JP2020520905A - 患者においてタンパク質漏出性腸症を処置するための抗c5抗体の投薬量および投与 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2017年5月22日に出願された米国仮出願第62/509,576号の利益を主張する。上記で言及された仮特許出願の全内容は、参考として本明細書に援用される。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子提出されておりかつその全体において参考として援用される配列表を含む。上記ASCIIコピー(2018年5月15日作成)は、名称がAXJ−240PC_SL.txtであり、サイズが25,120バイトである。
タンパク質漏出性腸症(protein−losing enteropathy)(PLE)は、腸管を通じたタンパク質および他の栄養素の喪失によって特徴づけられる希な状態である。PLEを有する患者は、浮腫、腹水、胸水、心膜炎、リンパ浮腫、下痢、腹痛、疲労、体重減少およびビタミン欠乏症を含む種々の症状に悩まされ得る。PLEの診断は一般に、糞便のα−1アンチトリプシンのクリアランスに基づき、処置は、症状の管理および食事の改善(dietary modification)を含む。
患者(例えば、18歳未満の小児患者)においてタンパク質漏出性腸症(例えば、リンパ管拡張症)を処置するための組成物および方法が本明細書で提供され、上記方法は、上記患者に、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程を包含し、ここで上記抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、特定の臨床投与レジメンに従って(すなわち、初期の高いおよび頻繁な投与レジメン、続いて、アルブミンレベルが正常化する場合の定期的な維持投与に従って)、投与される(または投与のためのものである)。一実施形態において、上記患者は、以前に補体インヒビターで処置されたことがない(例えば、上記患者は、補体インヒビター処置未経験患者である)。
I.定義
本明細書で使用される場合、用語「被験体」または「患者」とは、ヒト患者(例えば、PLE(例えば、リンパ管拡張症)を有する患者)である。
本明細書で記載される抗C5抗体は、補体成分C5(例えば、ヒトC5)に結合し、フラグメントC5aおよびC5bへのC5の切断を阻害する。
抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントを含む組成物が、本明細書で提供される。一実施形態において、その組成物は、配列番号7に示される配列を有するエクリズマブのVH領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインならびに配列番号8に示される配列を有するエクリズマブのVL領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む抗体を含む。別の実施形態において、その抗体は、配列番号1、2および3にそれぞれ示される配列を有する重鎖CDR1、CDR2およびCDR3ドメインならびに配列番号4、5および6にそれぞれ示される配列を有する軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む。別の実施形態において、その抗体は、配列番号7に示されるアミノ酸配列を有するVH領域を含む。別の実施形態において、その抗体は、配列番号8に示されるアミノ酸配列を有するVL領域を含む。別の実施形態において、その抗体は、配列番号7および配列番号8にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するVHおよびVL領域を含む。別の実施形態において、その抗体は、配列番号10に示されるアミノ酸配列を有する重鎖を含む。別の実施形態において、その抗体は、配列番号11に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。別の実施形態において、その抗体は、配列番号10および配列番号11にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖を含む。
ヒト患者においてPLE(例えば、リンパ管拡張症)を処置するための組成物および方法が、本明細書で提供される。一実施形態において、その患者はPLEを有する。別の実施形態において、その患者はリンパ管拡張症を有する。別の実施形態において、その患者は、タンパク質喪失、浮腫、腹水、胸水、心膜炎、リンパ浮腫、下痢、腹痛、疲労、体重減少、および/またはビタミン欠乏症を有する。一実施形態において、その患者は、小児患者(例えば、18歳未満)である。別の実施形態において、小児患者は12歳未満である。別の実施形態において、その小児患者は6歳未満である。別の実施形態において、その小児患者は2歳未満である。別の実施形態において、その小児患者は、1歳、2歳、3歳、4歳、5歳、6歳、7歳、8歳、9歳、10歳、11歳、12歳、13歳、14歳、15歳、16歳、17歳または18歳未満である。別の実施形態において、その患者は成人患者である。別の実施形態において、成人患者は18歳以上である。
患者においてPLE(例えば、リンパ管拡張症)を処置するための方法が本明細書で提供され、その方法は、その患者に抗C5抗体を投与する工程を包含する。PLEの症状としては、タンパク質喪失、浮腫、腹水、胸水、心膜炎、リンパ浮腫、下痢、腹痛、疲労、体重減少およびビタミン欠乏症が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で開示される方法に従って処置される患者は、PLEの少なくとも1つの症状において改善を経験する。例えば、その処置は、タンパク質喪失、浮腫、腹水、胸水、心膜炎、リンパ浮腫、下痢、腹痛、疲労、体重減少またはビタミン欠乏症における低減または停止からなる群より選択される少なくとも1つの治療効果を生じ得る。
前述の方法における使用に適合された治療上有効な量において、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメント(例えば、エクリズマブ)、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を含むキットがまた、本明細書で提供される。そのキットは、必要に応じて、実施者(例えば、医師、看護師または患者)がその中に含まれる組成物を投与して、PLE(例えば、リンパ管拡張症)を有する患者にその組成物を投与することを可能にするように、例えば、投与スケジュールを含む指示も含み得る。そのキットはまた、シリンジを含み得る。
臨床研究を、リンパ管拡張症を有する小児患者においてエクリズマブの安全性、耐容性および有効性を調査するために行う。
aHUSの処置のためのエクリズマブを、以下の表1に示される投与スケジュールに従って静脈内投与する。投与および評価のスケジュールを、以下の表2〜5に示す。
*採血容積は、小児患者に関しては推奨を超えない。<2.7kgの患者については、最大採血量は、一度に0.8mLであり、1ヶ月の間に2.4mLである。2.7〜3.6kgの患者については、最大採血量は、一度に2.5mLであり、1ヶ月の間に23mLである。3.6〜4.5kgの患者については、最大採血量は、一度に3.5mLであり、1ヶ月の間に30mLである。4.5〜6.8kgの患者については、最大採血量は、一度に5mLであり、1ヶ月の間に40mLである。7.3〜18.2kgの患者については、最大採血量は、一度に10mLであり、1ヶ月の間に60〜130mLである。18.6〜27.3kgの患者については、最大採血量は、一度に20mLであり、1ヶ月の間に140〜200mLである。27.7〜29.5kgの患者については、最大採血量は、一度に25mLであり、1ヶ月の間に220mLである。30.0〜45.5kgの患者については、最大採血量は、一度に30mLであり、1ヶ月の間に240〜350mLである。
1髄膜炎菌感染:髄膜炎菌感染のリスクを低減するために、全ての患者に、Soliris(登録商標)を受ける少なくとも2週間前にワクチン接種をし、ワクチン接種使用の現行の医療ガイドラインに従って再度ワクチン接種する。血清型A、C、YおよびW135に対する四価ワクチンならびに血清型Bに対するワクチン接種(入手可能な場合)が使用され、好ましくは結合型ワクチンが使用される。ワクチン接種は、髄膜炎菌感染を防止するために十分でないこともある。抗細菌剤の適切な使用に関する公式のガイドラインが考慮される。利益リスクバランスの評価後に、医師が14日前にエクリズマブ治療を開始すると決定する場合、その医師は、完全な免疫化(すなわち、14日間)までに、その患者に推薦されるNeisseria感染に対する予防法の選択を注意深く考慮する。
2処置スケジュールは、以下のとおりである:
1日目=投与初日。
10kgから<20kgの患者または20kgから<30kgの患者は、600mg用量を1日目、4日目、8日目、11日目、および15日目に受け、続いて、10kgから<20kgの体重に関しては22日目に始まって、300mgまたは600mgの用量が毎週または隔週のいずれかで与えられ、そして20kgから<30kgの体重に関しては22日目に始まって600mg用量が毎週または隔週のいずれかで与えられる。
30kgから<40kgの患者は、900mg用量を1日目、4日目、8日目、11日目および15日目に受け、続いて、22日目に始まって、900mg用量が毎週または隔週のいずれかで与えられる。
≧40kgの患者は、1200mg用量を1日目、4日目、8日目、11日目および15日目に受け、続いて、22日目に始まって、1200mg用量が毎週または隔週のいずれかで与えられる。
投与レジメンは、特に、1週間目および2週間目の後の体重および臨床評価/検査評価に基づいて決定されるべきである。
3PKおよびPD(遊離C5レベル)検査用のベースラインおよびトラフの血清サンプルは、エクリズマブ注入の5〜90分前に採取される。PKおよびPD(遊離C5レベル)検査用のピークサンプルは、エクリズマブ注入が完了して60分後に採取される。
4提案される検査パラメーター:ヘモグロビン(Hb)、ヘマトクリット(HCT)、血小板数、WBC数、クレアチニン、BUN、血清アルブミン、および血清免疫グロブリン。臨床検査用サンプルは、エクリズマブを投与する5〜90分前に集められる。
5提案される溶血マーカー:血清ラクトースデヒドロゲナーゼ(LDH)、血漿ハプトグロビン、ならびに網状赤血球および分裂赤血球(血液スメア)。溶血マーカー用の血液サンプルは、エクリズマブを投与する5〜90分前に集められる。
6提案される血栓形成促進性マーカー:血漿フィブリノゲン、血清フィブリン分解生成物、および血漿D−ダイマー。血栓形成促進性マーカー用の血液サンプルは、エクリズマブを投与する5〜90分前に集められる。
7提案される炎症促進性マーカー:可溶性TNFR1(sTNFR1)およびC反応性タンパク質(CRP)。炎症促進性マーカー用の血液サンプルは、エクリズマブエクリズマブを投与する5〜90分前に集められる。
8提案される血清補体マーカー:C3。補体マーカー用の血液サンプルは、エクリズマブを投与する5〜90分前に集められる。
9日付、位置および診断法を含む、任意の臨床血栓塞栓性事象に対して提案される情報。
10有害反応および重篤な有害反応は、患者のチャートに記録される。
30mLの各バイアルは、注入用の300mgのエクリズマブ(10mg/mL)を含む。その液剤は、無色透明でpH7.0の液剤である。その生成物は、1用量(1バイアル)あたり5.00mmol ナトリウムを含む。これは、ナトリウム制限食(controlled sodium diet)を使用する患者によっては考慮されるべきである。
その作用機構に起因して、Soliris(登録商標)の使用は、髄膜炎菌感染(Neisseria meningitidis)への患者の感受性を増大させる。これらの患者は、希な血清群(例えば、X)による疾患のリスクにあり得るが、任意の血清群に起因する髄膜炎菌による疾患が起こり得る。感染のリスクを低減するために、Soliris(登録商標)治療を遅らせることのリスクが、髄膜炎菌感染を発生させるリスクより勝るのでなければ、全ての患者に、Soliris(登録商標)を受ける少なくとも2週間前にワクチン接種する。髄膜炎菌ワクチンを受けた後2週間未満で、Soliris(登録商標)で処置される患者は、ワクチン接種後2週間まで、適切な予防的抗生物質での処置を受ける。血清型A、C、Y、W135およびBに対するワクチンは、利用可能な場合、一般に病原性の髄膜炎菌血清型を防止するにあたって推奨される。ワクチン接種使用に関する現行の国のワクチン接種ガイドラインに従って、患者にワクチン接種または再度ワクチン接種する。
1つの合併症としては、莢膜のある細菌(encapsulated bacteria)による感染への感受性の増大が挙げられる。よって、肺炎球菌および髄膜炎菌のワクチン接種は、処置前に検証される。あるいは、ワクチン接種までおよびワクチン接種して2週間後まで、予防的Moxypen処置が提供される。予防的Moxypen処置を受けた患者は、頭痛、嘔吐、筋肉痛および羞明を伴う発熱が生じた場合には、医師の診察を受けるように指導される。予防的抗生物質は、処置全体を通じて与えられ得る。
エクリズマブ処置のための各入院加療に際して、バイタルサインが調べられる(血圧、脈拍、体重および身長が挙げられる)。2週間ごとに、CBCおよび分類(differential)、全化学(腎機能および肝機能、電解質、血液タンパク質および脂質、ならびにLDH、CRPが挙げられる)のために採血される。1ヶ月に1回、免疫グロブリン、補体レベル、ならびにビタミンA、DおよびEのために採血される。
以下は、上記の実施例1に記載されるプロトコルに実質的に従って行われた進行中の研究において3名の患者からの予備データのまとめである。
PILおよび凝固能亢進と関連するPLEに罹患した6名の患者を有する大きな血族のイスラム教徒−アラブ系家族において、臨床研究を行った。その患者のうちの2名は、その疾患に由来する合併症に起因して死亡し、3名の患者をその臨床研究に登録した。遺伝子分析からCD55喪失が同定された。これは、補体調節不全が疾患の病態生理に寄与することを示唆した。これは、補体検査によって裏付けられ、エクリズマブでの治療が促された。
研究参加者
図13Aに示されるように、拡大されたイスラム教徒−アラブ家系家族の32名を、ヘルシンキ倫理委員会の承認およびインフォームド・コンセント後に募集した。全ての患者、彼らの親およびきょうだいについて、遺伝医学者および消化器医により表現型を決定した。入手可能な場合には、医療記録を考慮した。
患者1(63歳)は、患者3の母方のおばである。彼女には、7名の健康なきょうだいがおり、1名は罹患した妹(患者2)である。彼らの両親は、みいとこ同士(third degree cousin)である。3歳から、彼女は、腹痛、下痢ならびに末梢浮腫および顔面浮腫のせいで何度も入院加療した。その症状は、報告によれば、思春期に改善した。彼女の疾患経過観察の医療記録は入手できなかった。彼女は、ときおり腹痛および下痢に悩まされたが、利用可能な精密検査から、概して正常であるようだった。57歳のときに、内視鏡検査から、壊死、急性炎症、フィブリンが混じった炎症性滲出液、ならびにリンパ球および形質細胞からなる深部の単核浸出液を伴う結腸粘膜の広範な潰瘍化が明らかになった。そのときに、炎症性腸疾患の診断が示唆された。彼女は、医療的経過観察または処置に従順ではなかった。彼女はまた、喘息、2型糖尿病および胃食道逆流と診断された。
患者2は、患者3の母方のおばである。彼女は、その拡大家族の中の罹患した小児に類似の症状から、35歳で死亡した。彼女には、1名の健康な息子がおり、彼は、CD55機能喪失変異に関してヘテロ接合性である。
患者3は、親がいとこ同士のもとにある20歳の罹患した息子である。彼には、5名の健康なきょうだいがいる。彼は、重篤な腹痛および腸重積に起因する腸閉塞と一致する症状を、2歳半のときに呈した。入院加療後、彼は、PILに起因する低アルブミン血症およびPLEと診断された。その診断は、臨床検査、内視鏡検査、病理所見および画像所見によって裏付けられた。具体的には、図13Bおよび図13Cは、患者3における腸リンパ管拡張症の内視鏡所見および組織所見の画像である。図13Bは、回腸末端部におけるキャビア様絨毛の証拠(矢印で示される)を示し、図13Cは、十二指腸粘膜において、拡張した腸リンパ管(矢印で示される)、すなわち、リンパ管拡張症を示す。低アルブミン血症(観察された最低値は、1.1g/dLであった(正常範囲は3.5〜5.2g/dL))に加えて、彼は、上昇した糞便のα1アンチトリプシン(A1AT)、および低リンパ球および血中脂質の計数を有した。直腸生検から、炎症の徴候も好酸球もない粘膜固有層の浮腫が明らかになった。空腸の生検からは、増大した単核細胞、軽度に増大した好酸球、粘膜下組織層中のリンパ管の中程度の拡張に関して陽性であった。十二指腸生検から、大部分は正常な絨毛構造が示された。ごく僅かな絨毛が、粘膜固有層におけるリンパ管拡張症を示した。腹部の磁気共鳴エンテログラフィー(MRE)は、PILと一致する、リンパ管拡張に起因する腸間膜鬱血(mesenterial congestion)を示した。
患者4は、10歳である。彼女は、平穏無事に妊娠満期後に、親がいとこ同士のもとに産まれた。彼女には3名の健康な兄弟がいる。彼女の発達は、下痢、重篤な低アルブミン血症(記録された最低のアルブミンは、0.8g/dLであった)、貧血、および全身浮腫に二次的な体重増加を彼女が呈した1歳3ヶ月まで正常であった。病理所見は、結節性で浮腫性の胃粘膜および十二指腸粘膜を示した。家族歴に照らせば、PLEが疑われ、彼女に、MCTを強化した低脂肪食および調合物を摂取させた。下痢が鎮まり、アルブミンレベルが僅かに改善した。
患者5は、親がいとこ同士のもとに生まれ、2名の健康な兄弟がいた。彼女は、10ヶ月齢で、下痢、再発性の腸閉塞、重篤な低アルブミン血症(記録された最低アルブミンは0.5g/dLであった)および発育不全(FTT)を呈した。家族歴に起因して、PLEが疑われた。小腸からの生検から、慢性の軽度炎症、ならびに十二指腸粘膜固有層における2つの過形成のリンパ集合体(hyperplastic lymphatic aggregate)が明らかになった。しかし、リンパ管の拡張は、観察されなかった。カプセル内視鏡検査から、小腸に突出部があることが明らかになり、CTエンテログラフィー(computed tomography enterography)(CTE)が促された。CTEは、近位および遠位の小腸壁の結節性の肥厚に関して陽性であり、腸重積が疑われた。低脂肪MCT強化食を開始したが、患者5は、彼女のアルブミンレベルにおいても、彼女の成長においても改善が示されなかった。これはおそらく、遵守が不十分であることに起因した。さらに、彼女は、低カリウム血症、低ナトリウム血症および低マグネシウム血症を含む重篤な電解質欠乏症を発生させた。
患者6は、両親がいとこ同士のもとに、羊水過多および逆子に起因して、36週間目に帝王切開により未熟児で生まれた。羊水過多に起因して出生前遺伝子評価を行ったところ、染色体マイクロアレイ分析(CMA)は正常であった。出生時には、彼の体重は2.4kg(25〜50パーセンタイル)であり、未知の病因の、顕著な緊張低下、水頭症および呼吸窮迫を示した。代謝の精密検査は正常であった。脳室腹腔(VP)シャントを挿入し、彼を胃瘻造設で栄養した。彼は、全体的な発達遅延を示した。脳MRIから、頭蓋骨、半球および脳室の非対称性、脳室周囲白質の枯渇、および薄い脳梁が明らかになった。神経学的表現型は、家族性PLE症候群の一部であるとは考えられなかった。
患者3、4および5のDNAサンプル(表8)、ならびに1名の健康な母親は、Nextera Rapid Capture Enrichmentキット(Illumina)を使用して、HiSeq2000プラットフォーム(Illumina, San Diego, CA, USA)で全エキソーム配列決定(WES)を受けた。リードを、参照ゲノム(GRCh37/hg19)に対してマッピングし、改変体をGenoox data analysis platform Ltd.(Tel Aviv, Israel)上でコールし、これをデータ分析にも供した。
CD55のフローサイトメトリーを、PE結合体化抗CD55(JS11KSC2.3, Beckman Coulter, Brea, CA, USA)を使用して、Naviosフローサイトメーター(Beckman Coulter)でRBCおよび顆粒球に対して行った。結果を、FCS Express 6 Plus(De Novo Software, Glendale, CA, USA)で分析した。
RBCおよび好中球を、iC3b(C3b切断の生成物)およびMAC沈着を評価するために染色した。RBCを即座に染色し、好中球を単離し、10%自己由来の新鮮な血清の存在下で静置した。次いで、5μLの新鮮な、クエン酸抗凝固処理血液を1mL PBS×1で希釈した。合計100μLの希釈血液を、各染色に使用した。好中球を、以前に記載されるように単離した(Mevorach, D., Mol. Immunol., 67:51−5, 2005)。次に、1μgのモノクローナル抗ヒトSC5b−9またはiC3b抗体(Neoantigen, Quidel, San Diego, CA, USA)のいずれかを添加し、細胞を30分間氷上でインキュベートした。インキュベーション後、細胞を洗浄し、1:100のR−Phycoerythrin−AffiniPure F(ab’)2フラグメントヤギ抗マウスIgG(H+L)二次抗体(Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc., West Grove PA, USA)で染色した。次いで、細胞をさらに20分間氷上でインキュベートし、2回洗浄し、FACSCaliburフローサイトメーター(Becton Dickenson, Franklin Lakes, NJ, USA)を使用して分析した。
エクリズマブの適応外救済使用(Compassionate off−label use)は、Rambam Health Care Campus規制当局によって認められ、患者または彼らの親がインフォームド・コンセントに署名した後に投与した。全ての患者にワクチン接種し、エクリズマブ処置における慣習どおり、予防的抗生物質を与えた。
臨床的要約
各患者に関する包括的な臨床記述は、表8に報告される。疾患の始まりは、10ヶ月齢〜3歳の間であり、全身性の浮腫、重篤な低アルブミン血症、下痢、腹部膨隆および腹痛を呈した。患者2および患者5は、それぞれ、疾患の合併症に起因して35歳および4歳で死亡した。PLE診断は、患者3および6では上昇した糞便のA1ATの臨床所見、および大部分の患者では低リンパ球数によって裏付けられた。PILの特徴は、PILの複雑な証明に関して公知の文献と一致して、図13Dおよび図13Eに示される、リンパ腫脹を示す、内視鏡検査、病理および画像化研究を通じて1名の患者(患者3)において示されたのみであった。PLE診断と一致して、MCT強化調合食および脂溶性ビタミン補充を伴う低脂肪食(主に胃瘻造設または完全静脈栄養(TPN)に従う)は、遵守する場合には、患者において有効であった。
WESバイオインフォマティクス分析は、リンパ関連遺伝子における希な有害改変体を同定できなかったが、偏りのない分析から、CD55の第1のエキソンにおけるホモ接合性フレームシフト改変体が明らかになった。改変体、NM_001114752.1:c.43del(p.Leu15Serfs*46)は、サンガー法による配列決定で検証したところ、図13Dに示されるように、拡大家族(n=32)においてその疾患と共分離した。それは、Greater Middle−East Variome Projectおよび多様なイスラエル民族のおよそ650のコントロール染色体の社内データベースを含む公けの改変体データベースにはなかった(Scott, Eら, Nat. Genet., 48:1071−6, 2016)。
CD55抗原への結合は、図13Eに示されるように、コントロールと比較して、患者のRBC(患者3、4および6)および顆粒球(患者4および6)上でフローサイトメトリーによって検出されなかった。同様に、赤血球凝集試験から、患者3および5のRBCは、希なCromer Inab(CD55ヌル)表現型を示唆する、以下のタイプ:CROM:−1 [Cr(a−)]、CROM:−5 [Dr(a−)]、CROM:−6 [Es(a−)]、CROK陰性であることが明らかにされた。
MACおよびiC3bの両方が、それぞれ、図15および図16に示されるように、年齢を合わせたコントロールと比較して、患者において有意に上昇した(p<0.001)。
エクリズマブへの正の応答は、1回の処置後に、全3名の処置した患者において観察された。遊離C5レベルは、第1の用量投与後に、110μg/mLから定量限界未満へと低減した。
この研究における患者は、PILと関連するPLEおよびCD55ヌルPLE(CHAPLE)症候群として公知の凝固能亢進(これは、両アレルのCD55機能喪失によって引き起こされる)という新規の障害に悩まされている。疾患の始まり以来、全ての公知の治療の試みは失敗に終わり(ソマトスタチンおよびコルチコステロイドを含む)、患者は、低脂肪食および効果が限られた、腸リンパ管を通じた吸収を迂回するMCT強化補給剤を遵守しなければならなかった。疾患の増悪および合併症に起因する複数回の入院加療が記録されており、これは、患者および彼らの家族に物理的にも感情的にも負担になっている。感情的なストレスは、拡大家族における疾患の合併症による死亡によってさらに悪化した。
Claims (33)
- タンパク質漏出性腸症を有するヒト患者を処置するための方法であって、前記方法は、前記患者に、投与サイクルの間に、有効量の、それぞれ配列番号1、2および3に示されるCDR1、CDR2およびCDR3重鎖配列ならびにそれぞれ配列番号4、5および6に示されるCDR1、CDR2およびCDR3軽鎖配列を含む抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程を包含し、ここで前記抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下:
i. 10kgから<20kgの体重の患者に、600mgを前記投与サイクルの1週間目および2週間目の間に1週間あたり2回ならびに3週間目の間に1回、続いて、300mgもしくは600mgを4週間目および5週間目の間に1週間あたり1回ならびにその後2週間ごとに;
ii. 20kgから<30kgの体重の患者に、600mgを前記投与サイクルの1週間目および2週間目の間に1週間あたり2回、続いて、600mgを3週間目、4週間目および5週間目の間に1週間あたり1回ならびにその後2週間ごとに;
iii. 30kgから<40kgの体重の患者に、900mgを前記投与サイクルの1週間目および2週間目の間に1週間あたり2回、続いて、900mgを3週間目、4週間目および5週間目の間に1週間あたり1回ならびにその後2週間ごとに;または
iv. ≧40kgの体重の患者に、1200mgを前記投与サイクルの1週間目および2週間目の間に1週間あたり2回、続いて、1200mgを3週間目、4週間目および5週間目の間に1週間あたり1回ならびにその後2週間ごとに
の用量で投与される、方法。 - リンパ管拡張症を有するヒト患者を処置するための方法であって、前記方法は、前記患者に、投与サイクルの間に、有効量の、それぞれ配列番号1、2および3に示されるCDR1、CDR2およびCDR3重鎖配列ならびにそれぞれ配列番号4、5および6に示されるCDR1、CDR2およびCDR3軽鎖配列を含む抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程を包含し、ここで前記抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下:
i. 10kgから<20kgの体重の患者に、600mgを前記投与サイクルの1週間目および2週間目の間に1週間あたり2回ならびに3週間目の間に1回、続いて、300mgもしくは600mgを4週間目および5週間目の間に1週間あたり1回ならびにその後2週間ごとに;
ii. 20kgから<30kgの体重の患者に、600mgを前記投与サイクルの1週間目および2週間目の間に1週間あたり2回、続いて、600mgを3週間目、4週間目および5週間目の間に1週間あたり1回ならびにその後2週間ごとに;
iii. 30kgから<40kgの体重の患者に、900mgを前記投与サイクルの1週間目および2週間目の間に1週間あたり2回、続いて、900mgを3週間目、4週間目および5週間目の間に1週間あたり1回ならびにその後2週間ごとに;または
iv. ≧40kgの体重の患者に、1200mgを前記投与サイクルの1週間目および2週間目の間に1週間あたり2回、続いて、1200mgを3週間目、4週間目および5週間目の間に1週間あたり1回ならびにその後2週間ごとに、
の用量で投与される、方法。 - 前記抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、10kgから<20kgの体重の患者に、600mgを前記投与サイクルの1週間目および2週間目の間に1週間あたり2回ならびに3週間目の間に1回、続いて、300mgまたは600mgを4週間目および5週間目の間に1週間あたり1回ならびにその後2週間ごとに、の用量で投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、20kgから<30kgの体重の患者に、600mgを前記投与サイクルの1週間目および2週間目の間に1週間あたり2回、続いて、600mgを3週間目、4週間目および5週間目の間に1週間あたり1回ならびにその後2週間ごとに、の用量で投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、30kgから<40kgの体重の患者に、900mgを前記投与サイクルの1週間目および2週間目の間に1週間あたり2回、続いて、900mgを3週間目、4週間目および5週間目の間に1週間あたり1回ならびにその後2週間ごとに、の用量で投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、≧40kgの体重の患者に、1200mgを前記投与サイクルの1週間目および2週間目の間に1週間あたり2回、続いて、1200mgを3週間目、4週間目および5週間目の間に1週間あたり1回ならびにその後2週間ごとに、の用量で投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号7および8に示されるとおりの重鎖および/または軽鎖可変領域配列を含む、前述の請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗C5抗体は、配列番号10および11に示されるとおりの重鎖および/または軽鎖配列を含む、前述の請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記処置は、前記投与サイクルの間に、100μg/mLまたはこれより高い前記抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントの血清トラフ濃度を維持する、前述の請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記処置は、前記投与サイクルの間に、200μg/mLまたはこれより高い前記抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントの血清トラフ濃度を維持する、前述の請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、静脈内投与のために製剤化される、前述の請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記処置は、血清アルブミンの正常レベルに向かうシフトを生じる、前述の請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記処置は、20日間以内に、血清アルブミンレベルにおいてベースラインから少なくとも1.7倍増大する、前述の請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記処置は、80日間以内に、血清アルブミンレベルにおいてベースラインから少なくとも5倍増大する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記処置は、正常な全タンパク質血清レベルに向かうシフトを生じる、前述の請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記処置は、20日間以内に、全タンパク質血清レベルにおいてベースラインから少なくとも1.5倍増大する、前述の請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記処置は、80日間以内に、全タンパク質血清レベルにおいてベースラインから少なくとも2.26倍増大する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記処置は、8日間以内に、血清TNFR1レベルにおいてベースラインから多くとも1/1.8に減少する、前述の請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記処置は、43日間以内に、血清TNFR1レベルにおいてベースラインから多くとも1/3.25に減少する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記処置は、タンパク質喪失、浮腫、下痢、腹水、胸水、心膜炎、リンパ浮腫、腹痛、疲労、体重減少およびビタミン欠乏症の低減または停止からなる群より選択される少なくとも1つの治療効果を生じる、前述の請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者は、18歳未満である、前述の請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与サイクルは、合計27週間の処置である、前述の請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、300mg、600mg、900mgもしくは1200mgを前記投与サイクル後に最長2年間にわたって2週間ごとに、の用量で投与される、前述の請求項のいずれか1項に記載の方法。
- ヒト患者においてタンパク質漏出性腸症を処置するためのキットであって、前記キットは、
(a)ある用量の、配列番号7に示される配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメイン、ならびに配列番号8に示される配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む抗C5抗体またはその抗原結合フラグメント;ならびに
(b)ヒト患者においてタンパク質漏出性腸症を処置するための方法において、前記抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するための指示、
を含む、キット。 - ヒト患者においてリンパ管拡張症を処置するためのキットであって、前記キットは、
(a)ある用量の、配列番号7に示される配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメイン、ならびに配列番号8に示される配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む抗C5抗体またはその抗原結合フラグメント;ならびに
(b)ヒト患者においてリンパ管拡張症を処置するための方法において、前記抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するための指示、
を含む、キット。 - 前記抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、10kgから<20kgの体重の患者に、600mgを投与サイクルの1週間目および2週間目の間に1週間あたり2回ならびに3週間目の間に1回、続いて、300mgもしくは600mgを4週間目および5週間目の間に1週間あたり1回ならびにその後2週間ごとに、の用量で投与される、請求項24または25に記載のキット。
- 前記抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、20kgから<30kgの体重の患者に、600mgを投与サイクルの1週間目および2週間目の間に1週間あたり2回、続いて、600mgを3週間目、4週間目および5週間目の間に1週間あたり1回ならびにその後2週間ごとに、の用量で投与される、請求項24または25に記載のキット。
- 前記抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、30kgから<40kgの体重の患者に、900mgを投与サイクルの1週間目および2週間目の間に1週間あたり2回、続いて、900mgを3週間目、4週間目および5週間目の間に1週間あたり1回ならびにその後2週間ごとに、の用量で投与される、請求項24または25に記載のキット。
- 前記抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、≧40kgの体重の患者に、1200mgを投与サイクルの1週間目および2週間目の間に1週間あたり2回、続いて、1200mgを3週間目、4週間目および5週間目の間に1週間あたり1回ならびにその後2週間ごとに、の用量で投与される、請求項24または25に記載のキット。
- サイクルで投与するための、配列番号7に示される配列を有する重鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメイン、ならびに配列番号8に示される配列を有する軽鎖可変領域のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインを含む抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントであって、ここで前記抗C5抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下:
i. 10kgから<20kgの体重の患者に、600mgを前記投与サイクルの1週間目および2週間目の間に1週間あたり2回ならびに3週間目の間に1回、続いて、300mgもしくは600mgを4週間目および5週間目の間に1週間あたり1回ならびにその後2週間ごとに;
ii. 20kgから<30kgの体重の患者に、600mgを前記投与サイクルの1週間目および2週間目の間に1週間あたり2回、続いて、600mgを3週間目、4週間目および5週間目の間に1週間あたり1回ならびにその後2週間ごとに;
iii. 30kgから<40kgの体重の患者に、900mgを前記投与サイクルの1週間目および2週間目の間に1週間あたり2回、続いて、900mgを3週間目、4週間目および5週間目の間に1週間あたり1回ならびにその後2週間ごとに;または
iv. ≧40kgの体重の患者に、1200mgを前記投与サイクルの1週間目および2週間目の間に1週間あたり2回、続いて、1200mgを3週間目、4週間目および5週間目の間に1週間あたり1回ならびにその後2週間ごとに、
投与される、抗C5抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 前記抗体は、タンパク質漏出性腸症を有する患者における使用のために、複数回のIV用量後に、安全で、耐容性があり、効果的でかつ十分に非免疫原性であることが決定される、請求項30に記載の抗体。
- 前記抗体は、リンパ管拡張症を有する患者における使用のために、複数回のIV用量後に、安全で、耐容性があり、効果的でかつ十分に非免疫原性であることが決定される、請求項30に記載の抗体。
- 前記患者は、小児患者である、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
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