JP2020523376A - N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−メトキシ−5−((4−(1−メチル−1h−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドフェニル)アクリルアミドおよびその塩の医薬品製剤 - Google Patents
N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−メトキシ−5−((4−(1−メチル−1h−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドフェニル)アクリルアミドおよびその塩の医薬品製剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
この出願は、35 U.S.C. §109(e)の下、2017年6月16日に出願された米国仮出願第62/521,007号の優先権を主張するものであり、その全体の内容が本明細書に参照により組み込まれる。
本発明は、N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−メトキシ−5−((4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、特にそのメタンスルホン酸塩の医薬製剤、および癌の治療または予防のための製剤の使用方法に関する。
上皮成長因子受容体(EGFR、Herl、ErbBl)は、Her2(Neu、ErbB2)、Her3(ErbB3)、およびHer4(ErbB4)の他のメンバーと共に構造的に関連する4つの細胞表面受容体のErbBファミリーのうちの主要メンバーである。EGFRは、その固有の触媒性チロシンプロテインキナーゼ活性により、その主要な細胞機能を発揮する。受容体は、上皮成長因子(EGF)やトランスフォーミング成長因子アルファ(TGF−a)などの成長因子リガンドと結合することで活性化され、触媒的に不活性なEGFRモノマーを触媒的に活性なホモおよびヘテロ二量体に変換する。これらの触媒的に活性な二量体は、細胞内チロシンキナーゼ活性を開始し、特定のEGFRチロシン残基の自己リン酸化を引き起こし、シグナル伝達タンパク質の下流の活性化を誘発する。その後、シグナル伝達タンパク質は複数のシグナル伝達カスケード(MAPK、Akt、およびJNK)を開始し、最終的に細胞の成長、増殖、運動性、および生存に不可欠な生物学的プロセスを仲介する。
本発明は、薬学的に許容される賦形剤とともに含有される、N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−メトキシ−5−((4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(化合物1)、またはその薬学的に許容される塩の医薬製剤、およびさまざまな癌などの上皮成長因子受容体(EGFR)の変異型を介した疾患または病状の治療または予防のための製剤の使用方法を提供する。
化合物1は、活性化変異に加えてT790M二重変異体のキナーゼドメインを効果的に阻害し、したがって、現在使用されている可逆的阻害剤の治療で観察された耐性を克服する。非小細胞肺癌(NSCLC)におけるEGFRの役割は十分に確立されているため、化合物1は非小細胞癌の治療のための新規治療薬である。
本発明の一態様は、化合物1またはその薬学的に許容される塩と、1以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態において、活性成分化合物1は、製剤中において遊離塩基形態である。いくつかの実施形態において、有効成分は、化合物1の薬学的に許容される塩である。塩を形成するのに適した酸の非限定的な例には、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、トルエンスルホン酸、およびクエン酸が含まれる。とりわけこれらの塩、およびそれぞれの結晶形態は、本出願人による国際出願番号PCT/US2017/037872に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
(a)CuKα放射線を使用して測定されるX線粉末回折パターンが、以下の2θ値を2つ以上さらに含む:11.1°±0.2°、13.8°±0.2°、14.7°±0.2°、16.7°±0.2°、19.3°±0.2°、20.9°±0.2°、23.2°±0.2°、および25.8°±0.2°
(b)示差走査熱量測定で測定される融点の開始温度が約233.3℃、および/またはピーク温度が約238.1℃である;
(c)実質的に図1に示されるX線粉末回折パターン;
(d)実質的に図2に示される示差走査熱量測定サーモグラム;および/または
(e)実質的に図3に示される熱重量分析サーモグラム。
(a)CuKα放射線を使用して測定されるX線粉末回折パターンが以下の2θ値を3つ以上含む:9.7°±0.2°、12.8°±0.2°、15.7°±0.2°、18.2°±0.2°、20.3°±0.2°、25.1°±0.2°、25.6°±0.2°、および26.8°±0.2°;
(b)実質的に図4Aと図4Bとに示されるX線粉末回折パターン;
(c)実質的に図6に示される示差走査熱量測定(DSC)サーモグラム;および/または
(d)実質的に図5に示される熱重量分析サーモグラムを有する。
他の態様において、本発明は、本明細書に開示される任意の実施形態による化合物1のメタンスルホン酸塩を含む医薬製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、EGFR活性に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
実施例1
化合物1の調製
N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−メトキシ−5−((4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(1)
メタンスルホン酸塩の調製(化合物2、結晶形2Aおよび2B)
N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−メトキシ−5−((4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドメタンスルホネート(1:1)(2)
Anal. Calcd. for C28H34N6O6S:C,57.72;H,5.88;N,14.42;O,16.47;S,5.50.
Found:C,57.76;H,5.85;N,14.45;O,16.34;S,5.60;C27H30N6O3・1.0CH3SO3H。
メタンスルホン酸塩の製剤1の調製(2)
微結晶セルロース(392.43mg)、リン酸二カルシウム(735.35mg)、デンプングリコール酸ナトリウム(45.09mg)、二酸化ケイ素(15.03mg)、およびステアリン酸マグネシウム(15.03mg)を組み合わせて、表1に示された量および割合で、ボルテックスミキサーでブレンドした。得られた混合物を#35メッシュふるいを通して濾過して、混合物Aを得た。混合物Aの20.05mg部分を結晶形態2Aの5.0mgの1・Ms(C27H30N6O3・1.06CH3SO3H、純度=100%)と合わせ40mLガラスバイアルに入れ、ボルテックスミキサーで完全にブレンドして、表1で計算された理論的組成を持つ製剤1を得た。
メタンスルホン酸塩の製剤2の調製(2)
上記と実質的に同様の手順により化合物2の製剤2を調製し、分析した。微結晶セルロース(545.23mg)、ラクトース一水和物(495.71mg)、ラウリル硫酸ナトリウム(7.51mg)、クロスカルメロースナトリウム(42.58mg)、二酸化ケイ素(14.19mg)、およびステアリン酸マグネシウム(14.19mg)を組み合わせて、表1に示す量と割合で、ボルテックスミキサーでブレンドした。この実施例では、結晶形態2Aをすべてのサンプルの調製に使用した。得られた混合物を#35メッシュふるいを通して濾過して混合物Bを得た。混合物Bの18.65mg部分を、結晶形2Aの5.0mLの1・Ms(C27H30N6O3・1.06CH3SO3H、純度=100%)と合わせ40mLガラスバイアルに入れ、ボルテックスミキサーで完全にブレンドして、表2で計算した理論組成を持つ製剤1を得た。すべてのサンプルは、−20℃、50℃、40℃/75%相対湿度の温度で2週間および4週間、安定性チャンバー内に保管し、安定性を分析した。
メタンスルホン酸塩の製剤1の安定性試験
室温に達した後、各サンプルを10mLの希釈液(H2O:MeCN=1:1v/v中の0.05%TFA)を含む40mLサンプルバイアルに加え、時々振とうしながら10分間超音波処理した。すべてのサンプルを14,000rpmで10分間遠心分離し、上清をHPLCで分析した。作業標準溶液(10mLの希釈液中に5mgの1・Ms)を参照として使用した。製剤1の結果を表3に示す。表3では、純度は全関連物質(TRS)に対するパーセント(%)として測定されている。表1と図7〜9に示すように、製剤1は長期間安定だった。製剤中の化合物1の劣化は、50℃または40℃/75%相対湿度で4週間観察されなかった。
Claims (15)
- 式1:
で表される化合物であるメタンスルホン酸塩と、薬学的に許容される1以上の賦形剤と、を含む医薬製剤。 - 前記メタンスルホン酸塩は、CuKα放射線を使用して測定されるX線粉末回折パターンにおいて、以下の2θ値:12.6°±0.2°、15.5°±0.2°、17.9°±0.2°、22.1°±0.2°、および25.2°±0.2°を含むX線粉末回折パターンを有する結晶形態2Aである、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記結晶形態2Aは、以下の1つ以上によってさらに特徴付けられる、請求項2に記載の医薬製剤:
(a)CuKα放射線を使用して測定されるX線粉末回折パターンにおいて、以下の2θ値のうちの2つ以上をさらに含むX線粉末回折パターン:11.1°±0.2°、13.8°±0.2°、14.7°±0.2°、16.7°±0.2°、19.3°±0.2℃、20.9°±0.2°、23.2°±0.2°、および25.8°±0.2°;
(b)示差走査熱量測定で測定される融点の開始温度が約233.3℃、および/またはピーク温度が約238.1℃である結晶形態;
(c)実質的に図1に示されるX線粉末回折パターン;
(d)実質的に図2に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラム;および/または
(e)実質的に図3に示されるような熱重量分析(TGA)サーモグラム。 - 前記メタンスルホン酸塩は、CuKα放射線を使用して測定されるX線粉末回折パターンにおいて、以下の2θ値:12.8°±0.2°、15.7°±0.2°、18.2°±0.2°、20.3°±0.2°を含むX線粉末回折パターンを有する結晶形態2Bである、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記結晶形態2Bは、以下の少なくとも1つによってさらに特徴付けられる、請求項1に記載の医薬製剤:
(a)CuKα放射線を使用して測定されるX線粉末回折パターンにおいて、以下の1つ以上の2θ値を含むX線粉末回折パターン:9.7°±0.2°、25.1°±0.2°、25.6°±0.2°、および26.8°±0.2°;
(b)実質的に図4に示されるX線粉末回折パターン;および/または
(c)実質的に図6に示される示差走査熱量測定(DSC)サーモグラム。 - 前記メタンスルホン酸塩は、式1で表される化合物およびメタンスルホン酸を実質的に1:1のモル比で含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記製剤は、式1で表される化合物のメタンスルホン酸塩を約10重量%から約30重量%含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記薬学的に許容される1以上の賦形剤は、ラクトース一水和物、無水ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶性セルロース、二水和物または無水リン酸二カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、および硫酸カルシウムからなる群より独立して選択される1つ以上の充填剤を含み、
前記充填剤のそれぞれは、製剤の約15重量%から約50重量%を占める、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬製剤。 - 前記薬学的に許容される1以上の賦形剤は、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、ケイ酸アルミニウム、クロスポビドン、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される1つ以上の崩壊剤を含み、
前記崩壊剤のそれぞれは、製剤の約1重量%から約10重量%を占める、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬製剤。 - 前記薬学的に許容される1以上の賦形剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク(「タルカムパウダー」)、ポリエチレングリコール(「PEG」)、エチレンオキシドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、および二酸化ケイ素からなる群から選択される1つ以上の潤滑剤を含み、
前記潤滑剤のそれぞれは、製剤の約1重量%から約10重量%を占める、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬製剤。 - 前記薬学的に許容される1以上の賦形剤は、アカシア、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、トラガカント、キサンタン樹脂、アルギン酸塩、マグネシウム−ケイ酸アルミニウム、ポリエチレングリコール(PEG)、およびベントナイトからなる群から選択される1つ以上の結合剤を含み、
前記結合剤のそれぞれは、製剤の約5重量%から約30重量%を占める、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬製剤。 - 治療有効量の請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、EGFR活性に関連する疾患または障害を治療する方法。
- 前記疾患または障害は、L858R活性化変異体L858R、delE746−A750、G719S;エクソン19欠失活性化変異体;およびT790M耐性変異体からなる群より選択されるEGFRの1つ以上の変異体に関連する、請求項12に記載の方法。
- 前記疾患または障害は、脳癌、肺癌、腎臓癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、皮膚癌、副腎癌、子宮頸癌、リンパ腫、甲状腺腫瘍、およびそれらの合併症からなる群から選択される癌である、請求項12または13に記載の方法。
- EGFR活性に関連する疾患または障害を治療するための製剤の製造における、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬製剤の使用。
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