JP2020529405A - 選択的nlrp3インフラマソーム阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2017年7月31日出願の英国特許出願第1712282.1号の優先権を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本開示は、インフラマソーム阻害活性を有し従ってヒトまたは動物の身体の処置方法において有用である、特定の新規化合物および直接関連するプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩に関する。本開示はまた、これらの化合物の調製のための方法、それらを含む薬学的組成物、ならびに、インフラマソーム活性が関与する障害、例えば自己炎症性疾患および自己免疫疾患および腫瘍学的疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
自己免疫疾患は炎症性因子の過剰産生に関連している。それらのうち1種はインターロイキン1(IL-1)であり、活性化マクロファージ、単球、線維芽細胞、および自然免疫系の他の構成要素、例えば樹状細胞によって産生され、細胞の増殖、分化、およびアポトーシスを含む種々の細胞活動に関与している(Seth L. al. Rev. Immunol. 2009. 27:621-68(非特許文献1))。
いくつかの局面では、本開示は特に、式(I)の化合物、またはそのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を提供する:
式中、
R1は、C3〜C7単環式シクロアルキル、多環式シクロアルキル、C5〜C10アリール、8〜12員ヘテロシクロアルキル、または5〜6員ヘテロアリールであり、ここで該C3〜C7単環式シクロアルキル、多環式シクロアルキル、C5〜C6アリール、8〜12員ヘテロシクロアルキル、または5〜6員ヘテロアリールは1個または複数のR6で置換されていてもよく;
R3は、H、または1個もしくは複数のR7で置換されていてもよいC1〜C4アルキルであり;
R4は、H、C1〜C6アルキル、-(CH2)0〜3-(C3〜C6シクロアルキル)、または-(CH2)0〜3-C5〜C6アリールであり;
R6は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、オキソ、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-CH2F、-CHF2、または-CF3であり;
R7は、-OR8、C5〜C10アリール、または5〜10員ヘテロアリールであり、ここで該C5〜C10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールは1個または複数のR7Sで置換されていてもよく、ここで各R7Sは独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、5〜10員ヘテロアリール、ハロ、-OH、-CN、-(CH2)0〜3-NH2、-(CH2)0〜3-NH(C1〜C6アルキル)、-(CH2)0〜3-N(C1〜C6アルキル)2、-CH2F、-CHF2、または-CF3であり;
R8は、C1〜C6アルキルまたは5〜7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1〜C6アルキルまたは5〜7員ヘテロシクロアルキルは1個または複数のR7Sで置換されていてもよい。
自己免疫疾患は炎症性因子の過剰産生に関連している。それらのうち1種はインターロイキン1(IL-1)であり、活性化マクロファージ、単球、線維芽細胞、および自然免疫系の他の構成要素、例えば樹状細胞によって産生され、細胞の増殖、分化、およびアポトーシスを含む種々の細胞活動に関与している(Seth L. al. Rev. Immunol. 2009. 27:621-68)。
別途記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、以下に記載の意味を有する。
いくつかの局面では、本開示は、式(I)の化合物、またはそのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩に関する:
式中、
R1はC3〜C7単環式シクロアルキル、多環式シクロアルキル、C5〜C10アリール、8〜12員ヘテロシクロアルキル、または5〜6員ヘテロアリールであり、ここで該C3〜C7単環式シクロアルキル、多環式シクロアルキル、8〜12員ヘテロシクロアルキル、または5〜6員ヘテロアリールは1個または複数のR6で置換されていてもよく;
R3はH、または1個もしくは複数のR7で置換されていてもよいC1〜C4アルキルであり;
R4はH、C1〜C6アルキル、-(CH2)0〜3-(C3〜C6シクロアルキル)、または-(CH2)0〜3-C5〜C6アリールであり;
R6はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、オキソ、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-CH2F、-CHF2、または-CF3であり;
R7は-OR8、C5〜C10アリール、または5〜10員ヘテロアリールであり、ここで該C5〜C10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールは1個または複数のR7Sで置換されていてもよく、ここで各R7Sは独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、5〜10員ヘテロアリール、ハロ、-OH、-CN、-(CH2)0〜3-NH2、-(CH2)0〜3-NH(C1〜C6アルキル)、-(CH2)0〜3-N(C1〜C6アルキル)2、-CH2F、-CHF2、または-CF3であり;
R8はC1〜C6アルキルまたは5〜7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1〜C6アルキルまたは5〜7員ヘテロシクロアルキルは1個または複数のR7Sで置換されていてもよい。
である。いくつかの態様では、R4は
である。いくつかの態様では、R4は
である。いくつかの態様では、R4は
である。
エチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}アセテート
エチル 2-{[(2,6-ジフルオロフェニル)カルバモイル]オキシ}アセテート
エチル 2-{[(2,6-ジクロロフェニル)カルバモイル]オキシ}アセテート
エチル 2-{[(ナフタレン-1-イル)カルバモイル]オキシ}アセテート
エチル 2-{[(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルバモイル]オキシ}アセテート
エチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-メトキシプロパノエート
エチル 2-({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)アセテート
エチル 2-{[(2,6-ジメチルフェニル)カルバモイル]オキシ}アセテート
エチル 2-{[(2,6-ジエチルフェニル)カルバモイル]オキシ}アセテート
エチル 2-({[2-(クロロ-6-メチルフェニル)カルバモイル]オキシ}アセテート
エチル 2-{[(2-シアノフェニル)カルバモイル]オキシ}アセテート
エチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート
エチル 2-{[(2-tert-ブチルフェニル)カルバモイル]オキシ}アセテート
エチル 2-((メシチルカルバモイル)オキシ)アセテート
エチル 2-(((2-イソプロピルフェニル)カルバモイル)オキシ)アセテート
エチル 2-(((2-エチル-6-メチルフェニル)カルバモイル)オキシ)アセテート
エチル 2-(((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)オキシ)-3-フェニルプロパノエート
エチル 2-(((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)オキシ)-3-(ピリジン-2-イル)プロパノエート
エチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパノエート
プロパン-2-イル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}アセテート
2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}アセテート
シクロプロピルメチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}アセテート
シクロブチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}アセテート
2-メチルプロピル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}アセテート
エチル 3-(4-シアノフェニル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパノエート
エチル 2-({[2-メチル-6-(プロパン-2-イル)フェニル]カルバモイル}オキシ)アセテート
2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}酢酸
エチル 2-{[(2,6-ジエチル-4-メチルフェニル)カルバモイル]オキシ}アセテート
メチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}アセテート
エチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-4-フェニルブタノエート
エチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
シクロペンチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}アセテート; および
エチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパノエート。
式中、XはCN、Cl、またはBrであり、RはH、C1〜C6アルキル、-(CH2)0〜3-(C3〜C6シクロアルキル)、または-(CH2)0〜3-C5〜C6アリールである。
いくつかの局面では、本開示は、本開示の化合物を調製する方法を提供する。
化合物2aと化合物2bとを溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中、塩基(例えばナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド)の存在下、場合によっては低温(例えば-78℃)で反応させて化合物2cを得る。化合物2cを溶媒(例えば酢酸エチル)中、水素化用金属触媒(例えば10% Pd/C)の存在下、場合によっては高温で反応させて化合物2dを得る。
生成されたときに上記方法によって設計、選択、および/または最適化された化合物を、当業者に公知である種々のアッセイを使用して特性評価することで、該化合物が生物活性を有するか否かを確定することができる。例えば、以下に記載のアッセイを含むがそれに限定されない従来のアッセイによって分子を特性評価することで、それらが予測された活性、結合活性、および/または結合特異性を有するか否かを確定することができる。
いくつかの局面では、本開示は、本開示の化合物を有効成分として含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載のそれぞれの式の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、1つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、本開示は、表1より選択される少なくとも1つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、インフラマソーム(例えばNLRP3インフラマソーム)活性を(例えばインビトロまたはインビボで)阻害する方法であって、細胞と有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩とを接触させる段階を含む方法を提供する。
慢性炎症応答が様々な種類のがんに関連していることが観察されるようになって久しい。悪性形質転換またはがんの治療中にインフラマソームが危険シグナルに応答して活性化されることがあり、この活性化はがんにおいて有利でも有害でもありうる。
胃腸(GI)管がんは慢性炎症にしばしば関連している。例えば、ピロリ菌(H. pylori)感染症は胃がんに関連している(Amieva, Manuel, and Richard M. Peek. "Pathobiology of Helicobacter pylori-Induced Gastric Cancer." Gastroenterology 150.1 (2016): 64-78)。結腸直腸がんは、炎症性腸疾患に関連している(Bernstein, Charles N., et al. "Cancer risk in patients with inflammatory bowel disease." Cancer 91.4 (2001): 854-862)。胃内の慢性炎症はIL-1および他のサイトカインの上方制御を生じさせ(Basso D, et al., (1996) Helicobacter pylori infection enhances mucosal interleukin-1 beta, interleukin-6, and the soluble receptor of interleukin-2. Int J Clin Lab Res 26:207-210)、IL-1β遺伝子の多形性は胃がんの危険性を増加させうる(Wang P, et al., (2007) Association of interleukin-1 gene polymorphisms with gastric cancer: a meta-analysis. Int J Cancer 120:552-562)。
紫外線は皮膚がんの最大の環境リスクであり、皮膚がんはDNA損傷、免疫抑制、および炎症を引き起こすことで促進される。最も悪性度の高い皮膚がんである黒色腫は、いずれもIL-1βによって制御されうる炎症性サイトカインの上方制御を特徴とする(Lazar-Molnar, Eszter, et al. "Autocrine and paracrine regulation by cytokines and growth factors in melanoma." Cytokine 12.6 (2000): 547-554)。全身炎症は、インビボでIL-1依存性機構による黒色腫細胞の転移および増殖の亢進を誘導する。チモキノンを使用することで、B16F10マウス黒色腫モデルにおける転移の阻害がNLRP3インフラマソームの阻害に依存することが示された(Ahmad, Israr, et al. "Thymoquinone suppresses metastasis of melanoma cells by inhibition of NLRP3 inflammasome." Toxicology and applied pharmacology 270.1 (2013): 70-76)。
NLRP3は神経膠腫における放射線療法抵抗性の一因である。電離放射線はNLRP3を発現しうるが、NLRP3阻害によって放射線療法後に腫瘍増殖が減少し、マウス生存時間が延長された。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害は、放射線抵抗性神経膠腫に対する治療戦略を実現しうる(Li, Lianling, and Yuguang Liu. "Aging-related gene signature regulated by Nlrp3 predicts glioma progression." American journal of cancer research 5.1 (2015): 442)。
より広範には、本出願人らはNLRP3が転移の促進に関与すると考えており、したがってNLRP3の調節はおそらくこれを遮断するはずである。IL-1は腫瘍発生、腫瘍浸潤、腫瘍転移、腫瘍宿主相互作用(Apte, Ron N., et al. "The involvement of IL-1 in tumorigenesis, tumor invasiveness, metastasis and tumor-host interactions." Cancer and Metastasis Reviews 25.3 (2006): 387-408)、および血管新生(Voronov, Elena, et al. "IL-1 is required for tumor invasiveness and angiogenesis." Proceedings of the National Academy of Sciences 100.5 (2003): 2645-2650)に関与する。
脂肪酸スカベンジャー受容体CD36は、pro-IL-1βの遺伝子転写をプライミングしかつNLRP3インフラマソーム複合体の構築を誘導するという二重の役割を果たす。CD36およびTLR4-TLR6ヘテロ二量体はoxLDLを認識し、oxLDLは、NLRP3およびpro-IL-1βの転写上方制御を生じさせるシグナル伝達経路を開始する(シグナル1)。また、CD36はリソソーム区画へのoxLDLの内部移行を媒介し、リソソーム区画において、リソソーム破裂およびNLRP3インフラマソーム活性化を誘導する結晶が形成される(シグナル2)(Kagan, J. and Horng T., "NLRP3 inflammasome activation: CD36 serves double duty." Nature Immunology 14.8 (2013): 772-774)。
化学療法剤は、直接的な細胞毒性効果に加えて、抗腫瘍活性の一因である宿主免疫系を利用する。しかし、ゲムシタビンおよび5-FUは、骨髄由来サプレッサー細胞中でNLRP3を活性化することで、抗腫瘍有効性を減少させるIL-1βの産生をもたらすことが示された。機構的に言えば、これらの剤はリソソームを不安定化してカテプシンBを放出することでNLRP3を活性化した。IL-1βはCD4+ T細胞からのIL-17の産生を促進し、IL-17は化学療法の有効性を弱めた。NLRP3-/-もしくはCaps1-/-マウス、またはIL-1RAで処置されたWTマウスにおいて腫瘍が樹立された際に、ゲムシタビンおよび5-FUの両方の比較的高い抗腫瘍効果が観察された。したがって、骨髄由来サプレッサー細胞NLRP3の活性化は、ゲムシタビンおよび5-FUの抗腫瘍有効性を制限する。(Bruchard, Melanie, et al. "Chemotherapy-triggered cathepsin B release in myeloid-derived suppressor cells activates the Nlrp3 inflammasome and promotes tumor growth." Nature medicine 19.1 (2013): 57-64.)。したがって、本開示の化合物は、一連のがんを処置するための化学療法において有用でありうる。
本開示の化合物、またはこれらの化合物を含む薬学的組成物を、全身/末梢であれ、局所(すなわち所望作用の部位)であれ、任意の好都合な投与経路で対象に投与することができる。
ACN アセトニトリル
aq. 水性
AP 気圧
Ar アルゴン
DCM ジクロロメタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO-d6 ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド
eq. 当量
MS ES+ ポジティブエレクトロスプレーイオン化質量分析
EtOAc 酢酸エチル
FCC フラッシュカラムクロマトグラフィー
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
Min 分
NaHMDS ナトリウムヘキサメチルジシリルアジド
RM 反応混合物
rt 室温
sat. 飽和
SM 出発原料
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
Y 収率
α-ヒドロキシエステルまたはα-ヒドロキシ酸(1当量)をACN(2ml/α-ヒドロキシエステルまたはα-ヒドロキシ酸1mmol)に溶解させ、溶液を0℃に冷却した。TEA(1当量)を加えた後、イソシアネート(1.2当量)を滴下した。反応混合物を室温に昇温させ、攪拌をAr下で15時間続けた。反応混合物をDCMで希釈し、溶液を1M HClで洗浄した。水層をDCMで2回抽出し、一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をFCC(ヘキサン中DCMもしくはEtOAc勾配)または分取逆相HPLC(ACN水、0.1%ギ酸緩衝液)で精製した。
α-ヒドロキシエステル(1当量)、イソシアネート(1.1当量)、CuCl(1当量)、DMF(4ml/α-ヒドロキシエステル1mmol、Arを20分間吹き込んで予め脱気)を混合し、Ar下、室温で15時間攪拌した。次に混合物を水に注ぎ、得られた析出物を濾去し、水で洗浄した。それをMeOHに再溶解させ、溶液を蒸発させた。残渣をDCMに溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、アルミナパッド上で濾過した。濾床をEtOAcで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣をFCC(ヘキサン中DCMまたはEtOAc勾配)で精製して所望の生成物を得た。
アルデヒド(1当量)およびクロロ酢酸エチル(1当量)の乾燥THF(3ml/アルデヒド1mmol)中攪拌溶液にTHF中1.0M NaHMDS溶液(1当量)をアルゴン雰囲気下、-78℃で滴下した。反応液を-78℃で30分間攪拌し、0℃に昇温させ、水で反応停止させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルと水との間で分配し、水層をジエチルエーテルで2回抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
オキシラン(1当量)をEtOAc(10ml/オキシラン1mmol)に溶解させ、10% Pd/C(オキシランに対して10重量%)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(AP)下、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通じて濾過し、濾床をEtOAcで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
カルボン酸(1当量)をアルコールR3-OH(6ml/酸1mmol)に溶解させ、溶液をAr下で0℃に冷却した。塩化チオニル(1.5当量)を0℃で滴下し、反応混合物をAr下、室温で15時間攪拌した。次にそれを蒸発乾固させ、シクロヘキサンと共蒸発させた(2回)。残渣をEt2O/ヘキサン中でのトリチュレーション、またはFCC(ヘキサン中0〜20% EtOAc)で精製した。
3-クロロ-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)プロパン-1-オン
塩化アルミニウム(12.4g、93mmol、1当量)のDCM(50ml)懸濁液をアルゴン雰囲気下で激しく攪拌しながら-10℃に冷却した。これに3-クロロプロピオニルクロリド(11g、93mmol、1当量)およびインダン(10g、85mmol、0.9当量)のDCM(15ml)溶液を0.5時間かけて滴下し、温度を-15℃〜-5℃に維持した。反応液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応混合物を冷(0℃)2M HClに30分かけて滴下し、温度を0℃〜10℃に維持した。層を分離し、水相をDCM(3x30ml)で抽出した。一緒にした有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで順次洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、約30mlに減圧蒸発させた。ヘキサン(50ml)を加え、蒸発を続け、手順を2回繰り返した。ヘキサン(50ml)をさらに加えた後、スラリーを濾過し、乾燥させて3-クロロ-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)プロパン-1-オンを黄褐色固体として得た。
8-ニトロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-1-オンおよび4-ニトロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-1-オン
3-クロロ-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)プロパン-1-オン(82g、0.39mol、1当量)を濃硫酸(71ml、1.34mol、3.4当量)に数回に分けて加えた。得られた混合物を60℃に2日間加熱した。RMを0℃に冷却し、硝酸(26ml、0.59mol、1.5当量)および濃硫酸(26ml、0.49mol、1.25当量)の混合物を滴下した。RMを1時間攪拌し、温度を0℃〜5℃に維持した。RMを氷浴で冷却しながら水およびDCMの混合物にゆっくりと加えた。層を分離し、水層をDCMで抽出した。一緒にした有機層をブラインおよび飽和炭酸水素ナトリウムで順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。粗混合物をFCC(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。さらに、所望の生成物をMeOHからの結晶化によって精製した。8-ニトロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-1-オン:
。4-ニトロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-1-オン:
1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-アミン
8-ニトロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-1-オンおよび4-ニトロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-1-オンの混合物(7.00g、32mmol、1当量)をMeOH(70ml)に懸濁させた。溶液を20%水酸化パラジウム炭素(50%水湿潤品。1.72g、12mmol、0.4当量)およびメタンスルホン酸(3.41g、35mmol、1.1当量)で処理した。混合物を35psiで5時間水素添加した。触媒をセライトパッドでの濾過によって除去し、濾床をMeOHで洗浄した。濾液を水(350ml)で希釈し、pHを2M NaOHで11に調整した。得られたスラリーを濾過し、粗固体をMeOH/水(9:1)から再結晶して1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-アミンを無色針状物として得た。
4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(中間体A)
1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-アミン(1.1g、6.35mmol、1当量)およびTEA(0.973ml、6.98mmol、1.1当量)のTHF(20ml)中攪拌溶液にトリホスゲン(0.64g、2.16mmol、3当量)を1回で加えた。混合物を還流温度に4時間加熱し、室温に冷却した。THFを蒸発させ、残渣をペンタンに取り込み、シリカゲルプラグを通じて濾過した。溶媒を減圧蒸発させて4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセンを白色固体として得た。
tert-ブチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}アセテート
一般的手順Aに従って、グリコール酸tert-ブチルおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜100% DCM)で精製した。
2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}酢酸
tert-ブチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}アセテート(1.75g、5.28mmol)を20% TFA-DCM溶液(100ml)に溶解させた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、蒸発乾固させた。残渣をシクロヘキサンと2回共蒸発させ、ヘキサンでトリチュレートした。得られた白色粉末を濾去し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥させた。
エチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}アセテート
一般的手順Aに従って、2-ヒドロキシ酢酸エチルおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜100% DCM)で精製した。
エチル 2-{[(2,6-ジフルオロフェニル)カルバモイル]オキシ}アセテート
一般的手順Aに従って、2-ヒドロキシ酢酸エチルおよび1,3-ジフルオロ-2-イソシアナトベンゼンを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜100% DCM)で精製した。
エチル 2-{[(2,6-ジクロロフェニル)カルバモイル]オキシ}アセテート
一般的手順Aに従って、2-ヒドロキシ酢酸エチルおよび1,3-ジクロロ-2-イソシアナトベンゼンを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜25% EtOAc)で精製した。
エチル 2-{[(ナフタレン-1-イル)カルバモイル]オキシ}アセテート
一般的手順Aに従って、2-ヒドロキシ酢酸エチルおよび1-イソシアナトナフタレンを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜25% EtOAc)で精製した。
エチル 2-{[(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルバモイル]オキシ}アセテート
一般的手順Aに従って、2-ヒドロキシ酢酸エチルおよび7-イソシアナト-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフランを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜20% EtOAc)で精製した。
エチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-メトキシプロパノエート
一般的手順Aに従って、2-ヒドロキシ-3-メトキシプロパン酸エチルおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜25% EtOAc)で精製した。
エチル 2-({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)アセテート
一般的手順Aに従って、2-ヒドロキシ酢酸エチルおよび2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル イソシアネートを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物を分取TLC(ヘキサン中20% EtOAc)で精製した。
エチル 2-{[(2,6-ジメチルフェニル)カルバモイル]オキシ}アセテート
一般的手順Aに従って、2-ヒドロキシ酢酸エチルおよび2,6-ジメチルフェニル イソシアネートを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜20% EtOAc)で精製した。
エチル 2-{[(2,6-ジエチルフェニル)カルバモイル]オキシ}アセテート
一般的手順Aに従って、2-ヒドロキシ酢酸エチルおよび2,6-ジエチルフェニル イソシアネートを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜100% DCM)で精製した。
エチル 2-({[2-(クロロ-6-メチルフェニル)カルバモイル]オキシ}アセテート
一般的手順Aに従って、2-ヒドロキシ酢酸エチルおよび2-クロロ-6-メチルフェニル イソシアネートを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜100% DCM)で精製した。
エチル 2-{[(2-シアノフェニル)カルバモイル]オキシ}アセテート
一般的手順Aに従って、2-ヒドロキシ酢酸エチルおよび2-イソシアナトベンゾニトリルを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜30% EtOAc)で精製した。
エチル 2-ヒドロキシ-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート
一般的手順Dに従って、エチル 3-(ピリジン-3-イル)オキシラン-2-カルボキシレートを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。
エチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート
一般的手順Aに従って、エチル 2-ヒドロキシ-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物を逆相分取HPLCで精製した。
エチル 2-{[(2-tert-ブチルフェニル)カルバモイル]オキシ}アセテート
2-tert-ブチルアニリン(200mg、1.34mmol、1当量)を無水THF(10ml)に溶解させ、TEA(0.224ml、1.61mmol、1.2当量)を加えた。溶液をトリホスゲン(0.159mg、0.54mmol、0.4当量)で処理し、得られた混合物を60℃で4時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、グリコール酸エチル(0.167ml、1.61mmol、1.2当量)およびTEA(0.163mg、1.61mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌し、セライトを通じて濾過し、濾床をEtOAcで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をFCC(ヘキサン中0〜20% EtOAc)で精製した。
エチル 2-((メシチルカルバモイル)オキシ)アセテート
一般的手順Aに従って、グリコール酸エチルおよび2,4,6-トリメチルフェニル イソシアネートを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物を分取TLC(ヘキサン中20% EtOAc)およびFCC(ヘキサン中0〜100% DCM)で精製した。
エチル 2-(((2-イソプロピルフェニル)カルバモイル)オキシ)アセテート
一般的手順Aに従って、グリコール酸エチルおよび2-イソプロピルフェニル イソシアネートを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜20% EtOAc)で精製した。
エチル 2-(((2-エチル-6-メチルフェニル)カルバモイル)オキシ)アセテート
一般的手順Aに従って、グリコール酸エチルおよび2-エチル-6-メチルフェニル イソシアネートを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜20% EtOAc)、続いて分取TLC(100% DCM)で精製した。
エチル 3-フェニルオキシラン-2-カルボキシレート
一般的手順Cに従って、クロロ酢酸エチルおよびベンズアルデヒドを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜10% EtOAc)で精製した。
エチル 2-(((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)オキシ)-3-フェニルプロパノエート
一般的手順Aに従って、2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン酸エチルおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物を2回の連続的なFCC精製(ヘキサン中0〜100% DCMおよびヘキサン中0〜20% EtOAc)で精製した。
エチル 3-(ピリジン-2-イル)オキシラン-2-カルボキシレート
一般的手順Cに従って、クロロ酢酸エチルおよび2-ピリジンカルボアルデヒドを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜50% EtOAc勾配)で精製した。Y = 67%、ジアステレオ異性体混合物(75/25)。MS ES+: 194.1。ジアステレオ異性体1(主):
。ジアステレオ異性体2(副):
。
エチル 2-ヒドロキシ-3-(ピリジン-2-イル)プロパノエート
一般的手順Dに従って、エチル 3-(ピリジン-2-イル)オキシラン-2-カルボキシレート(両ジアステレオ異性体混合物の混合物)を出発原料として使用して、標記化合物を調製した。
エチル 2-(((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)オキシ)-3-(ピリジン-2-イル)プロパノエート
一般的手順Aに従って、エチル 2-ヒドロキシ-3-(ピリジン-2-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜20% EtOAc)で精製した。
エチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-プロパノエート
一般的手順Aに従って、(2R)-2-ヒドロキシプロパン酸エチルおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜20% EtOAc)で精製した。
プロパン-2-イル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}アセテート
一般的手順Aに従って、2-ヒドロキシ酢酸プロパン-2-イルおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜100% DCM)で精製した。
2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}アセテート
2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}酢酸(中間体B、200mg、0.73mmol、1当量)をアセトン(2ml)に懸濁させ、TEA(152μl、1.09mmol、1.5当量)を加えた。得られた溶液に1-ヨードプロパン(78μl、0.8mmol、1.1当量)を加え、RMをAr下、室温で15時間攪拌した。RMをDCMで希釈し、溶液を1M HClで洗浄した。水層をDCMで2回抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をヘキサン中でのトリチュレーションによって精製して標記化合物を得た。
シクロプロピルメチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}アセテート
一般的手順Eに従って、中間体Bおよびシクロプロピルメタノールを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をEt2O/ヘキサン中でのトリチュレーションによって精製した。
シクロブチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}アセテート
一般的手順Eに従って、中間体Bおよびシクロブタノールを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をEt2O/ヘキサンでのトリチュレーションによって精製した。
2-メチルプロピル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}アセテート
一般的手順Eに従って、中間体Bおよび2-メチルプロパン-1-オールを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をEt2O/ヘキサンでのトリチュレーションによって精製した。
(2R)-3-(4-シアノフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸
(2R)-2-アミノ-3-(4-シアノフェニル)プロパン酸(500mg、2.63mmol、1当量)を4:1脱イオン水:酢酸(30ml)に溶解させ、亜硝酸ナトリウム(544mg、7.89mmol、3当量)の水(5ml)溶液を0℃で10分かけてゆっくりと加えた。RMを室温に昇温させ、15時間攪拌した。反応液を2MメチルアミンTHF溶液(2ml)で反応停止させ、得られた混合物を約3分の1量に減圧蒸発させた。それを飽和NaHCO3水溶液でpH 9に塩基性化し、EtOAcで洗浄した。次に水層を2M HClでpH 3に酸性化した。混合物をDCMで4回抽出し、一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をEt2O/ヘキサンでのトリチュレーションによって精製した。
(2R)-3-(4-シアノフェニル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパン酸
一般的手順Aに従って、(2R)-3-(4-シアノフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸および中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をEt2Oでのトリチュレーションによって精製した。Y = 55%。MS ES+: 391.0。
エチル (2R)-3-(4-シアノフェニル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパノエート
(2R)-3-(4-シアノフェニル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパン酸(200mg、0.51mmol、1当量)をアセトン(2ml)に懸濁させ、TEA(107μl、0.77mmol、1.5当量)で処理した。得られた溶液にヨウ化エチル(49μl、0.61mmol、1.2当量)を加え、RMをAr下、室温で15時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、溶液を1M HClで洗浄した。水層をDCMで2回抽出し、一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜40% EtOAc)で精製した。
エチル 2-({[2-メチル-6-(プロパン-2-イル)フェニル]カルバモイル}オキシ)アセテート - 5Z
一般的手順Aに従って、グリコール酸エチルおよび2-イソプロピル-6-メチルフェニル イソシアネートを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜20% EtOAc勾配)で精製した。
2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}酢酸
一般的手順Aに従って、グリコール酸および中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(DCM中0〜10% MeOH)で精製した。
2,6-ジエチル-4-メチルフェニル イソシアネート
二炭酸ジ-tert-ブチル(702mg、3.22mmol、1.5当量)およびDMAP(131mg、0.11mmol、0.5当量)の乾燥ACN(5ml)中混合物を室温で5分間攪拌した。次に2,6-ジエチル-4-メチルアニリン(350mg、2.14mmol、1当量)の乾燥ACN(2ml)溶液を滴下した。30分後、室温で混合物を減圧濃縮し、乾燥ヘキサンに溶解させ、シリカゲルプラグを通じて濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。
エチル 2-{[(2,6-ジエチル-4-メチルフェニル)カルバモイル]オキシ}アセテート
一般的手順Aに従って、グリコール酸エチルおよび2,6-ジエチル-4-メチルフェニル イソシアネートを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物を逆相分取HPLC(0.1%ギ酸緩衝液)で精製した。
メチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}アセテート
一般的手順Aに従って、グリコール酸メチルおよび中間体Aを出発原料とし、THFを反応溶媒として使用して、標記化合物を調製した。FCC(ヘキサン中0〜25% EtOAc)で精製した。
エチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-4-フェニルブタノエート
一般的手順Aに従って、(R)-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸エチルおよび中間体Aを出発原料とし、THFを反応溶媒として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物を分取TLC(100% DCM)で精製した。
エチル 2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
マイクロ波バイアルにピラゾール(293mg、4.30mmol、2.5当量)および2,3-エポキシプロパン酸エチル(200mg、1.72mmol、1当量)を加えた。基質を無水EtOH(3ml)にアルゴン雰囲気下で溶解させ、バイアルを密封した。反応液を90℃(油浴)で3日間加熱し、TLCでモニタリングした。溶媒を減圧除去し、残渣をFCC(ヘキサン中0〜15% EtOAc)で精製した。
エチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Aに従って、エチル 2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用し、THFを反応溶媒として、標記化合物を調製した。粗生成物を分取TLC(DCM:EtOAc 9:1)で精製した。
2-(ベンジルオキシ)酢酸シクロペンチル
シクロペンタノール(735mg、8.53mmol、1.05当量)を無水DCM(8ml)にAr下で溶解させ、溶液を0℃に冷却した。無水ピリジン(0.723ml、8.94mmol、1.1当量)を加えた後、ベンジルオキシアセチルクロリド(1.5mg、8.12mmol、1当量)を滴下した。混合物をAr下、室温で16時間攪拌した。反応液を水によって0℃で反応停止させ、層を分離した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をFCC(ヘキサン中0〜10% EtOAc)で精製した。
2-ヒドロキシ酢酸シクロペンチル
2-(ベンジルオキシ)酢酸シクロペンチル(1.93g、8.25mmol、1当量)を無水MeOH(40ml)に溶解させた。空気を真空ポンプを使用して除去し、フラスコをアルゴンで掃流した。Pd/C(10% w/w、190mg)を加え、Ar雰囲気をH2雰囲気で置き換えた。反応液を室温および大気圧で16時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通じて濾過し、濾床をMeOHで洗浄し、濾液を減圧蒸発させた。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
シクロペンチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}アセテート
一般的手順Aに従って、2-ヒドロキシ酢酸シクロペンチルおよび中間体Aを出発原料とし、THFを反応溶媒として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜80% DCM)で精製した。
エチル 2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパノエート
マイクロ波バイアルに1H-イミダゾール(176mg、2.58mmol、1当量)および2,3-エポキシプロパン酸エチル(300mg、2.58mmol、1当量)を加え、基質を無水EtOH(3ml)にAr下で溶解させた。管を密封し、混合物を90℃(油浴)で16時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をFCC(DCM中0〜10% MeOH)で精製して標記化合物を得た。
エチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Aに従って、エチル 2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料とし、THFを反応溶媒として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物を逆相分取HPLC(0.1%ギ酸緩衝液)で精製した。
エチル 2-({[2,6-ビス(プロパン-2-イル)フェニル]カルバモイル}オキシ)アセテート
一般的手順Aに従って、グリコール酸エチルおよび2,6-ジイソプロピルフェニル イソシアネートを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(4:1 ヘキサン/EtOAc)で精製した。
エチル 2-({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)アセテート
一般的手順Aに従って、グリコール酸エチルおよび2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル イソシアネートを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン/DCM)で2回精製した。
エチル 2-{[(2-tert-ブチル-6-メチルフェニル)カルバモイル]オキシ}アセテート
一般的手順Aに従って、グリコール酸エチルおよび2-tert-ブチル-6-メチルフェニル イソシアネートを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(4:1 ヘキサン/EtOAc)で精製した。
エチル 2-{[(2,5-ジメチルフェニル)カルバモイル]オキシ}アセテート
一般的手順Aに従って、グリコール酸エチルおよび2,5-ジメチルフェニル イソシアネートを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン/EtOAc、次にヘキサン/DCM)で2回精製した。
2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-メトキシプロパン酸
エチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-メトキシプロパノエート(実施例5F)(51mg、0.15mmol)を1:1 THF/水(1.5ml)に溶解させ、0℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物(7mg、0.16mmol)を加え、反応液を30分間攪拌した。THFを減圧除去した。RMを1M HClでpH 3に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。出現した析出物を濾去し、9:1 DCM/MeOHで溶離する分取TLCで精製した。生成物スポットをTHFで抽出し、蒸発させて標記化合物を白色固体として得た。
2-(ベンジルオキシ)酢酸シクロプロピル
シクロプロパノール(108μl、1.71mmol)を乾燥DCM(8ml)に溶解させ、0℃に冷却した。トリエチルアミン(294μl、2.11mmol)を加えた後、2-ベンジルオキシアセチルクロリド(256μl、1.62mmol)を滴下した。RMを室温で18時間攪拌した後、濃縮した。析出物を濾去し、濾液を蒸発乾固させて標記化合物を黄色油状物として得た。
2-ヒドロキシ酢酸シクロプロピル
2-(ベンジルオキシ)酢酸シクロプロピル(0.375g、1.82mmol)をTHF(18ml)に溶解させ、アルゴンで掃流した。10% Pd/C(40mg)を加え、RMを掃流(アルゴン/真空サイクル)した後、水素雰囲気下で18時間攪拌した。RMをセライトを通じて濾過し、ACNで洗浄し、蒸発乾固させて標記化合物を得た。
シクロプロピル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}アセテート
一般的手順Aに従って、2-(ベンジルオキシ)酢酸シクロプロピルおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜15% EtOAc)、次に分取TLC(シリカ、100% DCM)で精製した。
tert-ブチル 2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
tert-ブチル オキシラン-2-カルボキシレート(10g、69.4mmol)を乾燥無水EtOH(210ml)に溶解させた。ピラゾール(11.8g、174.4mmol)を加え、反応液を80℃で16時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、トルエンと2回共蒸発させた。粗生成物をFCC(DCM中0〜40% EtOAc)、続いて逆相FCC(C18、H2O中5〜90% ACN)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
tert-ブチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Aに従って、tert-ブチル オキシラン-2-カルボキシレートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜40% EtOAc)で精製した。Y = 22%。MS ES+: 412。
2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸
tert-ブチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート(30mg、0.073mmol)を無水1,4-ジオキサン(0.3ml)に溶解させ、0℃に冷却した。4M HCl(0.5ml、2mmol)を加え、RMを0℃で16時間攪拌した。反応が完了しなかったため、溶媒を減圧除去し、20% TFA-DCM溶液(0.7ml)を加え、反応液を0℃で16時間攪拌した。RMを濃縮し、ヘキサンと共蒸発させた後、Et2Oと3回共蒸発させた。得られた固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて標記生成物を灰色固体として得た。
(2R)-3-(3-シアノフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸
D-3-シアノフェニルアラニン(0.30g、1.58mmol)を水(1.6ml)およびAcOH(0.4ml)に溶解させ、0℃に冷却した。これに1M亜硝酸ナトリウム(水溶液)(2.4ml、3.16mmol)をゆっくりと加えた。RMを室温に昇温させ、16時間攪拌した。メチルアミン(40% H2O溶液、0.285ml、4.73mmol)を加えて反応液を反応停止させた後、それを1M HClでpH約3に酸性化した。混合物をEtOAcで抽出し、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して橙色液体を得た。60% ACN(+ 0.1% TFA)水溶液を加え、混合物を凍結乾燥させて標記生成物を得た。
。OHプロトンは見られず。
エチル (2R)-3-(3-シアノフェニル)-2-ヒドロキシプロパノエート
0℃に冷却された、(2R)-3-(3-シアノフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸(0.22g、1.15mmol)のEtOH(16ml)溶液に、塩化チオニル(48μl、1.38mmol)を滴下した。RMを室温で1時間攪拌した後、減圧蒸発させた。粗生成物をFCC(シリカ、ヘキサン/EtOAc)で精製して標記化合物を淡黄色油状物として得た。
エチル (2R)-3-(3-シアノフェニル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパノエート
一般的手順Bに従って、エチル (2R)-3-(3-シアノフェニル)-2-ヒドロキシプロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中EtOAc)、続いて分取HPLCで精製した。
エチル 3-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]オキシラン-2-カルボキシレート
3-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンズアルデヒド(0.50g、2.90mmol)およびクロロ酢酸エチル(0.31ml、2.90mmol)を無水THF(12ml)にアルゴン下で溶解させ、-78℃に冷却した。これに1.0MナトリウムヘキサメチルジシラザンTHF溶液(2.90ml、2.90mmol)を滴下した。RMを-78℃で30分間攪拌した後、0℃に昇温させ、水で反応停止させた。RMを濃縮し、水とEt2Oとの間で分配し、分離した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して標記化合物を得た。Y = 39%。MS ES+: 259.1。
エチル 2-ヒドロキシ-3-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]プロパノエート
水素化フラスコ中で、エチル 3-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]オキシラン-2-カルボキシレート(0.35g、1.36mmol)のEtOAc(15ml)溶液を10% Pd炭素(14mg)で処理した。RMを掃流した後、水素雰囲気下、室温および室圧で16時間攪拌した。RMをセライトを通じて濾過し、EtOAcで洗浄し、濃縮して標記化合物を黄色油状物として得た。Y = 83%。MS ES+: 261.1。
エチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]プロパノエート
一般的手順Bに従って、エチル 2-ヒドロキシ-3-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中EtOAc)で精製した。
(2R)-3-(3-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸
(2R)-2-アミノ-3-(3-ブロモフェニル)プロパン酸(1.0g、4.10mmol)を4:1水/AcOH(40ml)に溶解させ、0℃に冷却した。これに1M亜硝酸ナトリウム(8.2ml、8.2mmol)をゆっくりと加えた。反応液を室温で16時間攪拌し、40%メチルアミン水溶液(0.48ml、12.3mmol)で処理し、さらに10分間攪拌した。反応液を1M HClでpH 3に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して標記化合物を黄色油状物として得た。
CO2Hプロトンは見られず。
エチル (2R)-3-(3-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシプロパノエート
(2R)-3-(3-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸(0.93g、3.80mmol)のEtOH(16ml)溶液を0℃に冷却し、塩化チオニル(0.16ml、4.55mmol)を滴下して処理した。RMを室温に昇温させ、1時間攪拌した後、蒸発乾固させた。粗生成物をFCC(ヘキサン中EtOAc)で精製して標記化合物を淡黄色油状物として得た。
エチル (2R)-3-(3-ブロモフェニル)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパノエート
エチル (2R)-3-(3-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシプロパノエート(0.75g、3.06mmol)およびイミダゾール(0.42g、6.12mmol)のDMF(16ml)溶液をtert-ブチルジメチルシリルクロリド(0.55g、3.67mmol)で処理した。RMを室温で16時間攪拌した後、水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をFCC(ヘキサン中EtOAc)で精製して標記化合物を無色油状物として得た。
エチル (2R)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]プロパノエート
エチル (2R)-3-(3-ブロモフェニル)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパノエート(0.30g、0.77mmol)、ピラゾール(79mg、1.16mmol)、ヨウ化銅(I)(15mg、0.077mmol)、(S,S)-(+)-N,N'-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(22mg、0.16mmol)、および炭酸カリウム(225mg、1.63mmol)の1,4-ジオキサン(15ml)溶液を加えた密封容器を脱気し、アルゴンを再充填した。反応液を100℃で16時間攪拌した。RMをセライトを通じて濾過し、EtOAcで洗浄し、濃縮した。残渣を水とEtOAcとの間で分配した後、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をFCC(EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物を黄色油状物として得た。Y = 14%。MS ES+: 375.1。
エチル (2R)-2-ヒドロキシ-3-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]プロパノエート
エチル (2R)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]プロパノエート(0.10g、0.27mmol)の乾燥THF(1ml)溶液にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(0.52ml、3.2mmol)を加えた。RMを室温で16時間攪拌し、EtOAcで希釈し、希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水相をEtAOcで抽出し、一緒にした有機相を水およびブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物として得た。Y = 57%。MS ES+: 261.3。
エチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]プロパノエート
一般的手順Bに従って、エチル (2R)-2-ヒドロキシ-3-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中EtOAc)で精製した。
tert-ブチル オキシラン-2-カルボキシレート
アクリル酸tert-ブチル(30g、234mmol)をDCM(300ml)に溶解させた。m-クロロ過安息香酸(50.5g、293mmol)のDCM(420ml)溶液を加え、RMを還流温度で2日間加熱した。さらなるm-クロロ過安息香酸(67g、388mmol)を加え、反応液を還流温度でさらに4日間加熱した。RMを濾過した。濾液を氷水浴で冷却し、飽和Na2S2O3を慎重に加えた。層を分離した。有機相を濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、再度濾過した。有機相をブラインで洗浄し、濾過した。濾液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンに懸濁させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物として得た。
tert-ブチル 2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
tert-ブチル オキシラン-2-カルボキシレート(10.0g、69.4mmol)を無水EtOH(210ml)に溶解させ、ピラゾール(11.8g、173mmol)で処理した。RMを80℃で18時間加熱した。溶媒を減圧除去した後、トルエンと共蒸発させた。FCC(DCM中0〜40% EtOAc)、続いて逆相FCC(C18、H2O中5〜90% ACN)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
tert-ブチル 2-{[(2,6-ジフルオロフェニル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Aに従って、tert-ブチル 2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエートおよび2,6-ジフルオロフェニル イソシアネートを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(DCM中0〜10% MeOH)で精製した。Y = 69%。MS ES+: 368。
エチル 2-{[(2,6-ジフルオロフェニル)カルバモイル]オキシ}-3-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
tert-ブチル 2-{[(2,6-ジフルオロフェニル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート(0.10g、0.27mmol)のEtOH(2.0ml)溶液を4M HClジオキサン溶液(0.10ml、0.4mmol)で処理し、還流温度に3時間加熱した。RMを蒸発乾固させ、FCC(DCM中0〜10% MeOH)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
tert-ブチル 2-[(フェニルカルバモイル)オキシ]-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Aに従って、tert-ブチル 2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエートおよびフェニルイソシアネートを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜40% EtOAc)で精製した。
2-[(フェニルカルバモイル)オキシ]-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸
tert-ブチル 2-[(フェニルカルバモイル)オキシ]-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート(218mg、0.66mmol)の4:1 DCM/TFA(5ml)溶液を室温で12時間攪拌した。RMを蒸発させ、ヘキサンと共蒸発させた後、逆相HPLCで精製して標記化合物を帯黄白色固体として得た。Y = 14%。MS ES+: 276.1。
エチル 2-[(フェニルカルバモイル)オキシ]-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Eに従って、2-[(フェニルカルバモイル)オキシ]-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸およびEtOHを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜40% EtOAc)、続いて分取TLC(ヘキサン40% EtOAc)で精製した。
tert-ブチル 2-{[(2-エチル-6-メチルフェニル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Aに従って、tert-ブチル 2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエートおよび1-エチル-2-イソシアナト-3-メチルベンゼンを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜40% EtOAc)で精製した。
2-{[(2-エチル-6-メチルフェニル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸
tert-ブチル 2-{[(2-エチル-6-メチルフェニル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート(0.22g、0.59mmol)の4:1 DCM/TFA(5ml)溶液を室温で2時間攪拌した。RMを蒸発させ、ヘキサンと共蒸発させた後、逆相HPLCで精製して標記化合物を帯黄白色固体として得た。Y = 11%。MS ES+: 318.4。
エチル 2-{[(2-エチル-6-メチルフェニル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Eに従って、2-{[(2-エチル-6-メチルフェニル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸およびEtOHを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜40% EtOAc)で精製した。
tert-ブチル 2-{[(2,6-ジメチルフェニル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Aに従って、tert-ブチル 2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエートおよび2,6-ジメチルフェニル イソシアネートを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜40% EtOAc)で精製した。
2-{[(2,6-ジメチルフェニル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸
tert-ブチル 2-{[(2,6-ジメチルフェニル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート(0.36g、1.00mmol)の4:1 DCM/TFA(5ml)溶液を室温で5時間攪拌した。RMを蒸発させ、ヘキサンと3回共蒸発させた後、分取TLC(10% MeOH、2% AcOH、88% DCM)で精製して標記化合物を帯黄白色固体として得た。Y = 7%。MS ES+: 304.2。
エチル 2-{[(2,6-ジメチルフェニル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Eに従って、2-{[(2,6-ジメチルフェニル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸およびEtOHを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜40% EtOAc)で精製した。
エチル 2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
エチル-2,3-エポキシ プロパノエート(2g、17.2mmol)のエタノール(20ml)中攪拌溶液にピラゾール(1.17g、17.2mmol)を室温で加えた。反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を水(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(3x70ml)で抽出した。一緒にした有機相を水(5x70ml)で洗浄して過剰のピラゾールを除去した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を得た。Y = 35%。MS ES+: 185.2。
エチル 2-[(シクロヘキシルカルバモイル)オキシ]-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
シクロヘキシルイソシアネート(0.067g、0.54mmol)のDMF(1.5ml)溶液にエチル 2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート(0.1g、0.54mmol)および塩化銅(I)(0.058g、5.90mmol)を室温で加えた。反応液を室温で10分間攪拌した。反応混合物を水(30ml)に注ぎ、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機相を冷水(5x30ml)、続いてブライン(30ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をFCC(ヘキサン中20%酢酸エチル)で精製して標記化合物を無色液体として得た。
エチル 3-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-ヒドロキシプロパノエート
エチル-2,3-エポキシ プロパノエート(0.75g、6.45mmol)の乾燥EtOH(5ml)溶液に4-シアノピラゾール(0.30g、3.22mmol)を加えた。封管中でRMを90℃で16時間加熱した。RMを蒸発させて標記化合物を黄色液体として得て、さらに精製せずに使用した。MS ES+: 210.1。
エチル 3-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパノエート
一般的手順Bに従って、エチル 3-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-ヒドロキシプロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜30% EtOAc)で精製した。
エチル 2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
エチル-2,3-エポキシ プロパノエート(11g、94.7mmol)の乾燥EtOH(190ml)溶液にピラゾール(16.1g、236mmol)を加えた。密封反応器中でRMを90℃で3日間加熱した。RMを蒸発させた。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜100% DCM、次にDCM中0〜30% EtOAc)で精製した後、蒸発させて(55℃、4mbar未満)、標記化合物を黄色油状物として得た。
2-イソシアナト-3-メチルベンゾニトリル
2-アミノ-3-メチルベンゾニトリル(0.85g、6.4mmol)のTHF(17ml)溶液にトリエチルアミン(0.99ml、7.1mmol)、続いてホスゲン(20%トルエン溶液、3.41ml、6.4mmol)を加えた。RMを還流温度で4時間加熱した後、RTに冷却した。THFを減圧蒸発させ、残渣を冷ペンタンで析出させた。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させて標記化合物を黄色油状物として得た。Y = 74%。MS ES+: 232.0(化合物をジエチルアミン中で分析したところジエチル尿素が生じた)。
エチル 2-{[(2-シアノ-6-メチルフェニル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Aに従って、エチル 2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエートおよび2-イソシアナト-3-メチルベンゾニトリルを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜60% EtOAc)、続いて分取HPLCで精製した。
エチル 2-{[(2-シアノ-6-エチルフェニル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
実施例53と類似の合成経路を使用して合成した。MS ES+: 357。
エチル 2-オキソ-3-(ピラジン-2-イル)プロパノエート
不活性雰囲気下で-78℃に冷却した、THF/ヘキサン/エチルベンゼン中2M LDA(4.3ml、8.60mmol)の乾燥THF(5ml)溶液に、メチルピラジン(0.40g、4.25mmol)を加えた。RMを15分間攪拌した後、2,2,2-トリエトキシ酢酸エチル(1.03ml、4.68mmol)を加えた。溶液を室温に昇温させ、16時間攪拌した。RMを1M HClに注ぎ、1時間攪拌した。混合物をNaHCO3溶液で中和し、DCMで3回抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をFCC(DCM中0〜90% EtOAc)で精製して標記化合物を橙色固体として得た。
エチル 2-ヒドロキシ-3-(ピラジン-2-イル)プロパノエート
エチル 2-オキソ-3-(ピラジン-2-イル)プロパノエート(0.20g、1.03mmol)のEtOH(40ml)溶液を-78℃に冷却し、NaBH4(0.16g、4.1mmol)で処理した。RMを-78℃で1時間攪拌した後、室温に昇温させ、さらに1時間攪拌した。RMを氷上に注ぎ、1M HClでpH 2に酸性化し、DCMで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をFCC(ヘキサン中EtOAc)で精製して標記化合物を黄色油状物として得た。Y = 30%。MS ES+: 197。
エチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(ピラジン-2-イル)プロパノエート
一般的手順Aに従って、エチル 2-ヒドロキシ-3-(ピラジン-2-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜60% EtOAc)、続いて分取HPLCで精製した。
(2S)-2-ブロモ-3-ヒドロキシプロパン酸
L-セリン(52.5g、0.50mol)および臭化カリウム(202g、1.70mol)を水(400ml)に溶解させた。臭化水素酸(48%、123ml、1.0mol)を加え、RMをAr雰囲気下で-13℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(43g、0.63mol)を数回に分けて(15分毎に約5g)ゆっくりと加えた。各添加後に、RMが褐色になった後、色がゆっくりと退色したが、溶液は完全には脱色しなかった。添加完了(約2.5時間)後、溶液を0℃に昇温させ、Ar掃流を停止し、RMを6時間攪拌した。混合物にArを1時間吹き込んで過剰の窒素酸化物を除去した。溶液をジエチルエーテル(6x300ml)で抽出した。一緒にした有機層を0.5 lに減圧濃縮し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて標記化合物を淡黄色油状物として得て、さらに精製せずに使用した。
カリウム (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート
(2S)-2-ブロモ-3-ヒドロキシプロパン酸(74.5g、0.45mol)を無水エタノール(300ml)に溶解させ、窒素下で-20℃に冷却した。KOH(50g、0.89mol)の無水エタノール(300ml)中濾過溶液をゆっくりと加えた。2時間後、混合物を0℃に昇温させ、この温度で14時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液をさらに約半量に濃縮した。混合物を再度濾過した。一緒にした濾過固体を減圧乾燥させて標記化合物を白色固体として得た。
ベンジル (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート
カリウム (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート(4.0g、32mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(7.3g、32mmol)、および臭化ベンジル(11.4ml、96mmol)のジクロロメタン(230ml)懸濁液を還流温度で16時間加熱した。溶媒を減圧除去した。得られた固体をジエチルエーテルで3回トリチュレートした。一緒にしたエーテル抽出物を濾過し、乾燥させ(MgSO4)、減圧蒸発させた。粗生成物をFCC(10〜50% EtOAc/石油エーテル)で精製して標記化合物を無色油状物として得た。
ベンジル (2R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
ベンジル (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート(3.00g、16.8mmol)を無水エタノール(32ml)に溶解させ、得られた溶液をピラゾール(2.87g、42mmol)で処理した。RMを90℃で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。粗生成物をFCC(0〜70% EtOAc/ヘキサン)で精製した後、高真空(3mbar未満、63℃)下で乾燥させて残留ピラゾールを除去した。標記化合物を黄色油状物として得た。
ベンジル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Aに従って、ベンジル (2R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜50% EtOAc)で精製した。
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸
ベンジル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート(1.4g、3.14mmol)、10% Pd/C(163mg、0.14mmol)、およびTHF(3ml)の混合物を掃流した後、水素雰囲気下で16時間攪拌した。溶液をQuadrasilプラグを通じて濾過した。濾過固体をアセトニトリル、エタノール、およびヘキサンで順次洗浄して抽出した。一緒にした濾液を蒸発させて標記化合物を白色固体として得た。
エチル 2-オキソ-3-(ピリダジン-3-イル)プロパノエート
不活性雰囲気下で-78℃に冷却した、THF/ヘキサン/エチルベンゼン中2M LDA(2.2ml、4.4mmol)の乾燥THF(2.5ml)溶液に、2-メチルピリダジン(0.20g、2.1mmol)を加えた。RMを15分間攪拌した後、2,2,2-トリエトキシ酢酸エチル(0.51ml、2.3mmol)を加えた。溶液を室温に昇温させ、16時間攪拌した。RMを1M HClに注ぎ、1時間攪拌した。混合物をNaHCO3溶液で中和し、DCMで3回抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をFCC(DCM中0〜90% EtOAc)で精製して標記化合物を緑色固体として得た。
エチル 2-ヒドロキシ-3-(ピリダジン-3-イル)プロパノエート
エチル 2-オキソ-3-(ピリダジン-3-イル)プロパノエート(0.22g、1.12mmol)のEtOH(40ml)溶液を-78℃に冷却し、NaBH4(0.17g、4.48mmol)で処理した。RMを-78℃で1時間攪拌した後、室温に昇温させ、さらに1.5時間攪拌した。RMを氷上に注ぎ、1M HClでpH 2に酸性化し、DCMで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をFCC(DCM中MeOH)で精製して標記化合物を黄色油状物として得た。Y = 11%。MS ES+: 197。
エチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(ピリダジン-3-イル)プロパノエート
一般的手順Aに従って、エチル 2-ヒドロキシ-3-(ピリダジン-3-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物を分取HPLCで精製した。
エチル 3-(1H-ピラゾール-1-イル)-2-{[(2,3,6-トリフルオロフェニル)カルバモイル]オキシ}-プロパノエート
2,3-6-トリフルオロフェニルアニリン(0.072ml、0.68mmol)およびエチル 2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート(0.15g、0.82mmol)(合成については実施例49を参照)THF(8ml)に溶解させ、トリエチルアミン(0.11ml、0.82mmol)で処理した。溶液をトリホスゲンで処理し、得られた混合物を60℃で4時間攪拌した。RMを蒸発させた後、DCMと3回共蒸発させた。粗生成物をFCC(DCM中0〜5% MeOH)、続いて分取HPLCで精製して標記化合物を白色固体として得た。
ベンジル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
標記化合物を実施例57に記載の手順に従って合成する。
エチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(0.20g、0.56mmol)(合成については実施例57を参照)をEtOH(5ml)に溶解させ、0℃に冷却した。塩化チオニル(82μl、1.13mmol)を加え、RMを室温で16時間攪拌した。RMを減圧濃縮し、得られた残渣を飽和NaHCO3溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンに懸濁させ、濾過し、ヘキサンで徹底的に洗浄し、減圧乾燥させて標記化合物を白色固体として得た。
エチル (2R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパノエート
ベンジル (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート(3.00g、16.8mmol)(合成については実施例5AJを参照)、イミダゾール(2.87g、42.1mmol)、およびエタノール(32ml)の混合物を90℃で16時間加熱した。RMを減圧濃縮し、FCC(DCM中0〜10% MeOH)で精製して標記化合物を黄色油状物として得た。Y = 31%。MS ES+: 185。
エチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Aに従って、エチル (2R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜100%(95:5 EtOAc/EtOH))で精製した。
ベンジル (2R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロパノエート
ベンジル (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート(1.36g、7.6mmol)(合成については実施例5AJを参照)、過塩素酸マグネシウム(0.43g、1.9mmol)、およびメタノール(0.37ml、9.2mmol)の混合物を-10℃で10分間攪拌した後、45℃で20時間加熱した。RMをFCC(ヘキサン中20〜50% EtOAc)で精製して標記化合物を無色油状物として得た。
ベンジル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-メトキシプロパノエート
一般的手順Bに従って、ベンジル (2R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜20% EtOAc)で精製した。Y = 64%。MS ES+: 410.1。
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-メトキシプロパン酸
ベンジル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-メトキシプロパノエート(0.89g、2.17mmol)、10% Pd/C(0.1g)、およびTHF(50ml)の混合物を掃流した後、水素雰囲気下で16時間攪拌した。溶液をセライトを通じて濾過し、濃縮した。粗生成物をEtOAcで希釈し、1M NaOHで抽出した。水相をpH 5に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて標記化合物を得た。Y = 63%。MS ES+: 342.1 [M+Na]+。
エチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-メトキシプロパノエート
一般的手順Eに従って、(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-メトキシプロパン酸およびエタノールを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜20% EtOAc)で精製した。
エチル 2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエート
1,2,4-トリアゾール(0.10g、1.45mmol)の乾燥DMF(1ml)溶液をNaH(60%ミネラルオイル溶液、58mg、1.45mmol)で処理した。これにエチル オキシラン-2-カルボキシレートのDMF(1ml)溶液を加えた。RMを60℃で4時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈して溶液を得て、飽和NH4Cl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をFCC(DCM中0〜5% MeOH)で精製して標記化合物を橙色油状物として得た。
エチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、エチル 2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物を分取HPLCで精製した。
エチル 2-ヒドロキシ-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
封管に3-メチル-1H-ピラゾール(0.50g、6.09mmol)、エチル オキシラン-2-カルボキシレート(1.41g、12.2mmol)、および無水エタノール(6ml)を加えた。RMを90℃で16時間加熱した後、減圧濃縮した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜100% DCM)で精製して所望の生成物をエチル 2-ヒドロキシ-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエートと共に2:1比で得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。Y = 98%。MS ES+: 199.4。
エチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、エチル 2-ヒドロキシ-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物を分取HPLC、続いて結晶化(ヘキサンおよびジエチルエーテル)で精製した。
エチル 3-(1H-ピラゾール-1-イル)-2-{[(2,4,6-トリフルオロフェニル)カルバモイル]オキシ}-プロパノエート
一般的手順Bに従って、エチル 2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエートおよび1,3,5-トリフルオロ-2-イソシアナトベンゼンを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(DCM中0〜5% MeOH)、続いて分取HPLCで精製した。
tert-ブチル オキシラン-2-カルボキシレート
アクリル酸tert-ブチル(34.3ml、234mmol)をDCM(300ml)に溶解させた。mCPBA(50.5g、293mmol)のDCM(420ml)溶液を加え、RMを還流温度で2日間加熱した。さらなるmCPBA(67g、375mmol)を加え、RMを還流温度でさらに4日間加熱した。RMを濾過し、濾液を0℃に冷却した。飽和Na2S2O3を滴下した後、層を分離した。有機相を濾過し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、濾過し、ブラインで洗浄し、濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を冷ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、濾液を蒸発乾固させて標記化合物を黄色油状物として得た。
tert-ブチル 2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
tert-ブチル オキシラン-2-カルボキシレート(4.80g、33mmol)の無水EtOH(100ml)溶液にピラゾール(5.67g、83mmol)を加えた。RMを80℃で18時間加熱し、濃縮し、トルエンと共蒸発させた。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜30% EtOAc)、続いて逆相FCC(H2O中5〜40% MeCN)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
tert-ブチル 2-({[2-メチル-6-(プロパン-2-イル)フェニル]カルバモイル}オキシ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Aに従って、tert-ブチル 2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエートおよび2-イソシアナト-1-メチル-3-(プロパン-2-イル)ベンゼンを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜50% EtOAc)で精製した。Y = 78%。MS ES+: 388.3。
2-({[2-メチル-6-(プロパン-2-イル)フェニル]カルバモイル}オキシ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸
tert-ブチル 2-({[2-メチル-6-(プロパン-2-イル)フェニル]カルバモイル}オキシ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート(0.36g、0.92mmol)を1:4 TFA/DCM(10ml)に溶解させ、室温で18時間攪拌した。RMを濃縮し、ヘキサンと共蒸発させた。粗生成物を水に懸濁させ、NaHCO3で塩基性化し、EtOAcで洗浄した。水相を1M HClでpH 5に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をFCC((ヘキサン + 1% AcOH)中0〜20% EtOAc)、続いて分取HPLCで精製して標記化合物を白色固体として得た。Y = 23%。MS ES+: 332.3。
エチル 2-({[2-メチル-6-(プロパン-2-イル)フェニル]カルバモイル}オキシ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Eに従って、2-({[2-メチル-6-(プロパン-2-イル)フェニル]カルバモイル}オキシ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸およびエタノールを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物を分取HPLCで精製した。
エチル (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート
カリウム (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート(50.0g、396mmol)(合成については実施例5AJを参照)のジクロロメタン(250ml)中混合物にN2下、25℃でブロモエタン(172g、1.59mol)およびベンジル(トリエチル)アンモニウムクロリド(90.2g、396mmol)を1回で加えた。混合物を45℃で16時間攪拌した。混合物を室温に冷却した。残渣をH2O(300ml)に注ぎ、5分間攪拌した。水相をジクロロメタン(150ml)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(100ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をFCC(石油エーテル中0〜50% EtOAc)で精製して標記化合物を黄色油状物として得た。
エチル (2R)-3-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-ヒドロキシプロパノエート
封管中で1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(2.00g、21.5mmol)およびエチル (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート(1.00g、8.61mmol)をEtOH(7ml)に溶解させた。RMをマイクロ波照射を使用して100℃で180分間加熱した。RMを減圧濃縮し、分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 250*50mm*10μm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B%: 10%〜40%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物として得た。
エチル (2R)-3-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパノエート
一般的手順Aに従って、エチル (2R)-3-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-ヒドロキシプロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 250*50mm*10μm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B%: 50%〜80%、20分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
ベンジル (2R)-3-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-ヒドロキシプロパノエート
封管中でベンジル (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート(0.50g、2.81mmol)および4-シアノピラゾール(0.52g、5.62mmol)のEtOH(1ml)混合物をマイクロ波照射下、120℃で1時間加熱した。RMを濃縮し、FCC(ヘキサン中EtOAc)で精製して標記化合物を得た。Y = 20%。MS ES+: 272.2。
ベンジル (2R)-3-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパノエート
一般的手順Bに従って、ベンジル (2R)-3-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-ヒドロキシプロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCCで精製して標記化合物を白色固体として得た。
エチル 2-オキソ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート
不活性雰囲気下で-78℃に冷却した、THF/ヘキサン/エチルベンゼン中2M LDA(6.4ml、12.8mmol)の乾燥THF(15ml)溶液に、2-メチルピリミジン(0.60g、6.4mmol)を加えた。RMを1時間攪拌した後、2,2,2-トリエトキシ酢酸エチル(1.31ml、7.0mmol)を加えた。溶液を室温に昇温させ、3日間攪拌した。RMを1M HClに注ぎ、1時間攪拌した。混合物をNaHCO3溶液で中和し、EtOAcで3回抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜50% EtOAc)で精製して標記化合物を黄色固体として得た。
エチル 2-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート
エチル 2-オキソ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート(0.42g、2.16mmol)のEtOH(20ml)溶液を-78℃に冷却し、NaBH4(0.33g、8.65mmol)で処理した。RMを-78℃で1時間攪拌した後、室温に昇温させ、さらに1.5時間攪拌した。RMを氷上に注ぎ、1M HClでpH 2に酸性化し、EtOAc、nBuOH、および4:1 iPrOH/DCMで順次抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物として得た。Y = 41%。MS ES+: 197.0。
エチル 2-{[(2,6-ジメチルフェニル)カルバモイル]オキシ}-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、エチル 2-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエートおよび2,6-ジメチルフェニル イソシアネートを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(DCM中0〜20% MeOH)で精製して標記化合物を無色油状物として得た。
エチル (2R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパノエート
ベンジル (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート(3.00g、16.8mmol)(合成については実施例5AJを参照)をEtOH(32ml)に溶解させた。イミダゾール(2.87g、42.1mmol)を加え、封管中でRMを90℃で16時間加熱した。RMを濃縮し、FCC(0〜10% MeOH/DCM)で精製して標記化合物を黄色油状物として得た。
(2R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパン酸塩酸塩
エチル (2R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパノエート(0.97g、5.3mmol)を1:1 THF/水(20ml)に溶解させ、0℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物(0.23g、5.5mmol)を加え、RMを0℃で30分間、次に室温で1時間攪拌した。THFを減圧除去し、RMを2M HClでpH約3に酸性化した。溶液をEtOAcで洗浄した後、凍結乾燥させて標記化合物を白色固体として得た。Y = 93%。MS ES+: 157。
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパン酸
(2R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパン酸塩酸塩(96mg、0.50mmol)、トリエチルアミン(0.154ml、0.11mmol)、およびDMSO(3ml)の溶液を中間体A(0.10g、0.50mmol)で処理し、16時間攪拌した。粗生成物を分取HPLCで精製して標記化合物を白色固体として得た。
エチル 3-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-ヒドロキシプロパノエート
エチル オキシラン-2-カルボキシレート(0.15g、1.3mmol)をEtOH(3ml)に溶解させた。ピラゾール(0.28g、3.2mmol)を加え、封管中でRMを90℃で16時間加熱した。RMを低圧で蒸発させて過剰のピラゾールを除去し、標記化合物を得た。MS ES+: 203.1。
エチル 3-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパノエート
一般的手順Bに従って、エチル 3-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-ヒドロキシプロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物を分取HPLCで精製して標記化合物を白色固体として得た。
エチル 2-ヒドロキシ-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロパノエート
エチル オキシラン-2-カルボキシレート(0.10g、0.86mmol)をEtOH(1ml)に溶解させた。5-メチル-1H-イミダゾール(71mg、0.86mmol)を加え、RMをマイクロ波反応器中、120℃で1時間加熱した。RMを蒸発乾固させ、EtOAcと水との間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をFCC(DCM中0〜7% MeOH)で精製して標記化合物を無色油状物として得た。Y = 52%。MS ES+: 199。
エチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Aに従って、エチル 2-ヒドロキシ-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(DCM中0〜7% MeOH)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
(2R)-3-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパン酸
プロパン-2-イル (2R)-3-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパノエート(400mg、0.95mmol)(合成については実施例5CIを参照)のジオキサン(5ml)中混合物に20℃で6M HCl(5ml)を1回で加えた。混合物を20℃で48時間攪拌した。RMを減圧濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 250*50mm*10μm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B%: 45%〜80%、20分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
エチル (2R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエート
封管中でエチル (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート(1.00g、8.61mmol)(合成については実施例5AYを参照)および1,2,4-トリアゾール(1.49g、21.5mmol)をEtOH(10ml)に溶解させた。RMをマイクロ波反応器中、100℃で3時間加熱した。RMを減圧濃縮し、分取HPLC(カラム: Agela Innoval ODS-2 250*80mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B%: 0%〜20%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物として得た。
エチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Aに従って、エチル (2R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 250*50mm*10μm; 移動相: [水(0.225% TFA) - ACN]; B%: 25〜55%、20分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
エチル 2-ヒドロキシ-3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロパノエート
封管中でエチル オキシラン-2-カルボキシレート(212mg、1.83mmol)および2-メチルイミダゾール(150mg、1.83mmol)をEtOH(1 ml)に溶解させた。RMをマイクロ波反応器中、120℃で1時間加熱した。RMを減圧濃縮し、FCC(DCM中0〜10% MeOH)で精製して標記化合物を橙色油状物として得た。Y = 58%。MS ES+: 199.2。
エチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、エチル 2-ヒドロキシ-3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(DCM中0〜10% MeOH)で精製した後、分取HPLCでさらに精製して標記化合物を白色固体として得た。
1-クロロ-3-エチル-2-イソシアナトベンゼン
2-クロロ-6-エチルアニリン(0.25g、1.61mmol)のTHF(10ml)溶液にトリエチルアミン(0.246ml、1.77mmol)、続いてホスゲン(20%トルエン溶液、0.85ml、1.61mmol)を加えた。RMを60℃で4時間加熱した後、RTに冷却した。THFを減圧蒸発させ、残渣を冷ペンタンで析出させた。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させて標記化合物を赤色油状物として得た。Y = 93%。MS ES+: 227(化合物をジエチルアミン中で分析したところジエチル尿素が生じた)。
エチル 2-{[(2-クロロ-6-エチルフェニル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、エチル 2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート(合成については実施例49を参照)および1-クロロ-3-エチル-2-イソシアナトベンゼンを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(DCM中0〜10% MeOH)で精製した後、分取TLCでさらに精製して標記化合物を帯黄白色固体として得た。
1-イソシアナト-2-メチルナフタレン
1-アミノ-2-メチルナフタレン(0.5g、3.18mmol)およびトリエチルアミン(0.353g、3.49mmol)のTHF(6ml)中混合物にトリホスゲン(0.47g、1.59mmol)を室温で滴下した。混合物を還流温度に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させ、得られた残渣を濾過し、ペンタン(25ml)で洗浄した。濾液を減圧蒸発させて標記化合物を黄色液体として得た。この材料をさらに精製せずに直接使用した。
エチル 2-{[(2-メチルナフタレン-1-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、エチル 2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート(合成については実施例49を参照)および1-イソシアナト-2-メチルナフタレンを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜30% EtOAc)で精製して標記化合物を無色油状物として得た。
1-イソシアナト-2-メチルシクロヘキサン
2-メチルシクロヘキサン-1-アミン(0.2g、1.77mmol)のトルエン(3ml)溶液に20%ホスゲントルエン溶液(1ml、2.12mmol)をN2雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を80℃で4時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮して標記化合物を得て、これを次の工程に直接使用した。Y = 100%。
エチル 2-{[(2-メチルシクロヘキシル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、エチル 2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート(合成については実施例49を参照)および1-イソシアナト-2-メチルシクロヘキサンを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(ヘキサン中0〜25% EtOAc)で精製して標記化合物を無色油状物として得た。
エチル (2R)-3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-ヒドロキシプロパノエート
エチル (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート(0.5g、4.31mmol)(合成については実施例5AYを参照)のEtOH(5ml)溶液にN2下、80℃で4-クロロ-1H-ピラゾール(1.10g、10.77mmol)を1回で加えた。混合物を80℃で1時間攪拌した後、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をFCC(石油エーテル中30% EtOAc)で精製して標記化合物を無色油状物として得た。
エチル (2R)-3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパノエート
一般的手順Bに従って、エチル (2R)-3-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-ヒドロキシプロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物を分取TLC(1:2 EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
エチル (2R)-3-(4-シアノ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパノエートおよびエチル (2R)-3-(5-シアノ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパノエート
エチル (2R)-3-(4-シアノ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-ヒドロキシプロパノエートおよびエチル (2R)-3-(5-シアノ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-ヒドロキシプロパノエートの混合物
4H-イミダゾール-5-カルボニトリル(2.00g、21.53mmol)のEtOH(10ml)溶液にN2下でエチル (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート(1g、8.61mmol)(合成については実施例5AYを参照)を数回に分けて加えた。混合物を95℃で0.5時間攪拌した後、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をFCC(1:2 EtOAc/石油エーテル)で精製して(R)-エチル 3-(4-シアノ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-ヒドロキシプロパノエート(収率28%)および(R)-エチル 3-(5-シアノ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-ヒドロキシプロパノエート(収率28%)の混合物を黄色油状物として得た。
エチル (2R)-3-(4-シアノ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパノエートおよびエチル (2R)-3-(5-シアノ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパノエート
エチル (2S)-3-(4-シアノイミダゾール-1-イル)-2-ヒドロキシ-プロパノエートおよびエチル (2R)-3-(5-シアノイミダゾール-1-イル)-2-ヒドロキシ-プロパノエートの混合物(200mg、0.96mmol)を無水THF(2ml)に溶解させ、0℃に冷却した。CuCl(47mg、478μmol)を加え、混合物を30分間攪拌した後、4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(200mg、1.00mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に昇温させ、攪拌を10時間続けた。反応混合物をH2O(5ml)で希釈し、EtOAc(3x5ml)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC(1:2 EtOAc/石油エーテル)で精製して所望の生成物を白色固体として得た。さらに、この混合物をSFC(カラム: OD (250mm*30mm、5um); 移動相: EtOH; B%: 35%、12分)で分離した。化合物エチル (2R)-3-(5-シアノイミダゾール-1-イル)-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イルカルバモイルオキシ)プロパノエート(5mg、収率2%)およびエチル (2R)-3-(4-シアノイミダゾール-1-イル)-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イルカルバモイルオキシ)プロパノエート(5mg、収率2%)を白色固体として得た。エチル (2R)-3-(4-シアノ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパノエートの分析:
。エチル (2R)-3-(5-シアノ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパノエートの分析:
。
エチル 2-({[2,6-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}オキシ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
実施例59と類似の合成経路を使用し、2,6-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)アニリンおよびエチル 2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート(合成については実施例49を参照)を使用して合成した。
エチル 2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
封管中で4-メトキシ-1H-ピラゾール(0.150g、1.53mmol)およびエチル オキシラン-2-カルボキシレート(0.178g、1.53mmol)のEtOH(1ml)中混合物をマイクロ波反応器中、120℃で1時間加熱した。さらなる1当量のエチル オキシラン-2-カルボキシレート(0.178g、1.53mmol)を加え、RMをマイクロ波反応器中、120℃で1時間加熱した。RMを蒸発乾固させ、FCC(DCM中0〜10% MeOH)で精製して標記化合物を黄色油状物として得た。
エチル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(4-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、エチル 2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(EtOAc/ヘキサン)で精製した後、さらに分取HPLCで精製して標記化合物を得た。
エチル 2-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート
2-メチルピリミジン(42.0g、446mmol)および2-オキソ酢酸エチル(118g、580mmol)の1,4-ジオキサン(290ml)溶液に10〜20℃でジアセトキシ鉄(3.88g、22mmol)を1回で加えた。混合物を101℃に昇温させ、48時間攪拌した。RMを濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をFCC(0〜50% EtOAc/石油エーテル)で精製して標記化合物を黄色固体として得た。
エチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、エチル 2-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物をFCC(0〜60% EtOAc/ヘキサン)で精製してラセミ生成物を白色固体として得た。これをキラルSFC(カラム: DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm、5μm); 移動相: EtOH; B%: 22%、3.9分)で分離した。ピーク1は標記化合物を含む。
エチル 2-ヒドロキシ-3-(ピラジン-2-イル)プロパノエート
2-メチルピラジン(20.0g、212mmol)の1,4-ジオキサン(140ml)溶液に2-オキソ酢酸エチル(56.4g、276mmol)およびジアセトキシ鉄(0.99g、6.4mmol)をN2下で加えた。反応液を140℃で48時間加熱した。混合物を減圧濃縮した。残渣をFCC(0〜10% EtOAc/石油エーテル)で精製して標記化合物を得た。
エチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(ピラジン-2-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、エチル 2-ヒドロキシ-3-(ピラジン-2-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物(ラセミ混合物としての)を調製した。粗混合物をFCC(0〜50% EtOAc/ヘキサン)で精製してラセミ生成物を白色固体として得た。これをキラルSFC(カラム: Daicel Chiralpak AD-H(250mm*30mm、5μm); 移動相: EtOH; B%: 24%、5.5分)で分離した。ピーク2は標記化合物を含む。
エチル (2R)-3-エトキシ-2-ヒドロキシプロパノエート
エチル (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート(100mg、0.86mmol)(合成については実施例5AYを参照)のEtOAc(1ml)溶液にエタノール(0.35ml、6.0mmol)、次にマグネシウム トリフルオロメタンスルホネート(444mg、1.38mmol)を加えた。混合物を60℃で24時間攪拌した。残渣をFCC(石油エーテル中5〜20% EtOAc)で精製して標記化合物を無色油状物として得た。
エチル (2R)-3-エトキシ-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパノエート
一般的手順Bに従って、エチル (2R)-3-エトキシ-2-ヒドロキシプロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗混合物を分取TLC(25% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
エチル (2R)-3-(3-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-ヒドロキシプロパノエート
1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(2.00g、21.5mmol)のEtOH(3ml)溶液にエチル (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート(1.0g、8.61mmol)(合成については実施例5AYを参照)を数回に分けて加えた。次に混合物を90℃で0.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣をFCC(1:2 EtOAc/石油)で精製して標記化合物を無色油状物として得た。
エチル (2R)-3-(3-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパノエート
一般的手順Bに従って、エチル (2R)-3-(3-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-ヒドロキシプロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗混合物を分取TLC(33% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
エチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-[4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパノエート
エチル (2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパノエート
エチル (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート(0.20g、1.72mmol)(合成については実施例5AYを参照)のEtOH(2ml)溶液に4-トリフルオロメチルピラゾール(586mg、4.31mmol)を加えた。溶液を90℃で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、H2O(20ml)で希釈し、EtOAc(3x15ml)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をFCC(DCM中0〜9% MeOH)で精製して標記化合物を黄色油状物として得た。
エチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-[4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパノエート
一般的手順Bに従って、エチル (2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗混合物を分取TLC(33% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
(2R)-3-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]-1H-ピラゾール-1-イル}-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパン酸塩酸塩
ベンジル (2R)-3-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]-1H-ピラゾール-1-イル}-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパノエート
ベンジル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート(0.20g、0.45mmol)(合成については実施例5AMを参照)のアセトニトリル(2ml)およびDMF(1ml)溶液にN,N-ジメチルメチリデンアンモニウムヨージド(0.33g、1.80mmol)を加えた。RMをアルゴンで掃流し、管中に密封した。RMを90℃で16時間加熱した後、減圧濃縮した。残渣をFCC(ヘキサン中40% EtOAc、次にDCM中0〜10% MeOH)で精製して標記化合物を緑色固体として得た。Y = 20%。MS ES+: 504。
(2R)-3-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]-1H-ピラゾール-1-イル}-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパン酸塩酸塩
Parr反応器中でベンジル (2R)-3-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]-1H-ピラゾール-1-イル}-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパノエート(31mg、0.06mmol)をMeOH(5ml)に溶解させた。1,1,2-トリクロロエタン(6μl、0.07mmol)およびパラジウム炭素(10%、0.05g)を加えた。RMを窒素雰囲気下で16時間攪拌した。RMをセライトを通じて濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を最小量のMeOHに溶解させ、ジエチルエーテルで析出させ、得られた固体を濾去して標記化合物を黄色固体として得た。
2,4-ジメチルチオフェン-3-カルボン酸
4-メチルチオフェン-3-カルボン酸(0.5g、3.5mmol)のTHF(20ml)溶液にn-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、5ml、8.0mmol)をN2雰囲気下、-78℃で滴下した。得られた反応混合物を-78℃で30分間攪拌した。反応混合物にヨードメタン(0.24ml、3.8mmol)のTHF(20ml)溶液を滴下した。得られた反応混合物を-78℃で30分間攪拌した後、室温に昇温させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(50ml)に注ぎ、得られた溶液/懸濁液を減圧濃縮した。水層をDCM(70ml)で抽出し、減圧濾過した。濾液を減圧濃縮した。粗生成物を、ジエチルエーテル(2x20ml)を使用するトリチュレーションで精製した後、減圧濃縮して標記化合物を帯黄白色固体として得た。
エチル 2-{[(2,4-ジメチルチオフェン-3-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
2,4-ジメチルチオフェン-3-カルボン酸(0.2g、1.28mmol)のトルエン(10ml)溶液にジフェニルホスホリルアジド(0.38g、1.41mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.20g、1.53mmol)をN2雰囲気下、0℃で加えた。RMを室温で1時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、エチル 2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート(0.20g、1.28mmol)(合成については実施例49を参照)のトルエン(5ml)溶液を加えた。1-(イソシアナトメチル)-2-メチルベンゼン(0.94g、5.12mmol)を0℃で加え、RMを120℃で5時間加熱した後、室温に冷却した。RMを減圧濃縮し、ジエチルエーテル(2x20 ml)でトリチュレートし、得られた固体を濾過した。さらに、これを分取HPLCで精製して標記化合物を黄色固体として得た。
エチル 2-[({4,10-ジオキサトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),2,7-トリエン-2-イル}-カルバモイル)オキシ]-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
4,10-ジオキサトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),2,7-トリエン-2-カルボアルデヒド
4,10-ジオキサトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),8-トリエン(0.55g、3.39mmol)の乾燥DCM(11.5ml)中攪拌溶液に塩化スズ(IV)(1.11g、4.27mmol)を加え、RMを5分間攪拌した。ジクロロメチルメチルエーテル(0.39g、3.39mmol)のDCM(0.6ml)溶液をN2雰囲気下、0℃で加えた。RMを0℃で15分間攪拌した後、水(25ml)に注いだ。水相をDCM(2x30ml)で抽出し、一緒にした有機相を3M HCl(15ml)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をFCC(ヘキサン中0.5%酢酸エチル)で精製して標記化合物を黄色固体として得た。
4,10-ジオキサトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),2,7-トリエン-2-カルボン酸
4,10-ジオキサトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),2,7-トリエン-2-カルボアルデヒド(0.32g、1.68mmol)のアセトン(3ml)中攪拌溶液にスルファミン酸(0.245g、2.52mmol)を0℃で加えた。亜塩素酸ナトリウム(0.196g、2.17mmol)の水(0.5ml)溶液を滴下し、RMを0℃で30分間攪拌した。RMを冷水(20ml)に注ぎ、酢酸エチル(3x30ml)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をペンタン(3x30ml)でトリチュレートし、濾過し、減圧乾燥させて標記化合物を褐色固体として得た。Y = 77%。MS ES+: 207.0。
エチル 2-[({4,10-ジオキサトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),2,7-トリエン-2-イル}カルバモイル)オキシ]-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート
4,10-ジオキサトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),2,7-トリエン-2-カルボン酸(0.280g、1.35mmol)のトルエン(5ml)中攪拌溶液にトリエチルアミン(0.50ml、4.07mmol)およびエチル 2-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート(0.250g、1.35mmol)(合成については実施例49を参照)を加えた。5分間攪拌後、ジフェニルホスホリルアジド(1.11g、4.07mmol)を加え、RMをマイクロ波反応器中、100℃で加熱した。反応液を室温に冷却し、冷水(25ml)に注ぎ、酢酸エチル(3x30ml)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をFCC(ヘキサン中50%酢酸エチル)で精製し、分取HPLCでさらに精製して標記化合物を帯黄白色固体として得た。
2Hは溶媒ピークによって、不明瞭になった。
エチル (2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシエトキシ)プロパノエート
エチル (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート(100mg、0.86mmol)(合成については実施例5AYを参照)のEtOAc(1ml)溶液に2-メトキシエタノール(475μl、6.0mmol)およびマグネシウム トリフルオロメタンスルホネート(444mg、1.38mmol)を加えた。混合物を60℃で12時間攪拌した。残渣をFCC(石油中9〜25% EtOAc)で精製して標記化合物を無色油状物として得た。
エチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(2-メトキシエトキシ)プロパノエート
一般的手順Bに従って、エチル (2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシエトキシ)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗混合物を分取TLC(33% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
エチル (2R)-2-ヒドロキシ-3-(オキサン-4-イルオキシ)プロパノエート
エチル (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート(150mg、1.29mmol)(合成については実施例5AYを参照)のEtOAc(1ml)溶液にテトラヒドロピラン-4-オール(155μl、1.55mmol)およびマグネシウム トリフルオロメタンスルホネート(666mg、2.07mmol)を加えた。混合物を60℃で36時間攪拌した。残渣をFCC(石油中5〜10% EtOAc)で精製して標記化合物を無色油状物として得た。
エチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(オキサン-4-イルオキシ)プロパノエート
一般的手順Bに従って、エチル (2R)-2-ヒドロキシ-3-(オキサン-4-イルオキシ)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗混合物を分取TLC(50% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
エチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエートおよびエチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエート
エチル (2R)-2-ヒドロキシ-3-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエートおよびエチル (2R)-2-ヒドロキシ-3-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエート
エチル (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート(1.50g、12.9mmol)(合成については実施例5AYを参照)のEtOH(15ml)溶液に5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(2.68g、32.3mmol)およびDIPEA(5.40ml、31.00mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した後、濃縮した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 250*50mm*10um; 液相: [A - TFA/H2O = 0.075% v/v; B - ACN] B%: 1%〜20%、20分)で精製してエチル (2R)-2-ヒドロキシ-3-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエート(収率12%)を黄色油状物として、エチル (2R)-2-ヒドロキシ-3-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエート(収率10%)を黄色油状物として得た。エチル (2R)-2-ヒドロキシ-3-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエートの分析:
。エチル (2R)-2-ヒドロキシ-3-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエートの分析:
。
エチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、エチル (2R)-2-ヒドロキシ-3-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗混合物をFCC(0〜17% EtOAc/ヘキサン)、続いて分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 150*25、5μm; 液相: [A- 10mM NH4HCO3-H2O溶液; B- ACN] B%: 39%〜69%、10分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
エチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、エチル (2R)-2-ヒドロキシ-3-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗混合物を分取TLC(9% MeOH/DCM)で精製して標記化合物を淡黄色固体として得た。
エチル (2R)-2-ヒドロキシ-3-(プロパン-2-イルオキシ)プロパノエート
エチル (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート(100mg、0.86mmol)(合成については実施例5AYを参照)のEtOAc(1ml)溶液にプロパン-2-オール(462μl、6.03mmol)およびマグネシウム トリフルオロメタンスルホネート(444mg、1.38mmol)を加えた。混合物を60℃で24時間攪拌した。残渣をFCC(石油中5〜17% EtOAc)で精製して標記化合物を無色油状物として得た。
エチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(プロパン-2-イルオキシ)プロパノエート
一般的手順Bに従って、エチル (2R)-2-ヒドロキシ-3-(プロパン-2-イルオキシ)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗混合物を分取TLC(石油中25% EtOAc)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
2-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパン酸
エチル 2-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート(26.0g、133mmol)(合成については実施例5BPを参照)THF(180ml)およびH2O(180ml)中混合物に10〜20℃でLiOH.H2O(7.31g、174mmol)を1回で加えた。RMを10〜20℃で16時間攪拌した。混合物を減圧濃縮してTHFを除去し、水溶液を得た。これをEtOAc(3x40ml)で洗浄した。水層を1M HClでpH約3に酸性化した後、減圧濃縮して標記化合物を黄色固体として得た。Y = 定量。
交換可能なプロトンは見られず。
ベンジル 2-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート
2-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパン酸(10.0g、59mmol)およびベンジルアルコール(70ml)の混合物に10〜20℃でH2SO4(317μl、5.9mmol)を1回で加えた。RMを45℃に昇温させ、16時間攪拌した。混合物を濃縮し、FCC(石油エーテル中0〜60%酢酸エチル)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
ベンジル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、ベンジル 2-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗混合物をFCC(石油中0〜60% EtOAc)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(ピリミジン-2-イル)プロパン酸
ベンジル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート(790mg、1.73mmol)のMeOH(20ml)溶液に10% Pd/C(1.73mmol)をN2下で加えた。混合物をH2(15psi)下、15℃で2時間攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を逆相クロマトグラフィー(カラム: Waters Xbridge 150*25、5μm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B%: 14%〜44%、12分)で精製してラセミ生成物を得た。これをキラルSFC(カラム: Daicel Chiralpak IC(250mm*30mm, 5μm); 移動相: [EtOH中0.1% NH3.H2O]; B%: 45%、6分)で分離して標記化合物を白色固体として得た。所望の(R)-鏡像異性体はピーク1である。
CO2Hは見られず。
プロパン-2-イル 2-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート
2-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパン酸(10.0g、59.5mmol)(合成については実施例5CCを参照)のイソプロパノール(70ml)中混合物に10〜20℃でH2SO4(317μl、5.95mmol)を1回で加えた。RMを45℃で16時間加熱した。RMをNaHCO3水溶液でpH約8に塩基性化した後、減圧濃縮した。得られた水溶液/水性懸濁液をEtOAc(3x50ml)で抽出した。一緒にした有機相を減圧濃縮して残渣を得た。残渣をFCC(0〜50% EtOAc/石油エーテル)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
プロパン-2-イル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、プロパン-2-イル 2-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗混合物をFCC(石油中0〜60% EtOAc)で精製して生成物のラセミ混合物を白色固体として得た。鏡像異性体をキラルSFC(カラム: Daicel Chiralpak AY-H(250mm*30mm、5μm); 移動相: EtOH; B%: 45%、8分)で分離して標記化合物を白色固体として得た。所望の(R)-鏡像異性体はピーク1である。
シクロペンチル 2-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート
2-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパン酸(10.0g、59.5mmol)(合成については実施例5CCを参照)のシクロペンタノール(70ml)中混合物に10〜20℃でH2SO4(317μl、5.95mmol)を1回で加えた。RMを45℃で16時間加熱した。RMをNaHCO3水溶液でpH約8に塩基性化した後、減圧濃縮した。得られた水溶液/水性懸濁液をEtOAc(3x50ml)で抽出した。一緒にした有機相を減圧濃縮して残渣を得た。残渣をFCC(0〜60% EtOAc/石油エーテル)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
シクロペンチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、シクロペンチル 2-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗混合物をFCC(石油中0〜60% EtOAc)で精製して生成物のラセミ混合物を白色固体として得た。鏡像異性体をキラルSFC(カラム: Daicel Chiralpak AY-H(250mm*30mm、5μm); 移動相: IPA; B%: 45%、20分)で分離して標記化合物を白色固体として得た。所望の(R)-鏡像異性体はピーク1である。
2-ヒドロキシ-3-(ピラジン-2-イル)プロパン酸
エチル 2-ヒドロキシ-3-(ピラジン-2-イル)プロパノエート(6.00g、30.5mmol)(合成については実施例5BQを参照)のEtOH(42ml)溶液に2M NaOH(18.3ml、36.6mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して水溶液を得た。これを酢酸エチル(2x20ml)で洗浄し、水相をpH約2を調整し、減圧濃縮して標記化合物を褐色固体として得て、精製せずに使用した。Y = 定量。
。交換可能なプロトンは見られず。
ベンジル 2-ヒドロキシ-3-(ピラジン-2-イル)プロパノエート
2-ヒドロキシ-3-(ピラジン-2-イル)プロパン酸(10.0g、59mmol)およびベンジルアルコール(70ml)の混合物に10〜20℃でH2SO4(317μl、5.9mmol)を1回で加えた。RMを45℃に昇温させ、16時間攪拌した。混合物を濃縮し、FCC(石油エーテル中0〜60%酢酸エチル)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
ベンジル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(ピラジン-2-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、ベンジル 2-ヒドロキシ-3-(ピラジン-2-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗混合物をFCC(石油中0〜50% EtOAc)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
。NHは見られず。
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(ピラジン-2-イル)プロパン酸
ベンジル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(ピラジン-2-イル)プロパノエート(400mg、0.87mmol)のMeOH(8ml)溶液に10% Pd/C(0.87mmol)をN2下で加えた。混合物をH2雰囲気下、室温で25分間攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、減圧濃縮してラセミ生成物を得た。これをキラルSFC(カラム: Daicel Chiralpak IC(250mm*30mm, 5μm); 移動相: [EtOH中0.1% NH3.H2O]; B%: 35%、8分)で分離して標記化合物を白色固体として得た。所望の(R)-鏡像異性体はピーク2である。
プロパン-2-イル 2-ヒドロキシ-3-(ピラジン-2-イル)プロパノエート
2-ヒドロキシ-3-(ピラジン-2-イル)プロパン酸(4.00g、23.8mmol、1.0当量)(合成については実施例5CFを参照)のイソプロパノール(28ml)溶液に4-(ジメチルアミノ)ピリジン(290mg、2.38mmol)を加えた後、塩化オキサリル(2.29ml、26.2mmol)を滴下した。RMを室温で12時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をFCC(0〜15% EtOAc/石油エーテル)で精製して標記化合物を褐色油状物として得た。
プロパン-2-イル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(ピラジン-2-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、プロパン-2-イル 2-ヒドロキシ-3-(ピラジン-2-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗混合物をFCC(石油中0〜50% EtOAc)で精製して生成物のラセミ混合物を白色固体として得た。鏡像異性体をキラルSFC(カラム: Daicel Chiralpak AD-H(250mm*30mm、5μm); 移動相: EtOH; B%: 30%、6分)で分離して標記化合物を白色固体として得た。所望の(R)-鏡像異性体はピーク1である。
シクロペンチル 2-ヒドロキシ-3-(ピラジン-2-イル)プロパノエート
2-ヒドロキシ-3-(ピラジン-2-イル)プロパン酸(4.00g、23.7mmol)(合成については実施例5CFを参照)シクロペンタノール(28ml)溶液にDMAP(290mg、2.38mmol)を加えた後、塩化オキサリル(2.29ml、26.1mmol)を滴下した。RMを室温で12時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をFCC(0〜15% EtOAc/石油エーテル)で精製して標記化合物を褐色油状物として得た。
シクロペンチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(ピラジン-2-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、シクロペンチル 2-ヒドロキシ-3-(ピラジン-2-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗混合物をFCC(石油中0〜50% EtOAc)で精製して生成物のラセミ混合物を白色固体として得た。鏡像異性体をキラルSFC(カラム: Daicel Chiralpak AD-H(250mm*30mm、5μm); 移動相: [0.1% NH3.H2O/MeOH]; B%: 26%、20分)で分離して標記化合物を白色固体として得た。所望の(R)-鏡像異性体はピーク2である。
プロパン-2-イル (2R)-3-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパノエート
プロパン-2-イル (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート
カリウム (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート(30.0g、237mmol)(合成については実施例5AJを参照)のDCM(150ml)中混合物にN2下、室温でベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(54.2g、238mmol)および2-ブロモプロパン(117g、951mmol)を1回で加えた。混合物を45℃で16時間攪拌した。RMを冷却し、H2O(500ml)に注ぎ、5分間攪拌した。水相をジクロロメタン(100 ml)で抽出した。有機相をブライン(200ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をFCC(0〜50% EtOAc/石油)で精製して標記化合物を黄色油状物として得た。
プロパン-2-イル (2R)-3-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-ヒドロキシプロパノエート
マイクロ波管中でプロパン-2-イル (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート(2.00g、15.4mmol)および4-シアノピラゾール(3.58g、38.4mmol)をイソプロパノール(10ml)に溶解させた。RMをマイクロ波反応器中、100℃で3時間加熱した。RMを減圧濃縮した後、分取HPLC(カラム: Agela Innoval ODS-2 100mm*350mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B%: 5%〜25%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物として得た。
プロパン-2-イル (2R)-3-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパノエート
一般的手順Aに従って、プロパン-2-イル (2R)-3-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-ヒドロキシプロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 250*50mm*10μm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B%: 50%〜80%、20分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
シクロペンチル (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート
カリウム (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート(50.0g、396mmol)(合成については実施例5AJを参照)および臭化シクロプロピル(236g、1.59mol) のジクロロメタン(250ml)中混合物にN2下、室温でベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(90.3g、396mmol)を1回で加えた。混合物を45℃で16時間攪拌した。混合物を冷却し、水(1500ml)に注ぎ、5分間攪拌した。水相をジクロロメタン(200 ml)で抽出した。有機相をブライン(200ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をFCC(0〜50% EtOAc/石油)で精製して標記化合物を黄色油状物として得た。
シクロペンチル (2R)-3-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-ヒドロキシプロパノエート
マイクロ波管中でシクロペンチル (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート(1.50g、9.60mmol)および4-シアノピラゾール(2.24g、24.0mmol)をシクロペンタノール(10ml)に溶解させた。RMをマイクロ波反応器中、100℃で2時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(カラム: Agela Innoval ODS-2 250*80mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B%: 12%〜42%、30分)で精製して標記化合物を黄色油状物として得た。
シクロペンチル (2R)-3-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパノエート
一般的手順Aに従って、シクロペンチル (2R)-3-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-ヒドロキシプロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 250*50mm*10μm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B%: 50%〜80%、20分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン酸およびプロパン-2-イル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエート
プロパン-2-イル (2R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエート
マイクロ波管中でプロパン-2-イル (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート(2.00g、15.4mmol)(合成については実施例5CIを参照)および1H-1,2,4-トリアゾール(2.65g、38.4mmol)をイソプロパノール(10ml)に溶解させた。RMをマイクロ波反応器中、100℃で3時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(カラム: Agela Innoval ODS-2 250*80mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B%: 0%〜21%、30分)で精製して標記化合物を黄色油状物として得た。
プロパン-2-イル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Aに従って、プロパン-2-イル (2R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 250*50mm*10μm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B%: 45%〜75%、20分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン酸
プロパン-2-イル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエート(400mg、1.00mmol)の1,4-ジオキサン(5ml)中混合物に室温で4M HCl(5ml)を1回で加えた。混合物を室温で48時間攪拌した。RMを減圧濃縮し、分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10μm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B%: 20%〜55%、10分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
シクロペンチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエート
シクロペンチル (2R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエート
マイクロ波管中でシクロペンチル (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート(1.00g、6.40mmol)(合成については実施例5CJを参照)および1H-1,2,4-トリアゾール(1.11g、16.0mmol)をシクロペンタノール(7ml)に溶解させた。RMをマイクロ波反応器中、100℃で3時間加熱した。RMを減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 250*50mm*10μm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B%: 10%〜40%、20分)で精製して標記化合物を無色油状物として得た。
シクロペンチル (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエート
一般的手順Aに従って、シクロペンチル (2R)-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 250*50mm*10μm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B%: 50%〜80%、20分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
プロパン-2-イル 2-ヒドロキシ-3-(6-メチルピラジン-2-イル)プロパノエート
2-オキソ酢酸イソプロピル(1.13g、9.71mmol)のジオキサン(8ml)溶液に2,6-ジメチルピラジン(1.0g、9.25mmol)およびジアセトキシ鉄(80mg、462μmol)をN2下で加えた。RMを120℃で42時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をFCC(0〜10% MeOH/DCM)で精製して標記化合物を褐色油状物として得た。
プロパン-2-イル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(6-メチルピラジン-2-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、プロパン-2-イル 2-ヒドロキシ-3-(6-メチルピラジン-2-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗混合物を分取TLC(石油中50% EtOAc)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
1-イソシアナト-3-メチルシクロヘキサン
トリホスゲン(655mg、2.21mmol)のDCM(3ml)溶液に3-メチルシクロヘキサンアミン(250mg、2.21mmol)およびトリエチルアミン(655μl、4.64mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、濃縮して標記化合物を黄色固体として得た。この化合物を次の工程に直接使用した。
2-メチルピリミジン
4,6-ジクロロ-2-メチル-ピリミジン(240g、1.47mol)のメタノール(1.32 l)およびH2O(1.10 l)溶液に10% Pd/C(240g)およびMgO(240g、5.95mol)を加えた。RMをH2雰囲気(30psi)下、室温で1時間攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過した。濾液をDCM(4x1 l)で抽出した。一緒にした有機相を1atmの圧力下で蒸発させて39℃でDCMを、65℃でメタノールを除去することで標記化合物を褐色液体として得た。
プロパン-2-イル 2-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート
2-メチルピリミジン(10g、106mmol)および2-オキソ酢酸イソプロピル(24.7g、212mmol)のジオキサン(100ml)溶液に10〜20℃でジアセトキシ鉄(924mg、5.3mmol)を1回で加えた。混合物を140℃で48時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。これをFCC(石油中10〜50% EtOAc)で精製して標記化合物を黄色固体として得た。
プロパン-2-イル 2-{[(3-メチルシクロヘキシル)カルバモイル]オキシ}-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、プロパン-2-イル 2-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエートおよび1-イソシアナト-3-メチルシクロヘキサンを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗混合物を分取TLC(2:1 EtOAc/石油、Rf = 0.3)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
プロパン-2-イル 3-(5-シアノピラジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロパノエート
5-メチルピラジン-2-カルボニトリル(1.0g、8.39mmol)のジオキサン(7ml)溶液に2-オキソ酢酸イソプロピル(1.17g、10.07mmol)およびジアセトキシ鉄(73mg、419μmol)をN2雰囲気下で加えた。RMを120℃で48時間加熱した。溶媒を減圧除去した。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 250*50mm*10μm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B%: 5〜35、20分)で精製して標記化合物を明黄色油状物として得た。
プロパン-2-イル 3-(5-シアノピラジン-2-イル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパノエート
一般的手順Bに従って、プロパン-2-イル 3-(5-シアノピラジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗混合物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250*50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B%: 47〜70、20分)で精製して標記化合物を黄色固体として得た。
プロパン-2-イル 2-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリミジン-4-イル)プロパノエート
2,4-ジメチルピリミジン(1.00g、9.25mmol)のジオキサン(7ml)溶液に2-オキソ酢酸イソプロピル(1.18g、10.17mmol)およびジアセトキシ鉄(80mg、0.46mmol)を窒素雰囲気下で加えた。混合物を窒素下、120℃で48時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をFCC(33〜100% EtOAc/石油)で精製して標記化合物を明褐色油状物として得た。
プロパン-2-イル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(2-メチルピリミジン-4-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、プロパン-2-イル 2-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリミジン-4-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗混合物を分取HPLC(カラム: Xtimate C18 10μ 250mm*50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B%: 40〜60、25分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
プロパン-2-イル 2-ヒドロキシ-3-(5-メチルピラジン-2-イル)プロパノエート
2-オキソ酢酸イソプロピル(564mg、4.85mmol)のジオキサン(5ml)溶液に2,5-ジメチルピラジン(0.50g、4.62mmol)およびジアセトキシ鉄(24mg、0.14mmol)をN2下で加えた。反応液を140℃で48時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、分取HPLC、続いてFCC(DCM中9% MeOH)で精製して標記化合物を黄色油状物として得た。
プロパン-2-イル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(5-メチルピラジン-2-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、プロパン-2-イル 2-ヒドロキシ-3-(5-メチルピラジン-2-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗混合物を分取TLC(1:1 EtOAc/石油)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
1-イソシアナト-1-メチルシクロヘキサン
窒素下で0℃に冷却した、トリホスゲン(393mg、1.33mmol)のDCM(2ml)中混合物に、1-メチルシクロヘキサンアミン(150mg、1.33mmol)およびトリエチルアミン(369μl、2.65mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去して標記化合物を白色固体として得て、次の工程に直接使用した。Y = 100%。
プロパン-2-イル 2-{[(1-メチルシクロヘキシル)カルバモイル]オキシ}-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、プロパン-2-イル 2-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート(合成については実施例5COを参照)および1-イソシアナト-1-メチルシクロヘキサンを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗混合物を分取TLC(2:1 EtOAc/石油)で精製して標記化合物を無色ゴム状物として得た。
1-クロロ-3-フルオロ-2-イソシアナトベンゼン
トリホスゲン(408mg、1.37mmol)のDCM(3ml)溶液に2-クロロ-6-フルオロ-アニリン(200mg、1.37mmol)を加えた。RMを0℃に冷却し、トリエチルアミン(402μl、2.89mmol)で処理した。RMを室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧除去して所望の生成物を白色固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS ES+: 204.2 (メタノール中)。
プロパン-2-イル 2-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルバモイル]オキシ}-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、プロパン-2-イル 2-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート(合成については実施例5COを参照)および1-クロロ-3-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗混合物を分取TLC(1:1 EtOAc/石油、Rf = 0.4)で精製して標記化合物を無色ゴム状物として得た。
1,3-ジフルオロ-2-イソシアナトベンゼン
トリホスゲン(460mg、1.55mmol)のDCM(3ml)溶液に2,6-ジフルオロ-アニリン(200mg、1.55mmol)を加えた。RMを0℃に冷却し、トリエチルアミン(453μl、3.25mmol)で処理した。RMを室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧除去して所望の生成物を白色固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS ES+: 188.3 (メタノール中)。
プロパン-2-イル 2-{[(2,6-ジフルオロフェニル)カルバモイル]オキシ}-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、プロパン-2-イル 2-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート(合成については実施例5COを参照)および1,3-ジフルオロ-2-イソシアナトベンゼンを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗混合物を分取TLC(1:1 EtOAc/石油、Rf = 0.4)で精製して標記化合物を無色ゴム状物として得た。
1,3-ジクロロ-2-イソシアナトベンゼン
トリホスゲン(366mg、1.23mmol)のDCM(3ml)溶液に2,6-ジクロロ-アニリン(200mg、1.23mmol)を加えた。RMを0℃に冷却し、トリエチルアミン(361μl、2.59mmol)で処理した。RMを室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧除去して所望の生成物を白色固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS ES+: 220.2 (メタノール中)。
プロパン-2-イル 2-{[(2,6-ジクロロフェニル)カルバモイル]オキシ}-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、プロパン-2-イル 2-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート(合成については実施例5COを参照)および1,3-ジクロロ-2-イソシアナトベンゼンを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗混合物を分取TLC(1:1 EtOAc/石油、Rf = 0.4)で精製して標記化合物を無色ゴム状物として得た。
プロパン-2-イル (2R)-3-(3-シアノ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパノエート
プロパン-2-イル (2R)-3-(3-シアノ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ヒドロキシプロパノエート
イソプロピル (2R)-オキシラン-2-カルボキシレート(0.4g、3.07mmol)(合成については実施例5CIを参照)のEtOH(10ml)溶液に1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル(723mg、7.68mmol)およびDIPEA(1.28ml、7.38mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 250*50mm*10μm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B%: 5〜35、20分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
プロパン-2-イル (2R)-3-(3-シアノ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパノエート
一般的手順Bに従って、プロパン-2-イル (2R)-3-(3-シアノ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ヒドロキシプロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Waters Xbridge 150*50 10μm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B%: 47〜67、12分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
1-イソシアナトビシクロ[2.2.2]オクタン
0℃に冷却した、トリホスゲン(119mg、399μmol)のDCM(2ml)溶液に、ビシクロ[2.2.2]オクタン-4-アミン(50mg、399μmol)、次にEt3N(0.167ml、1.20mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧除去して標記化合物を白色固体として得た。生成物を次の工程に直接使用した。Y = 99%。MS ES+: 184.1 (メタノール中)。
プロパン-2-イル 2-[({ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル}カルバモイル)オキシ]-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、プロパン-2-イル 2-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート(合成については実施例5COを参照)および1-イソシアナトビシクロ[2.2.2]オクタンを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗混合物を分取TLC(1:1 EtOAc/石油、Rf = 0.35)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
プロパン-2-イル 2-ヒドロキシ-3-(ピリダジン-4-イル)プロパノエート
4-メチルピリダジン(500mg、5.31mmol)のジオキサン(5ml)溶液に2-オキソ酢酸イソプロピル(1.23g、10.62mmol)およびジアセトキシ鉄(46mg、0.27mmol)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物を100℃で24時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 250*50mm*10μm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B%: 1〜20、20分)で直接精製して標記化合物を桃色油状物として得た。
プロパン-2-イル 2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}-3-(ピリダジン-4-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、プロパン-2-イル 2-ヒドロキシ-3-(ピリダジン-4-イル)プロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 5μm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B%: 40〜55、10分)で精製して標記化合物を褐色固体として得た。
trans-1-イソシアナト-2-メチルシクロヘキサン
トリホスゲン(131mg、0.44mmol)のDCM(1ml)中混合物にN2雰囲気下、0℃でtrans-2-メチルシクロヘキサンアミン(50mg、0.44mmol)およびEt3N (89mg、0.88mmol)を数回に分けて加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去して標記化合物を白色固体として得た。Y = 100%。
プロパン-2-イル 2-{[(trans-2-メチルシクロヘキシル)カルバモイル]オキシ}-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート
一般的手順Bに従って、プロパン-2-イル 2-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパノエート(合成については実施例5COを参照)およびtrans-1-イソシアナト-2-メチルシクロヘキサンを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗混合物を分取HPLC(カラム: Waters Xbridge 150*50mm、10μm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B%: 30〜60、12分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
プロパン-2-イル 3-(5-シアノピリミジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロパノエート
2-メチルピリミジン-5-カルボニトリル(200mg、1.68mmol)および2-オキソ酢酸イソプロピル(585mg、5.04mmol)のジオキサン(3ml)中混合物にN2下でジアセトキシ鉄(29mg、0.17mmol)を1回で加えた。混合物を100℃で48時間攪拌した。混合物をH2O(25ml)に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル(3x20ml)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(10ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をFCC(石油中0〜100% EtOAc)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
プロパン-2-イル 3-(5-シアノピリミジン-2-イル)-2-{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]オキシ}プロパノエート
一般的手順Bに従って、プロパン-2-イル 3-(5-シアノピリミジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロパノエートおよび中間体Aを出発原料として使用して、標記化合物を調製した。粗生成物を分取TLC(SiO2、1:1 EtOAc/石油)で精製して標記化合物を無色油状物として得た。
本開示の化合物の生物活性
本開示の化合物の生物活性を、本明細書に記載のアッセイを利用して確定した。
本開示の化合物を、末梢血単核細胞(PBMC)におけるNLRP3活性化時のIL-1β放出に対する阻害活性について試験した。
本開示の1つまたは複数の態様の詳細が、上記の付随する説明に記載されている。本開示に記載のものと類似または同等の任意の方法および材料を本発明の実施および試験に使用することができるが、好ましい方法および材料がここに記載されている。本開示の他の特徴、目的、および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかになろう。本明細書および添付の特許請求の範囲においては、文脈上別途明らかな指示がない限り、単数形は複数の参照対象を含む。別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書において引用されるすべての特許および刊行物は参照により組み入れられる。
Claims (95)
- 式(I)の化合物、またはそのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩:
式中、
R1は、C3〜C7単環式シクロアルキル、多環式シクロアルキル、C5〜C10アリール、8〜12員ヘテロシクロアルキル、または5〜6員ヘテロアリールであり、ここで該C3〜C7単環式シクロアルキル、多環式シクロアルキル、8〜12員ヘテロシクロアルキル、または5〜6員ヘテロアリールは1個または複数のR6で置換されていてもよく;
R3は、H、または1個もしくは複数のR7で置換されていてもよいC1〜C4アルキルであり;
R4は、H、C1〜C6アルキル、-(CH2)0〜3-(C3〜C6シクロアルキル)、または-(CH2)0〜3-C5〜C6アリールであり;
R6は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、オキソ、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-CH2F、-CHF2、または-CF3であり;
R7は、-OR8、C5〜C10アリール、または5〜10員ヘテロアリールであり、ここで該C5〜C10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールは1個または複数のR7Sで置換されていてもよく、ここで各R7Sは独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、5〜10員ヘテロアリール、ハロ、-OH、-CN、-(CH2)0〜3-NH2、-(CH2)0〜3-NH(C1〜C6アルキル)、-(CH2)0〜3-N(C1〜C6アルキル)2、-CH2F、-CHF2、または-CF3であり;
R8は、C1〜C6アルキルまたは5〜7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1〜C6アルキルまたは5〜7員ヘテロシクロアルキルは1個または複数のR7Sで置換されていてもよい。 - R1がC3〜C7単環式シクロアルキル、多環式シクロアルキル、またはC5〜C10アリールであり、ここで該C3〜C7単環式シクロアルキル、多環式シクロアルキル、またはC5〜C6アリールが1個または複数のR6で置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
- R1が、1個または複数のR6で置換されていてもよいC3〜C7単環式シクロアルキルである、請求項1または2記載の化合物。
- R1がシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、ここで該シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルが1個または複数のR6で置換されていてもよい、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、1個または複数のR6で置換されたC8〜C16多環式シクロアルキルである、請求項1または2記載の化合物。
- R1がアダマンチル、ノルボルニル、またはビシクロ[2.2.2]オクタニルであり、ここで該アダマンチル、ノルボルニル、またはビシクロ[2.2.2]オクタニルが1個または複数のR6で置換されていてもよい、請求項1〜2および5のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、1個または複数のR6で置換されていてもよいC12〜C16三環式飽和シクロアルキルである、請求項1〜2および5のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、1個または複数のR6で置換されていてもよいヘキサヒドロインダセニルである、請求項1〜2、5、および7のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、C1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、オキソ、-OH、および-CF3より独立して選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよいヘキサヒドロインダセニルである、請求項1〜2、5、および7〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R1がヘキサヒドロインダセニルである、請求項1〜2、5、および7〜9のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、1個または複数のR6で置換されていてもよいC5〜C10アリールである、請求項1または2記載の化合物。
- R1が、1個または複数のR6で置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜2および13のいずれか一項記載の化合物。
- フェニルが、C1〜C4アルキル、ハロ、-CN、および-CF3より独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、任意で、該1、2、または3個の置換基がClおよびFより独立して選択される、請求項1〜2および13〜14のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、1個または複数のR6で置換されていてもよいナフタレニルである、請求項1〜2および13のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、1個または複数のR6で置換されていてもよい8〜12員ヘテロシクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
- R1が、1個または複数のR6で置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
- R3がHである、請求項1〜26のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、1個または複数のR7で置換されていてもよいC1〜C4アルキルである、請求項1〜26のいずれか一項記載の化合物。
- R3がメチルまたはエチルである、請求項1〜26および28のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、1個または複数のR7で置換されたC1〜C4アルキルである、請求項1〜26および28のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、1個または複数の5〜10員ヘテロアリールで置換されたメチルであり、ここで該5〜10員ヘテロアリールが1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、-CN、-(CH2)0〜3-N(C1〜C6アルキル)2、または-CF3で置換されていてもよい、請求項1〜26、28、および30のいずれか一項記載の化合物。
- R4がHである、請求項1〜42のいずれか一項記載の化合物。
- R4がC1〜C6アルキル、-(CH2)0〜3-(C3〜C6シクロアルキル)、または-(CH2)0〜3-C5〜C6アリールである、請求項1〜42のいずれか一項記載の化合物。
- R4がC1〜C6アルキルであり;
任意で、R4がメチル、エチル、プロピル、またはブチルである、請求項1〜42および44のいずれか一項記載の化合物。 - 少なくとも1個のR6が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、またはC3〜C8シクロアルキルである、請求項1〜47のいずれか一項記載の化合物。
- 少なくとも1個のR6が、ハロ、オキソ、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-CH2F、-CHF2、または-CF3である、請求項1〜47のいずれか一項記載の化合物。
- 少なくとも1個のR7が-OR8であり;
任意で、少なくとも1個のR7が、1個または複数のR7Sで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシであり; あるいは、少なくとも1個のR7が、1個または複数のR7Sで置換されていてもよい-O-(5〜7員ヘテロシクロアルキル)である、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。 - 少なくとも1個のR7が、1個または複数のR7Sで置換されていてもよいC5〜C10アリールである、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
- 少なくとも1個のR7が、1個または複数のR7Sで置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールである、請求項1〜49のいずれか一項記載の化合物。
- 少なくとも1個のR7Sが、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または5〜10員ヘテロアリールである、請求項1〜52のいずれか一項記載の化合物。
- 少なくとも1個のR7Sが、ハロ、-OH、-CN、-(CH2)0〜3-NH2、-(CH2)0〜3-NH(C1〜C6アルキル)、-(CH2)0〜3-N(C1〜C6アルキル)2、-CH2F、-CHF2、または-CF3である、請求項1〜52のいずれか一項記載の化合物。
- R8が、1個または複数のR7Sで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである、請求項1〜54のいずれか一項記載の化合物。
- R8が、1個または複数のR7Sで置換されていてもよい5〜7員ヘテロシクロアルキルである、請求項1〜54のいずれか一項記載の化合物。
- 化合物番号1〜130ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩より選択される、請求項1〜63のいずれか一項記載の化合物。
- 化合物番号1〜130およびその薬学的に許容される塩より選択される、請求項1〜64のいずれか一項記載の化合物。
- 化合物番号1〜130より選択される、請求項1〜65のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜66のいずれか一項記載の化合物の同位体誘導体である化合物。
- 重水素標識化合物である、請求項67記載の化合物。
- 化合物番号1〜130のうちいずれか1つの重水素標識化合物、ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩である、請求項68記載の化合物。
- 化合物番号1〜130のうちいずれか1つの重水素標識化合物である、請求項69記載の化合物。
- 本明細書に記載され、任意でスキーム1〜5に記載の1つまたは複数の工程を含む、方法
によって得ることができるかまたは得られる、化合物。 - 請求項1〜70のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法によって得られる中間体による化合物であって、任意で該中間体が、実施例1〜126に記載の中間体より選択される、化合物。
- 請求項1〜72のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬学的組成物。
- 化合物が化合物番号1〜130より選択される、請求項73記載の薬学的組成物。
- インフラマソーム活性を阻害する方法であって、細胞と有効量の請求項1〜72のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩とを接触させる段階を含み、
任意で、インフラマソームがNLRP3インフラマソームであり、活性がインビトロまたはインビボである、方法。 - 疾患または障害を処置または予防することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、該対象に治療有効量の請求項1〜72のいずれか一項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項73もしくは74記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
- 疾患または障害が、インフラマソーム活性の関与を伴い、
任意で、疾患または障害が、インフラマソーム活性が関与する疾患または障害である、請求項76記載の方法。 - 疾患または障害が、自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患、またはがんである、請求項76または77記載の方法。
- 疾患または障害が、自己炎症性障害または自己免疫障害であり、
任意で、疾患または障害が、クリオピリン関連自己炎症性症候群(CAPS; 例えば家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS))、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節(CINCA)症候群/新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、家族性地中海熱および非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、痛風、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性腎疾患(CKD)、線維症、肥満、2型糖尿病、多発性硬化症、ならびにタンパク質ミスフォールディング疾患(例えばプリオン病)において生じる神経炎症より選択される、請求項76〜78のいずれか一項記載の方法。 - 疾患または障害が、神経変性疾患であり、
任意で、疾患または障害が、パーキンソン病またはアルツハイマー病である、請求項76〜78のいずれか一項記載の方法。 - 疾患または障害が、がんであり、
任意で、がんが、転移性がん、胃腸がん、皮膚がん、非小細胞肺がん、または結腸直腸腺がんである、請求項76〜78のいずれか一項記載の方法。 - 任意で、インフラマソームがNLRP3インフラマソームであり、活性がインビトロまたはインビボである、
インフラマソーム活性を阻害することにおける使用のための、請求項1〜72のいずれか一項記載の化合物、または請求項69もしくは70記載の薬学的組成物。 - 疾患または障害を処置または予防することにおける使用のための、請求項1〜72のいずれか一項記載の化合物、または請求項69もしくは70記載の薬学的組成物。
- 疾患または障害が、インフラマソーム活性の関与を伴い、
任意で、疾患または障害が、インフラマソーム活性が関与する疾患または障害である、請求項83記載の化合物または薬学的組成物。 - 疾患または障害が、自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患、またはがんである、請求項83または84記載の化合物または薬学的組成物。
- 疾患または障害が、自己炎症性障害または自己免疫障害であり、
任意で、疾患または障害が、クリオピリン関連自己炎症性症候群(CAPS; 例えば家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS))、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節(CINCA)症候群/新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、家族性地中海熱および非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、痛風、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性腎疾患(CKD)、線維症、肥満、2型糖尿病、多発性硬化症、ならびにタンパク質ミスフォールディング疾患(例えばプリオン病)において生じる神経炎症より選択される、請求項83〜85のいずれか一項記載の化合物または薬学的組成物。 - 疾患または障害が、神経変性疾患であり、
任意で、疾患または障害が、パーキンソン病またはアルツハイマー病である、請求項83〜85のいずれか一項記載の化合物または薬学的組成物。 - 疾患または障害が、がんであり、
任意で、がんが、転移性がん、胃腸がん、皮膚がん、非小細胞肺がん、または結腸直腸腺がんである、請求項83〜85のいずれか一項記載の化合物または薬学的組成物。 - 任意で、インフラマソームがNLRP3インフラマソームであり、活性がインビトロまたはインビボである、
インフラマソーム活性を阻害するための医薬の製造における、請求項1〜72のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的塩の使用。 - 疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造における、請求項1〜72のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的塩の使用。
- 疾患または障害が、インフラマソーム活性の関与を伴い、
任意で、疾患または障害が、インフラマソーム活性が関与する疾患または障害である、請求項90記載の使用。 - 疾患または障害が、自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患、またはがんである、請求項90または91記載の使用。
- 疾患または障害が、自己炎症性障害または自己免疫障害であり、
任意で、疾患または障害が、クリオピリン関連自己炎症性症候群(CAPS; 例えば家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS))、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節(CINCA)症候群/新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、家族性地中海熱および非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、痛風、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性腎疾患(CKD)、線維症、肥満、2型糖尿病、多発性硬化症、ならびにタンパク質ミスフォールディング疾患(例えばプリオン病)において生じる神経炎症より選択される、請求項90〜92のいずれか一項記載の使用。 - 疾患または障害が、神経変性疾患であり、
任意で、疾患または障害が、パーキンソン病またはアルツハイマー病である、請求項90〜92のいずれか一項記載の使用。 - 疾患または障害が、がんであり、
任意で、がんが、転移性がん、胃腸がん、皮膚がん、非小細胞肺がん、または結腸直腸腺がんである、請求項90〜92のいずれか一項記載の使用。
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