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Description
[0077]本明細書に記載される様々な方法は、形質導入された免疫細胞培養物の酸素レベルが免疫細胞培養物に対して最適化されるような方法で実施される。この最適化は、本明細書に記載されるように、所望の細胞表現型の促進を含む、所望の表現型特性を有する多数の生存細胞の生成を可能にする。実施形態では、酸素レベル又は濃度は、ステップ(a)から(e)のうちの1つ又は複数の間に酸素供給コンポーネント(oxygenation component;酸素供給構成要素)を通じて細胞培養培地を再循環する細胞工学システムによって最適化される。本明細書に記載されるように、酸素化(oxygenation;酸素供給)は、シリコーンベースのチューブコンポーネントを含む1つ又は複数の流体経路を通じて適切に生じる。
[00100]例示的な実施形態では、図17及び図18に示されるように、エレクトロポレーションユニット1706は、細胞工学システム1702の外側に配置される。このような実施形態では、形質導入は、第1の無菌の閉じた接続部(例えば、接続チューブ1704)を介して、活性化免疫細胞培養物を第1のチャンバーからエレクトロポレーションユニットに移し、活性化免疫細胞培養物をベクターでエレクトロポレーションして、形質導入された免疫細胞培養物を生成し、第2の無菌の閉じた接続部(例えば、接続チューブ1704)を介して、細胞工学システムの第2のチャンバーに形質導入された免疫細胞培養物を移す。
[00124]形質導入されたT細胞の拡大。一部の実施形態では、形質導入されたT細胞培養物(又は他の免疫細胞培養物)は、所定の培養サイズ(すなわち、細胞の数)まで拡大される。所定の培養サイズは、臨床使用、すなわち、患者への輸血、研究開発作業などに適した十分な数の細胞を含み得る。一部の実施形態では、患者への投与のためのCAR T細胞の臨床用量又は治療用量は、約10 5 個の細胞、約10 6 個の細胞、約10 7 個の細胞、約10 8 個の細胞、約10 9 個の細胞、又は約10 10 個の細胞である。一部の実施形態では、本方法は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも10個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、少なくとも35個、少なくとも40個、少なくとも45個、少なくとも50個、少なくとも60個、少なくとも70個、少なくとも80個、少なくとも90個、又は少なくとも100個の臨床用量のCAR T細胞を生成する。一部の実施形態では、形質導入されたT細胞培養物は、約0.1Lから約5L、約0.1Lから約2L、又は約0.2Lから約2Lの総体積まで拡大される。一部の実施形態では、形質導入されたT細胞培養物は、約0.1L、約0.2L、約0.3L、約0.4L、約0.5L、約0.6L、約0.7L、約0.8L、約0.9L又は約1.0Lの総体積に拡大される。また、細胞生成プロセスの段階に応じて、必要に応じて、プロセスを通じて体積を変えることができる。一部の実施形態では、所定の培養サイズは、細胞工学システムのユーザーによって入力される。ユーザーは、生成される所望の細胞数(例えば、10 10 個のCAR T細胞)として事前に所定の培養サイズを入力するか、又は生成される臨床用量又は治療用量の所望の数(例えば、10回の臨床用量又は治療用量のCAR T細胞)として所定の培養サイズを入力することができる。実施形態では、本明細書に記載される方法により生成されるCAR T細胞の数は、少なくとも約1億(すなわち、1×106)個の細胞、又は少なくとも約3億個、少なくとも約5億個、少なくとも約6億個、少なくとも約7億個、少なくとも約8億個、少なくとも約9億個、少なくとも約10億(すなわち1×109)個、少なくとも約11億個、少なくとも約12億個、少なくとも約13億個、少なくとも約14億個、少なくとも約15億個、少なくとも約16億個、少なくとも約17個、少なくとも約18億個、少なくとも約19億個、少なくとも約20億(すなわち2×109)個の細胞であり、例えば、少なくとも約21億個、少なくとも約22億個、少なくとも約23億個、少なくとも約24億個、少なくとも約25億個、少なくとも約26億個、少なくとも約27億個、少なくとも約28億個、少なくとも約29億個、又は少なくとも約30億個のCAR T細胞である。
[00127]実施形態では、モニタリングは、温度センサー、pHセンサー、グルコースセンサー、酸素センサー、二酸化炭素センサー、及び/又は光学密度センサーによるモニタリングを含む。したがって、一部の実施形態では、細胞工学システムは、温度センサー、pHセンサー、グルコースセンサー、酸素センサー、二酸化炭素センサー、及び/又は光学密度センサーのうちの1つ又は複数を含む。追加の実施形態では、細胞工学システムは、所定の培養サイズに基づいて、細胞培養物の温度、pH、グルコース、酸素レベル、二酸化炭素レベル、及び/又は光学密度を調整するように構成される。例えば、細胞工学システムが、細胞培養物の現在の酸素レベルが低すぎて所望の細胞培養サイズに必要な増殖を達成できないと検出した場合、細胞工学システムは、例えば、酸素化細胞培養培地を導入することによって、細胞培養培地を酸素化細胞培養培地で置き換えることによって、又は細胞培養培地を酸素供給コンポーネント(すなわち、シリコーンチューブ)に流すことによって、細胞培養物の酸素レベルを自動的に増加させる。別の実施例では、細胞工学システムが、細胞培養物の現在の温度が高すぎること、及び細胞が急速に増殖しすぎている(例えば、細胞の過密の可能性が望ましくない特性につながる可能性がある)ことを検出した場合、細胞工学システムは、細胞の安定した増殖速度(又は必要に応じて指数関数的な増殖速度)を維持するために、細胞培養物の温度を自動的に下げる。なおさらなる実施形態では、細胞工学システムは、細胞増殖速度及び/若しくは細胞数、又はpH、酸素、グルコースなどの他のモニタリング因子に基づいて、細胞供給のスケジュール(すなわち、新鮮な培地及び/又は栄養素を細胞培養物に提供すること)を自動的に調整する。細胞工学システムは、培地(及び洗浄液などの他の試薬)を低温チャンバー(例えば、4℃又は−20℃)に保存するように構成され、細胞培養物に加温された培地を導入する前に、室温チャンバー又は高温チャンバー(例えば、それぞれ25℃又は37℃)で培地を温めるように構成され得る。
[00155]一部の実施形態では、細胞工学システムは、細胞生成方法(CAR T生成を含む)の間、チャンバー全体に二酸化炭素を提供する。CO 2 は、細胞培養の標的pHを維持するのに役立ち、これは、細胞の成長(growth)と増殖(proliferation)に重要である。一部の実施形態では、細胞工学システムは、細胞培養のCO 2 レベルをモニタリングし、測定されたCO 2 レベルに基づいて提供されるCO 2 の量を調整する。例えば、細胞培養が増加するにつれて、細胞によって生成されるCO 2 の量に対応する増加があり、細胞工学システムは提供されるCO 2 の量を減らす。細胞培養の所望のCO 2 レベルは、例えば、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、又は約10%のCO 2 であり、ユーザーによって定義され得る。細胞工学システムは、測定された細胞培養のCO 2 レベルに基づいて、提供されるCO 2 の量を絶えず調整しているため、細胞工学システムは、生成プロセス全体にわたって所望のCO 2 レベルを維持することができる。溶存CO 2 は、一般的に、溶液を酸性化するため(水と反応して炭酸を形成するため)、細胞培養のCO 2 量はまた培養物のpHに影響を与える可能性がある。したがって、細胞培養で安定したCO 2 レベルを維持すると、より安定したpHが得られる場合がある。よって、実施形態では、細胞培養物のpHレベルは、生成プロセスの間、実質的に一定のままである。さらなる実施形態では、形質導入された細胞培養物のpHレベルは、拡大ステップの間、実質的に一定のままである。
[00158]細胞培養物の増殖条件はまた、細胞収量を改善し得る。例えば、高いガス透過性チューブ及び細胞培養チャンバー内の連続的な酸素の再循環によって促進される、細胞工学システムのより高い酸素レベルは、細胞増殖を増加させる可能性がある。細胞培養の状態を絶えずモニタリングし、それに応じて調整を行う細胞工学システムの能力はまた有利であり得る。例えば、細胞工学システムは、細胞培養物のCO 2 、O 2 、N 2 、及び/又はpHレベルをモニタリングし、CO 2 、O 2 、又はN 2 のレベルを調整することができる。栄養素はまた、タイムリーで一貫した方法で提供され、細胞培養物に均一に分配される。したがって、本明細書に記載されるCAR T細胞を含む遺伝子修飾された免疫細胞を生成する自動化方法は、有利には、手動方法、又は柔軟性のある培養バッグを利用する方法と比較して、より高い細胞収量をもたらす。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載される細胞工学システムを利用するCAR T細胞を含む遺伝子修飾された免疫細胞の自動化生成のための方法は、細胞培養用の柔軟性のあるガス透過性バッグを利用する方法よりも、少なくとも10%多い、少なくとも15%多い、少なくとも20%多い、少なくとも25%多い、少なくとも30%多い、少なくとも35%多い、少なくとも40%多い、少なくとも45%多い、少なくとも50%多い、少なくとも55%多い、少なくとも60%多い、少なくとも65%多い、少なくとも70%多い、少なくとも75%多い、少なくとも80%多い、少なくとも85%多い、少なくとも90%多い、少なくとも95%多い、又は少なくとも100%多い細胞を生成する。実施形態では、本明細書に記載される方法によって生成される細胞の数は、少なくとも約21億、少なくとも約22億、少なくとも約23億、少なくとも約24億、少なくとも約25億、少なくとも約26億、少なくとも約27億、少なくとも約28億、少なくとも約29億、又は少なくとも約30億の細胞を含む、少なくとも約20億(すなわち、2×109)細胞である。
[00180]実施形態22は、細胞工学システムが、ステップ(a)〜(e)のうちの1つ又は複数の間に酸素供給コンポーネントを通じて細胞培養培地を再循環させる、実施形態1〜21の方法を含む。
[00212]実施形態54は、細胞工学システムが、ステップ(a)〜(e)のうちの1つ又は複数の間に酸素供給コンポーネントを通じて細胞培養培地を再循環させる、実施形態31〜53の方法を含む。
[00243]実施形態85は、細胞工学システムが、ステップ(a)〜(e)のうちの1つ又は複数の間に酸素供給コンポーネントを通じて細胞培養培地を再循環させる、実施形態63〜84の方法を含む。
[00274]実施形態116は、細胞工学システムが、ステップ(a)〜(e)のうちの1つ又は複数の間に酸素供給コンポーネントを通じて細胞培養培地を再循環させる、実施形態96〜115の方法を含む。
[00284]実施形態126は、形質導入が、第1の無菌の閉じた接続部を介して、活性化された免疫細胞培養物を第1のチャンバーからエレクトロポレーションユニットに移し、活性化された免疫細胞培養物をベクターでエレクトロポレーションを行い、形質導入された免疫細胞培養物を生成し、第2の無菌の閉じた接続部を介して、形質導入された免疫細胞培養物を細胞工学システムの第2のチャンバーに移すことを含む、実施形態125の方法を含む。
[00303]実施形態145は、細胞工学システムが、ステップ(a)〜(e)のうちの1つ又は複数の間に酸素供給コンポーネントを通じて細胞培養培地を再循環させる、実施形態125〜144の方法を含む。
[00376]シリコーンチューブを介したガス交換はまた、pHレベルをサポートする。つまり、培養の開始時に、培地はCO 2 が豊富な環境とのガス交換によって標的pHを維持する。培養中の細胞数が増加すると、細胞は乳酸及びCO 2 を生成し、CO 2 環境の必要性を取り除く。コクーン環境のCO 2 は、培養期間中に減少し、pHの維持に役立った。パーマライフバッグは、培養プロセス全体を通じて5%CO 2 環境で保存される従来のプロトコールに従った。
[00396]コクーン(商標)ACTESカセットは、BD Q−Syteメスルアーロックエンドを備えた2つのサンプリングポート、並びにこれらの場所に無菌的に接続された、コクーン(商標)カセットからの接続チューブセットを介した細胞懸濁液の自動化移動を可能にするカニューレを備えた入口及び出口ポートを有する。PoCの研究中、コクーン(商標)カセット、エレクトロポレーションリザーバー、エレクトロポレーションカートリッジ、及び接続チューブセット間のコネクション(接続部;connection)は無菌的に接続され、コクーン(商標)とエレクトロポレーションシステム間の滅菌ループを次のように作製した。
[00397]ICU Medicalのスピロス(登録商標)オスルアーロック終端コネクターを備えた接続チューブセットを、コクーン(商標)の2つのBD Q−Syteメスルアーロックサンプリングポートに接続した。コクーン(商標)カセットからエレクトロポレーションリザーバーへの滅菌経路を作製するために、接続チューブセットの他のスピロス(登録商標)オスルアーロックコネクション(ICU Medical)をエレクトロポレーションリザーバーのメスルアーロック入口チューブに接続した。修飾エレクトロポレーションリザーバーをエレクトロポレーションカートリッジに接続するために、修飾エレクトロポレーションリザーバードレーンラインのメスルアーロック端部をエレクトロポレーションカートリッジ入口のスピロス(登録商標)オスルアーロックコネクション(ICU Medical)に取り付けた。トランスフェクトされた細胞を回収するために、エレクトロポレーションカートリッジのスピロス(登録商標)オスルアーロック出力コネクションは、2番目のエレクトロポレーションリザーバーのメスルアーロックコネクター入口に接続された。2番目のエレクトロポレーションリザーバードレインラインのメスルアーロック端部は、コクーン(商標)カセットの2番目の自動化サンプリングポートにある接続チューブセットのスピロス(登録商標)オスルアーロックコネクターに接続された。
[00398]実施形態において、コクーン(商標)ポンプは、トランスフェクトされた細胞をコクーン(商標)増殖チャンバーに移し、細胞の無菌移動が可能な第2のエレクトロポレーションリザーバー又は他の回収容器を利用して、コクーン(商標)カセットの増殖チャンバーへの送達前に新たにトランスフェクトされた細胞を回収する。修飾エレクトロポレーションリザーバーの入口及び出口のPVCチューブライン間の無菌ルアーロックコネクションの代わりに、無菌溶接技術を使用することができ、PVCチューブを備えた接続チューブセットが可能である。
[00399]本明細書に記載される細胞工学システム(コクーン)はまた、コクーン(商標)機器の中空シャフトを通じて内部コクーン(商標)環境から誘導されるチューブを介して、コクーン(商標)カセットとエレクトロポレーションユニット間の無菌の閉じた接続部を可能にする。「トランペットアーム」と呼ばれるこの中空シャフトは、主要なプロセスパラメータの制御を失うことなく、外部環境からコクーン(商標)培養チャンバーの内部環境へのアクセスを提供する。コクーン(商標)とエレクトロポレーションユニット間の細胞運動は、ペリスタポンプ及び2つの独立した制御システムのソフトウェアを使用したが、複合システムのソフトウェアも利用して、独立したポンプシステムを制御することができる。
[00402]前述のコクーン(商標)カセット、接続チューブセット、及び修飾エレクトロポレーションリザーバーコネクションを使用して(図17)、11mLのリン酸緩衝液(Lonza)は、コクーン(商標)ポンプを使用してコクーン(商標)カセットから修飾エレクトロポレーションリザーバーに移された。エレクトロポレーションプログラムを使用して、PBS溶液の模擬トランスフェクションを行い、11mL体積を2番目の修飾エレクトロポレーションリザーバーに移動した。次に、コクーン(商標)ポンプ及びソフトウェアを使用して、11mL体積を2番目の修飾エレクトロポレーションリザーバーからコクーン(商標)カセットの出力バッグに移した。コクーン(商標)リザーバーからサテライトバッグに移動される量は、1回の実行で11mLと推定された。実際の体積は、最初の修飾エレクトロポレーションリザーバー、2番目の修飾エレクトロポレーションリザーバー、及びコクーン(商標)出力バッグに移した後、血清ピペットを使用して測定された。通過基準は、最初の修飾エレクトロポレーションリザーバーからコクーン(商標)出力バッグへの≧90%の流体回収率で確立された。
細胞懸濁液試験
[00403]1×108及び5×108の総生存可能なPBMCは、滅菌コクーン(商標)ACTESカセットの5%ヒト血清A/B(Sigma)及び10ng/mLのIL−2(Peprotech)が補足されたX−VIVO 15培地(Lonza)で構成される450mLの完全T細胞培地で拡大される。3日目に、440mLの培養上清を取り出し、無菌性及びマイコプラズマ試験のために保持する。細胞は、90mLの補足P3エレクトロポレーション溶液(Lonza)で希釈される。次に、細胞をコクーン(商標)カセットで約10mLの細胞懸濁液に濃縮し、コクーン(商標)サテライトバッグに移す。追加10mLの補足P3エレクトロポレーション溶液で増殖チャンバーを洗浄し、コクーン(商標)サテライトバッグの細胞懸濁液に添加するオプションが評価される。Nucleocounter NC−200(Chemometec)、マイコプラズマを使用して重複した細胞数を測定するために、サテライトバッグ内の濃縮細胞から試料を取り出し、無菌状態を保持する。次に、前述のように、コクーン(商標)ポンプ及び接続チューブセットを介して、細胞を修飾エレクトロポレーションリザーバーに移す。エレクトロポレーションユニットポンプ及びEO−210プログラムを使用して、T細胞にpmax GFPベクター(Lonza)をトランスフェクトし、トランスフェクトされた細胞を2番目の修飾エレクトロポレーションリザーバーに移す。次に、コクーン(商標)ポンプは、修飾エレクトロポレーションリザーバーからコクーン(商標)ACTESカセットの増殖チャンバーに細胞を移す。重複細胞数、マイコプラズマ、及び無菌性試験のために、ACTESカセット増殖チャンバーから細胞の試料を取り出す。この手順は、細胞がトランスフェクトされないが、代わりに模擬エレクトロポレーションプログラムCA−100を使用してエレクトロポレーションユニットを通過する対照培養物で繰り返される。この手順は、3人の異なるドナーを使用して評価される;新たに単離されたものと凍結保存されたPBMCロットの両方である。
細胞懸濁液試験
[00403]1×108及び5×108の総生存可能なPBMCは、滅菌コクーン(商標)ACTESカセットの5%ヒト血清A/B(Sigma)及び10ng/mLのIL−2(Peprotech)が補足されたX−VIVO 15培地(Lonza)で構成される450mLの完全T細胞培地で拡大される。3日目に、440mLの培養上清を取り出し、無菌性及びマイコプラズマ試験のために保持する。細胞は、90mLの補足P3エレクトロポレーション溶液(Lonza)で希釈される。次に、細胞をコクーン(商標)カセットで約10mLの細胞懸濁液に濃縮し、コクーン(商標)サテライトバッグに移す。追加10mLの補足P3エレクトロポレーション溶液で増殖チャンバーを洗浄し、コクーン(商標)サテライトバッグの細胞懸濁液に添加するオプションが評価される。Nucleocounter NC−200(Chemometec)、マイコプラズマを使用して重複した細胞数を測定するために、サテライトバッグ内の濃縮細胞から試料を取り出し、無菌状態を保持する。次に、前述のように、コクーン(商標)ポンプ及び接続チューブセットを介して、細胞を修飾エレクトロポレーションリザーバーに移す。エレクトロポレーションユニットポンプ及びEO−210プログラムを使用して、T細胞にpmax GFPベクター(Lonza)をトランスフェクトし、トランスフェクトされた細胞を2番目の修飾エレクトロポレーションリザーバーに移す。次に、コクーン(商標)ポンプは、修飾エレクトロポレーションリザーバーからコクーン(商標)ACTESカセットの増殖チャンバーに細胞を移す。重複細胞数、マイコプラズマ、及び無菌性試験のために、ACTESカセット増殖チャンバーから細胞の試料を取り出す。この手順は、細胞がトランスフェクトされないが、代わりに模擬エレクトロポレーションプログラムCA−100を使用してエレクトロポレーションユニットを通過する対照培養物で繰り返される。この手順は、3人の異なるドナーを使用して評価される;新たに単離されたものと凍結保存されたPBMCロットの両方である。
コクーン(商標)とエレクトロポレーションユニット間で移動されたトランスフェクトされた細胞の拡大
[00406]1×108及び5×108の総生存可能なPBMCをコクーン(商標)カセットで拡大及び濃縮し、エレクトロポレーションLVユニットの滅菌コネクションを介してトランスフェクトし、「オクタンコクーン(商標)とエレクトロポレーションLVユニット間の細胞間の移動、細胞懸濁液テスト」に関する方法セクションで前述したように、コクーン(商標)に滅菌的に移す。トランスフェクトされた細胞は、最も関連性の高い、最適化された自動化コクーン(商標)プロトコールを使用して、コクーン(商標)カセット増殖チャンバーで最大15日間培養される。対照は、T−225フラスコ(Corning)又はGREX 100(Wilson Wolf)培養容器で3日間拡大される。3日目に、対照培養を無菌的及び手動で濃縮し、エレクトロポレーションLVユニットEO−210プログラムを介してトランスフェクトし、最大15日間の継続的な拡大のために元の容器に戻す。この手順は、新たに単離され又は凍結保存されたPBMCロットからの3人の異なるドナーを使用して評価される。
[00406]1×108及び5×108の総生存可能なPBMCをコクーン(商標)カセットで拡大及び濃縮し、エレクトロポレーションLVユニットの滅菌コネクションを介してトランスフェクトし、「オクタンコクーン(商標)とエレクトロポレーションLVユニット間の細胞間の移動、細胞懸濁液テスト」に関する方法セクションで前述したように、コクーン(商標)に滅菌的に移す。トランスフェクトされた細胞は、最も関連性の高い、最適化された自動化コクーン(商標)プロトコールを使用して、コクーン(商標)カセット増殖チャンバーで最大15日間培養される。対照は、T−225フラスコ(Corning)又はGREX 100(Wilson Wolf)培養容器で3日間拡大される。3日目に、対照培養を無菌的及び手動で濃縮し、エレクトロポレーションLVユニットEO−210プログラムを介してトランスフェクトし、最大15日間の継続的な拡大のために元の容器に戻す。この手順は、新たに単離され又は凍結保存されたPBMCロットからの3人の異なるドナーを使用して評価される。
Claims (50)
- (a)活性化試薬を用いて、T細胞培養物を活性化して、活性化T細胞培養物を生成し;
(b)ベクターを用いて、活性化されたT細胞培養物を形質導入して、形質導入されたT細胞培養物を生成し;
(c)形質導入されたT細胞培養物を拡大し;
(d)(c)の拡大したT細胞培養物を濃縮し;及び
(e)(d)の濃縮されたT細胞培養物を回収して、遺伝子修飾されたT細胞培養物を生成する
ことを含む、遺伝子修飾されたT細胞培養物の自動化生成のための方法であって、拡大されたT細胞培養物及び濃縮されたT細胞培養物のいずれか又は両方を洗浄することをさらに含み、
(a)〜(e)は完全に密閉された細胞工学システムによって行われ、(a)〜(e)は遺伝子修飾されたT細胞培養物を生成するプロセスを介して最適化され、
細胞工学システムが前記方法を開始する前に、(a)のT細胞培養物、活性化試薬、ベクター、及び/又は細胞培養培地を含み、
前記細胞工学システムが、
細胞培養チャンバー;
温度センサー、pHセンサー、グルコースセンサー、酸素センサー、二酸化炭素センサー、乳酸センサー/モニター、及び/又は光学密度センサーのうちの1つ又は複数;
細胞培養培地を保存するための低温チャンバー;
前記細胞培養チャンバーを含み、かつ、熱障壁によって低温チャンバーから分離されている、高温チャンバー;
細胞培養チャンバーに接続された1つ又は複数の流体経路
を備え、
(a)のT細胞培養物が少なくとも1つのアクセサリー細胞を含む、方法。 - アクセサリー細胞が単球又は単球由来細胞を含む、請求項1に記載の方法。
- アクセサリー細胞が、CD28、CD40、CD2、CD40L及び/又はICOSを含む、T細胞受容体に対する抗原を含む、請求項1に記載の方法。
- (a)活性化試薬を用いて、T細胞培養物を活性化して、活性化T細胞培養物を生成し;
(b)ベクターを用いて、活性化されたT細胞培養物を形質導入して、形質導入されたT細胞培養物を生成し;
(c)形質導入されたT細胞培養物を拡大し;
(d)(c)の拡大したT細胞培養物を濃縮し;及び
(e)(d)の濃縮されたT細胞培養物を回収して、遺伝子修飾されたT細胞培養物を生成する
ことを含む、遺伝子修飾されたT細胞培養物の自動化生成のための方法であって、拡大されたT細胞培養物及び濃縮されたT細胞培養物のいずれか又は両方を洗浄することをさらに含み、
(a)〜(e)は完全に密閉された細胞工学システムによって行われ、(a)〜(e)は遺伝子修飾されたT細胞培養物を生成するプロセスを介して最適化され、
プロセスが自己調整プロセスであり、
(a)温度センサー、pHセンサー、グルコースセンサー、酸素センサー、二酸化炭素センサー、乳酸センサー/モニター、及び光学密度センサーの1つ又は複数を用いてモニタリングし;並びに
(b)モニタリングに基づいて、形質導入されたT細胞培養物の温度、pHレベル、グルコースレベル、酸素レベル、二酸化炭素レベル、及び光学密度の1つ又は複数を調整する
ことを含み、形質導入されたT細胞培養物の酸素レベルがT細胞培養物に対して最適化され、
細胞工学システムが前記方法を開始する前に、(a)のT細胞培養物、活性化試薬、ベクター、及び/又は細胞培養培地を含み、
前記細胞工学システムが、
細胞培養チャンバー;
温度センサー、pHセンサー、グルコースセンサー、酸素センサー、二酸化炭素センサー、乳酸センサー/モニター、及び/又は光学密度センサーのうちの1つ又は複数;
細胞培養培地を保存するための低温チャンバー;
前記細胞培養チャンバーを含み、かつ、熱障壁によって低温チャンバーから分離されている、高温チャンバー;
細胞培養チャンバーに接続された1つ又は複数の流体経路
を備え、
(a)T細胞培養物が少なくとも1つのアクセサリー細胞を含む、方法。 - 細胞工学システムが、ステップ(a)〜(e)のうちの1つ又は複数の間に酸素供給コンポーネントを通じて細胞培養培地を再循環させる、請求項4に記載の方法。
- (a)活性化試薬を用いて、T細胞培養物を活性化して、活性化T細胞培養物を生成し;
(b)ベクターを用いて、活性化されたT細胞培養物を形質導入して、形質導入されたT細胞培養物を生成し;
(c)形質導入されたT細胞培養物を拡大し;
(d)(c)の拡大したT細胞培養物を濃縮し;及び
(e)(d)の濃縮されたT細胞培養物を回収して、遺伝子修飾されたT細胞培養物を生成する
ことを含む、遺伝子修飾されたT細胞培養物の自動化生成のための方法であって、拡大されたT細胞培養物及び濃縮されたT細胞培養物のいずれか又は両方を洗浄することをさらに含み、
(a)〜(e)は完全に密閉された細胞工学システムによって行われ、(a)〜(e)は遺伝子修飾されたT細胞培養物を生成するプロセスを介して最適化され、細胞工学システムが、ステップ(a)〜(e)の間に、栄養素、老廃物、放出されたサイトカイン、及び/又は溶解ガスを再循環させ、
細胞工学システムが前記方法を開始する前に、(a)のT細胞培養物、活性化試薬、ベクター、及び/又は細胞培養培地を含み、
前記細胞工学システムが、
細胞培養チャンバー;
温度センサー、pHセンサー、グルコースセンサー、酸素センサー、二酸化炭素センサー、乳酸センサー/モニター、及び/又は光学密度センサーのうちの1つ又は複数;
細胞培養培地を保存するための低温チャンバー;
前記細胞培養チャンバーを含み、かつ、熱障壁によって低温チャンバーから分離されている、高温チャンバー;
細胞培養チャンバーに接続された1つ又は複数の流体経路
を備え、
(a)のT細胞培養物が少なくとも1つのアクセサリー細胞を含む、方法。 - 細胞工学システムによって提供される二酸化炭素レベルがステップ(c)の間に減少する、請求項6に記載の方法。
- 細胞工学システムが、形質導入されたT細胞培養物の供給、洗浄、モニタリング、及び選択のうちの1つ又は複数の複数回のラウンドを行うように構成されている、請求項7に記載の方法。
- 濃縮が、遠心分離、沈降後の上清除去、又は濾過を含み、プロセスが、遠心分離又は濾過のパラメータを調整することをさらに含む、請求項8に記載の方法。
- ステップ(a)の後に、活性化されたT細胞培養物から活性化試薬を除去することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- (a)活性化試薬を用いて、T細胞培養物を活性化して、活性化されたT細胞培養物を生成し;
(b)ベクターを用いて、活性化されたT細胞培養物を形質導入して、形質導入されたT細胞培養物を生成し;
(c)形質導入されたT細胞培養物を拡大し;
(d)(c)の拡大されたT細胞培養を濃縮し;及び
(e)(d)の濃縮されたT細胞培養物を回収して、遺伝子修飾されたT細胞培養物を生成する
ことを含む、遺伝子修飾されたT細胞培養物の自動化生成のための方法であって、
(a)〜(e)は、完全に密閉された自動化細胞工学システムによって行われ、及び
(a)〜(e)の各々は、最適化された細胞密度(細胞/mL)及び最適化された細胞密集度(細胞/cm2)を有するT細胞培養物を用いて行われ、
細胞工学システムが前記方法を開始する前に、(a)のT細胞培養物、活性化試薬、ベクター、及び/又は細胞培養培地を含み、
前記細胞工学システムが、
細胞培養チャンバー;
温度センサー、pHセンサー、グルコースセンサー、酸素センサー、二酸化炭素センサー、乳酸センサー/モニター、及び/又は光学密度センサーのうちの1つ又は複数;
細胞培養培地を保存するための低温チャンバー;
前記細胞培養チャンバーを含み、かつ、熱障壁によって低温チャンバーから分離されている、高温チャンバー;
細胞培養チャンバーに接続された1つ又は複数の流体経路
を備え、
(a)のT細胞培養物が少なくとも1つのアクセサリー細胞を含む、自動化生成のための方法。 - (a)の最適化された細胞密度が約0.05×106細胞/mL〜約60×106細胞/mLである、請求項11に記載の方法。
- (a)の最適化された細胞密集度が約0.1×106細胞/cm2〜約60×106細胞/cm2である、請求項11又は請求項12に記載の方法。
- 活性化試薬が抗体又は樹状細胞を含む、請求項11〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体が表面に固定化されている、請求項14に記載の方法。
- 表面がビーズの表面である、請求項15に記載の方法。
- 抗体が可溶性抗体である、請求項14に記載の方法。
- 抗体が、抗CD3抗体及び抗CD28抗体の少なくとも1つを含む、請求項14〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも約1億個の生存可能な遺伝子修飾されたT細胞を生成する、請求項11〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも約20億個の生存可能な遺伝子修飾されたT細胞を生成する、請求項11〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 遺伝子修飾されたT細胞培養物がキメラ抗原受容体T(CAR T)細胞培養物である、請求項11〜20のいずれか一項に記載の方法。
- ベクターがキメラ抗原受容体をコードする、請求項21に記載の方法。
- T細胞培養物が末梢血単核細胞及び/又は精製T細胞を含む、請求項12〜22のいずれか一項に記載の方法。
- アクセサリー細胞が単球を含む、請求項11に記載の方法。
- アクセサリー細胞が、CD28、CD40、CD2、CD40L及び/又はICOSを含む、T細胞受容体に対する抗原を含む、請求項11に記載の方法。
- 形質導入が、ウイルス感染、エレクトロポレーション、膜破壊、又はそれらの組み合わせを含む、請求項11〜25のいずれか一項に記載の方法。
- ベクターがレンチウイルスベクター又はレトロウイルスである、請求項11〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 形質導入が、細胞培養培地中でベクターを混合し、及び培地中のベクターを活性化されたT細胞培養物に均一に送達することを含む、請求項11〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 拡大が、形質導入されたT細胞培養物の供給、洗浄、モニタリング、及び選択の少なくとも1つ又は複数を含む、請求項11〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 形質導入されたT細胞培養物の酸素レベルが、細胞密度及び細胞密集度に対して最適化される、請求項11〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞工学システムが、ステップ(a)〜(e)の1つ又は複数の間に酸素供給コンポーネントを通じて細胞培養培地を再循環させる、請求項11〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 酸素再循環が、ステップ(a)〜(c)の間にシリコーンチューブによって提供される、請求項31に記載の方法。
- 細胞工学システムが、ステップ(a)〜(e)の間に栄養素、老廃物、放出されたサイトカイン、及び/又は溶解ガスを再循環させる、請求項11〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞工学システムによって提供される二酸化炭素レベルがステップ(c)の間に減少する、請求項11〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 栄養素、老廃物、放出されたサイトカイン、及び/又は溶解ガスの再循環が、約0.05×106細胞/mL〜約60×106細胞/mLの密度、及び約0.1×106細胞/cm2〜約60×106細胞/cm2の密集度を有する細胞を用いて均一に提供される、請求項11〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞工学システムが、形質導入されたT細胞培養物の複数回のラウンドの供給、洗浄、モニタリング、及び選択を行うように構成されている、請求項11〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 濃縮が、遠心分離、沈降後の上清除去、又は濾過を含む、請求項11〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞工学システムが複数のチャンバーを含み、ステップ(a)〜(e)の各々が細胞工学システムの複数のチャンバーの異なるチャンバーにおいて行われる、請求項11〜37のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(a)の後に、活性化されたT細胞培養物から活性化試薬を除去することをさらに含む、請求項11〜38のいずれか一項に記載の方法。
- (b)における形質導入後にベクターを除去することをさらに含む、請求項11〜39のいずれか一項に記載の方法。
- (a)活性化試薬を用いて、T細胞培養物を活性化して、活性化されたT細胞培養物を生成し;
(b)ベクターを用いて、活性化されたT細胞培養物を形質導入して、形質導入されたT細胞培養物を生成し;
(c)形質導入されたT細胞培養物を拡大し、形質導入された細胞培養物は拡大中に振とうされず;
(d)(c)の拡大されたT細胞培養物を濃縮し;及び
(e)(d)の濃縮されたT細胞培養物を回収して、遺伝子修飾されたT細胞培養物を生成する
ことを含む、遺伝子修飾されたT細胞培養物の自動化生成のための方法であって、(a)〜(e)は、完全に密閉された自動化細胞工学システムによって行われ、少なくとも約20億個の生存可能な遺伝子修飾されたT細胞を生成し、
細胞工学システムが前記方法を開始する前に、(a)のT細胞培養物、活性化試薬、ベクター、及び/又は細胞培養培地を含み、
前記細胞工学システムが、
細胞培養チャンバー;
温度センサー、pHセンサー、グルコースセンサー、酸素センサー、二酸化炭素センサー、乳酸センサー/モニター、及び/又は光学密度センサーのうちの1つ又は複数;
細胞培養培地を保存するための低温チャンバー;
前記細胞培養チャンバーを含み、かつ、熱障壁によって低温チャンバーから分離されている、高温チャンバー;
細胞培養チャンバーに接続された1つ又は複数の流体経路
を備え、
(a)のT細胞培養物が少なくとも1つのアクセサリー細胞を含む、方法。 - アクセサリー細胞が単球又は単球由来細胞を含む、請求項41に記載の方法。
- アクセサリー細胞が、CD28、CD40、CD2、CD40L及び/又はICOSを含む、T細胞受容体に対する抗原を含む、請求項42に記載の方法。
- 形質導入されたT細胞培養物の酸素レベルがT細胞培養物に対して最適化される、請求項41に記載の方法。
- 細胞工学システムが、ステップ(a)〜(e)のうちの1つ又は複数の間に酸素供給コンポーネントを通じて細胞培養培地を再循環させる、請求項41に記載の方法。
- 細胞工学システムが、栄養素、老廃物、放出されたサイトカイン、及び/又は溶解ガスを再循環させる、請求項41に記載の方法。
- 細胞工学システムによって提供される二酸化炭素レベルがステップ(c)の間に減少する、請求項41に記載の方法。
- 細胞工学システムが、形質導入されたT細胞培養物の複数回のラウンドの供給、洗浄、モニタリング、及び選択を行うように構成されている、請求項41に記載の方法。
- ステップ(a)の後に、活性化されたT細胞培養物から活性化試薬を除去することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
- (b)における形質導入後にベクターを除去することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
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