broad−spectrum antiviral compound BCX4430 against Zika virus in cell culture and in a mouse model. Antiviral Res 2016; 137:14−22)。雄性AG129マウスの生殖管におけるウイルス複製の重要な部位には、精巣上体及び精巣、並びに各種副生殖腺が含まれる。
動物:雄性AG129マウスを使用した。動物の群を実験群にランダムに割り当て、個別に耳タグを付けた。
ジカウイルス(ZIKV)は、雄性生殖組織で最長6ヶ月間持続し、抗ウイルス治療の明確な標的となる。雄性生殖器の病理の予防又は軽減における二重特異性抗ZIKV Abの有効性を決定するため、ZIKVのプエルトリコ分離株によるウイルス接種から24時間後又は72時間後にマウスの群を処置した。生存、体重変化、及び組織病理学を使用して、mAb処置の有効性を決定した。アイソタイプ対照mAbであるMPE8−LALA Ctr IgG1をプラセボ処置として使用した。
FIT−1による処置は、評価された全ての疾患パラメータの低下に有効であった。ウイルス接種後72時間までの治療処置は非常に効果的であった。
この研究では、ZIKV株PRVABC59を接種したインドアカゲザル(IRM)においてジカウイルス(ZIKV)を標的とする二重特異性抗体の予防及び治療効果を評価した。16頭のIRMを3つの処置群に無作為に割り当てた。1つの群には、接種の1日間前にFIT−1を投与し(5mg/kg)、第2の群には、接種の1日間後に処置を施した(15mg/kg)。第3の群は、接種の1日間前にアイソタイプ対照(FIT−3、5mg/kg)で処置した。0日目に、全てのIRMに、皮下(SC)注射により送達させるZIKV株PRVABC59の1×105PFUを接種した。血清、尿、及び唾液を所定時点で回収し、定量的RT−PCRによって測定されるZIKV量について試験した。
研究日0日目の前に、Provantis Softwareを使用して、性別/体重に応じて16頭のIRMを各群に無作為に割り当てた。−1日目又は1日目に、動物に、以下の表4に記載された用量で静脈内に送達されるFIT−1又はアイソタイプ対照FIT−3のいずれかを投与した。0日目に、全てのアカゲザルを麻酔し、動物1頭当たり1.0×105PFUの標的接種量を含む0.5mLの野生型ZIKV株PRVABC59を皮下注射により接種した。RT−qPCRによるウイルス量の評価のために、表5に示す所定時点で、血液、尿、及び唾液の各サンプルを回収した。
研究期間中、死亡と罹患の兆候について、アカゲザルを1日2回モニターした。全ての動物が、予定された最終日まで生存した。表5に示す各時点で、全ての動物の体重と体温を測定した。研究中に有意な体重減少はなかった。全ての動物は、研究期間中、体温の正常範囲を維持した。臨床観察は、数頭の動物の接種部位での軽度の発赤に限られた。
この研究では、ZIKV接種したIRMにおけるFIT−1の予防及び治療効果を評価した。研究の過程を通して死亡はなく、臨床観察は、数頭の動物の接種部位における軽度の発赤に限られた。接種後に回収した血清中の、RT−qPCRによって検出されたウイルス量が、研究のプライマリーエンドポイントであった。ウイルスRNAは、アイソタイプ対照で処置した全ての動物の血清中で容易に検出され、ウイルス量は、2日目又は3日目にピークに達し、4日目又は5日目まで860GC/mLのLLOQを超えるレベルを維持した。平均ピーク量は、3日目の1.15×105GC/mLであった。対照的に、5mg/kgのFIT−1による予防的処置は、ZIKV接種IRMのピークウイルス量とウイルスクリアランスまでの時間を効果的に低減させた。1日目に、この群の6頭全ての動物で低レベルのウイルスRNAが検出されたが、2日目までには、どの動物にもウイルスRNAが検出されなかった。如何なる時点においても、この群の動物の血清中に、860GC/mLのLLOQを超えるZIKV RNAは検出されなかった。同様に、接種の翌日に、15mg/kgのFIT−1による治療的処置を行うと、アイソタイプ対照で処置した動物と比較して、ピークのウイルス量と血清からのウイルスクリアランスまでの時間が低減した。群2のアカゲザルは、1日目の平均ウイルス量が3.99×103GC/mLであったが、1日目の処置後、この群の血清中の平均ウイルス量は、2日目までに僅か96.5GC/mLに減少した。この群の動物には、観察期間の残りの期間中、ウイルス量が860GC/mLのLLOQを超えた動物はいなかった。
Claims (93)
- 異なるジカウイルスエピトープに特異的に結合することを特徴とする単離された多重特異性抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、ジカウイルス感染を中和する請求項1に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、ジカウイルスエスケープ変異体の生成を排除する請求項1から2のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、ジカウイルス感染の抗体依存性増強に寄与しない請求項1から3のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片に含まれる各CDR又は各可変領域が、それぞれヒトのCDR又はヒトの可変領域であり、最も好ましくは前記抗体又はその抗原結合断片に含まれる全ての定常領域及び可変領域が、ヒトの定常領域及びヒトの可変領域である請求項1から4のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、モノクローナル抗体である請求項1から5のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、二重特異性、三重特異性、四重特異性、又は五重特異性であり、好ましくは前記抗体又はその抗原結合性断片が、二重特異性、三重特異性、又は四重特異性であり、より好ましくは前記抗体又はその抗原結合断片が、二重特異性又は三重特異性であり、更により好ましくは前記抗体又はその抗原結合断片が、二重特異性である請求項1から6のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、二価、三価、四価、六価、又は八価であり、より好ましくは前記抗体又はその抗原結合性断片が、二価又は四価であり、最も好ましくは前記抗体又はその抗原結合断片が、四価である請求項1から7のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、二重特異性で四価である請求項1から8のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 抗体分子が、少なくとも2つの異なるジカウイルスエピトープに特異的に結合する異なるエピトープ結合部位のそれぞれの正確に2つのコピーを含む請求項1から9のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、IgG型のものであり、好ましくはIgG1型のものであり、より好ましくはIgG1 CH1−CH2−CH3型の重鎖定常領域及びIgG CL型の軽鎖定常領域を含み、更により好ましくは配列番号91又は配列番号92で表されるアミノ酸配列、又はその機能的配列変異体を含む又はからなるIgG1 CH1−CH2−CH3型の重鎖定常領域、及び配列番号93又は配列番号94で表されるアミノ酸配列、又はその機能的配列変異体を含む又はからなるIgG CL型の軽鎖定常領域を含む請求項1から10のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、Fc部分を含む請求項1から11のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、前記Fc部分に突然変異を含み、前記突然変異がFc受容体に対する前記抗体の結合を低減する請求項12に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、CH2 L4A突然変異、CH2 L5A突然変異、又はその両方を含む請求項11及び13のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、Fabs−in−tandem−Ig抗体フォーマットのものである請求項1から14のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、DVD−Ig抗体フォーマットのものである請求項1から14のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、Fc受容体のための結合部位を含まない、好ましくは前記抗体又はその抗原結合断片が、Fc領域を含まない、より好ましくは前記抗体又はその抗原結合断片が、Fc部分を含まない請求項1から9のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、ジカウイルスエンベロープタンパク質(ZIKV Eタンパク質)上の(少なくとも2つの)異なるエピトープに特異的に結合する請求項1から17のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、ジカウイルスエンベロープタンパク質のドメインIII(EDIII)に結合する請求項1から18のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ジカウイルスエンベロープタンパク質のドメインIIIが、配列番号263又は配列番号265で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる請求項19に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ジカウイルスエンベロープタンパク質のドメインIIIが、配列番号264で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる請求項20に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、EDIIIのラテラルリッジ(LR)の1以上のアミノ酸残基及び/又はEDI−EDIIIヒンジ領域の1以上のアミノ酸残基を含むジカウイルスエンベロープタンパク質のエピトープに結合する請求項1から21のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記ジカウイルスエンベロープタンパク質のエピトープが、EDIIIのラテラルリッジ(LR)の1以上のアミノ酸残基及びEDI−EDIIIヒンジ領域の1以上のアミノ酸残基を含む請求項22に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、ZIKV感染性ビリオン上に提示される四次エピトープに結合する請求項1から23のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、ジカウイルスエンベロープタンパク質のドメインII(EDII)に結合する請求項1から24のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、(i)ジカウイルスエンベロープタンパク質のドメインIII(EDIII)に結合し、且つ(ii)ジカウイルスエンベロープタンパク質のドメインII(EDII)に結合する請求項1から25のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ジカウイルスエンベロープタンパク質のドメインIIIが、配列番号263又は配列番号265、特に配列番号264で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる請求項26に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、EDIIIのラテラルリッジ(LR)の1以上のアミノ酸残基及び/又はEDI−EDIIIヒンジ領域の1以上のアミノ酸残基を含むジカウイルスエンベロープタンパク質のエピトープに結合する請求項26から27のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、(i)ジカウイルスエンベロープタンパク質のドメインIII(EDIII)に結合し、且つ(ii)ZIKV感染性ビリオン上に提示される四次エピトープに結合する請求項1から25のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ジカウイルスエンベロープタンパク質のドメインIIIが、配列番号263又は配列番号265、特に配列番号264で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる請求項29に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、EDIIIのラテラルリッジ(LR)の1以上のアミノ酸残基及び/又はEDI−EDIIIヒンジ領域の1以上のアミノ酸残基を含むジカウイルスエンベロープタンパク質のエピトープに結合する請求項29から30のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、ZIKVの付着後工程を阻害することができる請求項1から31のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、膜融合を阻害することができる請求項32に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、ZIKV(粒子)の凝集を引き起こすことができる請求項1から33のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、少なくとも1つのCDRH1、少なくとも1つのCDRH2、及び少なくとも1つのCDRH3を含む重鎖と、少なくとも1つのCDRL1、少なくとも1つのCDRL2、及び少なくとも1つのCDRL3を含む軽鎖とを含み、少なくとも1つのCDR、好ましくは前記少なくとも1つの重鎖CDRH3が、配列番号3、75、39、21、57、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、177、181、185、189、193、197、201、205、209、213、217、221、225、229、233、237、241、245、249、253、257、及び261のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む又はからなる請求項1から34のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、少なくとも1つのCDRH1、少なくとも1つのCDRH2、及び少なくとも1つのCDRH3を含む重鎖と、少なくとも1つのCDRL1、少なくとも1つのCDRL2、及び少なくとも1つのCDRL3を含む軽鎖とを含み、少なくとも1つのCDR、好ましくは前記少なくとも1つの重鎖CDRH3が、配列番号3、39、及び21のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む又はからなる請求項35に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、少なくとも1つのCDRH1、少なくとも1つのCDRH2、及び少なくとも1つのCDRH3を含む重鎖と、少なくとも1つのCDRL1、少なくとも1つのCDRL2、及び少なくとも1つのCDRL3を含む軽鎖とを含み、少なくとも1つのCDR、好ましくは前記少なくとも1つの重鎖CDRH3が、配列番号3で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む又はからなる請求項36に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、更なるCDRH1、CDRH2、及びCDRH3並びに更なるCDRL1、CDRL2、及びCDRL3を含み、少なくとも1つのCDR、好ましくは前記更なる重鎖CDRH3が、配列番号21で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む又はからなる請求項37に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、更なるCDRH1、CDRH2、及びCDRH3並びに更なるCDRL1、CDRL2、及びCDRL3を含み、少なくとも1つのCDR、好ましくは前記更なる重鎖CDRH3が、配列番号39で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む又はからなる請求項37に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、少なくとも1つのCDRH1、少なくとも1つのCDRH2、及び少なくとも1つのCDRH3を含む重鎖と、少なくとも1つのCDRL1、少なくとも1つCDRL2、及び少なくとも1つのCDRL3を含む軽鎖とを含み、
(i)少なくとも1つの重鎖CDRH1は、配列番号1、19、37、55、73、99、103、107、111、115、119、123、127、131、135、139、143、147、151、155、159、163、167、171、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243、247、251、255、及び259のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;
(ii)少なくとも1つのCDRH2は、配列番号2、20、38、56、74、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、及び260のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;及び/又は
(iii)少なくとも1つの重鎖CDRH3は、配列番号3、21、39、57、75、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165、169、173、177、181、185、189、193、197、201、205、209、213、217、221、225、229、233、237、241、245、249、253、257、及び261のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む請求項1から39のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。 - 前記抗体又はその抗原結合断片が、少なくとも1つのCDRH1、少なくとも1つのCDRH2、及び少なくとも1つのCDRH3を含む重鎖と、少なくとも1つのCDRL1、少なくとも1つCDRL2、及び少なくとも1つのCDRL3を含む軽鎖とを含み、
(i)少なくとも1つの重鎖CDRH1は、配列番号1、19、及び37のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;
(ii)少なくとも1つの重鎖CDRH2は、配列番号2、20、及び38のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;及び/又は
(iii)少なくとも1つの重鎖CDRH3は、配列番号3、21、及び39のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む請求項40に記載の抗体又はその抗原結合断片。 - 前記抗体又はその抗原結合断片が、少なくとも1つのCDRH1、少なくとも1つのCDRH2、及び少なくとも1つのCDRH3を含む重鎖と、少なくとも1つのCDRL1、少なくとも1つCDRL2、及び少なくとも1つのCDRL3を含む軽鎖とを含み、
(i)少なくとも1つの重鎖CDRH1は、配列番号1で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;
(ii)少なくとも1つのCDRH2は、配列番号2で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;及び/又は
(iii)少なくとも1つの重鎖CDRH3は、配列番号3で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む請求項41に記載の抗体又はその抗原結合断片。 - 前記抗体又はその抗原結合断片が、少なくとも1つのCDRH1、少なくとも1つのCDRH2、及び少なくとも1つのCDRH3を含む重鎖と、少なくとも1つのCDRL1、少なくとも1つCDRL2、及び少なくとも1つのCDRL3を含む軽鎖とを含み、
(i)少なくとも1つのCDRL1は、配列番号4、22、及び40のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;
(ii)少なくとも1つのCDRL2は、配列番号5、6、23、24、41、及び42のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;及び/又は
(iii)少なくとも1つのCDRL3は、配列番号7、25、及び43のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む請求項1から42のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。 - 前記抗体又はその抗原結合断片が、少なくとも1つのCDRH1、少なくとも1つのCDRH2、及び少なくとも1つのCDRH3を含む重鎖と、少なくとも1つのCDRL1、少なくとも1つCDRL2、及び少なくとも1つのCDRL3を含む軽鎖とを含み、
(i)少なくとも1つのCDRL1は、配列番号4で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;
(ii)少なくとも1つのCDRL2は、配列番号5又は配列番号6で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含み;及び/又は
(iii)少なくとも1つのCDRL3アミノは、配列番号7で表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む請求項43に記載の抗体又はその抗原結合断片。 - 前記抗体又はその抗原結合断片が、以下に示すCDRH1、CDRH2、及びCDRH3アミノ酸配列を含む請求項1から44のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片:(i)配列番号1〜3、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(ii)配列番号19〜21、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(iii)配列番号37〜39、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(iv)配列番号55〜57、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(v)配列番号73〜75、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(vi)配列番号99〜101、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(vii)配列番号103〜105、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(viii)配列番号107〜109、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(ix)配列番号111〜113、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(x)配列番号115〜117、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xi)配列番号119〜121、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xii)配列番号123〜125、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xiii)配列番号127〜129、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xiv)配列番号131〜133、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xv)配列番号135〜137、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xvi)配列番号139〜141、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xvii)配列番号143〜145、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xviii)配列番号147〜149、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xix)配列番号151〜153、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xx)配列番号155〜157、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xxi)配列番号159〜161、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xxii)配列番号163〜165、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xxiii)配列番号167〜169、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xxiv)配列番号171〜173、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xxv)配列番号175〜177、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xxvi)配列番号179〜181、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xxvii)配列番号183〜185、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xxviii)配列番号187〜189、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xxix)配列番号191〜193、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xxx)配列番号195〜197、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xxxi)配列番号199〜201、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xxxii)配列番号203〜205、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xxxiii)配列番号207〜209、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xxxiv)配列番号211〜213、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも
99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xxxv)配列番号215〜217、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xxxvi)配列番号219〜221、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xxxvii)配列番号223〜225、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xxxviii)配列番号227〜229、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xxxix)配列番号231〜233、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xl)配列番号235〜237、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xli)配列番号239〜241、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xlii)配列番号243〜245、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xliii)配列番号247〜249、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xliv)配列番号251〜253、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(xlv)配列番号255〜257、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;又は(xlvi)配列番号259〜261、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体。 - 前記抗体又はその抗原結合断片が、以下に示すCDRH1、CDRH2、及びCDRH3アミノ酸配列並びにCDRL1、CDRL2、及びCDRL3アミノ酸配列を含む請求項45に記載の抗体又はその抗原結合断片:(i)配列番号1〜5及び7、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(ii)配列番号1〜4及び6〜7、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(iii)配列番号19〜23及び25、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(iv)配列番号19〜22及び24〜25、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(v)配列番号37〜41及び43、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(vi)配列番号37〜40及び42〜43、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(vii)配列番号55〜59及び61、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(viii)配列番号55〜58及び60〜61、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(ix)配列番号73〜77及び79、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;又は(x)配列番号73〜76及び78〜79、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、以下に示すCDRH1、CDRH2、及びCDRH3アミノ酸配列並びにCDRL1、CDRL2、及びCDRL3アミノ酸配列を含む請求項46に記載の抗体又はその抗原結合断片:(i)配列番号1〜5及び7、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;又は(ii)配列番号1〜4及び6〜7、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、以下に示すCDRH1、CDRH2、及びCDRH3アミノ酸配列並びにCDRL1、CDRL2、及びCDRL3アミノ酸配列を含む請求項46から47のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片:(i)配列番号19〜23及び25、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;又は(ii)配列番号19〜22及び24〜25、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、以下の第1のエピトープ結合部位(a)及び第2のエピトープ結合部位(b)を含む請求項48に記載の抗体又はその抗原結合断片:
(a)以下に示すCDRH1、CDRH2、及びCDRH3アミノ酸配列並びにCDRL1、CDRL2、及びCDRL3アミノ酸配列を含む第1のエピトープ結合部位:(i)配列番号1〜5及び7、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;又は(ii)配列番号1〜4及び6〜7、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び
(b)以下に示すCDRH1、CDRH2、及びCDRH3アミノ酸配列並びにCDRL1、CDRL2、及びCDRL3アミノ酸配列を含む第2のエピトープ結合部位:(i)配列番号19〜23及び25、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;又は(ii)配列番号19〜22及び24〜25、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体。 - 前記抗体又はその抗原結合断片が、以下に示すCDRH1、CDRH2、及びCDRH3アミノ酸配列並びにCDRL1、CDRL2、及びCDRL3アミノ酸配列を含む請求項46から49のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片:(i)配列番号37〜41及び43、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;又は(ii)配列番号37〜40及び42〜43、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、以下の第1のエピトープ結合部位(a)及び第2のエピトープ結合部位(b)を含む請求項50に記載の抗体又はその抗原結合断片:
(a)以下に示すCDRH1、CDRH2、及びCDRH3アミノ酸配列並びにCDRL1、CDRL2、及びCDRL3アミノ酸配列を含む第1のエピトープ結合部位:(i)配列番号1〜5及び7、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;又は(ii)配列番号1〜4及び6〜7、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び
(b)以下に示すCDRH1、CDRH2、及びCDRH3アミノ酸配列並びにCDRL1、CDRL2、及びCDRL3アミノ酸配列を含む第2のエピトープ結合部位:(i)配列番号37〜41及び43、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;又は(ii)配列番号37〜40及び42〜43、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体。 - 前記抗体又はその抗原結合断片が、重鎖可変領域(VH)及び任意に軽鎖可変領域(VL)を含み、前記重鎖可変領域(VH)が、配列番号8、26、44、62、80、102、106、110、114、118、122、126、130、134、138、142、146、150、154、158、162、166、170、174、178、182、186、190、194、198、202、206、210、214、218、222、226、230、234、238、242、246、250、254、258、及び262のいずれかで表されるアミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む又はからなる請求項1から51のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、以下を含む請求項1から52のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片:(i)配列番号8で表される重鎖可変領域(VH)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び/又は配列番号9で表される軽鎖可変領域(VL)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(ii)配列番号26で表される重鎖可変領域(VH)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び/又は配列番号27で表される軽鎖可変領域(VL)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(iii)配列番号44で表される重鎖可変領域(VH)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び/又は配列番号45で表される軽鎖可変領域(VL)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;(iv)配列番号62で表される重鎖可変領域(VH)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び/又は配列番号63で表される軽鎖可変領域(VL)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;又は(v)配列番号80で表される重鎖可変領域(VH)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び/又は配列番号81で表される軽鎖可変領域(VL)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、以下を含む請求項53に記載の抗体又はその抗原結合断片:配列番号8で表される重鎖可変領域(VH)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び/又は配列番号9で表される軽鎖可変領域(VL)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号26で表される重鎖可変領域(VH)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び/又は配列番号27で表される軽鎖可変領域(VL)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む請求項53から54のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、以下の第1のエピトープ結合部位(a)及び第2のエピトープ結合部位(b)を含む請求項48に記載の抗体又はその抗原結合断片:
(a)配列番号8で表される重鎖可変領域(VH)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び/又は配列番号9で表される軽鎖可変領域(VL)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む第1のエピトープ結合部位、及び
(b)配列番号26で表される重鎖可変領域(VH)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び/又は配列番号27で表される軽鎖可変領域(VL)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む第2のエピトープ結合部位。 - 前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号44で表される重鎖可変領域(VH)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び/又は配列番号45で表される軽鎖可変領域(VL)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む請求項53から56のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、以下の第1のエピトープ結合部位(a)及び第2のエピトープ結合部位(b)を含む請求項57に記載の抗体又はその抗原結合断片:
(a)配列番号8で表される重鎖可変領域(VH)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び/又は配列番号9で表される軽鎖可変領域(VL)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む第1のエピトープ結合部位、及び
(b)配列番号44で表される重鎖可変領域(VH)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び/又は配列番号45で表される軽鎖可変領域(VL)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む第2のエピトープ結合部位。 - 前記抗体又はその抗原結合断片が、Fabs−in−tandem−Ig(FIT−Ig)フォーマットであり、前記FIT−Igフォーマットの外側Fabが、以下に示すCDRH1、CDRH2、及びCDRH3アミノ酸配列並びにCDRL1、CDRL2、及びCDRL3アミノ酸配列を含むエピトープ結合部位を含む請求項1から58のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片:(i)配列番号1〜5及び7、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;又は(ii)配列番号1〜4及び6〜7、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
- 前記FIT−Igフォーマットの前記外側Fabが、配列番号8で表される重鎖可変領域(VH)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び/又は配列番号9で表される軽鎖可変領域(VL)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含むエピトープ結合部位を含む請求項59に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記FIT−Igフォーマットの内側Fabが、以下に示すCDRH1、CDRH2、及びCDRH3アミノ酸配列並びにCDRL1、CDRL2、及びCDRL3アミノ酸配列を含むエピトープ結合部位を含む請求項59から60のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片:(i)配列番号19〜23及び25、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体;又は(ii)配列番号19〜22及び24〜25、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体。
- 前記FIT−Igフォーマットの前記内側Fabが、配列番号26で表される重鎖可変領域(VH)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体、及び/又は配列番号27で表される軽鎖可変領域(VL)アミノ酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含むエピトープ結合部位を含む請求項61に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、精製抗体又は単鎖抗体、例えばscFvである請求項1から62のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 医薬としての使用のための、請求項1から63のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ジカウイルス感染の予防及び/又は治療における使用のための、請求項1から64のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項1から63のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片、又は前記抗体又はその抗原結合断片の少なくとも1つのCDRを含むその断片をコードする少なくとも1つのポリヌクレオチドを含むことを特徴とする核酸分子。
- 前記抗体又はその抗原結合断片のコード化断片が、3つのCDR、好ましくはエピトープ結合部位の3つ全ての重鎖CDR(CDRH1、CDRH2、CDRH3)及び/又はエピトープ結合部位の3つ全ての軽鎖CDR(CDRL1、CDRL2、CDRL3)を含む請求項66に記載の核酸分子。
- 前記核酸分子が、モノ、バイ、又はマルチシストロン性である請求項66から67のいずれかに記載の核酸分子。
- 前記核酸分子が、DNA又はRNAである請求項66から68のいずれかに記載の核酸分子。
- 前記核酸分子が、DNAプラスミド又はmRNAである請求項69に記載の核酸分子。
- 前記ポリヌクレオチド配列が、配列番号10〜18、28〜36、46〜54、64〜72、及び82〜90のいずれか1つで表される核酸配列、又は少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するその機能的配列変異体を含む又はからなる請求項66から70のいずれかに記載の核酸分子。
- 請求項66から71のいずれかに記載の核酸分子を含むことを特徴とするベクター。
- 請求項66から71のいずれかに記載の複数の核酸分子であって、各核酸分子が、請求項1から63のいずれかに記載の抗体の断片又はその抗原結合断片の断片をコードする少なくとも1つのポリヌクレオチドを含むことを特徴とする複数の核酸分子。
- 請求項1から63のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片をコードする請求項73に記載の複数の核酸。
- 好ましくは請求項1から63のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片をコードする請求項72に記載の複数のベクター。
- 請求項1から63のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片を発現するか、又は請求項40に記載のベクター若しくは請求項75に記載の複数のベクターを含むことを特徴とする細胞。
- 請求項1から63のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片、請求項66から71のいずれかに記載の核酸分子、請求項72に記載のベクター、請求項73から74のいずれかに記載の複数の核酸分子、請求項75に記載の複数のベクター、及び/又は請求項76に記載の細胞を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 薬学的に許容し得る賦形剤、希釈剤、又は担体を更に含む請求項77に記載の医薬組成物。
- 単回用量製品として提供される請求項77から78のいずれかに記載の医薬組成物。
- 請求項1から63のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片の量が、500mgを超えず、好ましくは200mgを超えず、より好ましくは100mgを超えず、更により好ましくは50mgを超えない請求項77から79のいずれかに記載の医薬組成物。
- ジカウイルス感染の予防又は治療における使用のための、請求項1から63のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片、請求項66から71のいずれかに記載の核酸分子、請求項72に記載のベクター、請求項73から74のいずれかに記載の複数の核酸分子、請求項75に記載の複数のベクター、請求項76に記載の細胞、又は請求項77から80のいずれかに記載の医薬組成物。
- ジカウイルス感染と診断された被験体における又はジカ感染の症状を呈する被験体におけるジカウイルス感染の予防又は治療における請求項81に記載の使用のための、抗体又はその抗原結合断片、核酸分子、ベクター、複数の核酸分子、複数のベクター、細胞、又は医薬組成物。
- 無症候性被験体における請求項81に記載の使用のための、抗体又はその抗原結合断片、核酸分子、ベクター、複数の核酸分子、複数のベクター、細胞、又は医薬組成物。
- 妊娠している被験体における請求項81から83のいずれかに記載の使用のための、抗体又はその抗原結合断片、核酸分子、ベクター、複数の核酸分子、複数のベクター、細胞、又は医薬組成物。
- (潜在的な)ジカウイルス感染後7日間までに、好ましくは(潜在的な)ジカウイルス感染後5日間までに、より好ましくは(潜在的な)ジカウイルス感染後4日間までに、更により好ましくは(潜在的な)ジカウイルス感染後3日間までに、最も好ましくは(潜在的な)ジカウイルス感染後1日間又は2日間までに投与される、請求項81から84のいずれかに記載の使用のための、抗体又はその抗原結合断片、核酸分子、ベクター、複数の核酸分子、複数のベクター、細胞、又は医薬組成物。
- チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される、請求項81から85のいずれかに記載の使用のための、抗体又はその抗原結合断片、核酸分子、ベクター、複数の核酸分子、複数のベクター、細胞、又は医薬組成物。
- 0.005〜100mg/kgの(単回)用量、好ましくは0.0075〜50mg/kgの(単回)用量、より好ましくは0.01〜10mg/kgの(単回)用量、更により好ましくは0.05〜5mg/kgの(単回)用量、特に好ましくは0.1〜1mg/kgの(単回)用量で投与される、請求項81から86のいずれかに記載の使用のための、抗体又はその抗原結合断片、核酸分子、ベクター、複数の核酸分子、複数のベクター、細胞、又は医薬組成物。
- 抗ジカワクチンの抗原が正確な立体構造の特異的エピトープを含有していることを確認することによって前記ワクチンの品質をモニタリングするための、請求項1から63のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片、請求項66から71のいずれかに記載の核酸分子、請求項72に記載のベクター、請求項73から74のいずれかに記載の複数の核酸分子、請求項75に記載の複数のベクター、請求項76に記載の細胞、又は請求項77から80のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
- ジカウイルス感染の(インビトロ)診断における、請求項1から63のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片、請求項66から71のいずれかに記載の核酸分子、請求項72に記載のベクター、請求項73から74のいずれかに記載の複数の核酸分子、請求項75に記載の複数のベクター、請求項76に記載の細胞、又は請求項77から80のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
- 請求項1から63のいずれかに記載の少なくとも1つの抗体又はその抗原結合断片、請求項66から71のいずれかに記載の少なくとも1つの核酸分子、請求項72に記載の少なくとも1つのベクター、請求項73から74のいずれかに記載の複数の核酸分子、請求項75に記載の複数のベクター、請求項76に記載の少なくとも1つの細胞、又は請求項77から80のいずれかに記載の少なくとも1つの医薬組成物を含むことを特徴とするキットオブパーツ。
- 被験体におけるジカウイルス感染を予防及び/又は治療する方法であって、請求項1から63のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片、請求項66から71のいずれかに記載の核酸分子、請求項72に記載のベクター、請求項73から74のいずれかに記載の複数の核酸分子、請求項75に記載の複数のベクター、請求項76に記載の細胞、又は請求項77から80のいずれかに記載の医薬組成物をそれを必要とする被験体に投与することを含むことを特徴とする方法。
- 前記被験体が、ジカウイルス感染と診断された、又はジカウイルス感染の症状を呈する請求項91に記載の方法。
- 前記被験体が、妊娠している請求項91から92のいずれかに記載の方法。
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