JP2020527598A - Fxr受容体刺激薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、FXRを効果的に刺激することができ、BSEP及びSHP遺伝子発現レベルを向上させると共に、CYP7A1遺伝子の発現を効果的に抑制する、新型分子実体を備える化合物に関する。
R1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐6アルキル基、ハロゲン置換C1‐6アルキル基、ヒドロキシC1‐6アルキル基、アミノC1‐6アルキル基、C1‐6アルコキシ基、C1‐6アルキルアミノ基、C1‐6アルキルカルボニル基、C1‐6アルコキシC1‐6アルキル基、3‐8員シクロアルキル基、3‐8員シクロアルキルC1‐6アルキル基、3‐8員シクロアルキルC1‐6アルコキシ基、3‐8員複素環基、3‐8員複素環C1‐6アルキル基、又は3‐8員複素環C1‐6アルコキシ基から選ばれる;
X1、X2はそれぞれ独立に、N、NR2、O、S、又はCR3R4から選ばれる;R2、R3、R4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐6アルキル基、ハロゲン置換C1‐6アルキル基、C1‐6アルコキシ基、又はC1‐6アルキルアミノ基から選ばれる;
MはC1‐6アルキレニル基から選ばれ、前記C1‐6アルキレニル基の何れか1つ又は複数の炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がN、NH、O、CO、S、SO、又はSO2から選ばれる;
環Aは、7員架橋環基、又は7員架橋複素環基から選ばれる;
環Bは、任意に1つ又は複数のQ1で置換された6‐10員アリール基、5‐10員ヘテロアリール基、3‐14複素環基、又は3‐8員シクロアルキル基から選ばれる;
各Q1はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐6アルキル基、ハロゲン置換C1‐6アルキル基、ヒドロキシC1‐6アルキル基、アミノC1‐6アルキル基、C1‐6アルコキシ基、C1‐6アルキルアミノ基、C1‐6アルキルカルボニル基、C1‐6アルキルスルホニル基、C1‐6アルキルスルフィニル基、3‐8員シクロアルキル基、3‐8員シクロアルキルC1‐6アルキル基、3‐8員シクロアルキルC1‐6アルコキシ基、3‐8員複素環基、3‐8員複素環C1‐6アルキル基、又は3‐8員複素環C1‐6アルコキシ基から選ばれる;
Lは存在しない、又はC1‐6アルキレニル基から選ばれ、前記C1‐6アルキレニル基の何れか1つ又は複数の炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がN、NH、O、CO、S、SO、又はSO2から選ばれる;
Arは、任意に1つ又は複数のQ2で置換された6‐10員アリール基、6‐10員アリールC1‐6アルキル基、6‐10員アリールC1‐6アルコキシ基、5‐10員ヘテロアリール基、5‐10員ヘテロアリールC1‐6アルキル基、5‐10員ヘテロアリールC1‐6アルコキシ基、3‐8員シクロアルキル基、又は3‐8員複素環基から選ばれる;
各Q2はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐6アルキル基、ハロゲン置換C1‐6アルキル基、ヒドロキシC1‐6アルキル基、アミノC1‐6アルキル基、C1‐6アルコキシ基、C1‐6アルコキシC1‐6アルキル基、C1‐6アルキルアミノ基、C1‐6アルキルカルボニル基、C1‐6アルキルスルホニル基、C1‐6アルキルスルフィニル基、3‐8員シクロアルキル基、3‐8員シクロアルキルC1‐6アルキル基、3‐8員シクロアルキルC1‐6アルコキシ基、3‐8員複素環基、3‐8員複素環C1‐6アルキル基、又は3‐8員複素環C1‐6アルコキシ基から選ばれる。)
R1、X1、X2、Q1、Arは上記何れか1つの実施形態に示される通りである。)
R1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐4アルキル基、ハロゲン置換C1‐4アルキル基、ヒドロキシC1‐4アルキル基、アミノC1‐4アルキル基、C1‐4アルコキシ基、C1‐4アルキルアミノ基、C1‐4アルキルカルボニル基、C1‐4アルコキシC1‐4アルキル基、3‐4員シクロアルキル基、3‐4員シクロアルキルC1‐4アルキル基、3‐4員シクロアルキルC1‐4アルコキシ基、3‐4員単環式複素環基、3‐4員単環式複素環C1‐4アルキル基、又は3‐4員単環式複素環C1‐4アルコキシ基から選ばれる。)
R1は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシエチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、又はアゼチジニル基から選ばれる。)
R1は、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、又はアゼチジニル基から選ばれる;
好ましくは、R1は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基から選ばれる。)
X1、X2はそれぞれ独立に、N、NR2、O、又はSから選ばれる;R2は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、又はトリフルオロメチル基から選ばれる;
好ましくは、X1、X2はそれぞれ独立に、N、NH、O、又はSから選ばれる;
さらに好ましくは、X1、X2はOである。)
Mは、‐CH2‐、‐CH2‐CH2‐、‐CH2‐CH2‐CH2‐、‐CH2‐NH‐、‐CH2‐CH2‐O‐、又は‐CH2‐NH‐CO‐から選ばれる;
好ましくは、Mは、‐CH2‐、‐CH2‐CH2‐、又は‐CH2‐CH2‐CH2‐から選ばれる。)
環Aは、7員飽和架橋環基、又は7員飽和窒素含有架橋複素環基から選ばれる;環Aが飽和窒素含有複素環基である場合、環Aが環窒素原子を介してL又は環Bと接続されることが好ましい。)
環Aは、7員飽和架橋環基、又は7員1個窒素及び別の0‐1個ヘテロ原子又は基含有の飽和架橋複素環基から選ばれ、前記ヘテロ原子又は基がN、NH、O、S、CO、SO、又はSO2から選ばれる;環Aが前記7員1個窒素及び別の0‐1個ヘテロ原子又は基含有の飽和架橋複素環基である場合、環Aが環窒素原子を介してL又は環Bと接続されることが好ましい;
好ましくは、環Aは、下記の基から選ばれる、
環Bは、任意に1‐2個Q1で置換された1‐2個ヘテロ原子又は基含有の9‐10員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロ原子又は基が独立にN、NH、O、S、SO、又はSO2から選ばれる;環Bが環炭素原子を介してL又は環Aと接続されることが好ましい;
各Q1はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐4アルキル基、ハロゲン置換C1‐4アルキル基、C1‐4アルコキシ基、3‐6員シクロアルキル基、3‐6員シクロアルキルC1‐4アルキル基、3‐6員シクロアルキルC1‐4アルコキシ基、3‐6員単環式複素環基、3‐6員単環式複素環C1‐4アルキル基、又は3‐6員単環式複素環C1‐4アルコキシ基から選ばれる;
Lは存在しない、又はC1‐2アルキレニル基から選ばれ、前記C1‐2アルキレニル基の何れか1つ又は複数の炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がNH、O、S、又はCOから選ばれる。)
環Bは、任意に1個Q1で置換された下記の基から選ばれる、
好ましくは、環Bは、任意に1個Q1で置換された下記の基から選ばれる、
Q1は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、1‐フルオロエチル基、2‐フルオロエチル基、1,1‐ジフルオロエチル基、1,2‐ジフルオロエチル基、2,2‐ジフルオロエチル基、2,2,2‐トリフルオロエチル基、3,3,3‐トリフルオロプロピル基、1‐トリフルオロメチルエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジル基、イミダゾリジル基、ピラゾリジル基、チアゾリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピリジル基、ピペラジル基、又はモルホリル基から選ばれる;
好ましくは、Q1は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、又はイソプロピルオキシ基から選ばれる;
さらに好ましくは、Q1が一般式構造のカルボキシ基のメタポジションにある;
Lは、存在しないから選ばれる。)
Q1は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐4アルキル基、ハロゲン置換C1‐4アルキル基、C1‐4アルコキシ基、3‐6員シクロアルキル基、3‐6員シクロアルキルC1‐4アルキル基、3‐6員シクロアルキルC1‐4アルコキシ基、3‐6員単環式複素環基、3‐6員単環式複素環C1‐4アルキル基、又は3‐6員単環式複素環C1‐4アルコキシ基から選ばれる;
好ましくは、Q1は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、1‐フルオロエチル基、2‐フルオロエチル基、1,1‐ジフルオロエチル基、1,2‐ジフルオロエチル基、2,2‐ジフルオロエチル基、2,2,2‐トリフルオロエチル基、3,3,3‐トリフルオロプロピル基、1‐トリフルオロメチルエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジル基、イミダゾリジル基、ピラゾリジル基、チアゾリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピリジル基、ピペラジル基、又はモルホリル基から選ばれる;
さらに好ましくは、Q1は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、又はイソプロピルオキシ基から選ばれる;
さらに好ましくは、前記Q1が一般式構造のカルボキシ基のメタポジションにある。)
Arは、任意に1‐2個Q2で置換されたフェニル基、フェニルC1‐4アルキル基、フェニルC1‐4アルコキシ基、5‐6員単環ヘテロアリール基、5‐6員単環ヘテロアリールC1‐4アルキル基、又は5‐6員単環ヘテロアリールC1‐4アルコキシ基から選ばれる;
各Q2はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐4アルキル基、ハロゲン置換C1‐4アルキル基、ヒドロキシC1‐4アルキル基、アミノC1‐4アルキル基、C1‐4アルコキシ基、C1‐4アルコキシC1‐4アルキル基、又はC1‐4アルキルアミノ基から選ばれる;
好ましくは、Arは、任意に1‐2個Q2で置換されたフェニル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、フェニルメトキシ基、フラニル基、ピロリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、又はピリミジニル基から選ばれる;各Q2はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシエチル基、メトキシエチル基、又はエトキシメチル基から選ばれる。)
Arは、任意に1‐2個Q2で置換されたフェニル基、又は6員単環ヘテロアリール基から選ばれる;
好ましくは、Arは、任意に1‐2個Q2で置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基から選ばれる;各Q2はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシエチル基、メトキシエチル基、又はエトキシメチル基から選ばれる;
好ましくは、各Q2はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、又はエトキシ基から選ばれる。)
R1は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基から選ばれる;
X1、X2はOである;
Arは、任意に1‐2個Q2で置換されたフェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基から選ばれる;各Q2はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、又はエトキシ基から選ばれる;
Q1は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、又はイソプロピルオキシ基から選ばれる。)
一実施形態において、一般式(II)に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体が提示される。(ただし、
R1は、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、又はアゼチジニル基から選ばれる;
X1、X2はそれぞれ独立に、N、NH、O、又はSから選ばれる;
Q1は、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、又はイソプロピルオキシ基から選ばれる;
Arは、任意に1‐2個Q2で置換されたフェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基から選ばれる;各Q2はそれぞれ独立に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、エトキシ基、又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる。)
R1はシクロプロピル基である;
X1、X2はOである;
Arは、任意に1‐2個Q2で置換されたフェニル基である;各Q2はそれぞれ独立に塩素、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基から選ばれる;
Q1は、水素、フッ素、メチル基、メトキシ基から選ばれる。)
R1は、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、又はアゼチジニル基から選ばれる;
X1、X2はそれぞれ独立に、N、NH、O、又はSから選ばれる;
Mは‐CH2‐から選ばれる;
環Aは
環Bは下記の基から選ばれる、
Arは、任意に1‐2個Q2で置換されたフェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基から選ばれる;各Q2はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる。)
一実施形態において、一般式(I)に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体が提示される。(ただし、
R1はシクロプロピル基である;
X1、X2はOである;
Mは‐CH2‐である;
環Aは
環Bは
Lは、存在しないから選ばれる;
Arは、任意に1‐2個Q2で置換されたフェニル基である;各Q2はそれぞれ独立に塩素、メトキシ基から選ばれる。)
本願において、別途で説明がない限り、本発明に使用される科学及び技術名詞が当業者による一般的な理解の意味を持つ。ところが、本発明がより良く理解できるように、一部の関連用語の定義及び解釈を下記のように提示する。また、本願に提示される用語の定義及び解釈と当業者による一般的な理解の意味との間に齟齬が生じた場合、本願に提示される用語の定義及び解釈を正とする。
原料2、カリウムt-ブトキシド、18‐クラウン‐6、及びKIを有機溶剤に入れ、さらに原料1を入れて、25‐60℃で反応させる。反応完了後、反応液を濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにより精製することで、中間体1が得られた。なお、有機溶剤はテトラヒドロフランが好ましい。
中間体1を酸性物質含有の溶液にゆっくり入れて反応させる。完全に反応した後、アルカリ性溶液でpHを7‐8に調節し、遠心脱水により系を濃縮させることで、中間体2が得られた。なお、酸性物質含有の溶液は、塩酸エタノール溶液、トリフルオロ酢酸含有のジクロロメタン溶液などが好ましく、前記アルカリ性溶液は、飽和炭酸水素ナトリウム溶液が好ましい。
中間体2、中間体3、及び炭酸セシウムを有機溶剤に入れ、マイクロ波反応又は加熱反応させる。反応完了後、カラムクロマトグラフィーにより精製することで、中間体4が得られた。なお、前記有機溶剤はDMAが好ましい。
中間体4を有機溶剤に入れ、さらにアルカリ性物質含有の水溶液を入れて、加熱反応させる。反応完了後、酸性物質溶液でpHを4‐6に調節し、溶剤を遠心脱水し、カラムクロマトグラフィーにより精製することで、式(I)化合物が得られた。なお、前記有機溶剤はメタノール/テトラヒドロフラン混合溶液が好ましく、前記アルカリ性物質は水酸化リチウム、水酸化ナトリウムなどが好ましく、前記酸性溶液は塩酸が好ましい。
R1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐6アルキル基、ハロゲン置換C1‐6アルキル基、ヒドロキシC1‐6アルキル基、アミノC1‐6アルキル基、C1‐6アルコキシ基、C1‐6アルキルアミノ基、C1‐6アルキルカルボニル基、C1‐6アルコキシC1‐6アルキル基、3‐8員シクロアルキル基、3‐8員シクロアルキルC1‐6アルキル基、3‐8員シクロアルキルC1‐6アルコキシ基、3‐8員複素環基、3‐8員複素環C1‐6アルキル基、又は3‐8員複素環C1‐6アルコキシ基から選ばれる;
X1、X2はそれぞれ独立に、N、NR2、O、S、又はCR3R4から選ばれる;R2、R3、R4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐6アルキル基、ハロゲン置換C1‐6アルキル基、C1‐6アルコキシ基、又はC1‐6アルキルアミノ基から選ばれる;
MはC1‐6アルキレニル基から選ばれ、前記C1‐6アルキレニル基の何れか1つの炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がN、NH、O、CO、S、SO、又はSO2から選ばれる;
環Aは、7員架橋環基、又は7員架橋複素環基から選ばれる;
環Bは、任意に1つ又は複数のQ1で置換された6‐10員アリール基、5‐10員ヘテロアリール基、3‐14複素環基、又は3‐8員シクロアルキル基から選ばれる;
各Q1はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐6アルキル基、ハロゲン置換C1‐6アルキル基、ヒドロキシC1‐6アルキル基、アミノC1‐6アルキル基、C1‐6アルコキシ基、C1‐6アルキルアミノ基、C1‐6アルキルカルボニル基、C1‐6アルキルスルホニル基、C1‐6アルキルスルフィニル基、3‐8員シクロアルキル基、3‐8員シクロアルキルC1‐6アルキル基、3‐8員シクロアルキルC1‐6アルコキシ基、3‐8員複素環基、3‐8員複素環C1‐6アルキル基、又は3‐8員複素環C1‐6アルコキシ基から選ばれる;
Lは存在しない、又はC1‐6アルキレニル基から選ばれ、前記C1‐6アルキレニル基の何れか1つの炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がN、NH、O、CO、S、SO、又はSO2から選ばれる;
Arは、任意に1つ又は複数のQ2で置換された6‐10員アリール基、6‐10員アリールC1‐6アルキル基、6‐10員アリールC1‐6アルコキシ基、5‐10員ヘテロアリール基、5‐10員ヘテロアリールC1‐6アルキル基、5‐10員ヘテロアリールC1‐6アルコキシ基、3‐8員シクロアルキル基、又は3‐8員複素環基から選ばれる;
各Q2はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐6アルキル基、ハロゲン置換C1‐6アルキル基、ヒドロキシC1‐6アルキル基、アミノC1‐6アルキル基、C1‐6アルコキシ基、C1‐6アルコキシC1‐6アルキル基、C1‐6アルキルアミノ基、C1‐6アルキルカルボニル基、C1‐6アルキルスルホニル基、C1‐6アルキルスルフィニル基、3‐8員シクロアルキル基、3‐8員シクロアルキルC1‐6アルキル基、3‐8員シクロアルキルC1‐6アルコキシ基、3‐8員複素環基、3‐8員複素環C1‐6アルキル基、又は3‐8員複素環C1‐6アルコキシ基から選ばれる。)
R1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐4アルキル基、ハロゲン置換C1‐4アルキル基、ヒドロキシC1‐4アルキル基、アミノC1‐4アルキル基、C1‐4アルコキシ基、C1‐4アルキルアミノ基、C1‐4アルキルカルボニル基、C1‐4アルコキシC1‐4アルキル基、3‐6員シクロアルキル基、3‐6員シクロアルキルC1‐4アルキル基、3‐6員シクロアルキルC1‐4アルコキシ基、3‐6員単環式複素環基、3‐6員単環式複素環C1‐4アルキル基、又は3‐6員単環式複素環C1‐4アルコキシ基から選ばれる;
X1、X2はそれぞれ独立に、N、NR2、O、S、又はCR3R4から選ばれる;R2、R3、R4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐4アルキル基、ハロゲン置換C1‐4アルキル基、C1‐4アルコキシ基、又はC1‐4アルキルアミノ基から選ばれる;
MはC1‐4アルキレニル基から選ばれ、前記C1‐4アルキレニル基の何れか1つの炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がN、NH、O、CO、S、SO、又はSO2から選ばれる;
環Aは7員架橋環基、又は7員窒素含有架橋複素環基から選ばれる;
環Bは、任意に1‐2個Q1で置換された1‐3個ヘテロ原子又は基含有の8‐10員縮合ヘテロアリール基、又は7‐14員縮合複素環基から選ばれ、前記ヘテロ原子又は基が独立にN、NH、O、S、SO、又はSO2から選ばれる;
各Q1はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐4アルキル基、ハロゲン置換C1‐4アルキル基、ヒドロキシC1‐4アルキル基、アミノC1‐4アルキル基、C1‐4アルコキシ基、C1‐4アルキルアミノ基、C1‐4アルキルカルボニル基、C1‐4アルキルスルホニル基、C1‐4アルキルスルフィニル基、3‐6員シクロアルキル基、3‐6員シクロアルキルC1‐4アルキル基、3‐6員シクロアルキルC1‐4アルコキシ基、3‐6員単環式複素環基、3‐6員単環式複素環C1‐4アルキル基、又は3‐6員単環式複素環C1‐4アルコキシ基から選ばれる;
Lは存在しない、又はC1‐4アルキレニル基から選ばれ、前記C1‐4アルキレニル基の何れか1つの炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がNH、O、CO、S、SO、又はSO2から選ばれる;
Arは、任意に1‐3個Q2で置換された6‐8員単環アリール基、8‐10縮合アリール基、6‐8員単環アリールC1‐4アルキル基、8‐10員縮合アリールC1‐4アルキル基、6‐8員単環アリールC1‐4アルコキシ基、8‐10員縮合アリールC1‐4アルコキシ基、5‐7員単環ヘテロアリール基、8‐10員縮合ヘテロアリール基、5‐7員単環ヘテロアリールC1‐4アルキル基、8‐10員縮合ヘテロアリールC1‐4アルキル基、5‐7員単環ヘテロアリールC1‐4アルコキシ基、8‐10員縮合ヘテロアリールC1‐4アルコキシ基、3‐8員シクロアルキル基、又は3‐8員複素環基から選ばれる;
各Q2はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐4アルキル基、ハロゲン置換C1‐4アルキル基、ヒドロキシC1‐4アルキル基、アミノC1‐4アルキル基、C1‐4アルコキシ基、C1‐4アルコキシC1‐4アルキル基、C1‐4アルキルアミノ基、C1‐4アルキルカルボニル基、C1‐4アルキルスルホニル基、C1‐4アルキルスルフィニル基、3‐6員シクロアルキル基、3‐6員シクロアルキルC1‐4アルキル基、3‐6員シクロアルキルC1‐4アルコキシ基、3‐6員単環式複素環基、3‐6員単環式複素環C1‐4アルキル基、又は3‐6員単環式複素環C1‐4アルコキシ基から選ばれる。)
Mは、‐CH2‐、‐CH2‐CH2‐、‐CH2‐CH2‐CH2‐、‐CH2‐NH‐、‐CH2‐CH2‐O‐、‐CH2‐NH‐CO‐から選ばれる;
環Aは、7員飽和架橋環基、又は7員飽和窒素含有架橋複素環基から選ばれる;環Aが飽和窒素含有架橋複素環基である場合、環Aが環窒素原子を介してL又は環Bと接続されることが好ましい。)
R1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐4アルキル基、ハロゲン置換C1‐4アルキル基、ヒドロキシC1‐4アルキル基、アミノC1‐4アルキル基、C1‐4アルコキシ基、C1‐4アルキルアミノ基、C1‐4アルキルカルボニル基、C1‐4アルコキシC1‐4アルキル基、3‐4員シクロアルキル基、3‐4員シクロアルキルC1‐4アルキル基、3‐4員シクロアルキルC1‐4アルコキシ基、3‐4員単環式複素環基、3‐4員単環式複素環C1‐4アルキル基、又は3‐4員単環式複素環C1‐4アルコキシ基から選ばれる;
環Aは、下記の基から選ばれる;
環Bは、任意に1‐2個Q1で置換された1‐2個ヘテロ原子又は基含有の9‐10員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロ原子又は基が独立にN、NH、O、S、SO、SO2から選ばれる;環Bが環炭素原子を介してL又は環Aと接続されることが好ましい;
各Q1はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐4アルキル基、ハロゲン置換C1‐4アルキル基、C1‐4アルコキシ基、3‐6員シクロアルキル基、3‐6員シクロアルキルC1‐4アルキル基、3‐6員シクロアルキルC1‐4アルコキシ基、3‐6員単環式複素環基、3‐6員単環式複素環C1‐4アルキル基、又は3‐6員単環式複素環C1‐4アルコキシ基から選ばれる;
Lは存在しない、又はC1‐2アルキレニル基から選ばれ、前記C1‐2アルキレニル基の何れか1つの炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がNH、O、S、又はCOから選ばれる。
Arは、任意に1‐2個Q2で置換されたフェニル基、フェニルC1‐4アルキル基、フェニルC1‐4アルコキシ基、5‐6員単環ヘテロアリール基、5‐6員単環ヘテロアリールC1‐4アルキル基、又は5‐6員単環ヘテロアリールC1‐4アルコキシ基から選ばれる;各Q2はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐4アルキル基、ハロゲン置換C1‐4アルキル基、ヒドロキシC1‐4アルキル基、アミノC1‐4アルキル基、C1‐4アルコキシ基、C1‐4アルコキシC1‐4アルキル基、又はC1‐4アルキルアミノ基から選ばれる。)
R1は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシエチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、又はアゼチジニル基から選ばれる;
X1、X2はそれぞれ独立に、N、NH、O、又はSから選ばれる;
Mは、‐CH2‐、‐CH2‐CH2‐或‐CH2‐CH2‐CH2‐から選ばれる;
環Aは、下記の基から選ばれる、
Lは、存在しないから選ばれる;
Arは、任意に1‐2個Q2で置換されたフェニル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、フェニルメトキシ基、フラニル基、ピロリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基から選ばれる;各Q2はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシエチル基、メトキシエチル基、又はエトキシメチル基から選ばれる。)
実施形態8.実施形態7に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はその立体異性体に関する。(ただし、
R1は、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、又はアゼチジニル基から選ばれる;
環Aは
環Bは、任意に1個Q1で置換された下記の基から選ばれる、
Arは、任意に1‐2個Q2で置換されたフェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基から選ばれる;各Q2はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、又はエトキシ基から選ばれる。)
実施形態9.下記の一般式(II)に示される構造を有する、実施形態1‐8の何れか1項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はその立体異性体に関する。
(2) 本発明の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体は、良好な代謝安定性を示し、持続的な有効性を持ち、生物利用度が高い;
(3) 本発明の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体は、低い毒性を示し、耐薬性が良く、安全性が高い。
本発明の化合物の有益活性と有益技術効果を示すために、本発明の一部の化合物の例示的な実験方案を以下のように提示する。なお、下記の実験方案は本発明の例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。当業者は本明細書を理解した上で、本発明の趣旨及び範囲から乖離せずに、本発明の技術実施形態を適宜に補正又は変更することができる。
1.測定物:本発明の化合物、その化学名及び調製方法が各化合物の調製を参照;化合物PX‐104及び化合物30‐70、その構造が背景技術を参照、その調製方法が出願WO2011020615A1及びWO2012087519A1を参照。
PBSはリン酸塩緩衝液を表す。
(1)細胞をプレーティングし、化合物を入れ、細胞を集める
トリプシン処理後、細胞を集め、細胞濃度を測定する。計数結果に基づいて、細胞を7.5 ×105 cell/mL密度まで再懸濁させる。6ウェル細胞培養プレートにおける各ウェルのそれぞれに2 mL細胞を接種する。培養プレートをインキュベーターに設置し、37℃、5% CO2の条件で24時間培養する。
細胞溶解:新しいRNA溶解液(1 mL溶解液に10 μL 2‐メルカプトエタノールを添加する)を準備する。細胞サンプルに600 μL溶解液を添加する。細胞が完全に溶解するように、1‐2分間激しく旋回させる。細胞溶解液を12,000 × gで5分間遠心分離する。上澄みをRNase‐freeの1.5 mL遠沈管に移動させる。
ステップ2で抽出されたRNAを70℃で5分間インキュベートして、RNAを変性させる。処理後、サンプルを氷の上に置く。
qPCR増幅効率に応じて、適切なcDNA濃度を選んでサンプルのqPCR実験を行う。ステップ3の逆転写により得られたcDNAサンプルを10 μL取り、60 μL RNase‐free水で7倍まで希釈する。
供試品:本発明の化合物1、2、4及び5、自製品、その化学名及び調製方法は各化合物のそれぞれの調製実施例を参照。
SDマウス及びヒトの混合肝ミクロソームはXenoTechから購入される。ロット番号はそれぞれ1410271(SDマウス)、1410013(ヒト)である。肝ミクロソームの蛋白濃度が20 mg・mL‐1。
適量の供試品粉末を正確に量り、適量のジメチルスルホキシド(DMSO)を入れて、1 mMとなるように溶解させて、50 μMの作業液となるようにメタノールで20倍まで希釈する。
(1) 各化合物ごとに、上記表3「実験インキュベーション系の構成」における比率で、100 mM PBS 6 mL、20 mM MgCl2 溶液 0.6 mL及びH2O 3.66 mLを取り、インキュベーション系混合溶液1(ミクロソーム、供試品、及びβ‐NADPHが含まない)を調製する。
(2) −80℃冷蔵庫から肝ミクロソーム(20 mg蛋白/mL)を取り出し、37℃水浴恒温振動機に設置して、3 minプレインキュベーションを行う。
(3) 各化合物ごとに1.88 mLインキュベーション系混合溶液1を取り、55 μLミクロソームを添加し、インキュベーション系混合溶液2(供試品及びβ‐NADPHを含まない)を調製する。
(4) サンプル群(ミクロソーム及びβ‐NADPHを含む):616 μLインキュベーション系混合溶液2を取り、14 μL 濃度50 μMの供試品作業溶液を入れ、70 μL 10 mMのβ‐NADPH作業溶液を添加する。均一に混ぜて、控え見本とする。サンプリングタイミングは0 min、5 min、10 min、20 min、30 min、60 minである。
(5) 対照群(ミクロソームを含むが、β‐NADPHを含まず、β‐NADPHの代わりに水を使用):264 μLインキュベーション系混合溶液2を取り、6 μL 濃度50 μMの供試品作業溶液を入れ、30 μL水を添加する。均一に混ぜて、控え見本とする。サンプリングタイミングは0 min及び60 minである。
(6) 各予定タイミングでインキュベートサンプルチューブから50 μLをサンプリングし、終止サンプルチューブ(300 μL冷たいターミネーターを含む)に入れ、旋回させて、反応を終止させる。
(7) 10 min旋回させた後、5 min (12000 rpm)遠心分離する。
(8) 上澄み100 μLを取り、100 μL水を入れ、均一に旋回させ、LC‐MS/MSにサンプルを入れて分析する。
下記の計算式により残留量のパーセンテージを計算する。
本発明の化合物は良好な肝ミクロソーム代謝安定性を有し、体内で薬理作用をより良く図ることができると共に、良好な臨床試験価値及びドラッガビリティを備える。
1.測定物:本発明の化合物、その化学名及び調製方法は各化合物のそれぞれの調製実施例を参照。
BSEP (Bile Salt Export Pump):胆汁酸トランスポーター;
SHP (small heterodimer partner):低分子ヘテロ二量体パートナー;
CYP7A1 (cholesterol 7‐alpha hydroxylase):コレステロール7αヒドロキシラーゼ。
(1)細胞培養、化合物処理及び細胞収集
トリプシン処理後、細胞を集め、細胞濃度を測定する。計数結果に基づいて、細胞を7.5×105 cell/mL密度まで再懸濁させる。6ウェル細胞培養プレートにおける各ウェルのそれぞれに2 mL細胞を接種する。培養プレートをインキュベーターに設置し、37℃、5% CO2の条件で24時間培養する。
細胞溶解:新しいRNA溶解液(1 mL溶解液に10 μL 2‐メルカプトエタノールを添加する)を準備する。細胞サンプルに600 μL溶解液を添加する。細胞が完全に溶解するように、1‐2分間激しく旋回させる。細胞溶解液を12000 × gで5分間遠心分離する。上澄みをRNase‐freeの1.5 mL遠沈管に移動させる。
上記ステップで抽出されたRNAを70℃で5分間インキュベートして、RNAを変性させる。処理後、サンプルを氷の上に置く。RNase‐free水でRNAサンプルを200 ng/μLまで希釈する。下表のように10 μL逆転写溶液を調製して、10 μL変性RNAと混ぜる。逆転写反応におけるRNAの総量が2 μgである。実験中、全ての試薬が氷の上に置かれる。
qPCR増幅効率に応じて、適切なcDNA濃度を選んでサンプルのqPCR実験を行う。ステップ3の逆転写により得られたcDNAサンプルを10 μL取り、60 μL RNase‐free水で7倍まで希釈する。
実験結果によれば、HepG2細胞におけるBSEP及びSHP mRNAに対する本発明の化合物の刺激効果が良好であり、EC50値が対照化合物1‐1Bよりも明らかに小さく、また、CYP7A1 mRNAに対する抑制効果が良好であり、IC50値が対照化合物1‐1Bよりも明らかに小さいことが分かる。BSEP及びSHPはFXRの直接下流遺伝子であり、これらの発現刺激状況がFXRの刺激活性を直接的に反映する。CYP7A1はFXRのサブ下流遺伝子であり、これの発現抑制状況がFXRの刺激活性を間接的に反映する。これらは、FXRの刺激活性に対する予備選別化合物の良好な指標である。
1.測定物:本発明の化合物、その化学名及び調製方法は各化合物のそれぞれの調製実施例を参照。
(1)細胞培養、化合物処理及び細胞収集
トリプシン処理後、細胞を集め、細胞濃度を測定する。計数結果に基づいて、細胞を7.5×104 cell/mL密度まで再懸濁させる。12ウェル細胞培養プレートにおける各ウェルのそれぞれに1 mL細胞を接種する。培養プレートをインキュベーターに設置し、37℃、5% CO2の条件で24時間培養する。
細胞溶解:新しいRNA溶解液(1 mL溶解液に10 μL 2‐メルカプトエタノールを添加する)を準備する。細胞サンプルに600 μL溶解液を添加する。細胞が完全に溶解するように、1‐2分間激しく旋回させる。細胞溶解液を12,000 × gで5分間遠心分離する。上澄みをRNase‐freeの1.5 mL遠沈管に移動させる。
上記ステップで抽出されたRNAを70℃で5分間インキュベートして、RNAを変性させる。処理後、サンプルを氷の上に置く。RNase‐free水でRNAサンプルを100 ng/μLまで希釈する。下表のように10 μL逆転写溶液を調製し、10 μL変性RNAと混ぜる。逆転写反応におけるRNAの総量が1 μgである。実験中、全ての試薬が氷の上に置かれる。
qPCR増幅効率に応じて、適切なcDNA濃度を選んでサンプルのqPCR実験を行う。ステップ3で逆転写により得られたcDNAサンプルと、下表のように準備した20 μL反応液とを、96ウェルPCR反応プレートに入れて、各反応ウェルに4 μL cDNAサンプルを添加する。
AML12細胞SHP mRNA相対発現量に対する本発明の化合物の影響及びEC50検出結果
実験結果によれば、AML12細胞におけるSHP mRNAに対する本発明の化合物の刺激効果が良好であり、EC50値が対照化合物1‐1Bよりも明らかに小さいことが分かる。SHPはFXRの直接下流遺伝子であり、SHP mRNAの発現状況がFXRの刺激活性を直接的に反映し、FXRの刺激活性に対する予備選別化合物の良好な指標である。そのため、FXR刺激薬が非アルコール性脂肪肝疾患の治療に最適な選択肢になる。
1. 実験方法
1.1 動物モデル
ラットNAFLD/NASH (non‐alcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis)モデルを構築する。6週齢雄C57BL/6Jラットに高脂餌を投与し、毎週ラットの体重を量って記録する。高脂餌を8週間投与して、体重を量り、モデル構築が成功したかを確認する。
体重(一般的に40 gを選別臨界点とする)に応じて、モデルとなるラットをブランク対照群、モデル対照群、及び化合物2‐1(1 mg/kg)群に分ける。各群の平均体重が同じで、明らかな差が見られない。毎日1回投与し(QD)(8番洗浄針)、3週間連続投与する。
2.1 実験観察指標
体重:モデル構築開始後、毎週体重を1回量る。投与後、毎週体重を1回量る。
データ結果はmean ± S.E.M.で示す。統計データは、SPSS 16.0の統計ソフトでone‐way analysis of variance (ANOVA) followed LSD又は独立したサンプルT検定を行うことにより得られたものである。統計学の差を検定し、p < 0.05を「有意差がある」と定義する。
本発明の化合物2‐1は投与分量である場合、ラットNAFLD症状に対して良好な改善効果を示す。肝臓重量の増加がFXR刺激薬のよくある副作用である。実験結果によれば、本発明の化合物が実験動物の肝臓重量/体重の比に対して明らかな増加を示さず、即ち、明らかな副作用がなく、安全性が高い。
下記の実施例による具体的な実施形態により、本発明の上記内容をさらいに詳しく説明する。ただし、本発明の上記内容を下記の実施例に限定するものではない。本発明の上記内容によって実現される技術は本発明の範囲内にある。
40.0 mmol)を、氷酢酸(10 mL)に添加し、15分間後、さらに臭素(1.60 g、10.0 mmol)を入れて、25℃で16時間反応させる。アンモニア水でpHを8に調節し、吸引濾過し、固体乾燥して未加工品の表記の化合物(2.40 g)が得られ、精製せずに次のステップに使用する。
10.0 mmol)、臭化銅(3.35 g、15.0 mmol)を、アセトニトリル(20 mL)に入れる。0℃で亜硝酸t−ブチル(1.55 g、15.0 mmol)を滴下する。滴下完了後、25℃で0.5時間攪拌反応させ、水及び酢酸エチルをそれぞれ100 mL入れて抽出し、有機相を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル =10:1)で精製して、表記の化合物
(1.21 g、2ステップの総生産性:40.1%)が得られる。
(1.5 mL)に溶解させ、2 Mの水酸化リチウム(0.65 mL)を入れて、40℃で1時間攪拌反応させる。1 Mの塩酸でpHを6に調節し、酢酸エチル30 mLを入れて抽出し、有機相を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン :メタノール=15:1)で精製して、表記の化合物(40 mg、生産性51.3%)が得られる。
1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6): 7.95 (s, 1H), 7.72‐7.52 (m, 3H), 7.40‐7.35 (m, 1H), 4.35‐4.45 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.65‐3.55 (m, 1H), 2.95‐2.85 (m, 1H), 2.40‐2.30 (m, 1H), 1.92‐1.81 (m,
1H), 1.63‐1.52 (m, 1H), 1.50‐1.40 (m, 1H), 1.28‐1.02 (m, 4H), 0.90‐0.80 (m, 2H)
0.75 mmol)を、DCM(10 mL)に添加し、さらにTFA(3 mL)を入れる。氷水浴で2時間反応させる。氷水浴において飽和炭酸水素ナトリウムでpHを8に調節し、水及びDCMをそれぞれ100 mL入れて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表記の化合物(280 mg、生産性:98.3%)が得られる。
分子式:C27H23Cl2N3O4S 分子量:555.1 LC‐MS(m/z):556.2(M+H+)
s1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6): 8.31 (s, 1H), 7.90‐7.82 (m,
1H), 7.75‐7.55 (m, 3H), 7.56‐7.35 (m, 1H), 4.32‐4.25 (m, 2H), 3.62‐3.58 (m, 1H), 2.98‐2.88 (m, 1H), 2.55‐2.52 (m, 2H), 2.40‐
2.30 (m, 1H), 2.10‐1.99 (m,1H), 1.98‐1.85 (m, 1H), 1.65‐1.54 (m, 1H), 1.52‐1.42 (m, 1H), 1.30‐1.25 (m, 1H), 1.20‐1.10 (m,
2H), 1.10‐1.05 (m, 2H).
(2 mL)溶液を入れて、35℃で4h反応させる。温度を0℃まで下降させ、水(5 mL)を入れて消光する。さらにH2O2(0.96 mL、30%)及び1M水酸化ナトリウム(15 mL、15 mmol)水溶液を滴下し、25℃で1時間反応させ、酢酸エチル(100 mL)を入れて抽出し、有機相を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で精製し、生成物(700 mg、生産性42.7%)が得られる。
1.4 mmol)、18‐クラウンエーテル‐6(248 mg、0.94 mmol)を入れて、25℃で30分間反応さる。さらに4‐(クロロメチル)‐5‐シクロプロピル‐3‐(2,6‐ジクロロフェニル)イソオキサゾール(427 mg、1.4 mmol)及びKI(232.4 mg、1.4 mmol)を入れて、40℃で2時間反応させ濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で精製し、生成物(300 mg、生産性66.6%)が得られる。
5‐シクロプロピル‐3‐(2,6‐ジクロロフェニル)イソオキサゾリルトリフルオロ酢酸塩の調製
0.52 mmol)を、DCM(8 mL)に添加し、さらにTFA(2 mL)を入れて、25℃で2時間反応させ、濃縮して未加工生成物(400 mg)が得られ、精製せずに次のステップに使用する。
120℃で0.5時間反応させ、水(20 mL)に入れて濾過し、ケーキをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製し、生成物(200 mg、2ステップの生産性67.4%)が得られる。
分子式:C27H23Cl2N3O4S 分子量:555.1 LC‐MS (m/z): 556.1
(M+H+)[α]20 D = −84.97 (C=1.0, CH3OH)
1H‐NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (s, 1H), 8.05 (dd, J=1.6 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.32‐7.45 (m, 3H),
4.26‐4.33 (m, 2H), 3.61 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.03
(s, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.10‐2.15 (m, 1H), 2.01‐2.10 (m, 1H),
1.65‐1.69 (m, 2H), 1.44 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.26‐1.30 (m, 2H),
1.11‐1.17 (m, 2H).
6.30 mmol)のTHF(2mL)溶液を入れて、35℃で激しく攪拌して4時間反応させる。温度を0℃まで下降し、水(5.0 mL)で消光反応させ、1M NaOH(15 mL)及び過酸化水素
(30wt% in H2O、0.96 mL)を順次に入れて、23℃で1時間反応させる。EA(100 mL)及び水(50 mL)を抽出して分液する。有機相を遠心脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)で精製して、生成物(600 mg、生産性36.7%)が得られる。
4.2 mmol)及びヨウ化カリウム(697 mg、4.2 mmol)を入れて、50℃で4時間反応させる。系にEA(100 mL)及び水(50 mL)を入れ、抽出して分液する。有機相を遠心脱水し、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)で精製して、生成物(700 mg、生産性52.2%)が得られる。
5‐シクロプロピル‐3‐(2,6‐ジクロロフェニル)イソオキサゾールの調製
1.46 mmol)を、4 M HCl含有のエタノール溶液(6 mL)にゆっくりと入れて、0℃のままで4時間反応させる。反応完了後、0℃で飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHを8に調節し、系から有機溶剤を遠心脱水し、酢酸エチル(100 mL)及び水(50 mL)を入れ、抽出して分液する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、遠心脱水して生成物(400 mg、生産性
72.3%)が得られる。
2.12 mmol)を、DMA(10 mL)に入れて、マイクロ波、110℃で30分間反応させる。反応完了後、温度を25℃まで下降し、系に酢酸エチル(100 mL)及び水(50 mL)を入れて、抽出して分液する。有機相を遠心脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)で精製して、生成物(450 mg、生産性74.5%)が得られる。
分子式:C27H23Cl2N3O4S 分子量:555.1 LC‐MS(m/z): 556.1(M+H+)
[α]20 D = +76.2 (C=1.0, CH3OH)
1H‐NMR (400 MHz, CDCl3) δ:8.25 (s, 1H), 8.08‐8.04 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.47‐7.34 (m, 3H), 4.35‐4.28 (m, 2H), 3.71‐3.68 (m, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.15‐2.08 (m, 2H), 1.85‐1.70 (m, 2H),
1.55‐1.48 (m, 1H), 1.30‐1.21 (m, 3H), 1.20‐1.09 (m, 2H).
0.83 mmol)を、ジクロロメタン(10 mL)に添加し、トリフルオロ酢酸(4 mL)を入れて、25℃で2時間反応させ、濃縮して未加工生成物(500 mg)が得られ、そのまま次のステップの反応に使用する。
6‐カルボン酸メチルの調製
5‐シクロプロピル‐3‐(2,6‐ジクロロフェニル)イソオキサゾリルトリフルオロ酢酸塩(500 mg、未加工品)、2‐ブロモベンゾ[d]チアゾリル‐6‐カルボン酸メチル(338 mg、1.24 mmol)及び炭酸セシウム(811 mg、2.49 mmol)を、DMA(6 mL)に添加し、マイクロ波、120℃で0.5時間反応させ、水(20 mL)に入れて濾過し、ケーキをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製し、目標生成物(400 mg、2ステップの生産性
84.5%)が得られる。
6‐カルボン酸の調製
分子式:C27H23Cl2N3O4S 分子量:555.1 LC‐MS (m/z): 556.1
(M+H+)
1H‐NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.39 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.0 Hz,
1H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10‐7.19 (m, 2H), 4.22‐4.33 (m, 2H), 4.00‐4.03 (m, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.06‐2.13 (m, 1H), 1.86‐1.99 (m, 2H), 1.62 (d, J=10.0 Hz, 1H), 1.20‐1.47 (m, 4H), 1.07‐1.12 (m, 2H).
39.6 mmol)を、氷酢酸(20 mL)に入れて、15分間後、さらに臭素(1.58 g、9.9 mmol)を入れて、25℃で16時間反応させる。水(100 mL)を入れ、アンモニア水でpHを8に調節し、吸引濾過し、固体乾燥して、表記の化合物の未加工品(2.30 g)が得られ、そのまま次のステップの反応に使用する。
9.9 mmol)、臭化銅(3.31 g、14.9 mmol)を、アセトニトリル(20 mL)に添加する。0℃で亜硝酸t−ブチル(1.53 g、14.9 mmol)を滴下する。滴下完了後、25℃で1時間攪拌反応させ、そのまま濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル =
10:1)で精製して、表記の化合物(480 mg、2ステップの総生産性:16.7%)が得られる。
(30 mg、生産性61.5%)が得れる。
1H‐NMR (400 MHz, DMSO‐d6) δ: 8.18 (s, 1H), 7.76‐7.48 (m,
4H), 4.32‐4.20 (m, 2H), 3.65‐3.58 (m, 1H),3.45‐3.40 (m, 2H),
2.58‐2.52 (m, 1H), 2.40‐2.28 (m, 1H), 1.95‐1.85 (m, 1H),
1.65‐1.55 (m, 1H), 1.53‐1.42 (m,1H), 1.20‐1.13 (m, 2H),
1.13‐1.09 (m, 2H), 0.90‐0.78 (m, 2H).
0.20 mol)、臭化銅(75.9 g、0.34 mol)を、アセトニトリル(300 mL)に溶解させ、亜硝酸t−ブチル(24.7 g、0.24 mol)をゆっくりと滴下させ、滴下完了後、25℃で3時間攪拌反応させ、氷水に入れ、固体を析出させ、吸引濾過し、ケーキを混合溶剤(PE:EA=5:1、600 mL)で洗浄し、濾液を濃縮させて、目標生成物(34.3 g、2ステップの生産性60.0%)が得られる。
0.42 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に添加し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を入れて、25℃で2 h反応させ、反応液を濃縮させて、そのまま次のステップに使用する。
0.38 mmol)を、メタノール(8 mL)、THF(8 mL)、及び水(4 mL)の混合溶液に入れて、25℃で5時間攪拌反応させ、希塩酸でpHを5に調節し、濃縮させて、目標生成物(34 mg、生産性77.4%)が得られる。
分子式:C28H25Cl2N3O4S 分子量:569.1 LC‐MS(m/z):570.2(M+H+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.19 (s, 1H), 7.84 (s, 1H),
7.56‐7.50 (m,3H), 4.36 (s, 2H), 3.63‐3.48 (m, 2H), 3.17‐3.08
(m,1H), 2.69‐2.62 (m,1H), 2.55 (s, 3H), 2.48‐2.35 (m, 1H),
2.15‐2.03 (m, 2H), 1.75‐1.68 (m,1H), 1.49‐1.46 (m, 1H),
1.40‐1.32 (m, 2H), 1.18‐1.21 (m, 2H)
1. (1RS,4SR,6RS)‐6‐ヒドロキシ‐2‐アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン‐2‐カルボン酸t−ブチルの調製
0.42 mmol)を、ジクロロメタン(2 mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、塩酸エタノール溶液
(2 mL)を入れて、3時間反応させる。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応系のpHを7‐8に調節し、ジクロロメタン(10 mL×2)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を濃縮させて、化合物の未加工品(0.158 g、生産性100%)が得られ、そのまま次のステップの反応に使用する。
100℃まで加熱し、30分間反応させる。水(30 mL)を入れ、酢酸エチル(20 mL×2)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を濃縮させて、得られた未加工品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で精製して、化合物(0.15 g、生産性62.5%)が得られる。
分子式:C27H23Cl2N3O4S 分子量:555.1 LC‐MS(m/z): 556.1 (M+H+)
1H‐NMR (400 MHz, MeOD) δ:8.33 (s, 1H), 7.98 (dd, J1=8.8 Hz, J2=1.6 Hz, 1H), 7.49‐7.51 (m, 2H), 7.41‐7.46 (m, 2H), 4.38‐4.47 (m, 2H), 3.57‐3.58 (m, 1H), 3.42‐3.44 (m, 1H), 2.95‐3.01 (m,
1H), 2.62‐2.65 (m, 1H), 2.32‐2.36 (m, 1H), 1.75‐1.79 (m, 1H), 1.61‐1.69 (m, 2H), 1.33‐1.36 (m, 1H), 1.07‐1.19 (m, 4H)
0.52 mmol)を、ジクロロメタン(2 mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、塩酸エタノール(2 mL)を入れて、3時間反応させる。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応系のpHを7‐8に調節し、
ジクロロメタン(10 mL×2)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を濃縮させて、残留物をそのまま次のステップの反応に使用する。
0.52 mmol)を、N,N‐ジメチルアセトアミド(3 mL)に溶解させ、2‐ブロモベンゾ[d]チアゾリル‐6‐カルボン酸メチル(0.28 g、1.0 mmol)、炭酸セシウム(0.51 g、1.6 mmol)を入れて、マイクロ波で100℃まで加熱し、30分間反応させる。水(30 mL)を入れ、酢酸エチル(20 mL×2)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を濃縮させ、得られた未加工品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で精製して、目標生成物(0.24 g、生産性80.0%)が得られる。
1H‐NMR (400 MHz, MeOD) δ:8.33 (s, 1H), 7.98 (dd, J1=8.8 Hz, J2=1.6 Hz, 1H), 7.49‐7.51 (m, 2H), 7.41‐7.46 (m, 2H), 4.39‐4.47 (m, 2H), 3.57‐3.59 (m, 1H), 3.43‐3.45 (m, 1H), 2.95‐3.01 (m,
1H), 2.62‐2.65 (m, 1H), 2.32‐2.36 (m, 1H), 1.75‐1.79 (m, 1H), 1.61‐1.69 (m, 2H), 1.33‐1.36 (m, 1H), 1.07‐1.20 (m, 4H)
59.1 mmol)を、氷酢酸(50 mL)に溶解させ、25℃で15分間攪拌し、臭素(2.4 g、
14.9 mmol)を滴下して、25℃で16時間引き続き反応させる。濾過し、濾液に水(50 mL)を入れて希釈させ、アンモニア水でpHを8に調節して濾過し、ケーキをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製して、製品(200 mg、生産性:6.0%)が得られる。
CuBr2 (395 mg、1.77 mmol)を、アセトニトリル(10 mL)に溶解させ、0℃で亜硝酸t−ブチル(182 mg、1.77 mmol)を滴下し、滴下完了後、25℃で1時間反応させる。EA
(50 mL)を入れて希釈させ、水(50 mL×3)で洗浄して乾燥させ、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製して、生成物(230 mg、生産性:89.7%)が得られる。
MeOH (2 mL)を滴下して消光反応させ、さらに水(50 mL)及び酢酸エチル(100 mL)を入れ、セライトで濾過し、濾液を分液し、水相を酢酸エチル(100 mL×2)で抽出し、有機相を合併し、乾燥させて濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製して、製品(1.0 g、生産性:45.6%)が得られる。
(1.31 g、5.01 mmol)を入れて、0℃で数回分けて四臭化炭素(1.66 g、5.07 mmol)を添加し、添加完了後、25℃で2時間反応させる。濃縮してシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製して、製品(860 mg、生産性:72.0%)が得られる。
(0.15 g、0.7 mmol)、カリウムt-ブトキシド(118 mg、1.05 mmol)、18クラウン6
(93 mg、0.35 mmol)を、THF (20 mL)に溶解させ、25℃で5分間反応させ、さらに4‐(ブロモメチル)‐5‐シクロプロピル‐3‐(2‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール
(280 mg、0.77 mmol)を入れて、25℃で3時間反応させ濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製して、生成物(200 mg、生産性:
57.7%)が得られる。
0.4 mmol)を、DCM (10 mL)に添加し、TFA (4 mL)を入れて、25℃で2時間反応させ濃縮し、未加工の生成物(300 mg)が得られる。
1.65 mmol)を、メタノール(10 mL)、テトラヒドロフラン(10 mL)、水(10 mL)に溶解させ、25℃で4.6時間攪拌して濃縮させ、希塩酸(1M)で水相のpHを2に調節し、酢酸エチル
(50 mL×3)で抽出し、有機相を合併して濃縮させ、残留物をTLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、生成物(120 mg、生産性:61.7%)が得られる。
分子式:C28H23F4N3O5S 分子量:589.56 LC‐MS (M/e): 590.2 (M+H+)
1H‐NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (s, 1H), 7.72 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.35‐7.38 (m, 2H), 4.29‐4.35(m, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.47‐1.50 (m, 1H), 1.21 (s, 2H), 1.10 (m, 2H).
Claims (16)
- 一般式(I)に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。
R1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐6アルキル基、ハロゲン置換C1‐6アルキル基、ヒドロキシC1‐6アルキル基、アミノC1‐6アルキル基、C1‐6アルコキシ基、C1‐6アルキルアミノ基、C1‐6アルキルカルボニル基、C1‐6アルコキシC1‐6アルキル基、3‐8員シクロアルキル基、3‐8員シクロアルキルC1‐6アルキル基、3‐8員シクロアルキルC1‐6アルコキシ基、3‐8員複素環基、3‐8員複素環C1‐6アルキル基、又は3‐8員複素環C1‐6アルコキシ基から選ばれる;
X1、X2はそれぞれ独立に、N、NR2、O、S、又はCR3R4から選ばれる;R2、R3、R4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐6アルキル基、ハロゲン置換C1‐6アルキル基、C1‐6アルコキシ基、又はC1‐6アルキルアミノ基から選ばれる;
MはC1‐6アルキレニル基から選ばれ、前記C1‐6アルキレニル基の何れか1つ又は複数の炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がN、NH、O、CO、S、SO、又はSO2から選ばれる;
環Aは、7員架橋環基、又は7員架橋複素環基から選ばれる;
環Bは、任意に1つ又は複数のQ1で置換された6‐10員アリール基、5‐10員ヘテロアリール基、3‐14複素環基、又は3‐8員シクロアルキル基から選ばれる;
各Q1はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐6アルキル基、ハロゲン置換C1‐6アルキル基、ヒドロキシC1‐6アルキル基、アミノC1‐6アルキル基、C1‐6アルコキシ基、C1‐6アルキルアミノ基、C1‐6アルキルカルボニル基、C1‐6アルキルスルホニル基、C1‐6アルキルスルフィニル基、3‐8員シクロアルキル基、3‐8員シクロアルキルC1‐6アルキル基、
3‐8員シクロアルキルC1‐6アルコキシ基、3‐8員複素環基、3‐8員複素環C1‐6アルキル基、又は3‐8員複素環C1‐6アルコキシ基から選ばれる;
Lは存在しない、又はC1‐6アルキレニル基から選ばれ、前記C1‐6アルキレニル基の何れか1つ又は複数の炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がN、
NH、O、CO、S、SO、又はSO2から選ばれる;
Arは、任意に1つ又は複数のQ2で置換された6‐10員アリール基、6‐10員アリールC1‐6アルキル基、6‐10員アリールC1‐6アルコキシ基、5‐10員ヘテロアリール基、5‐10員ヘテロアリールC1‐6アルキル基、5‐10員ヘテロアリールC1‐6アルコキシ基、3‐8員シクロアルキル基、又は3‐8員複素環基から選ばれる;
各Q2はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐6アルキル基、ハロゲン置換C1‐6アルキル基、ヒドロキシC1‐6アルキル基、アミノC1‐6アルキル基、C1‐6アルコキシ基、C1‐6アルコキシC1‐6アルキル基、C1‐6アルキルアミノ基、C1‐6アルキルカルボニル基、C1‐6アルキルスルホニル基、C1‐6アルキルスルフィニル基、3‐8員シクロアルキル基、3‐8員シクロアルキルC1‐6アルキル基、3‐8員シクロアルキルC1‐6アルコキシ基、3‐8員複素環基、3‐8員複素環C1‐6アルキル基、又は3‐8員複素環C1‐6アルコキシ基から選ばれる。) - 請求項1に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。(ただし、
R1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐4アルキル基、ハロゲン置換C1‐4アルキル基、ヒドロキシC1‐4アルキル基、アミノC1‐4アルキル基、C1‐4アルコキシ基、C1‐4アルキルアミノ基、C1‐4アルキルカルボニル基、C1‐4アルコキシC1‐4アルキル基、3‐6員シクロアルキル基、3‐6員シクロアルキルC1‐4アルキル基、3‐6員シクロアルキルC1‐4アルコキシ基、3‐6員単環式複素環基、3‐6員単環式複素環C1‐4アルキル基、又は3‐6員単環式複素環C1‐4アルコキシ基から選ばれる;
好ましくは、X1、X2はそれぞれ独立に、N、NR2、O、S、又はCR3R4から選ばれる;R2、R3、R4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐4アルキル基、ハロゲン置換C1‐4アルキル基、C1‐4アルコキシ基、又はC1‐4アルキルアミノ基から選ばれる;
好ましくは、MはC1‐4アルキレニル基から選ばれ、前記C1‐4アルキレニル基の何れか1つ又は複数の炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がN、NH、O、CO、S、SO、又はSO2から選ばれる;
好ましくは、環Aは7員架橋環基、又は7員窒素含有架橋複素環基から選ばれる;
好ましくは、環Bは、任意に1‐2個Q1で置換された1‐3個ヘテロ原子又は基含有の8‐10員縮合ヘテロアリール基、又は7‐14員縮合複素環基から選ばれ、前記ヘテロ原子又は基が独立にN、NH、O、S、SO、又はSO2から選ばれる;
好ましくは、各Q1は独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐4アルキル基、ハロゲン置換C1‐4アルキル基、ヒドロキシC1‐4アルキル基、アミノC1‐4アルキル基、C1‐4アルコキシ基、C1‐4アルキルアミノ基、C1‐4アルキルカルボニル基、C1‐4アルキルスルホニル基、C1‐4アルキルスルフィニル基、3‐6員シクロアルキル基、3‐6員シクロアルキルC1‐4アルキル基、3‐6員シクロアルキルC1‐4アルコキシ基、3‐6員単環式複素環基、3‐6員単環式複素環C1‐4アルキル基、又は3‐6員単環式複素環C1‐4アルコキシ基から選ばれる;
好ましくは、Lは存在しない、又はC1‐4アルキレニル基から選ばれ、前記C1‐4アルキレニル基の何れか1つ又は複数の炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がNH、O、CO、S、SO、又はSO2から選ばれる;
好ましくは、Arは、任意に1‐3個Q2で置換された6‐8員単環アリール基、8‐10員縮合アリール基、6‐8員単環アリールC1‐4アルキル基、8‐10員縮合アリールC1‐4アルキル基、6‐8員単環アリールC1‐4アルコキシ基、8‐10員縮合アリールC1‐4アルコキシ基、5‐7員単環ヘテロアリール基、8‐10員縮合ヘテロアリール基、5‐7員単環ヘテロアリールC1‐4アルキル基、8‐10員縮合ヘテロアリールC1‐4アルキル基、5‐7員単環ヘテロアリールC1‐4アルコキシ基、8‐10員縮合ヘテロアリールC1‐4アルコキシ基、3‐8員シクロアルキル基、又は3‐8員複素環基から選ばれる;
好ましくは、各Q2はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐4アルキル基、ハロゲン置換C1‐4アルキル基、ヒドロキシC1‐4アルキル基、アミノC1‐4アルキル基、C1‐4アルコキシ基、C1‐4アルコキシC1‐4アルキル基、C1‐4アルキルアミノ基、C1‐4アルキルカルボニル基、C1‐4アルキルスルホニル基、C1‐4アルキルスルフィニル基、3‐6員シクロアルキル基、3‐6員シクロアルキルC1‐4アルキル基、3‐6員シクロアルキルC1‐4アルコキシ基、3‐6員単環式複素環基、3‐6員単環式複素環C1‐4アルキル基、又は3‐6員単環式複素環C1‐4アルコキシ基から選ばれる。) - 請求項1〜2の何れか1項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。(ただし、
Mは、‐CH2‐、‐CH2‐CH2‐、‐CH2‐CH2‐CH2‐、‐CH2‐NH‐、‐CH2‐CH2‐O‐、‐CH2‐NH‐CO‐から選ばれる;
好ましくは、環Aは、7員飽和架橋環基、又は7員飽和窒素含有架橋複素環基から選ばれる;環Aが飽和窒素含有架橋複素環基である場合、環Aが環窒素原子を介してL又は環Bと接続されることが好ましい;
好ましくは、X1、X2はそれぞれ独立に、N、NR2、O、又はSから選ばれる;R2は、水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、又はトリフルオロメチル基から選ばれる。) - 請求項1〜3の何れか1項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。(ただし、
R1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐4アルキル基、ハロゲン置換C1‐4アルキル基、ヒドロキシC1‐4アルキル基、アミノC1‐4アルキル基、C1‐4アルコキシ基、C1‐4アルキルアミノ基、C1‐4アルキルカルボニル基、C1‐4アルコキシC1‐4アルキル基、3‐4員シクロアルキル基、3‐4員シクロアルキルC1‐4アルキル基、3‐4員シクロアルキルC1‐4アルコキシ基、3‐4員単環式複素環基、3‐4員単環式複素環C1‐4アルキル基、又は3‐4員単環式複素環C1‐4アルコキシ基から選ばれる;
好ましくは、環Aは、下記の基から選ばれる、
- 請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。(ただし、
環Bは、任意に1‐2個Q1で置換された1‐2個ヘテロ原子又は基含有の9‐10員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロ原子又は基が独立にN、NH、O、S、SO、SO2から選ばれる;環Bが環炭素原子を介してL又は環Aと接続されることが好ましい;
好ましくは、各Q1はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐4アルキル基、ハロゲン置換C1‐4アルキル基、C1‐4アルコキシ基、3‐6員シクロアルキル基、3‐6員シクロアルキルC1‐4アルキル基、3‐6員シクロアルキルC1‐4アルコキシ基、3‐6員単環式複素環基、3‐6員単環式複素環C1‐4アルキル基、又は3‐6員単環式複素環C1‐4アルコキシ基から選ばれる;
好ましくは、Lは存在しない、又はC1‐2アルキレニル基から選ばれ、前記C1‐2アルキレニル基の何れか1つ又は複数の炭素原子が任意にヘテロ原子又は基で置換され、前記ヘテロ原子又は基がNH、O、S、又はCOから選ばれる。) - 請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。(ただし、
Arは、任意に1‐2個Q2で置換されたフェニル基、フェニルC1‐4アルキル基、フェニルC1‐4アルコキシ基、5‐6員単環ヘテロアリール基、5‐6員単環ヘテロアリールC1‐4アルキル基、又は5‐6員単環ヘテロアリールC1‐4アルコキシ基から選ばれる;各Q2はそれぞれ独立にハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1‐4アルキル基、ハロゲン置換C1‐4アルキル基、ヒドロキシC1‐4アルキル基、アミノC1‐4アルキル基、C1‐4アルコキシ基、C1‐4アルコキシC1‐4アルキル基、又はC1‐4アルキルアミノ基から選ばれる。) - 請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。(ただし、
R1は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシエチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、又はアゼチジニル基から選ばれる;
X1、X2はそれぞれ独立に、N、NH、O、又はSから選ばれる;
Mは、‐CH2‐、‐CH2‐CH2‐或‐CH2‐CH2‐CH2‐から選ばれる;
環Aは、下記の基から選ばれる、
Lは、存在しないから選ばれる;
Arは、任意に1‐2個Q2で置換されたフェニル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、フェニルメトキシ基、フラニル基、ピロリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基から選ばれる;各Q2はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メトキシエチル基、メトキシエチル基、又はエトキシメチル基から選ばれる。) - 請求項7に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。(ただし、
R1は、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、又はアゼチジニル基から選ばれる;
環Aは
環Bは、任意に1個Q1で置換された下記の基から選ばれる、
Arは、任意に1‐2個Q2で置換されたフェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基から選ばれる;各Q2はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、又はエトキシ基から選ばれる;
好ましくは、X1、X2はOである。) - 下記の一般式(II)に示される構造を有する、請求項1〜8の何れか1項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。
- 下記の化合物から選ばれる、請求項1に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。
- 一般式(II)に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。
Q2は独立に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、エトキシ基、又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる。) - 請求項11に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。(ただし、
R1は、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルメトキシ基、エポキシエチル基、エポキシエチルメチル基、アジリジニル基、アジリジニルメチル基、オキセタニル基、又はアゼチジニル基から選ばれる;
X1、X2はそれぞれ独立に、N、NH、O、又はSから選ばれる;
Q1は、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、又はイソプロピルオキシ基から選ばれる;
Arは、任意に1‐2個Q2で置換されたフェニル基、ピリジル基、又はピリミジニル基から選ばれる;各Q2はそれぞれ独立に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、エトキシ基、又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる;
好ましくは、R1は、シクロプロピル基、シクロブチル基から選ばれる;
好ましくは、Arは任意に1‐2個Q2で置換されたフェニル基である。) - 請求項12に示される化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体。
- 請求項1〜13の何れか1項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体を含有する医薬品製剤であって、1つ又は複数の薬学上承認可能なキャリア及び/又は希釈剤を含み、薬学上承認可能な何れか1つ剤型であること、を特徴とする医薬品製剤。
- 請求項1〜13の何れか1項に記載の化合物、その薬学上承認可能な塩、エステル、又はこれらの立体異性体を、FXR媒介による疾患を予防及び/又は治療するための医薬品の調製に適用する用途であって、
好ましくは、前記疾患がアテローム性動脈硬化、胆汁酸代謝異常症、原発性硬化性胆管炎、コレステロール結石、繊維化関連疾患、脂肪肝、肝硬変、肝炎、肝不全、胆汁うっ滞、胆石症、心筋梗塞、脳卒中、血栓、1型又は2型糖尿病の臨床合併症、過剰増殖性疾患及び炎症性腸疾患から選ばれる用途。 - 請求項15に記載の用途であって、前記疾患が、アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝、原発性胆汁性肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、慢性肝炎、非ウイルス性肝炎、アルコール性脂肪肝炎、非アルコール性脂肪肝炎、良性肝内胆汁うっ滞、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、医薬品に誘導される胆汁うっ滞、妊娠性胆汁うっ滞、胃腸栄養に関連する胆汁うっ滞、肝外胆汁うっ滞病症、高コレステロール血症、新生児黄疸、核黄疸、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症及びその臨床顕性長期糖尿病のその他の観察結果、肝細胞がん、結腸腺腫、ポリープ、結腸腺がん、乳腺がん、膵腺がん、食道がん、及びその他の胃腸や肝腫瘤性疾患など、から選ばれる用途。
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