JP2023528633A - ドライアイ症候群の治療のためのマイクロエマルション - Google Patents
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Abstract
本発明は、少なくとも1種の油性成分、水相、少なくとも1種の非イオン性界面活性剤、少なくとも1種の多糖類、それらの塩または誘導体、および少なくとも1種の架橋剤を含む、特にドライアイ症候群の治療などの眼科用途に適したマイクロエマルションに関する。さらに、本発明は、本発明によるマイクロエマルションの製造方法、ならびに眼科用途におけるまたは担体としてのその使用に関する。
Description
本発明は、少なくとも1種の油性成分、水相、少なくとも1種の非イオン性界面活性剤、少なくとも1種の多糖類、それらの塩または誘導体、および少なくとも1種の架橋剤を含む、特にドライアイ症候群の治療などの眼科用途に適したマイクロエマルションに関する。さらに、本発明は、本発明によるマイクロエマルションの製造方法、ならびに眼科用途におけるまたは担体としてのその使用に関する。
ドライアイ症候群(DES)は、眼の刺激感、乾燥、分泌物、異物感および目のかすみなどの症状を伴い、世界人口の最大34%に影響を及ぼしている。十分な治療を行わなければ、慢性DES疾患は、点状上皮侵食および結膜瘢痕化を伴う眼表面の損傷を引き起こすことさえある。
DESの軽微な症状は、水中油型エマルションなどの人工涙液を適用することにより、例えば異物感を改善することにより治療され得る。しかしながら、これらの組成物中に存在するカチオン性界面活性剤および/または防腐剤は、眼刺激自体を引き起こすことが疑われる。
より重度に進行したDESは、免疫抑制剤であり、涙液の産生を増加させるシクロスポリンAなどの活性物質、またはインテグリン拮抗薬であり、眼の炎症を軽減するリフィテグラストを含む、組成物の適用によって治療することがある。しかしながら、薬剤の長期投与は、意図しない副作用を引き起こすことがあり、結果として患者のコンプライアンスが低下する。
近年、水性媒体中に分散されている、微粒子化された油滴を含むマイクロエマルションが、DESの治療などの眼科用途のための有望な配合物であることが分かった。
欧州特許出願公開第3409268号明細書には、眼科的に許容されるω-3脂肪酸含有油、親水性界面活性剤、疎水性非-コ-ブロック界面活性剤および水を含む水中油型エマルションが開示されており、上記水中油型エマルション組成物は、直径1μm未満の平均粒径を有する。親水性界面活性剤は、医薬組成物における使用に適した任意の界面活性剤、すなわちアニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、双性イオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤であり得る。さらなる成分は、シクロスポリンAなどの活性剤、およびポリヘキサメチレンビグアナイド(PHMB)などの防腐剤であり得る。
国際公開第2019/036625号には、水と、種々の油およびその誘導体から選択される治療上有効な濃度の疎水性成分とを含む、哺乳動物の眼を治療するための組成物が開示されている。組成物を安定化させるために、これは有効量の塩化ベンザルコニウム(BAK)などの防腐成分を含む。
(潜在的に)重要な成分を、眼科用組成物、例えば、イオン性界面活性剤、刺激性防腐剤または活性剤に、普通に適用することを考慮すると、良好なDES治療特性を提供しつつ、有害成分の存在を最小限に抑えるかまたは回避さえする、改善された医薬配合物の提供が緊急に必要とされている。
したがって、本発明の課題は、ドライアイ症候群の治療に特に適しており、かつ上述の問題を克服する、薬学的に許容され得る組成物を提供することであった。
驚くべきことに、少なくとも1種の油性成分、水相、少なくとも1種の非イオン性界面活性剤、少なくとも1種の多糖類、それらの塩または誘導体、および少なくとも1種の架橋剤を含むマイクロエマルションが、例えばイオン性化合物、例えばイオン性界面活性剤、または眼を刺激する活性剤および保存剤の不都合な適用を回避しながら、DESに対して強い活性を示すことが見出された。以下により詳細に記載するように、本発明のマイクロエマルションは、高い貯蔵寿命、改善された濡れ性および被覆性、ならびに良好な眼の忍容性を有することが見出された。
したがって、本発明の第1の態様は、
i.少なくとも1種の油性成分、
ii.水相、
iii.少なくとも1種の非イオン性界面活性剤、
iv.少なくとも1種の多糖類、それらの塩または誘導体、および
v.少なくとも1種の架橋剤
を含むマイクロエマルションに関する。
i.少なくとも1種の油性成分、
ii.水相、
iii.少なくとも1種の非イオン性界面活性剤、
iv.少なくとも1種の多糖類、それらの塩または誘導体、および
v.少なくとも1種の架橋剤
を含むマイクロエマルションに関する。
少なくとも1種の油性成分(i)は、水に不溶性である。本明細書で使用される「水に不溶性」という用語は、20℃で2.0g/l未満、好ましくは0.5g/l未満、より好ましくは0.2g/lの水への溶解度を意味する。
好ましい実施形態では、少なくとも1種の油性成分は、脂肪酸および脂肪酸エステル、特に不飽和脂肪酸および脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。
より好ましい実施形態では、少なくとも1種の油性成分は、
- 脂肪酸トリグリセリド、例えばグリセリルトリカプラート、トリラウリン酸グリセリル、トリリノール酸グリセリル、植物または動物に由来する天然由来の油、例えばオリーブ油、ゴマ油、ヒマワリ油、大豆油、ヒマシ油、リシヌス油、トウモロコシ油および魚油(しかしながら、これらに限定されない);
- 脂肪酸ジグリセリド、例えば、プロピレングリコールカプリレート、プロピレングリコールカプラート、ジオレイン、ジリノレート(しかしながら、これらに限定されない);
- 脂肪酸モノグリセリド、例えば、モノオレイン、モノパルミトレイン、モノミリストレイン(しかしながら、これらに限定されない);
- 一価アルコールの脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル(しかしながら、これらに限定されない);
- 脂肪酸、例えば、オレイン酸、リノール酸、魚油(しかしながら、これらに限定されない);
およびそれらの混合物
からなる群から選択される。
- 脂肪酸トリグリセリド、例えばグリセリルトリカプラート、トリラウリン酸グリセリル、トリリノール酸グリセリル、植物または動物に由来する天然由来の油、例えばオリーブ油、ゴマ油、ヒマワリ油、大豆油、ヒマシ油、リシヌス油、トウモロコシ油および魚油(しかしながら、これらに限定されない);
- 脂肪酸ジグリセリド、例えば、プロピレングリコールカプリレート、プロピレングリコールカプラート、ジオレイン、ジリノレート(しかしながら、これらに限定されない);
- 脂肪酸モノグリセリド、例えば、モノオレイン、モノパルミトレイン、モノミリストレイン(しかしながら、これらに限定されない);
- 一価アルコールの脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル(しかしながら、これらに限定されない);
- 脂肪酸、例えば、オレイン酸、リノール酸、魚油(しかしながら、これらに限定されない);
およびそれらの混合物
からなる群から選択される。
本明細書で使用される「脂肪酸」とは、カルボン酸官能基を有する、少なくとも8個、好ましくは少なくとも10個、好ましくは少なくとも12個、より好ましくは少なくとも14個、さらにより好ましくは少なくとも16個、最も好ましくは少なくとも20個の炭素原子、好ましくは最大34個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和の、任意に置換される炭化水素を意味する。
本明細書で使用する場合、「不飽和」という用語は、少なくとも1種の一価不飽和化合物、すなわち、少なくとも1個の多重結合、例えば二重結合または三重結合、好ましくは二重結合を有する化合物を意味する。
好ましい実施形態では、「一価アルコール」は、C1~8一価アルコール、好ましくはC1~5一価アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノールである。特に、一価アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノールであり、さらにより好ましくは、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールであり、最も好ましくは、エタノールおよびイソプロパノールである。
本明細書で使用される場合、「脂肪酸(モノ-、ジ-またはトリ-)グリセリド」という用語は、グリセロールの1つ、2つまたは3つのヒドロキシ基が、任意で水素化された合成または天然に存在する脂肪酸でエステル化または/およびエーテル化されている一方で、(もしあれば)おそらく残っているグリセロールのヒドロキシ基が、未反応のままである化合物を指す。
別の実施形態では、少なくとも1種の油性成分(i)は、脂肪酸トリグリセリド、脂肪酸、一価アルコールの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物、好ましくは不飽和脂肪酸トリグリセリド、脂肪酸、一価アルコールの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
別の実施形態では、少なくとも1種の油性成分(i)は、脂肪酸、一価アルコールの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物、好ましくは不飽和脂肪酸、一価アルコールの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
別の実施形態では、少なくとも1種の油性成分(i)は、一価アルコールの脂肪酸エステル、脂肪酸トリグリセリドおよびそれらの混合物、好ましくは一価アルコールの不飽和脂肪酸エステル、脂肪酸トリグリセリドおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
別の実施形態では、少なくとも1種の油性成分(i)は、脂肪酸、脂肪酸トリグリセリドおよびそれらの混合物、好ましくは不飽和脂肪酸、脂肪酸トリグリセリドおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
別の実施形態では、少なくとも1種の油性成分(i)は、少なくとも1種の一価アルコールの脂肪酸エステル、好ましくは少なくとも1種の一価アルコールの不飽和脂肪酸エステルである。
一実施形態では、油性成分は、脂肪酸トリグリセリドまたは/および脂肪酸ジグリセリドまたは/および脂肪酸モノグリセリドを含まない。好ましい実施形態では、油性成分は、脂肪酸モノグリセリドまたはジグリセリドを含まない。別の好ましい実施形態では、油性成分は、脂肪酸トリグリセリドを含まない。
好ましくは、油性成分(i)は、オレイン酸エチル、オレイン酸、リシヌス油、コーン油、またはそれらの混合物からなる群から選択される。
好ましい実施形態では、油性成分は、1種、2種、3種または4種の異なる油性化合物、特に1種または2種、例えばオレイン酸エチルおよび/またはオレイン酸を含有する。
油性成分(i)は、マイクロエマルションの総重量を基準として、1.0~10.0重量%、より好ましくは2.0~8.0重量%、さらにより好ましくは3.0~7.0重量%の量で存在する。
本発明による少なくとも1種の油性成分の存在により、改良された眼科用組成物の提供が可能になる。例えば、油性成分は、涙液膜層の再構成、眼からの水の蒸発の低減、および眼表面の潤滑の点で有利であり、これはドライアイ症候群の治療において特に有利である。
本発明による水相(成分(ii))は、水、好ましくは薬学的に許容される種類の水、例えば滅菌水、脱イオン水、または欧州薬局方(Ph.Eur.)による注射可能な水を含む。
水相(ii)は、例えばpH値、粘度、安定性等を調節するのに適した当該技術分野で公知の水溶性配合助剤をさらに含み得る。配合助剤の例は、緩衝剤、例えば、リン酸カリウム、ホウ酸ナトリウム、またはグルコン酸ナトリウム、等張化剤、例えば、スクロース、塩化ナトリウム、または塩化カリウム、増粘化合物、例えば、ポリビニルピロリドン、抗菌防腐剤、例えば、安定化オキシクロロ錯体(SOC)、安定剤、例えば、乳化剤、またはそれらの混合物であるが、これらに限定されない。
水相は、マイクロエマルションの総重量を基準として、50.0~98.0重量%、好ましくは60.0~95.0重量%、より好ましくは70.0~90.0重量%の量で存在し得る。
配合助剤は、水相の総量を基準として、0~30重量%、好ましくは0~20重量%、より好ましくは0~15重量%の量で存在し得る。
マイクロエマルションは、少なくとも1種の非イオン性界面活性剤(成分(iii))をさらに含み、これは特に油性成分(i)とは異なる。本明細書で使用される「非イオン性界面活性剤」とは、それが使用される条件下でイオン電荷を示さない界面活性剤である。
適切な非イオン性界面活性剤は、例えば、アルキルグルコシド、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、ポリオキシアルキレンアルキルフェノール、ポリオキシアルキレン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンブロックコポリマー、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレングリセリド、ポリオキシアルキレンステロール、ポリオキシアルキレン植物油、ポリオキシアルキレン水素化植物油、ポリグリセリンエーテル、ポリオキシアルキレングリセロールエステル、ポリビニルアルコール、およびそれらの混合物である。
好ましい実施形態では、少なくとも1種の非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレンからなる群から選択され得るが、これらに限定されない。
別の好ましい実施形態では、マイクロエマルションは、立体的に容積の大きい少なくとも1種の非イオン性界面活性剤を含有する。多量の非イオン性界面活性剤の例は、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびポリオキシエチレン脂肪酸エステル、特に、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、より好ましくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。
好ましい実施形態では、成分(iii)は、上記で定義された脂肪酸モノグリセリドまたは/および脂肪酸ジグリセリドを含まない。
少なくとも1種の非イオン性界面活性剤(iii)の総量は、マイクロエマルションの総重量を基準として、好ましくは0.40~10.00重量%の範囲、より好ましくは0.50~5.0重量%の範囲、さらにより好ましくは1.0~5.0重量%の範囲にある。
一実施形態では、本発明によるマイクロエマルションは、油性成分(i)とは異なる、少なくとも2種の構造的に異なる非イオン性界面活性剤を含む。構造的に異なる2種の非イオン性界面活性剤を組み合わせることにより、油性成分(i)と水相(ii)との間の相互作用は、水相中の油の微細な分散をもたらす。特に、マイクロエマルションは、2種、3種または4種、好ましくは2種の非イオン性界面活性剤を含む。
好ましくは、マイクロエマルションは、それぞれ、第1/第2の非イオン性界面活性剤として、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(Tween 80(登録商標))/ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(Tween 20(登録商標))、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(Tween 80(登録商標))/ポリオキシル(2)セチルエーテル(Brij 52(登録商標))、ポリオキシル(2)セチルエーテル(Brij 52(登録商標))/ポリオキシル(20)セチルエーテル(Brij 58(登録商標))と、ポリオキシル(20)セチルエーテル(Brij 58(登録商標))/ポリオキシル(10)セチルエーテル(Brij 56(登録商標))との組み合わせから選択される、少なくとも2種、特に2種の、非イオン性界面活性剤を含む。
第1の非イオン性界面活性剤と第2の非イオン性界面活性剤との比は、10:1~1:1、特に2:1~1:1であり得る。好ましい実施形態では、本発明によるマイクロエマルションは、Tween 80(登録商標)(第1の非イオン性界面活性剤)およびTween 20(登録商標)(第2の非イオン性界面活性剤)を、2:1~1:1の比で含む。
マイクロエマルションは、少なくとも1種の多糖類、それらの塩または誘導体(成分(iv))をさらに含み、これらは、マイクロエマルションの総重量を基準として、0.001~0.100重量%、好ましくは0.020~0.050重量%の量で存在し得る。
本明細書で使用される「多糖類」とは、グリコシド結合により互いに結合している単糖反復単位を含む炭水化物ポリマーである。多糖類は、1種類の繰り返し単位、すなわちホモ多糖類、または2種類以上の繰り返し単位、すなわちヘテロ多糖類を有し得る。多糖分子1つあたりの繰り返し単位の数は、少なくとも10、例えば40~3000または200~2500であり得る。特に、多糖類は、(修飾された)グルコース、フルクトース、および/またはグリセリルアルデヒド繰り返し単位を含み得る。
一実施形態では、成分(iv)は、多糖類塩である。多糖類塩は、アニオン性、カチオン性または双性イオン性の多糖類および少なくとも1種類の対イオンを含む。適切な対イオンは、アニオン性電荷を有する多糖類については、アルカリ金属イオンおよび/またはアルカリ土類金属イオン、例えばNa+、K+、Ca2+またはMg2+から選択され、カチオン性電荷を有する多糖類については、ハロゲン化物、例えばCl-またはBrから選択され得る。
一実施形態では、成分(iv)は、多糖誘導体である。本発明による多糖誘導体は、化学的に修飾された多糖、例えばアルキル化、ヒドロキシアルキル化、スルホン化、ニトロ化、カルボキシアルキル化または/およびキサントゲン化多糖である。多糖類の修飾により、特性のプロファイルが、例えば水溶性に関して、各用途のためにカスタマイズされている化合物が提供される。
好ましい実施形態では、成分(iv)は、ヒアルロン酸、ペクチン、セルロース、セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、カラギーナン、キトサン、それらの塩またはそれらの混合物、好ましくはヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、特にヒアルロン酸ナトリウムから選択される。
多糖類、それらの塩または誘導体の存在は、マイクロエマルションの水和特性の点で、例えば、ドライアイ症候群の治療における眼表面の水和に関して有利であり得る。
マイクロエマルションは、少なくとも1種の架橋剤(成分(v))をさらに含む。成分(v)は、マイクロエマルションの総重量を基準として、0.005~0.100重量%、好ましくは0.01~0.075重量%、より好ましくは0.01~0.050重量%の量で存在し得る。
本発明による架橋剤(v)は、成分(iv)を架橋することが特に可能である。成分(v)は、物理的架橋剤、例えばイオン性架橋剤、および化学的架橋剤、例えばラジカル架橋剤、または縮合反応もしくは付加反応を誘導する架橋剤から選択され得る。
一実施形態では、成分(v)は、少なくとも1つのカルボキシル基またはその塩を有し得、好ましくは、ポリカルボン酸、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、マレイン酸、それらの塩またはそれらの混合物である。
別の実施形態では、成分(v)は、カチオン性架橋剤、例えば多価金属イオン、特にCa2+またはMg2+、それらの塩またはそれらの混合物であり得る。
成分(iv)と成分(v)との重量比は、1:1~1:20、好ましくは1:1~1:2であり得る。好ましい実施形態では、本発明によるマイクロエマルションは、ヒアルロン酸またはその塩(成分(iv))と、クエン酸またはその塩(成分(v))とを1:1~1:2の重量比で含む。
さらに、本発明によるマイクロエマルションは、界面活性助剤(成分(vi))を含み得る。界面活性助剤は、非イオン性界面活性剤(iii)および油性成分(i)とは異なり、例えば、非イオン性界面活性剤、モノアルコール、ポリオール、およびそれらの混合物、特にモノアルコール、ポリオールおよびそれらの混合物から選択され得る。
界面活性助剤は、界面活性剤(iii)として、油性成分(i)と水相(ii)との間の界面に蓄積する。少なくとも1種の界面活性助剤を組み込むことによって、界面層は、より密に充填され、したがって、より撥水性であり、これは、界面における分子集合体の可能性を低減する。
適切な界面活性助剤は、脂肪酸とのポリグリセリンエステル、ポリオキシアルキル化アルキルエーテル、ジオール、一価アルコール、ポリオキシアルキル化(水素化)油、糖アルコールおよびそれらの混合物からなる群から選択され得るが、これらに限定されない。
好ましい実施形態では、界面活性助剤は、ポリグリセリン-6-ジオレエート、エタノール、n-プロパノール、1,2-プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビトール、グリセロールからなる群から選択されるが、これらに限定されない。より好ましくは、界面活性助剤は、エタノール、1,2-プロピレングリコール、ソルビトール、グリセロールおよびそれらの混合物から選択される。
好ましい実施形態では、界面活性助剤は、脂肪酸モノ-または/およびジグリセリドを含まない。
界面活性助剤の量は、マイクロエマルションの総重量を基準として、1.00~5.00重量%、好ましくは2.00~5.00重量%の範囲であり得る。
好ましい実施形態では、本発明によるマイクロエマルションは、
成分(i)として、一価アルコールの少なくとも1種の脂肪酸エステル、特にオレイン酸エチル;
成分(ii)として、薬学的に許容される水、
成分(iii)として、少なくとも1種のポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、特にポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(Tween 80(登録商標))およびポリオキシエチレンソルビタンラウレート(Tween 20(登録商標))、
成分(iv)として、ヒアルロン酸またはその塩、特にヒアルロン酸ナトリウム、
成分(v)として、クエン酸またはその塩、特にクエン酸カルシウム、および
任意に界面活性助剤(vi)ソルビトール
を含む。
成分(i)として、一価アルコールの少なくとも1種の脂肪酸エステル、特にオレイン酸エチル;
成分(ii)として、薬学的に許容される水、
成分(iii)として、少なくとも1種のポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、特にポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(Tween 80(登録商標))およびポリオキシエチレンソルビタンラウレート(Tween 20(登録商標))、
成分(iv)として、ヒアルロン酸またはその塩、特にヒアルロン酸ナトリウム、
成分(v)として、クエン酸またはその塩、特にクエン酸カルシウム、および
任意に界面活性助剤(vi)ソルビトール
を含む。
特に好ましい実施形態では、成分(i)は、オレイン酸エチルであり、成分(iii)は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(Tween 80(登録商標))とポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(Tween 20(登録商標))との混合物であり、成分(v)は、クエン酸カルシウムである。
好ましくは、成分(i)~(vi)は、エマルションの総重量を基準として、以下の量で存在する:
1.0~10.0重量%の成分(i)、好ましくはオレイン酸エチル、
50.0~98.0重量%の成分(ii)、好ましくは薬学的に許容される水、
0.40~10.00重量%の成分(iii)、好ましくはTween 80(登録商標)およびTween 20(登録商標)、
0.001~0.050重量%、好ましくは0.020~0.050重量%の成分(iv)、好ましくはヒアルロン酸またはその塩、
0.005~0.100重量%の成分(v)、好ましくはクエン酸またはその塩、および
任意に1.00~5.00重量%の成分(vi)、好ましくはソルビトール。
1.0~10.0重量%の成分(i)、好ましくはオレイン酸エチル、
50.0~98.0重量%の成分(ii)、好ましくは薬学的に許容される水、
0.40~10.00重量%の成分(iii)、好ましくはTween 80(登録商標)およびTween 20(登録商標)、
0.001~0.050重量%、好ましくは0.020~0.050重量%の成分(iv)、好ましくはヒアルロン酸またはその塩、
0.005~0.100重量%の成分(v)、好ましくはクエン酸またはその塩、および
任意に1.00~5.00重量%の成分(vi)、好ましくはソルビトール。
好ましい実施形態では、成分(ii)と成分(i)との重量比は、50:1未満、より好ましくは20:1未満、さらにより好ましくは20:1~10:1である。
したがって、好ましい実施形態では、本発明によるマイクロエマルションは、水中油型マイクロエマルションであり、これは、油性成分の個々の液滴が連続水相内に分布していることを意味する。
油性成分の液滴の平均直径は、5~10,000nmの範囲、好ましくは10~2,000nmの範囲、より好ましくは50~1,000nmの範囲にあり得る(ISO/DIS 22412に従って測定)。直径はまた、油性成分/水相の界面に集まる非イオン性界面活性剤を含む。
本発明によるマイクロエマルションは、安定性が高く、すなわち、液滴サイズは、室温、すなわち20℃、および周囲圧力、すなわち1バールで、好ましくは6ヶ月間、より好ましくは8週間の期間にわたって経時的に変化しないままである。
いかなる理論にも縛られることなく、有利なマイクロエマルションの安定性には、少なくとも1種の多糖類(iv)の存在と、成分(iv)を架橋可能な少なくとも1種の架橋剤(v)の存在とが関わっている。マイクロエマルションの水相に多糖類ベースのポリマーネットワークを形成することにより、成分(iv)および(v)は、油滴が、例えば凝集、融合、オズワルド熟成、沈殿およびクリーミングを受けるのを防止する。したがって、均質な構造を有し、かつ維持するマイクロエマルションが提供される。
さらに、本発明のマイクロエマルションは、保存剤、例えばPHMBまたはBAKなどの潜在的に有害な成分、および眼の刺激性を引き起こすイオン性界面活性剤、特にカチオン性界面活性剤を特に含まない。
一実施形態では、本発明によるマイクロエマルションは、薬剤を含まない。
「薬剤」という用語は、ヒトおよび/または動物の疾患または医学的状態を治療、軽減および/または予防するための特性を有するヒトまたは動物の体内でまたは体に使用することを意図した化合物または化合物の混合物を指す。薬剤は、薬理作用、免疫作用または代謝作用を介して生理学的機能を回復する、正すまたは影響を及ぼすために、ヒトもしくは動物の体内でまたは体に使用され得るか、またはヒトもしくは動物に投与され得るか;あるいは医学的診断の基準となり得る。
特に、本発明のマイクロエマルションは、ドライアイなどの眼の疾患または症状を治療、軽減および/または予防する薬剤を含まない。例えば、マイクロエマルションは、シクロスポリン、リフィテグラスト、リツキシマブ、トシリズマブ、リボグリタゾン、マプラコラット、リゾルビング、タソチシニブ(tasoticinib)、トファシチニブ、ボクロスポリン、チモシン、エカベト、リメキソロン、レバミピド、ジクアホソル、ブロムフェナク、および/またはデキサメタゾンを含まなくてもよい。
別の実施形態では、本発明のマイクロエマルションは、細菌由来またはウイルス由来のいずれかの眼の感染症の疾患または症状を治療、軽減および/または予防する薬剤を特に含まない。例えば、マイクロエマルションは、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ネオマイシン、トブラマイシン、ガンシクロビル、ファムシクロビル、バルガンシクロビル、アシクロビル、および/またはヘキサミジンを含まなくてもよい。
別の実施形態では、本発明のマイクロエマルションは、炎症の疾患または症状を治療、軽減および/または予防する薬剤を特に含まない。例えば、マイクロエマルションは、デキサメタゾン、フルオロメトロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ケトロラック、ジクロフェナク、インドメタシン、ケトロラック、ネパフェナク、および/またはブロムフェナクを含まなくてもよい。
別の実施形態では、本発明のマイクロエマルションは、緑内障の疾患または症状を治療、軽減および/または予防する薬剤を特に含まない。例えば、マイクロエマルションは、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、ドルゾラミド、ブリモニジン、カルテオロール、ベタキソール、チモロール、レボブノール、ラタノプロスト、タフルプロスト、ビマトプロスト、および/またはトラボプロストを含まなくてもよい。
別の実施形態では、本発明のマイクロエマルションは、瞳孔開大を誘導し、特定の眼部の炎症状態、例えば、虹彩炎、毛様体炎、調節痛を治療するための薬剤を特に含まない。例えば、マイクロエマルションは、アトロピン、シクロペントラート、トロピカミドおよび/またはスコポラミンを含まなくてもよい。
別の実施形態では、本発明のマイクロエマルションは、眼の充血の疾患または症状を治療、軽減および/または予防する薬剤を特に含まない。例えば、マイクロエマルションは、テトラゾリン、ナファゾリン、アンタゾリンを含まなくてもよい。
別の実施形態では、本発明のマイクロエマルションは、アレルギー性眼疾患の疾患または症状を治療、軽減および/または予防する薬剤を特に含まない。例えば、マイクロエマルションは、アゼラスチン、エメダスチン、レボカバスチン、オロパタジン、ケトチフェンを含まなくてもよい。
別の実施形態では、本発明のマイクロエマルションは、糖尿病性網膜症または加齢黄斑変性症の疾患または症状を治療、軽減および/または予防する薬剤を特に含まない。例えば、マイクロエマルションは、アフリベルセプト、ラニビズマブ、ベバシズマブを含まなくてもよい。
別の実施形態では、本発明によるマイクロエマルションは、少なくとも1種の追加の薬剤(成分(vii))を含む。特に、成分(vii)は、以下の非網羅的リスト:リツキシマブ、トシリズマブ、リボグリタゾン、マプラコラット、リゾルビング、タソチシニブ、トファシチニブ、ボクロスポリン、チモシン、エカベト、リメキソロン、レバミピド、ジクアホソル、ブロムフェナク、デキサメタゾン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ネオマイシン、トブラマイシン、ガンシクロビル、ファムシクロビル、バルガンシクロビル、アシクロビル、ヘキサミジン、デキサメタゾン、フルオロメトロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ケトロラック、ジクロフェナク、インドメタシン、ケトロラック、ネパフェナク、ブロムフェナク、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、ドルゾラミド、ブリモニジン、カルテオロール、ベタキソール、チモロール、レボブノール、ラタノプロスト、タフルプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、アトロピン、シクロペントラート、トロピカミド、スコポラミン、テトラゾリン、ナファゾリン、アンタゾリン、アゼラスチン、エメダスチン、レボカバスチン、オロパタジン、ケトチフェン、アフリベルセプト、ラニビズマブおよびベバシズマブから選択される。
少なくとも1種の追加の薬剤(vii)は、油性成分(i)に溶解され得る。別の実施形態では、少なくとも1種の追加の薬剤(vii)は、水相(ii)に溶解され得る。
成分(vii)の量は、マイクロエマルションの総重量を基準として、0.001~10.0重量%、好ましくは0.001~1.0重量%の範囲であり得る。
さらなる態様では、本発明は、本発明によるマイクロエマルションの製造方法であって、
(a)成分(i)、(iii)、(iv)、(v)、任意に(vi)および任意に(vii)の混合物を調製する工程、ならびに
(b)成分(ii)を、工程(a)で得られた混合物に撹拌しながら添加する工程
を含む方法に関する。
(a)成分(i)、(iii)、(iv)、(v)、任意に(vi)および任意に(vii)の混合物を調製する工程、ならびに
(b)成分(ii)を、工程(a)で得られた混合物に撹拌しながら添加する工程
を含む方法に関する。
工程(a)における混合物の調製は、当該技術分野において公知の慣用の手段によって、例えば、磁気撹拌機を用いて、パドル撹拌機を用いて、手振りによって、またはホモジナイザーを使用して実施される。
工程(a)で得られた混合物に、水相(成分(ii))を、撹拌しながら、例えば0.5~3時間添加する。成分(ii)の添加は、一度にまたは複数回に分けて行うことができる。
好ましい実施形態では、本発明による安定なマイクロエマルションを得るためには、少ないエネルギー入力で十分である。好ましくは、工程(b)において混合物を、磁気撹拌機、パドル撹拌機または手振りによって撹拌すれば十分である。代替的に、ホモジナイザーまたは高エネルギーのホモジナイザーが使用され得る。
別の態様では、本発明は、上記の方法によって得られるマイクロエマルションに関する。
さらに別の態様では、本発明は、本発明によるマイクロエマルションを含む医薬組成物に関する。このような医薬組成物は、眼科用途、好ましくはドライアイ症候群の予防、軽減および/または治療に特に適している。
さらに、本発明は、眼科用途での使用のため、好ましくはドライアイ症候群の予防、軽減および/または治療のための本発明によるマイクロエマルションまたは医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、担体、特に薬剤担体、例えば、眼科用薬剤担体としての、本明細書に記載されるマイクロエマルションの使用に関する。担持される可能性のある薬剤は、例えば、本明細書に記載されている通りである。
本発明を、以下の図面および実施例によってさらに説明する。
実施例
実施例1-マイクロエマルションの調製
5.00gのオレイン酸エチル、1.00gのTween 80(登録商標)、0.50gのTween 20(登録商標)、4.10gのd-ソルビトール、0.026gのヒアルロン酸ナトリウム、および0.03gのクエン酸カルシウムを、反応容器内に供給し、1MのNaOH水溶液を添加して、pHを6.8~7.4の値に調節した。次に、これらの化合物を、室温で1~4時間撹拌しながら混合した。
実施例1-マイクロエマルションの調製
5.00gのオレイン酸エチル、1.00gのTween 80(登録商標)、0.50gのTween 20(登録商標)、4.10gのd-ソルビトール、0.026gのヒアルロン酸ナトリウム、および0.03gのクエン酸カルシウムを、反応容器内に供給し、1MのNaOH水溶液を添加して、pHを6.8~7.4の値に調節した。次に、これらの化合物を、室温で1~4時間撹拌しながら混合した。
次に、注入可能な水を、室温で1~4時間撹拌しながら反応容器に徐々に添加した。
得られた混合物を、0.22μmの孔径の滅菌濾過を用いて滅菌した。
実施例2-マイクロエマルションの安定性
様々なマイクロエマルションの物理的安定性を、架橋剤の濃度に依存して評価した。3つのマイクロエマルションを、実施例1に従って調製し、その際、クエン酸カルシウムの濃度は、0.03重量%または0.06重量%であった。
様々なマイクロエマルションの物理的安定性を、架橋剤の濃度に依存して評価した。3つのマイクロエマルションを、実施例1に従って調製し、その際、クエン酸カルシウムの濃度は、0.03重量%または0.06重量%であった。
これら3つのマイクロエマルションの物理的安定性を、Turbiscan(商標)装置を使用して評価した。この装置は、垂直管内に配置されたマイクロエマルションの透過および後方散乱光を、底部から頂部までの管の全長にわたって決定する。下側(すなわち、沈殿)または上側(すなわち、クリーミング)への乳化された油滴の移動は、透過/後方散乱光の合計から得られる、時間の経過に伴うTSI(Turbiscan Index)の大きな変化につながる。すなわち、TSI値がより高いことは、マイクロエマルションが分離しやすくなることを示す。
上記データは、0.03重量%のクエン酸カルシウムの添加が、架橋剤を含まないマイクロエマルション(0%のクエン酸カルシウム)と比較して、液滴の移行の劇的な減少と共に、マイクロエマルションの物理的安定性の大きな改善をもたらし;0.06重量%の架橋剤の添加は、さらなる効果を及ぼさないことを示す。
実施例3-接触角測定
マイクロエマルション組成物を、実施例1に従って調製し、これをマルチドーズ点眼容器に移した。次に、10滴のマイクロエマルション(ME)を、容器の先端を拭き取らずに、次々に高分子PE基板に出した。各液滴を、濡れ性試験機Lorentzen-Wettreを使用してその接触角に関して分析した。
マイクロエマルション組成物を、実施例1に従って調製し、これをマルチドーズ点眼容器に移した。次に、10滴のマイクロエマルション(ME)を、容器の先端を拭き取らずに、次々に高分子PE基板に出した。各液滴を、濡れ性試験機Lorentzen-Wettreを使用してその接触角に関して分析した。
それに応じて、比較例として、ドライアイ症候群を治療するための市販の眼科用組成物、DROPSTAR(登録商標)、HYALISTIL(登録商標)、XILOIAL(登録商標)、HYABAK(登録商標)、およびVISMED(登録商標)の接触角を測定した。
低接触角は、角膜表面に適用された場合に眼科用組成物の濡れ性および被覆性の向上につながる。したがって、本発明によるマイクロエマルション(ME)は、比較組成物DROPSTAR(登録商標)、HYALISTIL(登録商標)、XILOIAL(登録商標)、HYABAK(登録商標)、およびVISMED(登録商標)にわたって、濡れ性および被覆性に関して改善された有効性を明確に示している。
実施例4-液滴重量の再現性
マイクロエマルション組成物を、実施例1に従って調製し、これをマルチドーズ点眼容器に移した。次に、10滴のマイクロエマルション(ME)を、容器の先端を拭き取らずに、次々に高分子PE基板に出した。各滴は、分析天秤を用いて別々に計量した。
マイクロエマルション組成物を、実施例1に従って調製し、これをマルチドーズ点眼容器に移した。次に、10滴のマイクロエマルション(ME)を、容器の先端を拭き取らずに、次々に高分子PE基板に出した。各滴は、分析天秤を用いて別々に計量した。
比較例として、マルチドーズ点眼容器から水を出し、それに応じて計量した。
第3表に示す液滴重量から分かるように、本発明によるマイクロエマルションの液滴重量再現性は、非常に高く、純水の液滴重量再現性に相当する。
最大30日間保存した後でも、再現性を維持することができ、全体の平均液滴重量は、24.6±1.8mg(CV:7.1%)である。高い再現性は、眼の症状または疾患に対して一定の投与量および処置を提供するために、眼科用組成物において特に重要である。
実施例5-汚染負荷試験
マイクロエマルション組成物を、実施例1に従って調製し、これをマルチドーズ点眼容器に移した。次に、容器の先端を、高度に汚染された環境(10×6CFU/mlの黄色ブドウ球菌(Staphylococcus Aureus))と接触させ、マイクロエマルションの液滴を、PBS培地に出した。培養培地を37℃で7日間インキュベートし、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus Aureus)のCFU/ml濃度をカウントすることによって潜在的な汚染を求めた。
マイクロエマルション組成物を、実施例1に従って調製し、これをマルチドーズ点眼容器に移した。次に、容器の先端を、高度に汚染された環境(10×6CFU/mlの黄色ブドウ球菌(Staphylococcus Aureus))と接触させ、マイクロエマルションの液滴を、PBS培地に出した。培養培地を37℃で7日間インキュベートし、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus Aureus)のCFU/ml濃度をカウントすることによって潜在的な汚染を求めた。
さらに、上記のマルチドーズ容器を37℃で7日間インキュベートし、出された液滴のStaphylococcus Aureus CFU/ml濃度をカウントすることによって潜在的な汚染を求めた。
両方の試料については、調査したマイクロエマルションの無菌性を確認した。
実施例6-細胞生存率
マイクロエマルション組成物を、実施例1に従って調製し、これをマルチドーズ点眼容器に移した。次に、ヒト角膜上皮(HCE)細胞を用いた標準的なMTTアッセイを行い、その際、細胞に対して、マイクロエマルションの1滴に24時間の曝露(ME、単回処理)、または3日間連続して1日2回の曝露(ME、72時間の反復処理)のいずれかを行った。
マイクロエマルション組成物を、実施例1に従って調製し、これをマルチドーズ点眼容器に移した。次に、ヒト角膜上皮(HCE)細胞を用いた標準的なMTTアッセイを行い、その際、細胞に対して、マイクロエマルションの1滴に24時間の曝露(ME、単回処理)、または3日間連続して1日2回の曝露(ME、72時間の反復処理)のいずれかを行った。
比較例として、生理食塩水(負の対照、NC)、0.01%の塩化ベンザルコニウム(BAK)水溶液、およびカチオン性マイクロエマルションCationorm(登録商標)で処理した後の細胞生存率を、それに応じて調査した。
単回投与および反復投与後のヒト角膜上皮細胞の求められた細胞生存率を、それぞれ図1および図2に示す。本発明によるマイクロエマルションは、保存液(BAK)および防腐剤を含まない市販製品のCationorm(登録商標)と比較して、単回投与および反復投与の双方で、著しく高い細胞生存率値を示した。
実施例7-生体内での忍容性
5匹の雄のCynomolgus macaquesを、制御された環境(Toxikon laboratories、Toxikon社、マサチューセッツ州、米国)で使用し、各眼に対して、毎日1滴(30μl)のマイクロエマルションを4日間連続で投与した。
5匹の雄のCynomolgus macaquesを、制御された環境(Toxikon laboratories、Toxikon社、マサチューセッツ州、米国)で使用し、各眼に対して、毎日1滴(30μl)のマイクロエマルションを4日間連続で投与した。
資格を持った検査員が、スリットランプを用いて眼科検査を行う。結果は、DraizeとMcDonald-Shadduckスコアリングシステムとを組み合わせた眼病変の等級付けのための分類システムに従ってスコア化される。
本発明によるマイクロエマルションで処置した後の経過観察の全ての時点で、処置した動物の眼の異なる眼部、すなわち結膜(充血、結膜浮腫、分泌物)、角膜(混濁、領域)、虹彩、水晶体、房水フレア、パンヌスの臨床観察および目の検査中に顕著な変化は見られなかった。
実施例8-ドライアイ症候群のインビトロモデル
1.序論
乾燥時に上皮水路内の水流障害を再現するドライアイ症候群のインビトロモデルを用いて、水路水和による脱水の抑制および恒常性の回復における、市販の眼科用組成物であるCationorm(登録商標)(P1)、Artelac(登録商標)Splash(P2)、およびSystane(登録商標)UD(P3)ならびに実施例1によるマイクロエマルション(P4)の有効性を調査した。
1.序論
乾燥時に上皮水路内の水流障害を再現するドライアイ症候群のインビトロモデルを用いて、水路水和による脱水の抑制および恒常性の回復における、市販の眼科用組成物であるCationorm(登録商標)(P1)、Artelac(登録商標)Splash(P2)、およびSystane(登録商標)UD(P3)ならびに実施例1によるマイクロエマルション(P4)の有効性を調査した。
SkinEthic社から市販されている0.5cm2の再生ヒト角膜上皮(HCE)を用いて、ドライアイの症状に関わる形態的、細胞的、生化学的変化:炎症、構造区画の変化、関連マーカーの発現、微絨毛「ネットワーク」を誘導するために培養条件を変更し、したがって可逆的で重症ではない角膜乾燥を模倣することによってインビトロのDESモデルを構築した。
2つの異なるプロトコルを適用した:
・ 組成物P1~P4を、HCE組織のシリーズに適用し、直ちに制御された条件(低RH<40%、T=40℃)下で36時間にかけて移し、乾燥ストレスを誘導した(前処理シリーズ)。
・ 組成物P1~P4を、36時間の乾燥ストレスから生じるDESモデルのシリーズに適用し、さらに標準条件下で6時間および24時間培養した(後処理シリーズ)。
・ 組成物P1~P4を、HCE組織のシリーズに適用し、直ちに制御された条件(低RH<40%、T=40℃)下で36時間にかけて移し、乾燥ストレスを誘導した(前処理シリーズ)。
・ 組成物P1~P4を、36時間の乾燥ストレスから生じるDESモデルのシリーズに適用し、さらに標準条件下で6時間および24時間培養した(後処理シリーズ)。
両方のシリーズで以下のパラメータ:
・ バリア機能透過性
・ 特異的バイオマーカーの遺伝子発現
・ 組織形態学的および走査型電子顕微鏡(SEM)解析
を評価し、生理食塩水で処理して標準条件下で培養したHCE組織(負の対照)と比較し、乾燥条件下で36時間培養し、標準培養条件下で6時間および24時間で戻したDESモデル(正の対照)と比較した。
・ バリア機能透過性
・ 特異的バイオマーカーの遺伝子発現
・ 組織形態学的および走査型電子顕微鏡(SEM)解析
を評価し、生理食塩水で処理して標準条件下で培養したHCE組織(負の対照)と比較し、乾燥条件下で36時間培養し、標準培養条件下で6時間および24時間で戻したDESモデル(正の対照)と比較した。
2.実験計画
HCE組織を保存から戻すための標準培養条件下で2~3時間後に、以下に対処するために2つの異なるプロトコルを実施した:
・ 組成物の予防の有効性(前処理シリーズ)
・ 恒常性の回復における組成物の有効性(後処理シリーズ)
HCE組織を保存から戻すための標準培養条件下で2~3時間後に、以下に対処するために2つの異なるプロトコルを実施した:
・ 組成物の予防の有効性(前処理シリーズ)
・ 恒常性の回復における組成物の有効性(後処理シリーズ)
前処理シリーズ
組織の回復後、15μLのそれぞれの組成物を、HCE組織の表面に適用し、組織を直ちに規定の制御された条件(低相対湿度(RH)<40%、T=40℃)下で36時間かけて移し、乾燥ストレスを誘導した。このプロトコルを用いて、乾燥に対抗する製品の有効性を評価した。
組織の回復後、15μLのそれぞれの組成物を、HCE組織の表面に適用し、組織を直ちに規定の制御された条件(低相対湿度(RH)<40%、T=40℃)下で36時間かけて移し、乾燥ストレスを誘導した。このプロトコルを用いて、乾燥に対抗する製品の有効性を評価した。
後処理シリーズ
組織の回復後、HCE組織を、規定の制御された条件(低RH<40%、T=40℃)下で36時間かけて移し、使用して乾燥ストレスを誘導した。乾燥条件下で36時間後、15μLのそれぞれの組成物を、DESモデルに直接かつ均一に適用し、モデルをさらに標準培養条件下で6時間および24時間培養して、製品の有効性を、恒常性の回復の際に評価した。
組織の回復後、HCE組織を、規定の制御された条件(低RH<40%、T=40℃)下で36時間かけて移し、使用して乾燥ストレスを誘導した。乾燥条件下で36時間後、15μLのそれぞれの組成物を、DESモデルに直接かつ均一に適用し、モデルをさらに標準培養条件下で6時間および24時間培養して、製品の有効性を、恒常性の回復の際に評価した。
結果を以下と比較した:
・ 負の対照(NC):生理食塩水(0.9%のNaCl、15μL)で処理し、標準培養条件下で36時間培養し、常に標準培養条件下で6時間および24時間にわたり回復させたHCE組織。
・ 正の対照(PC;乾燥):乾燥条件(RH<40%、T=40℃のCO2インキュベーター)で36時間培養し、標準培養条件(37℃、5%のCO2)で6時間および24時間にわたり回復させたHCE組織。
・ 負の対照(NC):生理食塩水(0.9%のNaCl、15μL)で処理し、標準培養条件下で36時間培養し、常に標準培養条件下で6時間および24時間にわたり回復させたHCE組織。
・ 正の対照(PC;乾燥):乾燥条件(RH<40%、T=40℃のCO2インキュベーター)で36時間培養し、標準培養条件(37℃、5%のCO2)で6時間および24時間にわたり回復させたHCE組織。
処理前後に、両方のシリーズについて、バリア機能の特性を、経上皮電気抵抗(TEER)測定によって評価した(対照でのみ、両方のシリーズについてt=0時間、2つの後処理シリーズについてt=36時間)。
曝露期間の終了時に、両方のシリーズについて、DESモデルを生理食塩水で濯ぎ、試料を以下の分析のために調製した:
・ 炎症のバイオマーカー(TNF-α)、水チャネル(AQP-3)、細胞外マトリックスモデリング(MMP-9)および防御ムチン(MUC-4)を含む、特定の遺伝子シグネチャーのqRT-PCRによる遺伝子発現(二重)
・ ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)染色による組織形態(一重)
一方、対応する媒体を、さらなる分析のために-20℃で収集および保存した。
・ 炎症のバイオマーカー(TNF-α)、水チャネル(AQP-3)、細胞外マトリックスモデリング(MMP-9)および防御ムチン(MUC-4)を含む、特定の遺伝子シグネチャーのqRT-PCRによる遺伝子発現(二重)
・ ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)染色による組織形態(一重)
一方、対応する媒体を、さらなる分析のために-20℃で収集および保存した。
3.試験システム
0.5cm2(HCE組織)のEPISKIN再構成ヒト角膜上皮を、評価に使用した。簡単に説明すると、上皮ヒト不死化細胞(HICEC)を、ポリカーボネートフィルター上に配置し、化学的に定義された培地中で標準条件において5日間にわたり気液界面で培養し、構造化された上皮を形成させた。
0.5cm2(HCE組織)のEPISKIN再構成ヒト角膜上皮を、評価に使用した。簡単に説明すると、上皮ヒト不死化細胞(HICEC)を、ポリカーボネートフィルター上に配置し、化学的に定義された培地中で標準条件において5日間にわたり気液界面で培養し、構造化された上皮を形成させた。
以下の第9表に示すように、眼の刺激または重篤な眼の損傷の分類および標識を必要としない化学物質を特定する代替法としてEURL ECVAM(SkinEthic(商標) HCE Eye Irritation Test Method)によりモデルを検証した。
次いで、HCE組織を、無菌空気流室内でアガロース栄養液から除去し、予め維持培地(1mL/ウェル)で満たされた6ウェルプレートに室温で迅速に移し、37℃、5%のCO2、飽和湿度で一晩インキュベートした。
4.方法
4.1組織形態解析
組織学的評価は、物理的および分子的な調査を確認し、調査した組成物と生体組織との間の相互作用をより深く理解するために有用な補完的な終点である。
4.1組織形態解析
組織学的評価は、物理的および分子的な調査を確認し、調査した組成物と生体組織との間の相互作用をより深く理解するために有用な補完的な終点である。
処理の終了時に、HCE組織を生理食塩水で濯ぎ、10%のホルマリン中で固定した。試料を、パラフィンブロックに含め、5μmの断面を得た。スライドを、VitroScreen処置後、標準H&Eで染色した。
組織学的試料を、光学顕微鏡法(40×)で分析した:負の対照と比較した全体的な形態およびその変形を、同じ組織の少なくとも3つの断面で分析した。
4.2TEER測定
TEER(経上皮電気抵抗)は、タイトジャンクションの安定性を間接的に評価するものであり、結果的に、上皮組織におけるバリア機能の機能性の直接的な尺度である:これは、構造および組織厚さに関連するバリアの全体的な耐性を反映する。
TEER(経上皮電気抵抗)は、タイトジャンクションの安定性を間接的に評価するものであり、結果的に、上皮組織におけるバリア機能の機能性の直接的な尺度である:これは、構造および組織厚さに関連するバリアの全体的な耐性を反映する。
上記の処理手順を行い、分析されるべき組成物を除去した後、経上皮電気抵抗を、標準プロトコルに従って測定した。
Ωの生データを記録し、さらに処理する。生物学的反復の平均を、以下の式:
Ω(測定3回の平均値)試料×組織表面(0.5cm2)
に従って、3つの技術的反復で計算し、組織表面(0.5cm2)を考慮して補正した。
Ω(測定3回の平均値)試料×組織表面(0.5cm2)
に従って、3つの技術的反復で計算し、組織表面(0.5cm2)を考慮して補正した。
次に、生物学的反復Ωの平均を計算した。試験項目の結果を、負の対照と比較した。
4.3リアルタイムPCR
リアルタイムPCRを、蛍光ベースのPCR:Taqmanアッセイを用いて、Applied Biosystems 7500 Fast Real Time PCRを使用して実施した。
リアルタイムPCRを、蛍光ベースのPCR:Taqmanアッセイを用いて、Applied Biosystems 7500 Fast Real Time PCRを使用して実施した。
RNAqueous法は、細胞試料から全RNAを抽出するために使用される、迅速で、フェノールフリーの、フィルターをベースとするRNA単離システムである。高容量cDNA逆転写キットを使用して、RNAからcDNAを合成した。相対定量により、試験試料における核酸配列の発現の変化が、キャリブレータ試料における同じ配列に対して求められる。GAPDHを、入力量を正規化するための内在性制御遺伝子として使用した。抽出したRNAを、アガロースゲル1%に負荷することにより、RNAの完全性を評価した:リボソームバンド18Sおよび28Sを検出した。
手順
両方の処理(36時間+6時間および36時間+24時間)の終了時に、標準的なプロトコルに従ってRNA抽出、cDNA逆転写および遺伝子発現解析のために、組織を溶解バッファーで収集した。
両方の処理(36時間+6時間および36時間+24時間)の終了時に、標準的なプロトコルに従ってRNA抽出、cDNA逆転写および遺伝子発現解析のために、組織を溶解バッファーで収集した。
サーモサイクラーABI 7500 Fastにより生成されたRT-PCRの蛍光データを、内部ソフトウェアSDS 2.0.6により収集した。PCR反応の各サイクルは、PCR産物の2倍の増加に相当するので、閾値サイクル数の1の差は、キャリブレータの試料と比較して、特定の遺伝子の発現の2倍の差を表し、有意であると考えることができる。ソフトウェアでは、エラーを計算するために95%の信頼性レベルが用いられている。値は、遺伝子がキャリブレータ試料(RQ=1)と比較して、「1倍」に上昇する場合(相対的定量化(RQ)>2)または下降に調節される場合(RQ<0.5)、有意であると認められた。使用した内部機器の信頼水準は、95%であった。
5.結果
5.1組織学的解析:H&E染色
3つの垂直組織断面を、各組織学的スライド上で調製した。1つの選択されたスライドにおいて、3つの選択された部分の3つの顕微鏡撮影(40×)を行った。各試料について、選択された垂直断面の最も典型的な取得データを、本明細書で報告する。
5.1組織学的解析:H&E染色
3つの垂直組織断面を、各組織学的スライド上で調製した。1つの選択されたスライドにおいて、3つの選択された部分の3つの顕微鏡撮影(40×)を行った。各試料について、選択された垂直断面の最も典型的な取得データを、本明細書で報告する。
対照組織(NC)の形態は、培養時間の間、有意に変化せず、予想通り、HCE組織の厚さは、この時間の間に増加し、良好な増殖状態を確認した。
図3に示すように、ストレス誘導期間の終了直後の乾燥制御(正の対照)は、負の対照と比較して、以下の形態変化を示した:
・ HCE組織厚さの大幅な減少
・ 扁平上皮層の構造欠陥
・ 緻密でコンパクトな細胞外マトリックス
・ わずかな核濃縮(picnotic)核および変化した細胞間結合
・ HCE組織厚さの大幅な減少
・ 扁平上皮層の構造欠陥
・ 緻密でコンパクトな細胞外マトリックス
・ わずかな核濃縮(picnotic)核および変化した細胞間結合
乾燥後のストレス期間では、参照形態の回復が、部分的に認められた:特に6時間後、HCE組織の厚さはわずかに増加したが、細胞外マトリックスは、毒性の徴候を示した;24時間後、表在扁平上皮層は、組織の完全性を回復させるための防御機構としてムチン(暗紫色)の異常産生を呈した。
前処理シリーズ
P1で処理したDESモデルは、扁平上皮層でHCE組織厚さの減少、損傷および毒性の徴候を示した。
P1で処理したDESモデルは、扁平上皮層でHCE組織厚さの減少、損傷および毒性の徴候を示した。
P2で処理したDESモデルは、負の対照と変わらない形態および厚さを示した。
P3で処理したDESモデルは、負の対照と変わらない形態および厚さを示したが、細胞の腫脹および細胞外マトリックス変化の顕著な徴候は、翼細胞層で認められた。
P4で処理したDESモデルは、負の対照と変わらない形態および厚さを示したので、乾燥ストレスに対する良好な保護をもたらした。
後処理シリーズ
適用された組成物(P1、P2、P3およびP4)に応じて6時間および24時間の回復期間中に乾燥HCE組織に対する処理の効果を図3に示す。
適用された組成物(P1、P2、P3およびP4)に応じて6時間および24時間の回復期間中に乾燥HCE組織に対する処理の効果を図3に示す。
P1で処理したDESモデルは、6時間後の早期に参照形態の回復を示したが、HCE組織厚さの減少および扁平上皮層での毒性の有意な徴候の存在を示した。
P2で処理したDESモデルは、6時間後の早期に参照形態の回復を示したが、HCE厚さが減少し、細胞外マトリックスおよび扁平上皮層で毒性の有意な徴候が示され、これは24時間の試料でより明らかであった。
負の対照による形態および厚さが、P3で処理したDESモデルで部分的に回復したが、24時間の読み取りでは、細胞外マトリックスが、変化したように見え、防御ムチンの産生が増加した。
P4で処理したDESモデルでは、負の対照の形態および厚さが(6時間後)早期に回復し、これによって、産物が乾燥ストレスによって誘発される損傷の良好な回復が判明したことが示され;24時間の読み取りでは、細胞外マトリックスが、わずかに変化しただけのように見える。
5.2リアルタイムPCR
検出されたバイオマーカーの生物学的役割:
TNF-α過剰発現は、組織炎症反応において極めて重要である。TNFαは、構成的にまたは刺激の結果として発現するサイトカインである。TNFα遺伝子転写は、早めで、刺激の直後に起こる。このポリペプチドは、炎症の主要なメディエータである。その濃度、細胞曝露時間および他のメディエータの存在に応じて、その生物学的影響の複雑なネットワークは、局所的および全身的の両方の有益な効果または損傷を決定し得る。
検出されたバイオマーカーの生物学的役割:
TNF-α過剰発現は、組織炎症反応において極めて重要である。TNFαは、構成的にまたは刺激の結果として発現するサイトカインである。TNFα遺伝子転写は、早めで、刺激の直後に起こる。このポリペプチドは、炎症の主要なメディエータである。その濃度、細胞曝露時間および他のメディエータの存在に応じて、その生物学的影響の複雑なネットワークは、局所的および全身的の両方の有益な効果または損傷を決定し得る。
MMP-9は、眼表面に存在する最も重要なゼラチナーゼである。この酵素は、角膜上皮基底膜の構成要素および角膜上皮バリア機能を維持するタイトジャンクションタンパク質(例えば、ZO-1およびオクルディン)を含む様々な基質を溶解させる。これは角膜上皮の剥離を調節する生理的な役割を担っていると思われる。高レベルのMMP-9は、乾性角結膜炎患者(KCS)、特に潰瘍を有する患者の涙液中に投与されている。涙のMMP-9活性レベルは、角膜疾患の重症度と直接相関していた。KCSにおけるMMP-9活性の増加は、角膜上皮バリア機能の障害、角膜上皮剥離の増加、および角膜表面の凹凸に一部関与している可能性がある。
MUC-4は、眼表面の水分保持に関与するムチンである。ムチンネットワークは、眼表面を湿った状態に保ち、有害な環境条件から保護した。眼表面でのその機能は、潤滑剤および透明化分子として作用する分泌されたゲル形成ムチンに起因している。DESが眼のムチンに変化をもたらすという証拠がある。MUC-4の上方調節は、ムチンの産生を刺激する防御シグナルとして作用する早期マーカーと解釈され得る。
AQP-3は、浸透圧勾配に応答して細胞膜を横切って水を輸送する膜内在性タンパク質である。AQP-3は、より低いレベルで角膜上皮で、主に増殖している基底細胞層で発現している。眼表面では、AQP-3の上方調節が、上皮の再形成を加速すると予測される。AQP-3の増加は、水分量の増加を刺激し、結果として涙の浸透圧を安定化させるプラスの効果である。乾燥条件下では、AQP-3が、過剰発現し、組織の基底層から上層に転位し、高い膜透水性を反映して改変された水路におけるAQP-3の機能的役割を確認する。
全てのデータが、負の対照に対して正規化された(相対定量化(RQ)=1として設定)。RQ≦0.5は、有意な下方調節に分類されたが、RQ≧2は、有意な上方調節に分類された。TNF-αが下方調節された/調節されていない、AQP-3が調節されていない、MMP-9が下方調節された/調節されていない、MUC-4が調節されていない場合、組成物は、乾燥ストレスに対して、または乾燥(正の)制御と比較して乾燥ストレスの回復においてプラスの効果を有すると定義された。
図4では、前処理シリーズのRQ結果が報告されている。
ストレスの終了直後の正の対照(PC)は、AQP-3、MMP-9、およびMUC-4の有意な上方調節を示した。結果は、保水能力の低下および眼表面バリア損傷に対する防御を反映している。TNF-αは、この時点では発現しなかった。
乾燥ストレスの誘導中に恒常的な挙動を維持する上でのプラスの効果は、本発明によるマイクロエマルション(P4)に起因し得るが、標的遺伝子の調節は、検出されなかった。
P1は、乾燥(正の)対照と比較して、(組織学によって強調されるような)製品毒性に関わるTNF-αの過剰発現と、MUC-4の発現低下とを誘導した。
P2およびP3は、大域的に同じ特徴、すなわちMUC-4の発現低下を示し、AQP-3、MMP-9およびTNF-αに影響を及ぼさなかった。しかしながら、TNF-αに対して1.7のRQ値を有するP3は、有意な上方調節レベルに近かった。
図5では、後処理シリーズの36時間+6時間のRQ結果が報告されている。
AQP-3が、ストレスから6時間後、正の対照(PC)において依然として上方調節されていたが、このことは、保水能力のアンバランスを示す。MMP-9およびTNF-αの転写活性は、HCE恒常性の障害を示唆する有意レベルに近かった。
P1は、炎症経路およびAQP-3アンバランスの低減には効果がなく、遺伝子の過剰発現に基づく乾燥ストレスに対抗する効果を示さなかった。
P2およびP3は、双方とも、正の対照と比較して、AQP-3およびMMP-9の過剰発現をわずかに低下させた。さらに、P3は、TNF-αの有意な過剰発現と関連していた。
本発明によるマイクロエマルション(P4)は、AQP-3の発現レベルを低下させるのに有効であり、HCE恒常性バランスの回復に有意に有効であった(MMP-9およびTNFαの調節なし)。
図6では、後処理シリーズの36時間+24時間のRQ結果が報告されている。
正の対照(PC)は、乾燥ストレスからの回復を示す標的遺伝子の生理的発現(有意な発現レベルなし)を回復させた。
P1は、依然として炎症刺激を決定していた。
P2およびP3は、正の対照と変わらない効果を示した。
本発明によるマイクロエマルション(P4)は、MMP-9およびTNF-αの下方調節を誘導し、高い抗炎症効果を示す。
5.3TEER測定:バリア機能特性
HCEバリアの完全性の物理的パラメータである経上皮電気抵抗(TEER)を用いて、ストレス誘導中(前処理シリーズ)およびストレス誘導後(後処理シリーズ)の粘膜上皮レベルで、乾燥モデルとイオン傍細胞フラックスへの組成物の影響とを評価した。
HCEバリアの完全性の物理的パラメータである経上皮電気抵抗(TEER)を用いて、ストレス誘導中(前処理シリーズ)およびストレス誘導後(後処理シリーズ)の粘膜上皮レベルで、乾燥モデルとイオン傍細胞フラックスへの組成物の影響とを評価した。
処理前(t=0時間)のTEER値は、タイトジャンクション構造の完全性および上皮厚さの両方に関連するバリアの全体的な耐性を反映している。
図7では、前処理シリーズについて乾燥条件において36時間後のOhm*cm2で表されたTEERの結果が報告されている。
乾燥条件(PC)でインキュベートしたDESモデルのTEER値では、負の対照(NC)と比較して有意な変化が認められなかった。
P1は、乾燥した対照と比較して有意なTEERの低下を示した(-60%)。
P2は、乾燥した対照と比較して有意な変化を示さなかった(-9%)。
P3および本発明によるマイクロエマルション(P4)は、乾燥した対照組織と比較して、有意なTEERの上昇を示した(それぞれ、+27%および+29%)。
図8では、後処理シリーズの標準培養条件において36時間の乾燥+6時間および24時間の処理後のOhm*cm2で表されたTEERの結果が報告されている。
乾燥条件(PC)でインキュベートしたHCE組織のTEER値では、負の対照(NC)と比較して有意な変化が認められなかった。
乾燥条件下で36時間+標準条件下で6時間の処理後、乾燥対照と試験した全ての組成物とを比較して、有意な変化が認められなかった。
乾燥条件下で36時間+標準条件下で24時間の処理後、
・ P1では、乾燥した対照と比較して有意なTEERの低下が認められた(-58%);
・ P2およびP3では、乾燥した対照と比較して有意な変化は認められなかった(それぞれ、+7%および+8%);
・ P4では、乾燥した対照と比較してTEERの低下が認められた(-23%)。
・ P1では、乾燥した対照と比較して有意なTEERの低下が認められた(-58%);
・ P2およびP3では、乾燥した対照と比較して有意な変化は認められなかった(それぞれ、+7%および+8%);
・ P4では、乾燥した対照と比較してTEERの低下が認められた(-23%)。
実施例9-ドライアイ症候群のインビトロモデル
1.導入
実施例9では、上記のHCEドライアイモデルを使用して、実施例1に従って調製した本発明のマイクロエマルション(P1)および市販の眼科用組成物XIIDRA(登録商標)Lifitegrast 5%(参照製品、P2)の有効性を評価し、比較した。
1.導入
実施例9では、上記のHCEドライアイモデルを使用して、実施例1に従って調製した本発明のマイクロエマルション(P1)および市販の眼科用組成物XIIDRA(登録商標)Lifitegrast 5%(参照製品、P2)の有効性を評価し、比較した。
予め40時間にわたり乾燥ストレスに供し、さらに標準条件下で24時間培養したHCE組織に、組成物P1およびP2を適用した。
以下のパラメータを評価した:
・ バイオマーカーの遺伝子発現:
- 水チャネル調節において役割を果たすAQP-3;
- 細胞外マトリックス分解において役割を果たすMMP-9;
- 炎症反応において役割を果たすICAM-1;
- 炎症反応において役割を果たすTNF-α;
- 炎症反応において役割を果たすTLR4;
- ヒアルロン酸取り込みの調節において役割を果たすCD44
・ 組織学的解析(H&E染色)
・ バイオマーカーの遺伝子発現:
- 水チャネル調節において役割を果たすAQP-3;
- 細胞外マトリックス分解において役割を果たすMMP-9;
- 炎症反応において役割を果たすICAM-1;
- 炎症反応において役割を果たすTNF-α;
- 炎症反応において役割を果たすTLR4;
- ヒアルロン酸取り込みの調節において役割を果たすCD44
・ 組織学的解析(H&E染色)
組成物P1およびP2で処理したDESモデルの結果を、標準条件下で培養し、生理食塩水で処理したHCE組織(負の対照)と、乾燥条件下で40時間培養し、回収し、生理食塩水で24時間処理したHCE組織(正のDES対照)と比較した。
2.実験計画
HCE組織を、上記のように調製し(実施例8を参照のこと)、規定の制御された条件(低RH<40%、T=40℃)下で移し、使用し、40時間かけて乾燥ストレスを誘導した。
HCE組織を、上記のように調製し(実施例8を参照のこと)、規定の制御された条件(低RH<40%、T=40℃)下で移し、使用し、40時間かけて乾燥ストレスを誘導した。
次に、15μLの組成物P1またはP2を、DESモデルに直接かつ均一に適用し、DESモデルを、さらに標準培養条件下で24時間培養して、製品の有効性を、恒常性の回復の際に評価した。
結果を以下と比較した:
・ 負の対照(NC)、すなわち、HCE組織を、標準条件下で40時間培養し、次いで生理食塩水(0.9%のNaCl、15μL)で処理し、標準培養条件下で24時間回収した。
・ 正の対照(DES):HCE組織を、乾燥条件(CO2インキュベーターでRH<40%、T=40℃)下で40時間培養し、次いで生理食塩水(0.9%のNaCl、15μL)で処理し、標準培養条件下で24時間回収した。
・ 負の対照(NC)、すなわち、HCE組織を、標準条件下で40時間培養し、次いで生理食塩水(0.9%のNaCl、15μL)で処理し、標準培養条件下で24時間回収した。
・ 正の対照(DES):HCE組織を、乾燥条件(CO2インキュベーターでRH<40%、T=40℃)下で40時間培養し、次いで生理食塩水(0.9%のNaCl、15μL)で処理し、標準培養条件下で24時間回収した。
曝露期間の終了時に、DESモデルを、生理食塩水で濯ぎ、試料を以下の分析のために調製した:
・ 水チャネルに影響を及ぼす特定の遺伝子シグネチャー(AQP-3)、細胞外マトリックスモデリング(MMP-9)、炎症(TNF-α、ICAM-1、TLR-4)およびヒアルロン酸取込みの調節(CD44)のRT-qPCRによる遺伝子発現(三重)
・ H&E染色による組織形態(二重)
・ 水チャネルに影響を及ぼす特定の遺伝子シグネチャー(AQP-3)、細胞外マトリックスモデリング(MMP-9)、炎症(TNF-α、ICAM-1、TLR-4)およびヒアルロン酸取込みの調節(CD44)のRT-qPCRによる遺伝子発現(三重)
・ H&E染色による組織形態(二重)
組織形態解析およびリアルタイムPCRを、実施例8に記載されているように行った。
3.結果
3.1組織学的解析:H&E染色
3つの垂直組織断面を、各組織学的スライド上で調製し;各生物学的複製について、1枚の選択したスライド上で、3つの選択された部分の3回の顕微鏡撮影を行った。各試料について、選択された垂直断面の代表的な取得データを、本明細書で報告する。
3.1組織学的解析:H&E染色
3つの垂直組織断面を、各組織学的スライド上で調製し;各生物学的複製について、1枚の選択したスライド上で、3つの選択された部分の3回の顕微鏡撮影を行った。各試料について、選択された垂直断面の代表的な取得データを、本明細書で報告する。
負の対照モデルの形態は、培養時間の間、有意に変化せず、予想通り、HCE組織の厚さは、この時間の間に増加し、良好な増殖状態を確認した(図9を参照のこと)。
乾燥対照(正の対照)は、負の対照と比較して、以下の形態変化を示した:
・ HCE組織厚さの減少
・ わずかな核濃縮翼細胞
・ 表在細胞層によるムチン産生の減少
・ HCE組織厚さの減少
・ わずかな核濃縮翼細胞
・ 表在細胞層によるムチン産生の減少
乾燥後のストレス期間では、参照形態の回復が、部分的に認められた。表在層では、細胞周辺にムチンの形成が見られ、また、HCE組織の厚さが、40時間+24時間の処理後に負の対照と同程度の値まで増加した。
適用された組成物(P1および比較組成物P2)に応じて、24時間の回復期間中に乾燥HCE組織に対する処理の効果を、図10に示す。
本発明によるマイクロエマルションP1で処理したDESモデルは、40時間+24時間の処理後に、完全に保存された基底細胞、未修飾の翼細胞によるマトリックスリモデリング、および負の対照と比較してわずかに増加した組織厚さを示した。
P2で処理したDESモデルは、40時間+24時間の処理後に、わずかな核濃縮核で部分的に保存された基底細胞、わずかな核濃縮核で膨張する翼細胞、表在細胞層の上皮完全性の有意な変化、および負の対照と比較してわずかに増加した組織厚さを示した。
3.2リアルタイムPCR
選択されたバイオマーカーの生物学的役割は、実施例8(MMP-9、AQP-3、TNF-α)および以下に記載されている。
選択されたバイオマーカーの生物学的役割は、実施例8(MMP-9、AQP-3、TNF-α)および以下に記載されている。
CD44(ヒアルロン酸レセプター)は、普遍的に発現する細胞表面プロテオグリカンおよびヒアルロン酸(HA)の主要な細胞表面レセプターである。HAは、高分子量の直鎖状ポリマーであり、細胞外マトリックスの主成分である。HAは、空間を埋める、結合部の潤滑、細胞が移動できるマトリックスの提供などの様々な機能を持ち、重量の1000倍までの水と結合することによって継続的に水分を供給している。また、HAは、正常な上皮機能において必須である上皮増殖の過程でも、さらには組織修復における再上皮化中にもマニピュレーターとして機能する。
TLR4(Toll-like receptor 4)は、パターン認識受容体であり、NF-kBの活性化を刺激し、自然免疫反応および適応免疫反応の誘導に伴う炎症性サイトカインの産生を上方調節する。DESでは、フィブロネクチン、ヒアルロン酸、およびヘパラン硫酸を含む細胞外マトリックス成分の分解により、TLR4の内因性生物活性化剤が生成される。結果として、TLR4発現が、DESにおいて上方調節され、眼表面での乾燥ストレスに対する炎症反応が増加する。
ICAM-1(CD54としても知られる、細胞間接着分子1)は、上皮細胞による潜在的な抗原提示を促すことにより、眼表面炎症を助長する、シグナル伝達分子と考えられている。DES患者の結膜および副涙液組織に存在する上皮細胞において内因性ICAM-1の発現が増加していることが検出された。ICAM-1の上方調節は、IL-1αおよびTNF-αによって誘発され、白血球表面上の受容体LFA1の認識を介して、炎症を起こした眼部位への白血球の動員を刺激する。
図11は、乾燥ストレス(PC、40時間)を受け、かつ標準条件下で24時間ポストインキュベートされた対照組織の相対的定量化(RQ)値を示す。結果を、負の対照(NC 40h+24h、RQ=1として設定、実施例8を参照のこと)に関して表し、これは40時間の乾燥ストレスとそれに続く回復段階の後のDESモデルの確立を反映する。
40時間のストレス誘導の直後に、DESの正の対照は、AQP-3の有意な上方調節を示した。AQP-3の過剰発現は、水保持能力の調節不全および水チャネルの改変による膜透水性の増加を反映しており、DESモデルが確立されていることを確認している。この発見は、乾燥ストレスによって引き起こされたHCE組織の厚さの減少によっても証明され、組織学的レベルで見られた。
24時間の回復期間の後、AQP-3は、DESの正の対照において依然として上方調節されており(しかしながら、有意ではない発現レベルで)、乾燥ストレスからの回復を示している。調査中の他の遺伝子は、有意に調節されていなかったが、MMP-9の発現は、40時間でDESと比較してわずかに増加したと思われる。
図12には、乾燥ストレス(PC)を受け、標準条件下でのポストインキュベーションの期間中に試験組成物P1およびP2で24時間処理された組織のRQ値が示されている。結果を、DES対照に関して表した(PC40時間+24時間を1として設定した)。
P1およびP2による処理は、AQP-3の下方調節によって示される透水性のアンバランスを低減するのに有効であった。
MMP-9の下方調節は、P1による処理後に認められた。この減少は、角膜バリア機能の障害および剥離につながるマトリックスおよびタイトジャンクションタンパク質の分解を阻害することにおいて、本発明によるマイクロエマルションのプラスの効果を示す。
反対の結果が、比較組成物P2での処理後に認められ、その際、MMP-9の上方調節は、P2が不規則な細胞外マトリックスおよびタイトジャンクションタンパク質の分解を引き起こし、角膜損傷治癒の遅延を助長し得ることを示した。
P2での処理後に認められたICAM-1の上方調節は、この組成物が眼表面の炎症を助長し、炎症を起こした眼表面への白血球の潜在的な動員を促進し得ることを示唆している。しかしながら、この結果について、このin vitroのモデルにおける状況を説明する必要がある:Xiidra(登録商標)の作用機序は、実際には、炎症反応の抑制(すなわち、炎症部位における白血球の動員)を伴う、白血球膜上のICAM-1受容体である、LFAの結合に基づいている。このモデルには免疫成分(白血球などの免疫細胞)が含まれないため、ICAM-1の上方調節は、下流の炎症反応に影響を及ぼすはずがない。さらに、ICAM-1の上方調節は、TLR4の活性化とは相関がなく、実際には下方調節されていることが判明しており、このことは、Xiidra(登録商標)Lifitegrastが、抗炎症剤として直接的な効果を有することを示す。
P1による処理は、炎症反応に関与する遺伝子を調節せず、さらにTLR4は、下方調節されており(RQ値は、有意なレベルに非常に近い)、このことは、全体的な抗炎症効果を示唆する。
両方の製品とも、ヒアルロン酸受容体CD44に対して有意な調節効果を示さなかった。
実施例10-マイクロエマルションがマウスのドライアイ疾患に及ぼす効果の評価
1.ドライアイ疾患の誘発(SiccaSystem(商標))
乾燥環境とスコポラミン投与とを組み合わせて使用し、マウスにドライアイ疾患を誘発した(SiccaSystem(商標))。スコポラミンパッチの小片(パッチの約1/12)を両耳に入れることにより、マウスにスコポラミンを投与した。パッチを1日2回確認し、必要に応じて再配置した。3日ごとにパッチを交換した。同時に、マウスを、制御された乾燥環境(SiccaSystem(商標)、湿度5~10%、気流15L/分)に置いた。
1.ドライアイ疾患の誘発(SiccaSystem(商標))
乾燥環境とスコポラミン投与とを組み合わせて使用し、マウスにドライアイ疾患を誘発した(SiccaSystem(商標))。スコポラミンパッチの小片(パッチの約1/12)を両耳に入れることにより、マウスにスコポラミンを投与した。パッチを1日2回確認し、必要に応じて再配置した。3日ごとにパッチを交換した。同時に、マウスを、制御された乾燥環境(SiccaSystem(商標)、湿度5~10%、気流15L/分)に置いた。
2.治療のプロトコル
Siccasystem(商標)に16日間曝露して慢性ドライアイ疾患を誘発した後、治療を開始した。マイクロエマルションおよび参照化合物のRestasisを、12日間にわたり1日2回、1滴(10μl)を両眼に局所適用することにより投与した。
Siccasystem(商標)に16日間曝露して慢性ドライアイ疾患を誘発した後、治療を開始した。マイクロエマルションおよび参照化合物のRestasisを、12日間にわたり1日2回、1滴(10μl)を両眼に局所適用することにより投与した。
3.角膜上皮損傷の定量化
マウスを、0.6mg kg-1のメデトミジンおよび45mg kg-1のケタミンに相当する1:1.5:2.5のメデトミジン:ケタミン:食塩水のカクテルを用いて麻酔し、体重10gあたり30μlで皮下注射した。麻酔拮抗(1:9の塩酸アチパメゾール:食塩水)を、試験15日目に使用した。1枚のフルオレセインナトリウムのストリップの6分の1(166ngに相当)を、角膜に10秒間置いた。角膜上皮の損傷を、試験15日目および試験28日目に、Leica DM MC165FC長作動距離顕微鏡(Leica Microsystems)を使用して写真撮影を行うことによって登録した。
マウスを、0.6mg kg-1のメデトミジンおよび45mg kg-1のケタミンに相当する1:1.5:2.5のメデトミジン:ケタミン:食塩水のカクテルを用いて麻酔し、体重10gあたり30μlで皮下注射した。麻酔拮抗(1:9の塩酸アチパメゾール:食塩水)を、試験15日目に使用した。1枚のフルオレセインナトリウムのストリップの6分の1(166ngに相当)を、角膜に10秒間置いた。角膜上皮の損傷を、試験15日目および試験28日目に、Leica DM MC165FC長作動距離顕微鏡(Leica Microsystems)を使用して写真撮影を行うことによって登録した。
角膜表面の炎症の重症度を、フルオレセインの点状部および斑点をブラインドでスコア化することによって、以下のように評価した
存在しない=0;
わずかに点状の染色=1;
強い点状染色であるが、拡散していない=2;
小さな正のプラーク面積=3;および
大面積のフルオレセインプラーク=4。
存在しない=0;
わずかに点状の染色=1;
強い点状染色であるが、拡散していない=2;
小さな正のプラーク面積=3;および
大面積のフルオレセインプラーク=4。
4.結果
図13に示すように、ME5%は、15日目から28日目まで、角膜フルオレセイン染色の統計的に有意な改善を示した(ウィルコクソン符号順位和検定、P<0.05;図13B)。この減少は、参照化合物であるRestasis(登録商標)による効果と同様であった(P<0.05;図13D)。ME7%は、角膜フルオレセイン染色スコアの改善に向けた統計的傾向を示した(P=0.17;図13C)。対照的に、未処置の眼での角膜フルオレセイン染色には、15日目~28日目の間に有意な差はなかった(P>0.99;図13A)。
図13に示すように、ME5%は、15日目から28日目まで、角膜フルオレセイン染色の統計的に有意な改善を示した(ウィルコクソン符号順位和検定、P<0.05;図13B)。この減少は、参照化合物であるRestasis(登録商標)による効果と同様であった(P<0.05;図13D)。ME7%は、角膜フルオレセイン染色スコアの改善に向けた統計的傾向を示した(P=0.17;図13C)。対照的に、未処置の眼での角膜フルオレセイン染色には、15日目~28日目の間に有意な差はなかった(P>0.99;図13A)。
結論
本発明によるマイクロエマルションは、ドライアイ疾患に対して非常に強力な活性を示すことが判明した。この治癒効果は、多因子性、すなわち、角膜水和および恒常性の増加、水分損失の減少および組織間結合用の足場の維持をもたらし、予期せぬ炎症の減少が認められた。
本発明によるマイクロエマルションは、ドライアイ疾患に対して非常に強力な活性を示すことが判明した。この治癒効果は、多因子性、すなわち、角膜水和および恒常性の増加、水分損失の減少および組織間結合用の足場の維持をもたらし、予期せぬ炎症の減少が認められた。
非常に強いDES条件にさらし、続いて本発明のマイクロエマルションで処理したインビトロのヒト角膜上皮で行った遺伝子発現解析では、DESに関連するバイオマーカー:
MMP-9(角膜上皮基底膜および細胞間のタイトジャンクションの生体高分子成分の分解を誘導し、角膜の剥離および潰瘍をもたらす酵素)、AQP-3(水分子を輸送し、水の損失をもたらすキャリアタンパク)、CD44(ヒアルロン酸の生化学的制御濃度、組織の水和および細胞間空間の充填の主な要因)、およびTLR4(炎症性サイトカインの産生を活性化する細胞膜トール様受容体)が予想外に減少していることが示され;この多因子性の減少は、Xiidra(登録商標)Lifitegrast(DESを治療するために最近発売された薬剤)によって誘発される効果よりもはるかに高かった(図12を参照のこと)。
MMP-9(角膜上皮基底膜および細胞間のタイトジャンクションの生体高分子成分の分解を誘導し、角膜の剥離および潰瘍をもたらす酵素)、AQP-3(水分子を輸送し、水の損失をもたらすキャリアタンパク)、CD44(ヒアルロン酸の生化学的制御濃度、組織の水和および細胞間空間の充填の主な要因)、およびTLR4(炎症性サイトカインの産生を活性化する細胞膜トール様受容体)が予想外に減少していることが示され;この多因子性の減少は、Xiidra(登録商標)Lifitegrast(DESを治療するために最近発売された薬剤)によって誘発される効果よりもはるかに高かった(図12を参照のこと)。
DES誘発条件を用いたインビトロのヒト角膜上皮に関する別の試験では、本発明のマイクロエマルションによる処理を、CATIONORM(登録商標)(カチオン性マイクロエマルション)、ARTELAC(登録商標)SPLASH(ヒアルロン酸溶液)およびSYSTANE(登録商標)UD(ゲル化ポリマー溶液)と比較した。バイオマーカーMMP-9は、本発明のマイクロエマルションにより、3つ全ての市販製品よりも2倍多く下方調節され;ポリペプチドサイトカインTNF-α(DESにより過剰発現した炎症関連物質)は、本発明のマイクロエマルションにより、ARTELAC(登録商標)SPLASHの効果に匹敵する割合であるが、SYSTAN(登録商標)E UDよりも2倍多く、そしてCATIONORM(登録商標)よりも800%多く下方調節され、実際に炎症の増加を誘発した(図6を参照のこと)。
本発明のマイクロエマルションの非常に良好な眼の忍容性は、インビトロ(ヒト角膜上皮細胞)およびインビボ(ウサギおよびサル)の両方で証明された。抗DES市販製品のCATIONORM(登録商標)(カチオン性マイクロエマルション)と比較すると、本発明のマイクロエマルションでは、はるかに高い忍容性が証明されて、結果として非毒性であるのに対して、カチオン性マイクロエマルションでは、ヒトの角膜細胞に対して毒性があることが判明した(図1を参照のこと)。
また、本発明のマイクロエマルションの他の生物製剤パラメータは、他の市販の抗DES製品よりも改善されていることが判明した。角膜を模擬した高分子表面上でのマイクロエマルション滴の濡れ性、すなわち拡がり性は、XILOIAL(登録商標)、HYALISTIL(登録商標)、VISMED(登録商標)、HYABAK(登録商標)、およびDROPSTAR(登録商標)の濡れ性よりもはるかに高かった。この優れた潜在的な角膜表面全体を被覆する能力は、DESの様々な側面に対してより強い効果を発揮し得る(第2表を参照のこと)。
以下の項目の主題も本発明に含まれる。
1.マイクロエマルションであって、
i.少なくとも1種の油性成分、
ii.水相、
iii.少なくとも1種の非イオン性界面活性剤、
iv.少なくとも1種の多糖類、それらの塩または誘導体、および
v.少なくとも1種の架橋剤
を含む、マイクロエマルション。
i.少なくとも1種の油性成分、
ii.水相、
iii.少なくとも1種の非イオン性界面活性剤、
iv.少なくとも1種の多糖類、それらの塩または誘導体、および
v.少なくとも1種の架橋剤
を含む、マイクロエマルション。
2.油性成分(i)が、マイクロエマルションの総重量を基準として1.0~10.0重量%の量で存在する、項目1記載のマイクロエマルション。
3.油性成分(i)が、脂肪酸および脂肪酸エステル、特に不飽和脂肪酸および脂肪酸エステルからなる群から選択される、項目1または2記載のマイクロエマルション。
4.油性成分(i)が、脂肪酸トリグリセリド、例えば、植物または動物に由来する天然由来の油、脂肪酸ジグリセリド、例えば、ジオレインまたはジリノレート、脂肪酸モノグリセリド、例えば、モノオレインまたはモノパルミトレイン、一価アルコールの脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル、脂肪酸、例えば、オレイン酸またはリノール酸、およびそれらの混合物から選択される、項目1から3までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
5.油性成分(i)が、オレイン酸エチル、オレイン酸、リシヌスオイル、コーン油、またはそれらの混合物からなる群から選択される、項目1から4までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
6.水相(ii)が、水、および任意で水溶性の配合助剤、例えば緩衝剤、等張化剤、増粘化合物、抗微生物防腐剤、酸化防止剤、安定剤、またはそれらの混合物を含む、項目1から5までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
7.水相(ii)が、マイクロエマルションの総重量を基準として50.0~98.0重量%の量で存在する、項目1から6までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
8.少なくとも1種の非イオン性界面活性剤(iii)が、アルキルグルコシド、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、ポリオキシアルキレンアルキルフェノール、ポリオキシアルキレン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンブロックコポリマー、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレングリセリド、ポリオキシアルキレンステロール、ポリオキシアルキレン植物油、ポリオキシアルキレン水素化植物油、ポリグリセリンエーテル、ポリオキシアルキレングリセロールエステル、ポリビニルアルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目1から7までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
9.成分(iii)が、マイクロエマルションの総重量を基準として0.40~10.00重量%の量で存在する、項目1から8までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
10.成分(iii)が、少なくとも2種の非イオン性界面活性剤、特にポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(Tween 80(登録商標))/ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(Tween 20(登録商標))、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(Tween 80(登録商標))/ポリオキシル(2)セチルエーテル(Brij 52(登録商標))、ポリオキシル(2)セチルエーテル(Brij 52(登録商標))/ポリオキシル(20)セチルエーテル(Brij 58(登録商標))およびポリオキシル(20)セチルエーテル(Brij 58(登録商標))/ポリオキシル(10)セチルエーテル(Brij 56(登録商標))の組み合わせから選択される少なくとも2種の非イオン性界面活性剤を、それぞれ第1/第2の非イオン性界面活性剤として含む、項目1から9までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
11.第1の非イオン性界面活性剤と第2の非イオン性界面活性剤との比が、10:1~1:1、特に2:1~1:1である、項目10記載のマイクロエマルション。
12.成分(iv)が、マイクロエマルションの総重量を基準として0.001~0.100重量%、好ましくは0.020~0.050重量%の量で存在する、項目1から11までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
13.成分(iv)が、ヒアルロン酸、ペクチン、セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、カラギーナン、キトサン、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、特にヒアルロン酸ナトリウムから選択される、項目1から12までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
14.成分(v)が、マイクロエマルションの総重量を基準として0.005~0.100重量%の量で存在する、項目1から13までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
15.成分(v)が、成分(iv)を架橋することが可能である、項目1から14までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
16.成分(v)が、少なくとも1つのカルボキシル基またはその塩を有し、好ましくはポリカルボン酸、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、マレイン酸、それらの塩またはそれらの混合物である、項目1から15までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
17.成分(v)が、カチオン性架橋剤、例えば多価金属イオン、特にCa2+またはMg2+、それらの塩、またはそれらの混合物である、項目1から15までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
18.界面活性助剤(vi)をさらに含む、項目1から17までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
19.界面活性助剤(vi)が、非イオン性界面活性剤、モノアルコール、ポリオールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、項目18記載のマイクロエマルション。
20.界面活性助剤(vi)が、マイクロエマルションの総重量を基準として1.00~5.00重量%の量で存在する、項目18または19記載のマイクロエマルション。
21.成分(iv)と成分(v)との重量比が、1:1~1:20、好ましくは1:1~1:2である、項目1から20までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
22.水中油型マイクロエマルションである、項目1から21までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
23.油滴の平均直径が、5~10,000nm、好ましくは50~1000nmの範囲にある、項目1から22までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
24.成分(i)として一価アルコールの少なくとも1種の脂肪酸エステル、
成分(ii)として薬学的に許容される水、
成分(iii)として少なくとも1種のポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、
成分(iv)としてヒアルロン酸またはその塩、
成分(v)としてクエン酸またはその塩;および
任意に界面活性助剤(vi)としてソルビトール
を含む、項目1から23までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
成分(ii)として薬学的に許容される水、
成分(iii)として少なくとも1種のポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、
成分(iv)としてヒアルロン酸またはその塩、
成分(v)としてクエン酸またはその塩;および
任意に界面活性助剤(vi)としてソルビトール
を含む、項目1から23までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
25.成分(i)が、オレイン酸エチルであり、
成分(iii)が、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(Tween 80(登録商標))とポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(Tween 20(登録商標))との混合物であり、かつ
成分(v)が、クエン酸カルシウムである、項目24記載のマイクロエマルション。
成分(iii)が、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(Tween 80(登録商標))とポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(Tween 20(登録商標))との混合物であり、かつ
成分(v)が、クエン酸カルシウムである、項目24記載のマイクロエマルション。
26.成分(i)~(vi)が、エマルションの総重量を基準として以下の量:
1.0~10.0重量%の成分(i)、
50.0~98.0重量%の成分(ii)、
0.40~10.00重量%の成分(iii)、
0.001~0.050重量%、好ましくは0.020~0.050重量%の成分(iv)、
0.005~0.100重量%の成分(v)、および
任意に1.00~5.00重量%の成分(vi)
で存在する、項目1から25までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
1.0~10.0重量%の成分(i)、
50.0~98.0重量%の成分(ii)、
0.40~10.00重量%の成分(iii)、
0.001~0.050重量%、好ましくは0.020~0.050重量%の成分(iv)、
0.005~0.100重量%の成分(v)、および
任意に1.00~5.00重量%の成分(vi)
で存在する、項目1から25までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
27.薬剤を含まない、特に、リツキシマブ、トシリズマブ、リボグリタゾン、マプラコラット、リゾルビング、タソチシニブ、トファシチニブ、ボクロスポリン、チモシン、エカベト、リメキソロン、レバミピド、ジクアホソル、ブロムフェナク、デキサメタゾン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ネオマイシン、トブラマイシン、ガンシクロビル、ファムシクロビル、バルガンシクロビル、アシクロビル、ヘキサミジン、デキサメタゾン、フルオロメトロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ケトロラック、ジクロフェナク、インドメタシン、ケトロラック、ネパフェナク、ブロムフェナク、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、ドルゾラミド、ブリモニジン、カルテオロール、ベタキソール、チモロール、レボブノール、ラタノプロスト、タフルプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、アトロピン、シクロペントラート、トロピカミド、スコポラミン、テトラゾリン、ナファゾリン、アンタゾリン、アゼラスチン、エメダスチン、レボカバスチン、オロパタジン、ケトチフェン、アフリベルセプト、ラニビズマブ、ベバシズマブから選択される薬剤を含まない、項目1から26までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
28.少なくとも1種の追加の薬剤(vii)、特にリツキシマブ、トシリズマブ、リボグリタゾン、マプラコート、リゾルブ、タソチニブ、トファシニブ、ボクロスポリン、チモシン、エカベ、リメキソロン、レバミピド、ジクアホソル、ブロムフェナク、デキサメタゾン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ネオマイシン、トブラマイシン、ガンシクロビル、ファムシクロビル、バルガンシクロビル、アシクロビル、ヘキサアミジン、デキサメタゾン、フルオロメトロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ケトロラク、ジクロフェナク、インドメタシン、ケトロラク、ネパフェナク、ブロムフェナク、ブリンゾールアミド、アセタゾラミド、ドルゾールアミド、ブリモニジン、カルテオロール、ベタキソール、チモロール、レボブノール、ラタノプロスト、タフルプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、アトロピン、シクロペントラート、トロピカミド、スコポラミン、テトリゾリン、ナファゾリン、アンタゾリン、アゼラスチン、エメダスチン、レボカバスチン、オロパタジン、ケトチフェン、アフリベルセプト、ラニビズマブ、ベバシズマブから選択される少なくとも1種の追加の薬剤(vii)を含む、項目1から26までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
29.少なくとも1種の追加の薬剤(vii)が、油性成分(i)に溶解している、項目28記載のマイクロエマルション。
30.成分(vii)が、マイクロエマルションの総重量を基準として0.001~10.0重量%の量で存在する、項目28または29記載のマイクロエマルション。
31.以下の工程
(a)成分(i)、(iii)、(iv)、(v)、任意に(vi)および任意に(vii)の混合物を調製する工程、ならびに
(b)成分(ii)を、工程(a)で得られた混合物に撹拌しながら添加する工程
を含む、項目1から30までのいずれか1項記載のマイクロエマルションの製造方法。
(a)成分(i)、(iii)、(iv)、(v)、任意に(vi)および任意に(vii)の混合物を調製する工程、ならびに
(b)成分(ii)を、工程(a)で得られた混合物に撹拌しながら添加する工程
を含む、項目1から30までのいずれか1項記載のマイクロエマルションの製造方法。
32.項目31記載の方法により得られるマイクロエマルション。
33.項目1から30までのいずれか1項または項目32記載のマイクロエマルションを含む医薬組成物。
34.眼科用途のための、項目33記載の医薬組成物。
35.眼科用途に使用するための、好ましくはドライアイ症候群の予防、軽減および/または治療のための、項目1から30までのいずれか1項および項目32記載のマイクロエマルションまたは項目33もしくは34記載の医薬組成物。
36.担体としての、特に薬剤担体、例えば眼科用薬剤担体としての、項目1から30までのいずれか1項または項目32記載のマイクロエマルションの使用。
Claims (15)
- マイクロエマルションであって、
i.少なくとも1種の油性成分、
ii.水相、
iii.少なくとも1種の非イオン性界面活性剤、
iv.少なくとも1種の多糖類、それらの塩または誘導体、および
v.少なくとも1種の架橋剤
を含む、マイクロエマルション。 - 前記油性成分(i)が、脂肪酸および脂肪酸エステル、特に不飽和脂肪酸および脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル、オレイン酸、リシヌスオイル、コーン油、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1記載のマイクロエマルション。
- 前記少なくとも1種の非イオン性界面活性剤(iii)が、アルキルグルコシド、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、ポリオキシアルキレンアルキルフェノール、ポリオキシアルキレン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンブロックコポリマー、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレングリセリド、ポリオキシアルキレンステロール、ポリオキシアルキレン植物油、ポリオキシアルキレン水素化植物油、ポリグリセリンエーテル、ポリオキシアルキレングリセロールエステル、ポリビニルアルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1または2記載のマイクロエマルション。
- 成分(iv)が、ヒアルロン酸、ペクチン、セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、カラギーナン、キトサン、好ましくはヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、特にヒアルロン酸ナトリウムから選択される、請求項1から3までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
- 成分(v)が、成分(iv)を架橋することが可能である、請求項1から4までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
- 成分(v)が、少なくとも1つのカルボキシル基またはその塩を有し、好ましくはポリカルボン酸、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、マレイン酸、それらの塩またはそれらの混合物である、請求項1から5までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
- 成分(v)が、カチオン性架橋剤、例えば多価金属イオン、特にCa2+またはMg2+、それらの塩、またはそれらの混合物である、請求項1から6までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
- 界面活性助剤(vi)、好ましくは非イオン性界面活性剤、モノアルコール、ポリオールおよびそれらの混合物からなる群から選択される界面活性助剤(vi)をさらに含む、請求項1から7までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
- 水中油型マイクロエマルションである、請求項1から8までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。
- 成分(i)~(vi)が、エマルションの総重量を基準として以下の量:
1.0~10.0重量%の成分(i)、
50.0~98.0重量%の成分(ii)、
0.40~10.00重量%の成分(iii)、
0.001~0.050重量%、好ましくは0.020~0.050重量%の成分(iv)、
0.005~0.100重量%の成分(v)、および
任意に1.00~5.00重量%の成分(vi)
で存在する、請求項1から9までのいずれか1項記載のマイクロエマルション。 - 以下の工程
(a)成分(i)、(iii)、(iv)、(v)、任意に(vi)および任意に(vii)の混合物を調製する工程、ならびに
(b)成分(ii)を、工程(a)で得られた混合物に撹拌しながら添加する工程
を含む、請求項1から10までのいずれか1項記載のマイクロエマルションの製造方法。 - 請求項11記載の方法によって得られるマイクロエマルション。
- 好ましくは眼科用途である、請求項1から10までのいずれか1項または請求項12記載のマイクロエマルションを含む医薬組成物。
- 眼科用途に使用するための、好ましくはドライアイ症候群の予防、軽減および/または治療のための、請求項1から10までのいずれか1項および請求項12記載のマイクロエマルションまたは請求項13記載の医薬組成物。
- 担体としての、特に薬剤担体、例えば眼科用薬剤担体としての、請求項1から10までのいずれか1項または請求項12記載のマイクロエマルションの使用。
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