JP2020520898A - アプラマイシン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年5月1に出願された米国特許仮出願第62/492,474号の優先権を主張し、本明細書に完全に記載されるとおり、その全体において参照により援用される。
本発明は、国立衛生研究所により授与された助成1R01AI123352−01の下での政府支援によりなされた。該政府は本発明の権利を保有する。
多くのアミノグリコシド系抗生物質の候補薬が50年以上にわたって開発されており、膨大な数の合成アプロ−チが当業者に知られている。最新のアミノグリコシド化学の有用なレビュ−は、Wang及びChangのAminoglycoside Antibioticsで利用できる:From Chemical Biology to Drug Discovery、第2版(編集者:D.Arya)、Wiley 2007、及びBerkov−Zrihen及びFridman,Modern Synthetic Methods in Carbohydrate Chemistry(編集者:D.B.Werz及びS.Vidal)、後者はアプラマイシンクラスの保護基の戦略を含む。
本発明の文脈におけるC1〜C4アルキルは、1、2、3又は4つの炭素原子を有する飽和直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味し、特定の実施態様において、1つの炭素−炭素結合は不飽和であり得、及び/又は1つのCH2部分は酸素(エ−テルブリッジ)又は窒素(NH、又はRがメチル、エチル、又はプロピルであるNR;アミノブリッジ)と交換され得る。C1〜C4アルキルの非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル、プロパ−2−エニル、n−ブチル、2−メチルプロピル、tert−ブチル、ブタ−3−エニル、プロパ−2−イニル及びブタ−3−イニルである。特定の実施態様において、C1〜C4アルキルは、メチル部分、エチル部分、プロピル部分又はブチル部分である。
式中、
Eは、H、−CORE、−CONHRE、−CON(OH)RE及び非置換C1〜C4アルキル又はアミノ置換及び/又はヒドロキシル置換C2〜C4アルキルから選択され、
REは、H又は非置換又はアミノ置換及び/又はヒドロキシル置換C1〜C6アルキルである(特にREは、H又はアミノ置換及び/又はヒドロキシル置換C1〜C5アルキルである)、
特にEは、H及び(S)−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル、(S)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピオニル、−CON(OH)(CH2)2NH2、(2R、3S)−2−ヒドロキシ−4,5−ジアミノ−ペンタノイル、及び(2S、3R)−2,5−ジヒドロキシ−4−アミノペンタノイルから選択される;
Vは、H及び−CH2Dから選択され、
Dは、OH、NH2、−NHCHO、NHRD及び−NHCONHRDから選択され、RDは、H、OH、非置換又はアミノ置換及び/又はヒドロキシ置換C1〜C6アルキルから選択され、特に、Dは、OH、−NHCHO及び−NHCONH2から選択される;
U及びWは、次の代替:
−U及びWにうちの1つが−RWであり、かつ他の1つがH、F、OHから選択される、又は
−U及びWにうちの1つが−RWであり、かつ他の1つがHである、又は
−U及びWにうちの1つがFであり、かつ他の1つがHである、両方ともH又は両方ともFである、
又は
−U及びWにうちの1つがOHであり、かつ他の1つはHである、
から選択され、
RWは、アミノ置換及び/又はヒドロキシ置換C1〜C6アルキル、−CH2(CH2)nNH(CH2)3NH2及び−CH2(CH2)nRNから選択され、nは、1、2又は3から選択され、
RNは式(400)
X及びYは、H及び非置換又はアミノ及び/又はヒドロキシル置換C1〜C3アルキル、特にH及びCH3、CH2CH3及び−CH2CH2OH又は−CH2CH2NH2から個別に選択され、かつZは、O、NX(Xはこの段落で上記したとおり同じ意味を有する)及びCH2から選択され、
又は
−U及びWうちの1つ(特にW)は、式(300)、(301)、(304)又は(305)によって特徴付けられる部分によって記載され、かつU及びWの他の1つは、Hであり、
特にU及びWのうちの1つ(特にW)は
−DはOH、UはH、WはOH。
−V及びUはH、かつWはOH、
−DはOH、UはH、かつWは−O(CH2)2NH2、
−DはOH、UはH、かつWは式(302)によって特徴づけられる部分。
式中、RAPは式(2)
Eは、広い意味において上記の定義のとおりの意味を有する、又はEのより狭く定義される実施様態では;
Vは、H及び−CH2Dから選択され、
Dは、OH、NH2、NHCHO及び−NHCONHRDから選択され、RDは、H、OH、非置換又はアミノ及び/又はヒドロキシ置換C1〜C3アルキルから選択され、特にDは、OH、−NHCHO及び−NHCONH2から選択される;
Wは、F、かつUがOH及びFから選択され、かつ
式中、Uは、OH及びFから選択され、かつn、RAP、R’’、RN及びVは、上記と同じ意味を有する。
a.一般式(112)によって特徴付けられ、
式中、EはH、RNはOH、VはCH2OH、及びnは1[5−O−β−[3’’’−O−(2−ヒドロキシエチル)−D−リボフラノシル]アプラマイシン;DCWSU178]である;
b. 一般式(112)によって特徴付けられ、
式中、EはH、RNはNH2、VはCH2NH2、及びnは1[5−O−β−[5−アミノ−3−O−(2−アミノエチル)−5−デオキシ−D−リボフラノシル]アプラマイシン;DCWSU185]である;
c. 一般式(112)によって特徴付けられ、
式中、EはH、VはCH2NHCOH、RNはNH2、及びnは1[5−O−β−[3−O−(2−アミノエチル)−5−デオキシ−5−ホルムアミド−D−リボフラノシル]アプラマイシン;DCWSU186]である。
a. E、U及びVはH、及びWは−ORW、及びRWは、(CH2)2OH、(CH2)2NH2、(CH2)2NMe2、(CH2)2NEt2、(CH2)2NHMe、(CH2)2NHEt、(CH2)3OH、(CH2)3NH2、(CH2)3NMe2、(CH2)3NEt2、(CH2)3NHMe、(CH2)3NHEt、CH2CHOHCH2OH、CH2CHOHCH2NH2、CH2CHOHCH2NMe2、CH2CHOHCH2NEt2、CH2CHOHCH2NHMe及びCH2CHOHCH2NHEtから選択される;
b. E及びUはH、VはCH2OH、及びWは一般式(300)で記載される部分であり、H、(CH2)2OH、(CH2)2NH2、(CH2)2NMe2、(CH2)2NEt2、(CH2)2NHMe及び(CH2)3NHEtから選択されるR’’を有する;
c. E及びWはH、UはOH、及びVはCH2OH及びCH2NH2から選択される;
d. EはH、VはCH2Dであり、OH、NH2及びNHCHOから選択されるDを有し、並びにU及びWのうちの1つはF、及びU及びWの他の1つはHである。
a. VはH、かつWはOH、
b. DはOH、UはH、かつWはO(CH2)2NH2、
c. DはOH、UはH、かつWは式(302)によって特徴づけられる部分。
a. 3−O−(2−アジドエチル)−5−O−ベンジル−1,2−O−イソプロピリデン−α−D−リボフラノ−ス(E 図1);
b. 3−O−(2−アジドエチル)−5−O−ベンジル−1,2−ジ−O−(4−ニトロベンゾイル)−α−D−リボフラノ−ス(F 図1)
c. 5,6,2’’、3’’,6’’−ペンタ−O−アセチル−1,3,2’,4’’−テトラアジド−5−エピ−6’,7’−オキサゾリジノ−アプラマイシン(j;図12);
d. 6,2’’,3’’,6’’−テトラ−O−アセチル−1,3,2’,4’’−テトラアジド−5−エピ−6’、7’−オキサゾリジノ−アプラマイシン(k;図12)
e. 5,2’’,3’’,6’’−テトラ−O−アセチル−6−O−アリル−1,3,2’,4’’−テトラアジド−6’,7’−オキサゾリジノ−アプラマイシン(AK;図16)
f. 1,2,3−トリ−O−アセチル−5−デオキシ−5−フタルイミド−α−D−リボフラノ−ス(I;図5);
g. 2,3−ジ−O−アセチル−5−デオキシ−5−フタルイミド−D−リボフラノシルトリクロロアセトイミデ−ト(J;図5);
h. 3−O−(2−アジドエチル)−5−ジ(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−5−デオキシ−1,2−O−イソプロピリデン−α−D−リボフラノ−ス(P;図7)
i. 3−O−(2−アジドエチル)−5−ジ(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−5−デオキシ−1,2−ジ−O−(p−ニトロベンゾイル)−α/β−D−リボフラノ−ス(Q;図7);
及び、オ−ストラリア、ブラジル、メキシコ、シンガポ−ル、米国及びウクライナに有効性を持つ:
j. 6,2’’,3’’,6’’−テトラ−O−アセチル−1,3,2’,4’’−テトラアジド−6’,7’−オキサゾリジノ−アプラマイシン(A;図17)
式中、A又はB又はGは、OR1であり、かつ
−A及びBのうちの1つがOR1である場合、他の1つはH、かつGはOHである、又は、
−GがOR1である場合、A及びBのうちの1つがOH、かつ他の1つはHである、
式中、R1は、非置換C1〜C6アルキル、又はアミノ及び/又はヒドロキシ置換C2〜C6アルキル、特にR1は、アミノ及び/又はヒドロキシ置換、又はC2〜C6アルキル、さらに特にR1は、3−アミノプロピル(CH2)3NH2、3−ヒドロキシプロピル(CH2)3OH、2−ヒドロキシ−3−アミノプロピルCH2CH(OH)CH2NH2、及び2,3−ジヒドロキシプロピルCH2CH(OH)CH2OHから選択される;
又は
A及びBのうちの1つはF、かつ他の1つがHである、又はA及びBが一緒にカルボニル酸素を形成する(図13の化合物AFを参照)、かつGはOHである;
Eは、H、−CORE、−CONHRE、−CON(OH)RE及び非置換C1〜C4アルキル又はアミノ及び/又はヒドロキシル置換C2〜C4アルキルから選択され、
REは、H又は非置換又はアミノ及び/又はヒドロキシル置換C1〜C6アルキルである(特にREはH、又はアミノ及び/又はヒドロキシル置換C1〜C5アルキルである)、
特に、Eは、H及び(S)−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル、(S)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピオニル、−CON(OH)(CH2)2NH2、(2R、3S)−2−ヒドロキシ−4,5−ジアミノ−ペンタノイル、及び(2S、3R)−2,5−ジヒドロキシ−4−アミノペンタノイルから選択される;
ただし、次のパラメ−タの組み合わせのいずれか1つによって分子が規定されないことを条件とする:
−A及びGはOH、かつB及びEはH、
−A及びGはOH、BはH、かつEは非置換C1〜C4アルキル又はアミノ及び/又はヒドロキシル置換C2〜C4アルキル、
−A及びGはOH、BはH、かつEは−COC(OH)(CH2)2NH2
−A、B及びEはH、かつGはOH、
−A及びEはH、かつB及びGはOH、
−A及びEはH、BはF、かつGはOH。
−BはH、GはOH、並びにAは−OCH2CH2EtOH、−OCH2CHOHCH2OH(グリセリル)、及び−OEtから選択される。
a. AはF、BはH、かつGはOH;
b. BはH、GはOH、かつAは−OR1であり、(CH2)2OH、CH2CH2CH3、(CH2)2NH2、(CH2)2NMe2、(CH2)2NEt2、(CH2)2NHMe、(CH2)2NHEt、(CH2)3OH、(CH2)3NH2、(CH2)3NMe2、(CH2)3NEt2、(CH2)3NHMe、(CH2)3NHEt、CH2CHOHCH2OH、CH2CHOHCH2NH2、CH2CHOHCH2NMe2、CH2CHOHCH2NEt2、CH2CHOHCH2NHMe及びCH2CHOHCH2NHEtから選択されるR1を有する;
a. GはOH、かつA及びBは代替:AはH、及びBはF、又はAはH、及びBはOH、又はAはF、及びBはH、又はA及びBは両方H、又はA及びBはともにカルボニルOを形成から選択選択させる;
b. BはH、GはOH、かつAは−OR1であり、(CH2)2OH、CH2CH2CH3、(CH2)2NH2、(CH2)2NMe2、(CH2)2NEt2、(CH2)2NHMe、(CH2)2NHEt、(CH2)3OH、(CH2)3NH2、(CH2)3NMe2、(CH2)3NEt2、(CH2)3NHMe、(CH2)3NHEt、CH2CHOHCH2OH、CH2CHOHCH2NH2、CH2CHOHCH2NMe2、CH2CHOHCH2NEt2、CH2CHOHCH2NHMe及びCH2CHOHCH2NHEtから選択されるR1を有する
c. AはOH、BはH、かつGは−OR1であり、(CH2)2OH、(CH2)2NH2、(CH2)2NMe2、(CH2)2NEt2、(CH2)2NHMe、(CH2)2NHEt、(CH2)3OH、(CH2)3NH2、(CH2)3NMe2、(CH2)3NEt2、(CH2)3NHMe、(CH2)3NHEt、CH2CHOHCH2OH、CH2CHOHCH2NH2、CH2CHOHCH2NMe2、CH2CHOHCH2NEt2、CH2CHOHCH2NHMe及びCH2CHOHCH2NHEtから選択されるR1を有する。
式中、Eは、CO−RE、CONHRE、CON(OH)RE及び非置換C1〜C4アルキル又はアミノ及び/又はヒドロキシル置換C2〜C4アルキルから選択され、
REは、H、又は非置換又はアミノ及び/又はヒドロキシル置換C1〜C6アルキルである(特にREはH、又はアミノ及び/又はヒドロキシル置換C1〜C5アルキルである)、
特に、Eは、H及び(S)−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル、(S)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピオニル、−CON(OH)(CH2)2NH2、(2R、3S)−2−ヒドロキシ−4,5−ジアミノ−ペンタノイル、及び(2S、3R)−2,5−ジヒドロキシ−4−アミノペンタノイルから選択される。
a.式(100)で定義される化合物から選択され、式中、
i. DはOH、UはH、かつWはOH;
ii. V及びUはH、かつWはOH;
iii. DはOH、UはH、かつWはO(CH2)2NH2;
iv. DはOH、UはH、かつWは式(302)によって特徴づけられる部分;及び
b.式(200)で定義される化合物から選択され、式中、
i. A及びGはOH、BはH、かつEは非置換C1〜C4アルキル、又はアミノ及び/又はヒドロキシル置換C2〜C4アルキル;
ii. A及びGはOH、BはH、かつEはCOC(OH)(CH2)2NH2;
iii. A、B及びEはH、かつGはOH;
iv. A及びEはH、かつB及びGはOH;
v. A及びEはH、BはF、かつGはOH;並びに
vi. BはH、GはOH、かつAは−OCH2CH2EtOH、−OCH2CHOHCH2OH(グリセリル)及び−OEtから選択される。
式中、VはCH2NH2、Wは−ORWであり、かつ
RWは、(CH2)2OH、(CH2)2NH2、(CH2)2NMe2、(CH2)2NEt2、(CH2)2NHMe、(CH2)2NHEt、(CH2)3OH、(CH2)3NH2、(CH2)3NMe2、(CH2)3NEt2、(CH2)3NHMe、(CH2)3NHEt、CH2CHOHCH2OH、CH2CHOHCH2NH2、CH2CHOHCH2NMe2、CH2CHOHCH2NEt2、CH2CHOHCH2NHMe及びCH2CHOHCH2NHEtから選択され、
特にRWは、(CH2)2NH2、(CH2)2NMe2、(CH2)2NEt2、(CH2)2NHMe、(CH2)2NHEt、(CH2)3NH2、(CH2)3NMe2、(CH2)3NEt2、(CH2)3NHMe、(CH2)3NHEt、CH2CHOHCH2NH2、CH2CHOHCH2NMe2、CH2CHOHCH2NEt2、CH2CHOHCH2NHMe及びCH2CHOHCH2NHEtから選択される、さらに特にRWは、(CH2)2NH2及び(CH2)3NH2から選択される、
UはH、Eは上記のとおり最も幅広い定義で定義され、特に、EはH及びCO−REから選択され、REは、非置換C1〜C6又はアミノ及び/又はヒドロキシル置換アルキルC1〜C6であり、さらに特にEは、H及び(S)−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル、(S)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピオニル、−CON(OH)(CH2)2NH2、(2R、3S)−2−ヒドロキシ−4,5−ジアミノ−ペンタノイル、及び(2S、3R)−2,5−ジヒドロキシ−4−アミノペンタノイルから選択される、
細菌感染の治療において、感染は、腸内細菌科、特にエンテロバクタ−属、エシェリヒア属及びクレブシエラ属に含まれる病原体によって引き起こされる、又はアシネトバクタ−、マイコバクテリア、シュ−ドモナス及びスタフィロコッカスの群に含まれる属から選択される。
すべての試薬及び溶媒は市販の供給業者から購入され、そして特に指定がない限り、精製なしで使用した。クロマトグラフィ−精製はシリカゲル上で行った。分析用薄層クロマトグラフィ−は、コ−ティング済みのガラスバックプレ−ト(UV 254を含む)を使用して実行し、UV照射(254nm)又はモリブデン酸セリウムアンモニウム(硫酸セリウム:(4.0g);モリブデン酸アンモニウム(10g);H2SO4:40mL、H2O:360mL)溶液又はEtOHにおいて25% H2SO4で染色することによって可視化した。特定の回転は、10cmの経路長を有するAutopol III偏光計(Rudolph Research Analytical、Hackettstown、NJ)で589nm及び23℃で特定された溶媒中でデジタル偏光計を使用して得られた。赤外スペクトルはFT/IR機器で記録した。高分解能質量スペクトルは、飛行時間型質量分析計(Waters)に接続されたエレクトロスプレ−源を使用して記録した。1H、13C、及び2DのNMRスペクトルは、指定されたとおり400MHz、500MHz、又は600MHzの機器で記録した。1H及び13CのNMRの割り当ては、H−H COSY、HSQC、及び/又はHMBC実験を利用して行った。
A)O5−リボシル化アプラマイシン誘導体
表1は5−リボシル化アプラマイシン誘導体を示す。細菌のリボソ−ム、ヒトミトコンドリアのリボソ−ム、及びヒト細胞質のリボソ−ムに対するIC50値及びチュ−リッヒ大学医療微生物学研究所の臨床分離株に対する最小発育阻止濃度(MIC、μg/ml)を示す。
表2は、5−OH操作アプラマイシン誘導体を示す。
実施例には、脱酸素化(化合物169)、反転(化合物161)、ハロゲン原子による置換(化合物170及び化合物168)、又はアルキル化によるアプラマイシンの5−OHの操作が含まれる。
表3は、アプラマイシンの6−OHがアルキル化によって操作されているアプラマイシン誘導体を示す。
図1の合成スキ−ムを参照。
3−O−(2−アジドエチル)−5−O−ベンジル−1,2−O−イソプロピリデン−α−D−リボフラノ−ス(E)。5−O−ベンジル−1,2−O−イソプロピリデン−α−D−リボフラノ−ス(1.00g、3.57mmol)を乾燥THF(3mL)に溶解し、NaH(214mg、5.36mmol)をアルゴン下で加えた。15分間撹拌した後、乾燥THF(3mL)中の2−アジドエチルトシレ−ト(1.72g、7.14mmol)の溶液を滴下し、続いて12時間撹拌した。さらにNaH(150mg、3.75mmol)及び2−アジドエチルトシレ−ト(860mg、3.57mmol)を加え、24時間撹拌を続けた。完了後、反応液をメタノ−ルでクエンチし、真空で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ−(溶離液:5%〜30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、ガムとしてE(974mg、78%)を得た;[α]D 25=+71.2(c=1.0);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37−7.26(m,5H,ArH),5.81(d,J=3.8Hz,1H,H−1),4.67−4.61(m,2H,H−2,PhCH2),4.55(d,J=12.2 Hz,1H,PhCH2),4.12(ddd,J=9.0,3.7,2.1 Hz,1H,H−4),3.89−3.84(m,2H,H−3,H−5),3.81(dd,J=11.5,2.2 Hz,1H,OCH2),3.67−3.58(m,2H,OCH2,H−5 ),3.45(ddd,J=13.3,7.4,3.5 Hz,1H,CH2N3),3.28(ddd,J=13.3,5.6,3.5 Hz,1H,CH2N3),1.57(s,3H,CH3),1.35(s,3H,CH3);13C NMR(101 MHz,CDCl3):δ 137.99(Ar−C),128.37(Ar−C),127.78(Ar−C),127.68(Ar−C),112.98(CMe2),104.13(C−1),78.61(C−2),77.89(C−3),77.17(C−4),73.52(PhCH2),69.38(C−5),67.65(OCH2),50.59(CH2N3),26.69(CH3),26.58(CH3);ESI−HRMS:C17H23N3O5Na[M+Na]+のm/z計算値 372.1535,実測値 372.1533
図2の合成スキ−ムを参照。
5−O−β−[2’’’,3’’’,5’’’−トリ−O−アセチル−D−リボフラノシル]−6,2’’,3’’,6’’−テトラ−O−アセチル−1,3,2’,4’’−テトラアジド−6’,7’−オキサゾリジノ−アプラマイシン(C)。乾燥DCMにおいて活性化4Å MS、アクセプタ−A(100mg、0.12mmol)及び2,3,5−トリ−O−アセチル−D−リボフラノシルトリクロロアセトイミデ−ト125(150mg、0.36mmol)の懸濁液を室温で1時間攪拌してから、0℃に冷却し、BF3.OEt2(132μL、0.54mmol)を加えた。0℃で4時間撹拌した後、反応液をトリエチルアミン(0.5mL)でクエンチし、セライト(登録商標)で濾過した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄した後、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶離液:20%〜40%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製し、C α:β=1:9(126mg、95%)を得、さらに精製して、アノマーの混合物として分離された生成物の残余をともなう白色固体の形態でβアノマーとしてC(47mg)を得た。[α]D 25= +47.2(c 2.7,DCM);1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ 5.67(d,J=3.5 Hz,1H,H−1’),5.43(d,J=10.1 Hz,1H,H−3’’),5.40(d,J=2.3 Hz,1H,H−1’’’),5.37(d,J=3.8 Hz,1H,H−1’’),5.11(t,J=5.0 Hz,1H,H−3’’’),5.07(dd,J=4.9,3.3 Hz,1H,H−2’’’),4.92(t,J=9.9 Hz,1H,H−6),4.85(dd,J=10.4,3.9 Hz,1H,H−2’’),4.82(d,J=4.6 Hz,1H,H−8’),4.76(dd,J=7.4,3.3 Hz,1H,H−6’),4.41(dd,J=10.3,3.3 Hz,1H,H−5’),4.32(m,2H,H−6’’,H−5’’’),4.24(q,J=4.0 Hz,1H,H−4’’’),4.21(dd,J=12.2,5.4 Hz,1H,H−6’’),4.09(dd,J=12.1,4.1 Hz,1H,H−5’’’),3.79(d,J=9.2 Hz,1H,H−5),3.77−3.64(m,4H,H−4,H−7’,H−4’,H−5’’),3.60−3.53(m,2H,H−4’’,H−3),3.46−3.38(m,1H,H−1),3.22(dt,J=12.9,4.1 Hz,1H,H−2’),2.93(s,3H,NCH3),2.41(dt,J=13.0,4.5 Hz,1H,H−2),2.26−2.21(m,1H,H−3’),2.20(s,3H,COCH3),2.14−2.02(m,18H,6*COCH3),1.93(q,J=11.7 Hz,1H,H−3’),1.58(q,J=12.6 Hz,1H,H−2);13C NMR(151 MHz,CDCl3):δ 170.8(C=O),170.4(C=O),170.2(C=O),169.8(C=O),169.6(C=O),169.5(C=O),169.5(C=O),157.0(C=O),106.1(C−1’’’),97.4(C−8’),96.4(C−1’),94.0(C−1’’),80.4(C−5),79.5(C−4’’’),77.5(C−4),74.5(C−6),74.1(C−2’’’),71.0(C−6’),70.9(C−3’’’),70.3(C−3’’),69.9(C−2’’),69.1(C−5’’),66.0(C−5’),65.7(C−4’),63.4(C−5’’’),62.9(C−6’’),60.2(C−7’),60.1(C−4’’),59.1(C−3),58.1(C−1),56.6(C−2’),31.5(C−2),30.1(NCH3),29.9(C−3’),20.8(COCH3),20.8(COCH3),20.7(COCH3),20.7(COCH3),20.7(COCH3),20.4(COCH3),20.4(COCH3);ESI−HRMS:C41H54N13O23[M+H]++のm/z計算値1118.3275;実測値,1118.3234.
図3の合成スキ−ムを参照。
p−クレシル−2’,6’−ジアジド−2,5,3’4’−テトラ(4−メトキシベンゾイル)−1−チオ−β−パロモビオシド(c)。p−クレシル−2’,6’−ジアジド−2,5,3’4’−テトラ−O−アセチル−α−チオパロモビオシド a(375mg、0.59mmol)を乾燥メタノ−ルに溶解し、その後NaOMe(4.7mg、0.12mmol)を加え、反応混合物を1.5時間撹拌した。反応液を氷酢酸でクエンチし、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をピリジン(5mL)に溶解し、p−メトキシベンゾイルクロリド(802mg、4.72mmol)を加え、続いて48時間撹拌し、EtOAcで希釈した。有機層を含水NaHCO3で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−により精製し、ヘキサン中10%〜40%のEtOAcで溶出して、c(398mg、76%)を白色固体として得た。;[α]D 25= −14.2(c 13.2,DCM);1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ 8.08(d,J=8.8 Hz,2H,ArH),8.04(d,J=8.8 Hz,2H,ArH),7.95(d,J=8.8 Hz,2H,ArH),7.85(d,J=8.9 Hz,2H,ArH),7.40(d,J=8.0 Hz,2H,ArH),7.02(d,J=7.8 Hz,2H,ArH),6.97−6.88(m,6H,ArH),6.78(d,J=8.9 Hz,2H,ArH),5.51(d,J=4.5 Hz,1H,H−1),5.43(t,J=4.9 Hz,1H,H−2),5.23(t,J=2.8 Hz,1H,H−3’),5.16(d,J=1.8 Hz,1H,H−1’),5.04(d,J=1.8 Hz,1H,H−4’),4.78(t,J=5.6 Hz,1H,H−3),4.68(dd,J=12.0,2.7 Hz,1H,H−5),4.56(td,J=5.8,5.2,2.7 Hz,1H,H−4),4.50(dd,J=12.1,4.6 Hz,1H,H−5),4.24(ddd,J=8.5,4.1,1.9 Hz,1H,H−5’),3.87(s,3H,OCH3),3.85−3.73(m,9H,3 OCH3),3.57(dd,J=13.1,8.4 Hz,1H,H−6’),3.41(t,J=2.2 Hz,1H,H−2’),3.27(dd,J=13.1,4.0 Hz,1H,H−6’),2.22(s,3H,CH3);13C NMR(151 MHz,CDCl3):δ 166.0(C=O),165.4(C=O),165.0(C=O),164.03(C=O),163.97(Ar−C),163.9(Ar−C),163.7(Ar−C),163.4(Ar−C),138.6(Ar−C),133.9(Ar−C),132.3(Ar−C),132.0(Ar−C),131.9(Ar−C),131.8(Ar−C),129.8(Ar−C),127.7(Ar−C),122.3(Ar−C),121.1(Ar−C),120.9(Ar−C),120.8(Ar−C),99.3(C−1’),88.2(C−1),81.2(C−4),76.7(C−3),74.5(C−2),74.2(C−5’),69.1(C−3’),65.7(C−4’),63.8(C−5),56.9(C−2’),55.52(OCH3),55.46(OCH3),55.4(2 OCH3),50.8(C−6’),21.1(CH3);ESI−HRMS:C50H48N6NaO15S[M+Na]+のm/z計算値1027.2796;実測値,1027.2749.
図4の合成スキ−ムを参照。
エリスロラクトン2,3−ジ−O−ベンゾエ−ト(T)。水(100mL)中のイソアスコルビン酸(7.04g、40mmol)の水溶液を氷冷し、Na2CO3(8.48g、80mmol)をゆっくりと加え、続いてH2O2の水溶液(30%、9.2mL)をゆっくりと加えた。反応混合物を42℃で30分間撹拌した後、木炭(2g)を加え、混合物を75℃で30分間撹拌して過剰のH2O2を破壊した。反応混合物を熱いうちに濾過し、6N HClで中和した後、乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を乾燥ピリジン(50mL)に溶解し、0℃に冷却してから、ベンゾイルクロリド(11.6mL、100mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌してから、EtOAcで希釈し、含水NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでの勾配クロマトグラフィ−(溶離液:ヘキサン中10%〜35%EtOAc)で精製して、T(9.0g、69%)を白色固体として得た。;[α]D 25= −145.78(c 1.2,DCM);1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.97(m,4H),7.65−7.50(m,2H,ArH),7.41(m,2H,ArH),7.35(m,2H,ArH),6.07−5.95(m,2H,H−2,H−3),4.73(dd,J=11.4,3.1 Hz,1H,H−4),4.65(d,J=11.4 Hz,1H,H−4);13C NMR(101 MHz,CDCL3):δ 170.3(C=O),165.3(ArC),164.9(ArC),133.9(ArC),130.1(ArC),129.8(ArC),128.6(ArC),128.5(ArC),128.5(ArC),128.0(ArC),69.9(C−4),69.7(C−2),67.7(C−3);ESI−HRMS:C18H14NaO6[M+Na]+のm/z計算値349.0688;実測値,349.0691.
図12の合成スキ−ムを参照。
5,6,2’’,3’’,6’’−ペンタ−O−アセチル−1,3,2’,4’’−テトラアジド−5−エピ−6’,7’−オキサゾリジノ−アプラマイシン(j)。乾燥DCM(1.5mL)中の化合物A(100mg、0.12mmol)の攪拌溶液に、ピリジン(0.1mL)を加え、反応混合物を0℃に冷却してから、無水トリフリック(40μL、0.24mmol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、追加の無水トリフリック(40μL、0.24mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を氷冷したNaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を乾燥DMF(1mL)に溶解し、酢酸カリウム(174mg、1.78mmol)で処理し、50℃で1時間撹拌した。完了後、反応物をEtOAcで希釈し、NaHCO3及びブラインで洗浄し、その後濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶離液:0.6%〜1.0%メタノ−ル/DCM)を使用して精製し、化合物j(75mg、72%)を白色固体として得た。;[α]D 25= +154.25(c 1.2,DCM);1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 5.75(t,J=2.7 Hz,1H,H−5),5.51−5.38(m,2H,H−1’’,H−3’’),5.06(d,J=3.5 Hz,1H,H−1’),4.87−4.68(m,4H,H−6,H−6’,H−8’,H−2’),4.34(dd,J=12.3,2.2 Hz,1H,H−6’’),4.22(dd,J=12.2,5.4 Hz,1H,H−6’’),3.97(dd,J=10.2,3.7 Hz,1H,H−5’),3.91−3.83(m,2H,H−1,H−3),3.80(dd,J=10.2,2.6 Hz,1H,H−4),3.78−3.71(m,2H,H−7’,H−5’’),3.66(td,J=10.8,4.4 Hz,1H,H−4’),3.56(t,J=10.1 Hz,1H,H−4’’),3.20(dt,J=12.7,4.0 Hz,1H,H−2’),2.97(s,3H,NCH3),2.38(dt,J=13.5,4.7 Hz,1H,H−2),2.27(dt,J=11.4,4.4 Hz,1H,H−3’),2.17(s,3H,COCH3),2.12(d,J=6.5 Hz,6H,2*COCH3),2.08−1.94(m,7H,H−3’,2*COCH3),1.41(q,J=12.6 Hz,1H,H−2);13C NMR(101 MHz,CDCl3):δ 170.4(C=O),170.2(C=O),169.7(C=O),169.6(C=O),169.5(C=O),156.9(C=O),99.9(C−8’),94.1(C−1’’),93.8(C−1’),74.6(C−4),72.9(C−6),71.8,(C−6’) 69.9(C−3’’,2’’),69.4(C−5’’),66.9(C−5’),66.1(C−5),65.9(C−4’),62.8(C−6’’),60.2(C−4’’),60.1(C−7’),58.0(C−1),56.2(C−3),55.5(C−2’),32.2(C−2),30.5(NCH3),28.1(C−3’),20.7(COCH3),20.6(COCH3),20.5(COCH3);ESI−HRMS:C32H41N13NaO17[M+Na]+のm/z計算値902.2641;実測値,902.2639.
図16の合成スキ−ムを参照。
中間体AK−1及びAK−2は、これら2つの化合物のスキ−ムには描かれていないことに注意。
5,2’’,3’’,6’’−テトラ−O−アセチル−6−O−アリル−1,3,2’,4’’−テトラアジド−6’,7’−オキサゾリジノ−アプラマイシン(AK)。6,2’’,3’’,6’’−テトラ−O−アセチル−1,3,2’,4’’−テトラアジド−6’,7’−オキサゾリジノ−アプラマイシン A(100mg,0.12mmol)を乾燥DCM(0.5mL)に溶解し、臭化アリル(0.5mL、5.9mmol)及び酸化銀(400mg、1.7mmol)で処理した。反応混合液をアルミホイルで覆い、室温で12時間撹拌した。完了後、反応物をセライト(登録商標)で濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−(溶離液:5%〜30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、AK(60mg、59%)を白色固体として得た。;[α]D 25= +60.0(c 0.2,DCM);1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 5.86(ddt,J=16.3,10.3,5.9 Hz,1H,CH2CHCH2O),5.45−5.34(m,1H,H−3’’),5.32(d,J=3.8 Hz,1H,H−1’’),5.25(dd,J=17.2,1.5 Hz,1H,CH2CHCH2O),5.22−5.16(m,1H,CH2CHCH2O),5.05(t,J=9.9 Hz,1H,H−5),4.99−4.90(m,2H,H−8’,H−2’’),4.87(d,J=3.6 Hz,1H,H−1’),4.81(dd,J=8.6,3.2 Hz,1H,H−6’),4.74(dd,J=10.5,3.2 Hz,1H,H−5’),4.36−4.17(m,3H,H−6’’,CH2CHCH2O),4.09(dd,J=12.2,6.1 Hz,1H,CH2CHCH2O),3.92−3.82(m,2H,H−4’,H−7’),3.82−3.76(m,1H,H−3),3.76−3.67(m,1H,H−5’’),3.66−3.52(m,2H,H−1,H−4’’),3.48(t,J=9.9 Hz,1H,H−4),3.39(dt,J=12.7,4.1 Hz,1H,H−2’),3.19(t,J=9.8 Hz,1H,H−6),2.92(s,3H,NCH3),2.46(dt,J=13.1,4.6 Hz,1H,H−2),2.26(dt,J=10.7,4.1 Hz,1H,H−3’),2.21−2.02(m,12H,4*COCH3),1.85(q,J=11.4 Hz,1H,H−3’),1.49(q,J=12.5 Hz,1H,H−2);13C NMR(101 MHz,CDCl3):δ 170.3(C=O),170.3(C=O),170.0(C=O),169.4(C=O),156.9(C=O),133.6(CH2CHCH2O),118.1(CH2CHCH2O),99.1(C−1’),94.2(C−8’,C−1’’),81.9(C−6),80.3(C−4),74.3(CH2CHCH2O),74.0(C−5),70.7(C−3’’),69.9(C−2’’),69.7(C−6’),68.8(C−5’’),65.4(C−5’),65.2(C−4’),62.9(C−6’’),60.2(C−4’’),60.0(C−7’),59.7(C−1),58.4(C−3),56.6(C−2’),32.1(C−2),30.0(NCH3),29.8(C−3’),21.1(COCH3),21.0(COCH3),20.8(COCH3),20.7(COCH3);ESI−HRMS:C33H43N13NaO16[M+Na]+のm/z計算値900.2848;実測値,900.2841.
図5の合成スキ−ムを参照。
1,2,3−トリ−O−アセチル−5−デオキシ−5−フタルイミド−α−D−リボフラノ−ス(I)。1,2,3−トリ−O−アセチル−5−O−p−トリルスルホニル−D−リボフラノ−ス H(1.00g,2.3mmol)を乾燥DMF(20mL)に溶解し、フタルイミドカリウム(1.00g、5.4mmol)で処理した。反応混合物を50℃で12時間撹拌してから、水で希釈し、DCMで3回抽出した。次いで、有機層を5%含水NaOH及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶離液:15%〜35%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製し、I(566mg、60%)を白色固体として得た。;[α]D 25= +49.66(c 1.3,DCM);1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.80−7.73(m,2H,ArH),7.70−7.62(dd,J=5.4,3.1 Hz,2H,ArH),6.34(d,J=4.5 Hz,1H,H−1),5.23(dd,J=6.8,4.5 Hz,1H,H−2),5.15(dd,J=6.7,3.4 Hz,1H,H−3),4.48(td,J=6.8,3.4 Hz,1H,H−4),3.86(dd,J=6.8,5.2 Hz,2H,H−5),2.03−1.95(m,9H,COCH3);13C NMR(101 MHz,CDCl3):δ 169.9(C=O),169.4(C=O),169.2(C=O),168.0(C=O),134.1(ArC),131.8(ArC),123.4(ArC),93.7(C−1),80.4(C−4),70.7(C−3),69.6(C−2),39.3(C−5),20.9(COCH3),20.5(COCH3),20.2(COCH3);ESI−HRMS:C19H19NNaO9[M+Na]+のm/z計算値428.0958;実測値,428.0964.
図6の合成スキ−ムを参照。
5−O−ベンジル−3−O−(2−ベンジルオキシエチル)−1,2−O−イソプロピリデン−α−D−リボフラノ−ス(g)。5−O−ベンジル−1,2−O−イソプロピリデン−α−D−リボフラノ−スf(1.00g、3.57mmol)を乾燥THF(20mL)に溶解し、NaH(185mg、4.64mmol)をアルゴン下で加えた。15分間撹拌した後、2−ベンジルオキシエチルトシレ−ト(1.31g、4.29mmol)を加え、撹拌を12時間続けた。さらにNaH(185mg、4.64mmol)及び2−ベンジルオキシエチルトシレート(1.31g、4.29mmol)を加え、混合物を24時間撹拌した。完了後、反応液をメタノ−ルでクエンチし、EtOAcで希釈し、含水NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶離液:5%〜12%のEtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、無色の油の形態でg(1.24g、83%)を得た。;[α]D 25= +42.22(c 2.2,DCM);1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.39−7.26(m,10H,ArH),5.77(d,J=3.7 Hz,1H,H−1),4.63(d,J=4.1 Hz,1H,H−2),4.61(d,J=4.1 Hz,1H,CH2Ph),4.58−4.52(m,3H,CH2Ph),4.14(ddd,J=9.1,4.1,2.0 Hz,1H,H−4),3.92−3.76(m,3H,H−3,H−5,CH2CH2),3.76−3.56(m,4H,H−5,3H−CH2CH2),1.57(s,3H,CH3),1.35(s,3H,CH3);13C NMR(101 MHz,CDCl3):δ 138.2(ArC),138.1(ArC),128.4(ArC),128.3(ArC),127.73(ArC),127.69(ArC),127.67(ArC),127.63(ArC),127.59(ArC),112.8(C(CH3)2),104.0(C−1),79.0(C−3),77.9(C−4),77.5(C−2),73.5(CH2Ph),73.2(CH2Ph),70.7(CH2CH2),70.1(CH2CH2),68.2(C−5),26.8(CH3),26.5(CH3);ESI−HRMS:C24H30NaO6[M+Na]+のm/z計算値437.1940;実測値,437.1939.
図7の合成スキ−ムを参照。
5−アジド−3−O−(2−ベンジルオキシエチル)−5−デオキシ−1,2−O−イソプロピリデン−α−D−リボフラノ−ス(M)。5−アジド−5−デオキシ−1,2−O−イソプロピリデン−α−D−リボフラノ−ス L(4.0g、18.6mmol)を乾燥THF(100mL)に溶解し、NaH(100mg、24.5mmol)を加えた。15分間撹拌した後、2−ベンジルオキシエチルトシレ−ト(6.83g、22.3mmol)を添加し、撹拌を36時間続けた。完了後、反応をメタノ−ルでクエンチし、EtOAcで希釈し、含水NaHCO3及びブラインで洗浄し、次いで濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶離液:10%〜20%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製し、無色の油の形態で、M(3.08g、47%)を得た。;[α]D 25= +119.83(c 1.2,DCM);1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.45−7.21(m,5H,ArH),5.76(d,J=3.5 Hz,1H,H−1),4.64(t,J=3.9 Hz,1H,H−2),4.56(s,2H,CH2Ph),4.14(dt,J=8.5,3.2 Hz,1H,H−4),3.91− 3.71(m,2H,H−3,CH2CH2),3.76−3.64(m,4H,H−,CH2CH2,CH2CH2,H−5),3.32(dd,J=13.5,4.0 Hz,1H,H−5),1.57(s,3H,CH3),1.35(s,3H,CH3);13C NMR(101 MHz,CDCl3):δ 138.0(ArC),128.4(ArC),127.7(ArC),113.2(C(CH3)2),103.9(C−1),79.5(C−3),77.4(C−4),77.3(C−2),73.3(CH2Ph),70.1(CH2CH2),69.7(CH2CH2),50.6(C−5),26.8(CH3),26.5(CH3). ;ESI−HRMS:C17H23N3NaO5[M+Na]+のm/z計算値372.1535;実測値,372.1538.
乾燥THF(8mL)及びHMPA(2mL)中の化合物O(200mg、0.51mmol)の攪拌溶液をアルゴン下で−78℃に冷却してから、KHMDS(トルエン中0.5M、1.5mL、0.66mmol)及びベンジルオキシクロロホルマート(0.3mL、2.1mmol)を加えた。反応混合物を−78℃で2時間撹拌した後、追加のKHMDS(トルエン中0.5M、3mL、1.5mmol)を加えた。反応物を30分間撹拌し、NH4Clでクエンチし、EtOAcで希釈し、含水NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶離液:10%〜25%EtOAc /ヘキサン)を使用して精製し、P(272mg、定量)を得た。[α]D 25= +14.73(c 1.5,DCM);1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.48−7.28(m,10H,ArH),5.70(d,J=3.8 Hz,1H,H−1),5.42−5.12(m,4H,CH2Ph),4.56(t,J=4.1 Hz,1H,H−2),4.20(dt,J=8.9,5.4 Hz,1H,H−4),4.07(dd,J=5.4,1.2 Hz,2H,H−5),3.72(ddd,J=9.9,6.0,4.0 Hz,1H,CH2O),3.57(dd,J=8.8,4.4 Hz,1H,H−3),3.45(ddd,J=10.1,6.3,4.2 Hz,1H,CH2O),3.34−3.16(m,2H,CH2N3),1.51(s,3H,CH3),1.33(s,3H,CH3);13C NMR(101 MHz,CDCl3):δ 153.6(C=O),135.2(ArC),128.5(ArC),128.3(ArC),128.2(ArC),128.1(ArC),113.1(C(CH3)2),104.2(C−1),81.3(C−3),77.4(C−2),77.1(C−4),68.9(CH2O),68.8(CH2Ph),66.9(CH2Ph),50.5(CH2N3),47.1(C−5),26.7(2CH3);ESI−HRMS:C26H30N4NaO8[M+Na]+のm/z計算値549.1961;実測値,549.1962.
図17の合成スキ−ムを参照。
6,2’’,3’’,6’’−テトラ−O−アセチル−1,3,2’,4’’−テトラアジド−6’,7’−オキサゾリジノ−アプラマイシン(A)。乾燥ピリジン(0.3mL)中の1,3,2’,4’’−テトラアジド−6’,7’−オキサゾリジノ−アプラマイシン(100mg、0.15mmol)の攪拌溶液を0℃に冷却し、無水酢酸(60μL、0.62mmol)で処理した。反応混合物を室温まで温めることを許容し、一晩撹拌した。反応の進行をTLCで監視し、必要に応じて無水酢酸(0.5〜1当量)を追加した。完了後、反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を含水NaHCO3で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、DCM中の0.6%〜0.8%メタノ−ルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ−により精製して、A(76mg、61%)を白色固体として得た;[α]D 25= +101.6(c 3.1,DCM);1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ 5.35(t,J=9.9 Hz,1H,H−3’’),5.30(d,J=3.7 Hz,1H,H−1’’),5.15(d,J=3.5 Hz,1H,H−1’),4.93(d,J=2.9 Hz,1H,H−8’),4.93−4.87(m,2H,H−6,H−2’’),4.81(dd,J=8.6,3.2 Hz,1H,H−6’),4.61(dd,J=10.5,3.2 Hz,1H,H−5’),4.31(dd,J=12.3,2.2 Hz,1H,H−6’’),4.20(dd,J=12.3,5.1 Hz,1H,H−6’’),3.84(dd,J=8.7,3.0 Hz,1H,H−7’),3.80(dt,J=10.9,5.5 Hz,1H,H−4’),3.72(ddd,J=10.7,5.1,2.3 Hz,1H,H−5’’),3.66(ddd,J=12.3,9.9,4.7 Hz,1H,H−3),3.62−3.53(m,3H,H−2’,H−4’’,H−5),3.49(ddd,J=12.5,10.0,4.5 Hz,1H,H−1),3.45(t,J=9.5 Hz,1H,H−4),2.89(s,3H,NCH3),2.41(dt,J=13.3,4.6 Hz,1H,H−2),2.29(dt,J=10.9,4.5 Hz,1H,H−3’),2.13(s,3H,COCH3),2.10(s,3H,COCH3),2.10(s,3H,COCH3),2.07(s,3H,COCH3),1.89(q,J=11.7 Hz,1H,H−3’),1.60(q,J=12.7 Hz,1H,H−2);13C NMR(151 MHz,CDCl3):δ 170.37(C=O),170.34(C=O),169.91(C=O),169.88(C=O),157.0(NC=O),98.8(C−1’),94.9(C−8’),94.5(C−1’’),83.8(C−4),74.9(C−6),74.3(C−5),70.7(C−3’’),70.1(C−2’’),69.8(C−6’),68.8(C−5’’),65.5(C−5’),65.1(C−4’),62.8(C−6’’),60.1(C−2’),59.9(C−7’),58.4(C−3),58.0(C−1),57.6(C−4’’),32.0(C−2),30.6(C−3’),29.8(C− NCH3),20.9(COCH3),20.7(COCH3);ESI−HRMS:C30H39N13NaO16[M+Na]+のm/z計算値860.2535;実測値,860.2522.
Claims (31)
- 一般式(100)によって特徴付けられる化合物であって、
Eは、H、CO−RE、CONHRE、CON(OH)RE及び非置換C1〜C4アルキル又はアミノ置換及び/又はヒドロキシル置換C2〜C4アルキルから選択され、
REは、H、又は非置換又はアミノ置換及び/又はヒドロキシル置換のC1〜C6アルキルである(特にREは、H、又はアミノ置換及び/又はヒドロキシル置換C1〜C5アルキルである)、
特にEは、H及び(S)−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル、(S)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピオニル、−CON(OH)(CH2)2NH2、(2R,3S)−2−ヒドロキシ−4,5−ジアミノ−ペンタノイル、及び(2S,3R)−2,5−ジヒドロキシ−4−アミノペンタノイルから選択される;
Vは、H及びCH2−Dから選択され、
Dは、OH、NH2、NHCHO、NHRD及びNHCONHRDから選択され、RDは、H、OH、非置換又はアミノ置換及び/又はヒドロキシ置換のC1〜C6アルキルから選択される、特にDは、OH、NHCHO、NHCONH2から選択される;
U及びWは、次の代替:
− U及びWのうちの1つが−RWであり、かつ他の1つがH、F及びOHから選択される、又は
− U及びWのうちの1つが−ORWであり、かつ他の1つがHである、又は
− U及びWのうちの1つがFであり、かつ他の1つがH、両方ともH又は両方ともFである、又は
− U及びWのうちの1つがOHであり、かつ他の1つはHである、
から選択され、
RWは、アミノ置換及び/又はヒドロキシ置換C1〜C6アルキル、CH2(CH2)nNH(CH2)3NH2及びCH2(CH2)n−RNから選択され、nは1、2又は3から選択される、
RNは、式(400)によって特徴づけられる部分及びNXYから選択され、
X及びYは、H、及び非置換又はアミノ置換及び/又はヒドロキシル置換のC1〜C3アルキルから独立して選択され、特にH及びCH3、CH2CH3及びCH2CH2OH又はCH2CH2NH2から選択され、かつZは、O、NX及びCH2から選択される、
又は
− U及びWのうちの1つ(特にW)は、式(300)、(301)、(304)、又は(305)によって特徴づけられる部分によって規定され、かつU及びWの他の1つは、Hであり、
特に、U及びWのうちの1つ(特にW)が
− DはOH、UはH、かつWはOH、
によって規定されないことを条件とする、
さらに、オ−ストラリア、ブラジル、メキシコ、シンガポ−ル、米国及びウクライナを含まない特定の国において有効に、以下の化合物:
− V及びUはH、かつWはOH、
− DはOH、UはH、かつWはO(CH2)2NH2、
− DはOH、UはH、かつWは式(302)によって特徴づけられる部分、
は放棄される、
前記化合物。 - VがCH2OHである、請求項1に記載の化合物。
- VがHである、請求項1に記載の化合物。
- VがCH2NHCHO及びCH2NHCONH2から選択される、請求項1に記載の化合物。
- VがCH2NHRDであり、かつRDは請求項1の記載と同じ意味を有する、請求項1に記載の化合物。
- Eが
a. H、又は
b. CO−REであって、REはアミノ置換及び/又はヒドロキシ修飾C1〜C5アルキルである、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。 - U及びWのうちの1つが−RWであり、かつ他の1つがH、F及びOHから選択され、RWは上記と同じ意味を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- U及びWのうちの1つが−ORWであり、かつ他の1つがHであり、RWは上記と同じ意味を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- RWが、(CH2)2OH、(CH2)2NH2、(CH2)2NMe2、(CH2)2NEt2、(CH2)2NHMe、(CH2)2NHEt、(CH2)3OH、(CH2)3NH2、(CH2)3NMe2、(CH2)3NEt2、(CH2)3NHMe、(CH2)3NHEt、CH2CHOHCH2OH、CH2CHOHCH2NH2、CH2CHOHCH2NMe2、CH2CHOHCH2NEt2、CH2CHOHCH2NHMe及びCH2CHOHCH2NHEtから選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- U及びWのうちの1つがF、かつ他の1つがH、両方がH、又は両方がFである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- U及びWのうちの1つがOHであり、かつ他の1つがHである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- a. Wは−RWであり、かつUはH、F、OHから選択される、又は
b. Wは−ORWであり、かつUはHである、
RWが上記と同じ意味を有する、
請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。 - 一般式(110)によって特徴付けられる、請求項1に記載の化合物であって、
Vは、H及びCH2−Dから選択され、
Dは、OH、NH2、NHCHO、及びNHCONHRDから選択され、RDは、H、OH、非置換又はアミノ置換及び/又はヒドロキシ置換のC1〜C3アルキルから選択される、特にDは、OH、NHCHO、及びNHCONH2から選択される;
WはF、かつUはOH及びFから選択され、かつ
前記化合物。 - 一般式(112)、(113)、又は(114)によって特徴付けられる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物であって、
- EはH、VはCH2NHCHO、UはH、かつWはOH[5−O−β−(5’’’−ホルムアミド−5’’’−デオキシ−D−リボフラノシル)アプラマイシン DCWSU177]である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 一般式(112)によって特徴付けられる、請求項14に記載の化合物であって、
a. EはH、RNはOH、VはCH2OH、及びnは1[5−O−β−[3’’’−O−(2−ヒドロキシエチル)−D−リボフラノシル]アプラマイシン;DCWSU178]である;
b. EはH、RNはNH2、VはCH2NH2、及びnは1[5−O−β−[5−アミノ−3−O−(2−アミノエチル)−5−デオキシ−D−リボフラノシル]アプラマイシン;DCWSU185]である;
c. EはH、VはCH2NHCOH、RNはNH2、及びnは1[5−O−β−[3−O−(2−アミノエチル)−5−デオキシ−5−ホルムアミド−D−リボフラノシル]アプラマイシン;DCWSU186]である、
前記化合物。 - 式(100)に従う化合物であって、
a. E、U及びVはH、かつWは−ORW、並びにRWは、(CH2)2OH、(CH2)2NH2、(CH2)2NMe2、(CH2)2NEt2、(CH2)2NHMe、(CH2)2NHEt、(CH2)3OH、(CH2)3NH2、(CH2)3NMe2、(CH2)3NEt2、(CH2)3NHMe、(CH2)3NHEt、CH2CHOHCH2OH、CH2CHOHCH2NH2、CH2CHOHCH2NMe2、CH2CHOHCH2NEt2、CH2CHOHCH2NHMe及びCH2CHOHCH2NHEtから選択される;
b. E及びUはH、VはCH2OH、かつWは一般式(300)によって規定される部分であり、H、(CH2)2OH、(CH2)2NH2、(CH2)2NMe2、(CH2)2NEt2、(CH2)2NHMe及び(CH2)3NHEtから選択されるR’’を有する;
c. E及びWはH、UはOH、かつVはCH2OH及びCH2NH2から選択される;
d. EはH、VはCH2Dであり、OH、NH2及びNHCHOから選択されるDを有し、並びにU及びWのうちの1つはF、かつU及びWの他の1つはHである、
前記化合物。 - 化合物が、オ−ストラリア、ブラジル、メキシコ、シンガポ−ル、米国及びウクライナにおいて有効に請求される:式(100)に従う化合物であって、
式中、UはHであり、かつ
a. VはH、かつWはOH、
b. DはOH、UはH、かつWはO(CH2)2NH2、
c. DはOH、UはH、かつWは式(302)によって特徴づけられる部分、
である、前記化合物。 - a. 3−O−(2−アジドエチル)−5−O−ベンジル−1,2−O−イソプロピリデン−α−D−リボフラノ−ス(E図1);
b. 3−O−(2−アジドエチル)−5−O−ベンジル−1,2−ジ−O−(4−ニトロベンゾイル)−α−D−リボフラノ−ス(F図1)
c. 5,6,2’’,3’’,6’’−ペンタ−O−アセチル−1,3,2’,4’’−テトラアジド−5−エピ−6’,7’−オキサゾリジノ−アプラマイシン(j;図12);
d. 6,2’’,3’’,6’’−テトラ−O−アセチル−1,3,2’,4’’−テトラアジド−5−エピ−6’,7’−オキサゾリジノ−アプラマイシン(k;図12)
e. 5,2’’,3’’,6’’−テトラ−O−アセチル−6−O−アリル−1,3,2’,4’’−テトラアジド−6’,7’−オキサゾリジノ−アプラマイシン(AK;図16)
f. 1,2,3−トリ−O−アセチル−5−デオキシ−5−フタルイミド−α−D−リボフラノ−ス(I;図5);
g. 2,3−ジ−O−アセチル−5−デオキシ−5−フタルイミド−D−リボフラノシル トリクロロアセトイミデ−ト(J;図5);
h. 3−O−(2−アジドエチル)−5−ジ(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−5−デオキシ−1,2−O−イソプロピリデン−α−D−リボフラノ−ス(P;図7)
i. 3−O−(2−アジドエチル)−5−ジ(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−5−デオキシ−1,2−ジ−O−(p−ニトロベンゾイル)α/β−D−リボフラノ−ス(Q;図7);
及びオ−ストラリア、ブラジル、メキシコ、シンガポ−ル、米国及びウクライナに有効性を有する:
j. 6,2’’,3’’,6’’−テトラ−O−アセチル−1,3,2’,4’’−テトラアジド−6’,7’−オキサゾリジノ−アプラマイシン(A;図17)
である:アプラマイシン誘導体抗菌剤の合成における中間体。 - 一般式(200)によって特徴付けられる化合物であって、
− A及びBのうちの1つがOR1の場合、他の1つはH、かつGはOHである、又は
− GがOR1の場合、A及びBのうちの1つがOH、かつ他の1つがHである、
R1は非置換C1〜C6アルキル又はアミノ置換及び/又はヒドロキシ置換C2〜C6アルキルである、特にR1はアミノ置換及び/又はヒドロキシ置換又はC2〜C6アルキルである;さらに特に、R1は(CH2)2OH、CH2CH2CH3、(CH2)2NH2、(CH2)2NMe2、(CH2)2NEt2、(CH2)2NHMe、(CH2)2NHEt、(CH2)3OH、(CH2)3NH2、(CH2)3NMe2、(CH2)3NEt2、(CH2)3NHMe、(CH2)3NHEt、CH2CHOHCH2OH、CH2CHOHCH2NH2、CH2CHOHCH2NMe2、CH2CHOHCH2NEt2、CH2CHOHCH2NHMe及びCH2CHOHCH2NHEtから選択される、
又は、
A及びBのうちの1つがFであり、かつ他の1つがHである、又はA及びBが一緒にカルボニル酸素を形成し、かつGがOHである;
並びに
Eは、H、CO−RE、CONHRE、CON(OH)RE及び非置換のC1〜C4アルキル又はアミノ置換及び/又はヒドロキシル置換C2〜C4アルキルから選択され、
REは、H、又は非置換又はアミノ置換及び/又はヒドロキシル置換C1〜C6アルキルである(特にREは、H、又はアミノ置換及び/又はヒドロキシル置換C1〜C5アルキルである)、
特にEは、H、及び(S)−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル、(S)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピオニル、−CON(OH)(CH2)2NH2、(2R,3S)−2−ヒドロキシ−4,5−ジアミノ−ペンタノイル、及び(2S,3R)−2,5−ジヒドロキシ−4−アミノペンタノイルから選択される;
ただし、該分子は、次のいずれか1つのパラメ−タの組み合わせによって規定されないことを条件とする:
− A及びGはOH、かつB及びEはH、
− A及びGはOH、BはH、かつEは非置換C1〜C4アルキル、又はアミノ置換及び/又はヒドロキシル置換C2〜C4アルキル、
− A及びGはOH、BはH、かつEはCOC(OH)(CH2)2NH2
− A、B及びEはH、かつGはOH、
− A及びEはH、かつB及びGはOH
− A及びEはH、BはF、かつGはOH、
さらに、オ−ストラリア、ブラジル、メキシコ、シンガポ−ル、米国及びウクライナを含まない特定の国において有効に、以下の化合物は放棄される:
− BはH、GはOH、かつAは−OCH2CH2EtOH、−OCH2CHOHCH2OH(グリセリル),及び−OEtから選択される、
前記化合物。 - A及びBのうちの1つがFである、請求項20に記載の化合物。
- A及びBのうちの1つが−OR1であり、R1は上記のとおりの意味を有する、請求項20に記載の化合物。
- GがOR1である、請求項20に記載の化合物。
- Eが
a.H、又は
b.CO−REであって、REはアミノ修飾及び/又はヒドロキシ修飾C1〜C5アルキルである、
請求項20〜23のいずれか一項に記載の化合物。 - EはHであり、かつ:
a. AはF、BはH、かつGはOH;
b. BはH、GはOH、かつAは−OR1であり、(CH2)2OH、(CH2)2NH2、(CH2)2NMe2、(CH2)2NEt2、(CH2)2NHMe、(CH2)2NHEt、(CH2)3OH、(CH2)3NH2、(CH2)3NMe2、(CH2)3NEt2、(CH2)3NHMe、(CH2)3NHEt、CH2CHOHCH2OH、CH2CHOHCH2NH2、CH2CHOHCH2NMe2、CH2CHOHCH2NEt2、CH2CHOHCH2NHMe及びCH2CHOHCH2NHEtから選択されるR1を有する;
請求項20に記載の化合物。 - Eが−COCHOH(CH2)2NH2であり、Eは特に(S)−2−ヒドロキシ−4−アミノブチルであり、かつ:
a. GはOH、かつA及びBは、代替:AはH、かつBはF、又はAはH、かつBはOH、又はAはF、かつBはH、又はA及びBは両方ともH、又はA及びBはともにカルボニルOを形成する、から選択される;
b. BはH、GはOH、かつAは−OR1であり、(CH2)2OH、(CH2)2NH2、(CH2)2NMe2、(CH2)2NEt2、(CH2)2NHMe、(CH2)2NHEt、(CH2)3OH、(CH2)3NH2、(CH2)3NMe2、(CH2)3NEt2、(CH2)3NHMe、(CH2)3NHEt、CH2CHOHCH2OH、CH2CHOHCH2NH2、CH2CHOHCH2NMe2、CH2CHOHCH2NEt2、CH2CHOHCH2NHMe及びCH2CHOHCH2NHEtから選択されるR1を有する;
c. AはOH、BはH、かつGは−OR1であり、(CH2)2OH、(CH2)2NH2、(CH2)2NMe2、(CH2)2NEt2、(CH2)2NHMe、(CH2)2NHEt、(CH2)3OH、(CH2)3NH2、(CH2)3NMe2、(CH2)3NEt2、(CH2)3NHMe、(CH2)3NHEt、CH2CHOHCH2OH、CH2CHOHCH2NH2、CH2CHOHCH2NMe2、CH2CHOHCH2NEt2、CH2CHOHCH2NHMe及びCH2CHOHCH2NHEtから選択されるR1を有する、
請求項20に記載の化合物。 - 一般式(201)によって特徴付けられる化合物であって、
REは、H又は非置換又はアミノ置換及び/又はヒドロキシル置換のC1〜C6アルキルである(特にREは、H、又はアミノ置換及び/又はヒドロキシル置換C1〜C5アルキルである)、
特にEは、H及び(S)−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル、(S)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピオニル、−CON(OH)(CH2)2NH2、(2R,3S)−2−ヒドロキシ−4,5−ジアミノ−ペンタノイル、及び(2S,3R)−2,5−ジヒドロキシ−4−アミノペンタノイルから選択される、
前記化合物。 - 特に、感染症が、特にエンテロバクタ−属、エシェリヒア属及びクレブシエラ属、又はアシネトバクタ−、マイコバクテリア、シュ−ドモナス及びスタフィロコッカスの群に含まれる属から選択される、腸内細菌科に含まれる病原体によって引き起こされる、全身投与による細菌感染の治療における使用ための、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物であって、
a. 式(100)によって定義される請求項1に記載の化合物を含み、式中、
i. DはOH、UはH、かつWはOH
ii. V及びUはH、かつWはOH;
iii. DはOH、UはH、かつWはO(CH2)2NH2、
iv. DはOH、UはH、かつWは式(302)によって特徴づけられる部分である、
b. 式(200)によって定義される請求項19に記載の化合物を含み、式中、
i. A及びGはOH、BはH、かつEは非置換C1〜C4アルキル、又はアミノ置換及び/又はヒドロキシル置換C2〜C4アルキル
ii. A及びGはOH、BはH、かつEは−COC(OH)(CH2)2NH2
iii. A、B及びEはH、かつGはOH、
iv. A及びEはH、かつB及びGはOH
v. A及びEはH、BはF、かつGはOH、
vi. BはH、GはOH、かつAは−OCH2CH2EtOH、−OCH2CHOHCH2OH(グリセリル)及び−OEtから選択される、
感染が、AAC(3)−IV耐性決定因子を含む病原体によって引き起こされる、細菌感染の治療においての使用のための、
前記化合物。 - 請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物であって、
a. 式(100)によって定義される請求項1に記載の化合物を含み、式中、
i. DはOH、UはH、かつWはOH
ii. V及びUはH、かつWはOH;
iii. DはOH、UはH、かつWは−O(CH2)2NH2、
iv. DはOH、UはH、かつWは式(302)によって特徴づけられる部分である、
b. 式(200)で定義される請求項20に記載の化合物を含み、式中、
i. A及びGはOH、BはH、かつEは非置換C1〜C4アルキル、又はアミノ置換及び/又はヒドロキシル置換C2〜C4アルキル、
ii. A及びGはOH、BはH、かつEはCOC(OH)(CH2)2NH2
iii. A、B及びEはH、かつGはOH、
iv. A及びEはH、かつB及びGはOH
v. A及びEはH、BはF、かつGはOH、
vi. BはH、GはOH、かつAは−OCH2CH2EtOH、−OCH2CHOHCH2OH(グリセリル)、及び−OEtから選択される、
感染が、エンテロバクタ−、クレブシエラ、アシネトバクタ−、及びマイコバクテリアの群に含まれる属から選択される、病原体によって引き起こされる、細菌感染の治療においての使用のための、
前記化合物。 - 式(100)によって定義される請求項1に記載の化合物であって、式中、VはCH2NH2、Wは−ORW、かつRWは(CH2)2OH、(CH2)2NH2、(CH2)2NMe2、(CH2)2NEt2、(CH2)2NHMe、(CH2)2NHEt、(CH2)3OH、(CH2)3NH2、(CH2)3NMe2、(CH2)3NEt2、(CH2)3NHMe、(CH2)3NHEt、CH2CHOHCH2OH、CH2CHOHCH2NH2、CH2CHOHCH2NMe2、CH2CHOHCH2NEt2、CH2CHOHCH2NHMe及びCH2CHOHCH2NHEtから選択される、
特にRWは(CH2)2NH2、(CH2)2NMe2、(CH2)2NEt2、(CH2)2NHMe、(CH2)2NHEt、(CH2)3NH2、(CH2)3NMe2、(CH2)3NEt2、(CH2)3NHMe、(CH2)3NHEt、CH2CHOHCH2NH2、CH2CHOHCH2NMe2、CH2CHOHCH2NEt2、CH2CHOHCH2NHMe及びCH2CHOHCH2NHEtから選択される、さらに特にRWは(CH2)2NH2及び(CH2)3NH2から選択される、
かつ、UはH、かつEは請求項1の記載のとおりに定義される、特にEは、H及び(S)−4−アミノ−2−ヒドロキシブチリル、(S)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピオニル、−CON(OH)(CH2)2NH2、(2R,3S)−2−ヒドロキシ−4,5−ジアミノ−ペンタノイル、及び(2S,3R)−2,5−ジヒドロキシ−4−アミノペンタノイルから選択される、
感染症が、特にエンテロバクタ−属、エシェリヒア属及びクレブシエラ属、又はアシネトバクタ−、マイコバクテリア、シュ−ドモナス及びスタフィロコッカスの群に含まれる属から選択される、腸内細菌科に含まれる病原体によって引き起こされる、細菌感染の治療において使用するための、
前記化合物。
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