JP2020530435A - Gly−Tβ4(Gly−チモシンβ4)を含有する眼球乾燥症の治療用薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
HU024(Gly−Tβ4)は、WCB 1 vialを解凍して2回のシード培養(seed culture)を進めて細胞数を増殖した後、培養器(Production Bioreactor)で培養する。培養の終了後、スラリーを作った後、細胞破砕し、これをDepth/Micro Filtration(UF/DF)する。培養上澄み液は、イオン交換クロマトグラフィー(Anion Exchange Chromatography)を行った後、アフィニティークロマトグラフィー(Affinity Chromatography)を進める。以後、酵素分解し、さらに陰イオン交換、陽イオン交換クロマトグラフィーを進め、UF/DFを通じて最終原剤の剤形に作る。
*スコポラミン(Scopolamine)を投与(0.5mg/0.2ml、3times a day)した後、ケージ内乾燥空気をファン(Fan)を通じて注入(air draft)させて作った実験的乾性眼マウスモデル(Experimental Dry Eye(EDE)Model)を利用して本発明のGly−Tβ4(以下、HU024という)の効能を次のように検証した。
1)臨床パラメーター(Clinical Parameters)のために、a 涙液の量(Day 7,Day 14間隔で測定)、b.涙膜破壊時間(Day 7,Day 14間隔で測定)、c.蛍光染色(Day 7,Day 14間隔で測定)を実施した。
2)生物学的パラメーター(Biochemical Parameters)のために、a.炎症性サイトカインの分析(対象サイトカイン:IL−1β、TNF−α)を実施した。
3)細胞免疫学的パラメーター(Immunological/Cellular Parameters)のために、a.杯細胞の密度の確認(PAS Staining法を使用)、b.炎症性T細胞分布の確認(Flow Cytometer,CD4+CCR5+)を実施した。
1.1 涙液の量(Tear Volume)の測定
涙液の分泌量は、マウスの外眼角側結膜嚢にPhenol−red impregnated cotton threadsを20秒間接触させてその長さをSMZ microscopyを利用して測定した後、定められた公式に代入して体積に変換した。その結果は、次の通りである(図1参照)。
乾性眼において最も重要な臨床因子である涙膜の安定性(tear film stability)を判断する涙膜破壊時間の検査のために、マウスの下側の結膜嚢に1%蛍光染色液(Fluorescein)1ulを点眼した後、眼を3回程度の眼瞬きをさせた後、滑らかに広げた後、コバルトブルーフィルターが装着された細隙灯顕微鏡を通じて染色された涙膜に最初の欠損が生じるまでの時間(秒)を測定した。これを3回繰り返して行って、平均値を求めた。その結果は、次の通りである(図2参照)。
1%蛍光染色液1μLの染色を点眼後に食塩水で洗浄した後、マウスの角膜を細隙灯顕微鏡で観察して、上皮の損傷程度(蛍光染色がにじみ出る程度)を点数化して評価した。このために角膜を4個の区域に分けた後、各等分を下記のように0〜4点まで評価した後、合算した(合計0〜16点)。
1 Absent
2 Slightly punctuate staining<30 spots
3 Punctate staining>30 spots,but not diffuse
4 Severe diffuse staining but no positive plaque
各群当たり3匹6眼で結膜組織を切除採取した後、これをプロテアーゼインヒビター を含むlysisバッファに30分間浸漬した後、遠心分離して−70℃に保管した。その後、Luminex multiplex immunobead assayを利用して抗炎性サイトカイン(IL−1b、TNF−a)の濃度(pg/ml)を測定し、その結果は、次の通りである。
結膜を切除してはさみで切った後、0.5mg/mLコラゲナーゼタイプDで37℃で60分間混ぜた。組織を磨砕した後、セルストレーナーに通過させた後、遠心分離を行った。Fluorescein−conjugated anti−CD4 antibodyとphycoerythrin−conjugated anti−IFN−γ antibodyを利用してフローサイトメトリーを行って、CD4+CCR5+T細胞の数を計算した。T細胞の分布を測定した結果は、次の通りである(図4、図5参照)。
実験群は、次のように構成した。
Group 1:EDE,Group 2:Vehicle,Group 3:WT−Tβ4,Group 4:Gly−Tβ4
以下、参考形態の例を付記する。
1. Gly−Tβ4(Gly−チモシンβ4)を有効成分として含む眼球乾燥症の治療、軽減または予防用薬学的組成物。
2. 前記Gly−Tβ4は、配列番号1のアミノ酸配列からなることを特徴とする1.に記載の眼球乾燥症の治療、軽減または予防用薬学的組成物。
3. 前記Gly−Tβ4の含量は、組成物の全体体積を基準として0.005〜5%(w/v)であることを特徴とする1.に記載の眼球乾燥症の治療、軽減または予防用薬学的組成物。
4. 前記薬学的組成物は、点眼剤の形態であることを特徴とする1.に記載の眼球乾燥症の治療、軽減または予防用薬学的組成物。
5. 前記眼球乾燥症は、水性涙液−欠乏性眼球乾燥症または蒸発性眼球乾燥症であることを特徴とす1.に記載の眼球乾燥症の治療、軽減または予防用薬学的組成物。
6. 前記眼球乾燥症は、無漏症、角膜乾燥症、シェーグレン症候群、乾燥角膜結膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼類天疱瘡、眼科手術後の眼球乾燥症、アレルギー性結膜炎に伴われる眼球乾燥症、VDT(ビジュアル・ディスプレイ・ターミナル(Visual Display Terminal))労働者の涙液の減少および空気調節装置による乾燥した部屋によって引き起こされる任意の全身症状がない涙液の減少を含む眼球乾燥症類似状態よりなる群から選択されることを特徴とする1.に記載の眼球乾燥症の治療、軽減または予防用薬学的組成物。
7. 前記薬学的組成物は、損傷した角膜上皮細胞を回復させ、同時に杯細胞(Goblet cell)を増殖させることを特徴とする1.に記載の眼球乾燥症の治療、軽減または予防用薬学的組成物。
8. Gly−Tβ4(Gly−チモシンβ4)を有効成分として含む眼球乾燥症の軽減または予防用人工涙液。
9. Gly−Tβ4(Gly−チモシンβ4)を有効成分として含む薬学的組成物を個体に投与する段階を含む、眼球乾燥症の予防または治療方法。
10. Gly−Tβ4(Gly−チモシンβ4)を有効成分として含む薬学的組成物の、眼球乾燥症の予防または治療用途。
Claims (10)
- Gly−Tβ4(Gly−チモシンβ4)を有効成分として含む眼球乾燥症の治療、軽減または予防用薬学的組成物。
- 前記Gly−Tβ4は、配列番号1のアミノ酸配列からなることを特徴とする請求項1に記載の眼球乾燥症の治療、軽減または予防用薬学的組成物。
- 前記Gly−Tβ4の含量は、組成物の全体体積を基準として0.005〜5%(w/v)であることを特徴とする請求項1に記載の眼球乾燥症の治療、軽減または予防用薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物は、点眼剤の形態であることを特徴とする請求項1に記載の眼球乾燥症の治療、軽減または予防用薬学的組成物。
- 前記眼球乾燥症は、水性涙液−欠乏性眼球乾燥症または蒸発性眼球乾燥症であることを特徴とする請求項1に記載の眼球乾燥症の治療、軽減または予防用薬学的組成物。
- 前記眼球乾燥症は、無漏症、角膜乾燥症、シェーグレン症候群、乾燥角膜結膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼類天疱瘡、眼科手術後の眼球乾燥症、アレルギー性結膜炎に伴われる眼球乾燥症、VDT(ビジュアル・ディスプレイ・ターミナル(Visual Display Terminal))労働者の涙液の減少および空気調節装置による乾燥した部屋によって引き起こされる任意の全身症状がない涙液の減少を含む眼球乾燥症類似状態よりなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の眼球乾燥症の治療、軽減または予防用薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物は、損傷した角膜上皮細胞を回復させ、同時に杯細胞(Goblet cell)を増殖させることを特徴とする請求項1に記載の眼球乾燥症の治療、軽減または予防用薬学的組成物。
- Gly−Tβ4(Gly−チモシンβ4)を有効成分として含む眼球乾燥症の軽減または予防用人工涙液。
- Gly−Tβ4(Gly−チモシンβ4)を有効成分として含む薬学的組成物を個体に投与する段階を含む、眼球乾燥症の予防または治療方法。
- Gly−Tβ4(Gly−チモシンβ4)を有効成分として含む薬学的組成物の、眼球乾燥症の予防または治療用途。
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