JP2020519635A - 増大した薬剤負荷および接着のためのナノ構造化ゲルの製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、全般的に、低分子量の自己集合ナノ構造体を使用する薬物送達製剤の分野のものである。
本願は、2017年5月8日に出願された米国仮特許出願第62/502,872号の利益および優先権を主張し、これにより、この米国仮特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
全身毒性を最小にしながら薬物の局所濃度を高くする手段のうちで推奨されるものの1つは、薬物を制御放出または徐放させるゲルなどのデポー剤に薬物を製剤化することである。しかし、in vivoでの投与直後に大部分がバースト放出されることなくゲル中に高レベルの薬物を封入することは困難である。薬剤の親水性/疎水性およびゲルマトリックスとのその非共有結合性相互作用などの要因は、封入効率および負荷投薬量に大きな影響を及ぼす。薬物負荷されたゲルマトリックス、特に、ゲル化剤と薬物の作用因子との間の集合から形成されたものを調製するために、水性溶媒と有機溶媒(例えば、水とジメチルスルホキシドまたは水とアルコール)との両方を含む共溶媒系が利用されてきた。例えば、(米国特許出願公開第20130280334号および同第20110229565号を参照のこと。しかし、親水性分子を、これらの共溶媒系に効率的に封入できない。電荷を有する分子(例えば、局所麻酔薬中の第三級アミン)は、ゲルマトリックスの製剤におけるpHおよび電荷−電荷相互作用に影響を及ぼす。さらに、ヒドロゲルまたはオルガノゲルのデポー薬は、しばしば、標的リガンドまたは接着性リガンドを添加して改変しない限り、炎症性組織部位に対する親和性が制限されている。
ヒドロゲル製剤中に封入することが困難であることが公知の局所麻酔剤などの広範なアミン含有化合物を高度に負荷し(例えば、約5%wt/wt薬剤/総ゲル重量と約30%wt/wt薬剤/総ゲル重量との間)、荷電表面に接着するゲル製剤を開発した。アミン含有化合物は、第一級、第二級、第三級、および/または第四級アミンを有し得る。薬学的に重要なアミンの例には、麻酔薬および抗感染薬が含まれる。好ましい実施形態では、薬剤は、リドカイン、プロカイン、テトラカイン、ジブカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、またはそれらの塩(塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸テトラカイン、塩酸ジブカイン、塩酸ベンゾカイン、または塩酸ブピバカインなど)などの局所麻酔薬である。
I. 定義
用語「負荷」または「薬物負荷(DL)」は、一般に、DL(%)=封入および/または会合した薬物(薬剤)の重量÷薬物(薬剤)およびゲル化剤の総重量×100%として計算される。
1. ゲル化剤
ゲル化剤は、自己集合して、ナノ繊維構造体を有するゲル組成物を形成する両親媒性分子である。好ましい実施形態では、これらは、分子量が2,500Da未満のGRAS物質である。
ゲル化剤は、刺激に応答して治療剤を放出し得る。例示的な刺激には、超音波、温度、pH、金属イオン、光、電気刺激、電磁刺激、およびそれらの組み合わせが含まれる。投与部位または放出が望ましい場所(例えば、一般に低pHに関連する腫瘍または感染領域)での特性に起因する、放出を誘起する刺激が存在し得る。これらは、血液もしくは血清中に存在する条件、または細胞、組織、もしくは器官の内側もしくは外側に存在する条件であり得る。ゲル組成物を、細胞、組織、または器官の病状に存在する条件下(例えば、炎症)でのみ解体するように設計することができ、従って、標的にされた組織および/または器官での薬剤の放出が可能である。
ゲルは、一般に安全と認められる(GRAS)両親媒性ゲル化剤およびゲル中に封入される1つまたはそれより多くの治療剤、予防剤、または診断剤の自己集合および/または非共有結合性相互作用から形成される。いくつかの形態では、ゲル化剤は、2,500またはそれ未満の分子量を有し、アスコルビルアルカノアート、ソルビタンアルカノアート、トリグリセロールモノアルカノアート、またはスクロースアルカノアートである。自己集合したゲルは、塩(例えば、0Mおよび0.15M、その間、それを超えるNaCl;または10mMと500mMとの間)を含む液体媒体(蒸留水、脱イオン水、純水もしくは超純水、食塩水、または他の生理学的に許容され得る水溶液など)、または有機溶媒および水(または塩の水溶液)を含む2溶媒系中に形成される。例示的な有機溶媒は、ジメチルスルホキシド(DMSO)、メタノール、アセトン、エタノール、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、イソブチルアルコール、37℃で液体である低分子量(例えば、1kDa)のポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびジプロピレングリコールが含まれる。
集合したゲル組成物を使用して、1つまたはそれより多くのアミン含有薬剤を、特にアミン含有麻酔化合物を必要とする個体または被験体に送達することができる。
いくつかの実施形態では、アミン含有薬剤は、少なくとも4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、またはそれを超える負荷量でゲルマトリックス中に捕捉されるか、封入されるか、包埋されるか、静電的に結合されるか、そうでなければ送達される麻酔剤である;これらの製剤は、形成後プロセス(懸濁および精製など)中でさえも高負荷量の麻酔薬を維持する。一般に、麻酔薬は、ゲルマトリックス中に約5重量%と約25重量%との間で負荷される。
pKa=pH+log10([BH+]/[B])
薬剤の高負荷のためのゲル製剤および自己集合プロセスはまた、抗生物質および/または抗菌薬の送達に適切である。いくつかの形態では、ゲル製剤中の高負荷に適切な抗生物質/抗菌剤化合物には、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、メタサイクリン、デメクロサイクリン、ロリテトラサイクリン、リムシクリン、メクロシクリン、ミオカマイシン、アミノグリコシド、アンサマイシン(ansaycin)、カルバペネム、セファロスポリン、糖ペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサゾリジノン、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン/フルオロキノロン、スルホンアミド、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン(リファンピン)、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン/ダルホプリスチン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾール、およびトリメトプリム;およびそれらの組み合わせが含まれる。
高薬剤負荷のためのゲル製剤および自己集合プロセスはまた、抗炎症薬(コルチゾンおよびプレドニゾンのようなステロイドなど)および/または非ステロイド系抗炎症薬(ナプロキセンなど)の送達に適切である。
いくつかの実施形態では、投与後の血液安定性を増強し、そして/またはナノ構造体の解体速度を低下させる薬剤を組成物に含める。アルブミンが含まれる血中タンパク質は、集合したラメラ構造体、ミセル構造体、小胞構造体、および/または繊維構造体中の凹凸(界面に存在する凹凸など)と相互作用することができ、それにより、粒子またはより高度に構造化されたナノ粒子またはバルクヒドロゲルの解体速度をより速くする。安定剤は、典型的には、剛性を付与し、充填密度を増大させ、そして/または集合した構造体の強度を増大させ、したがって、相転移プロセスを変化させて温度を移行させ、そして/またはタンパク質の接着または蓄積を軽減または防止するように集合した粒子の表面の性質を調整する。
ゲル組成物を、一般に、媒体中で加熱し、ゲル化剤および薬剤(複数可)と混合してゲル化剤を完全またはほぼ完全に溶解し、その後にクラフト点未満まで冷却してゲル化剤を薬剤の周囲に集合させ、そして/または表面上に有するようにすることによって形成する。いくつかの形態では、有機溶媒(例えば、水性媒体の量と比較して一般に約1/10未満の少量)を使用して薬剤(複数可)と共にゲル化剤を溶解して均一な溶液を形成し、その後に加熱およびヒドロゲル組成物の形成のための一定量の水性媒体を添加する。
液体製剤は、液体の薬学的キャリア中に懸濁させられた、自己集合した分散ゲル、ナノ構造体、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの形態では、自己集合したゲルを、投与を容易にするため、および/または毒性を最小にする目的で所望の濃度に到達させるために液体媒体中に懸濁させるか再度懸濁させる。いくつかの形態では、塩で緩衝化された実質的に水性の媒体が薬物負荷量が高い自己集合したヒドロゲルの形成において好ましいが、高い薬剤含有量を維持するためのゲルの懸濁および精製工程においては、塩溶液よりも水が好ましい。
一般に、水または低イオン強度(または低濃度、例えば、0と500mMとの間)の水溶液中で調製され、懸濁させられ、希釈されたヒドロゲルは、高イオン強度のリン酸緩衝食塩水または水溶液中で調製され、懸濁させられ、希釈されたヒドロゲルより荷電表面への接着能力が強い。
1つまたはそれより多くの治療剤、予防剤、および診断剤を負荷したゲル化剤を、微粉化した固体製剤として乾燥粉末形態で製剤化することができる。乾燥粉末構成要素を、別個の容器中に保管するか、または特定の比で混合して保管することができる。いくつかの実施形態では、適切な水性溶媒および有機溶媒をさらなる容器中に含める。いくつかの実施形態では、乾燥粉末構成要素、1つまたはそれより多くの溶媒、および集合したナノ構造体を混合および調製するための手順に関する説明書を、キット中に含める。あるいは、安定化した集合した粒子、ナノ粒子またはそのバルクゲルを、真空乾燥または凍結乾燥を介して乾燥させ、適切な薬学的液体キャリアを、集合したナノ構造体またはゲル組成物を使用の際に再水和および懸濁させるために添加することができる。
いくつかの実施形態では、薬剤負荷した集合した粒子を、非経口送達(懸濁液の注射または粘膜表面への局所適用など)のために製剤化する。製剤を、任意の経路(静脈内投与など)を介して投与することができるか、処置すべき器官または組織に直接注射することができる。例えば、非経口投与には、患者の静脈内、皮内、腹腔内、膀胱内、髄腔内、胸膜内、気管内、筋肉内、膣内、皮下、または結膜下(subjunctivally)への投与が含まれ得る。
1. 薬剤を負荷したナノ構造化ゲル集合物の作製
集合したバルクゲルは、一般に、両親媒性ゲル化剤および薬物の作用因子の集合由来の繊維状構造を含む。バルクゲルまたは粒子における自己集合は、種々の形状(ミセル、小胞、ラメラ、または繊維、シート、テープなどが含まれる)を有し得る。
いくつかの実施形態では、自己集合したゲルを、(例えば、均質化によって)低イオン強度水溶液中に懸濁させ、遠心分離(例えば、2,000〜25,000rpmで2〜15分間)および再懸濁/洗浄の反復サイクルを通じて単離して、ペレット化したゲルから水分散性の自己集合したナノ構造体を得る。いくつかの形態では、バルクゲルを、水および/またはリン酸緩衝食塩水(「PBS」)中に懸濁させ、均質化または超音波処理して、バルクゲルを、バルクゲル中で形成された繊維性ナノ構造体を保持する粒子へと分割する。
製剤を、種々の経路(処置すべき器官または組織への直接注射、手術時の配置、創傷への局所適用、または鼻腔、眼、口腔もしくは口内表面、膣もしくは直腸内の粘膜表面上への配置など)を介して投与することができる。例えば、非経口投与には、静脈内、皮内、腹腔内、膀胱内、髄腔内、胸膜内、気管内、筋肉内、膣内、皮下、または結膜下(subjunctivally)への投与が含まれ得る。
材料と方法
アスコルビルパルミタート(AP)を含むDMSOの保存液(20.4wt/wt%)を、3.95グラムのアスコルビルパルミタートを15.23グラムのDMSOに溶解することによって調製した。保存液(2.0g)を、白色固体としてリドカイン遊離塩基を含む2つの20mLシンチレーションバイアルに分注した。第1のバイアルは120mgリドカインを含み、第2のバイアルは60mgリドカインを含んでいた。HPLCグレードの純水(5.6mL)を各バイアルに添加し、得られた懸濁液を熱水浴中にて撹拌しながら80℃で6分間加熱した。バイアルを熱水浴から取り出し、室温の水浴中で30分間冷却した(120mgおよび60mgの調製物について、理論上のリドカイン負荷は、それぞれ13%および23%)。次いで、バイアルを水浴から取り出し、室温でさらに2時間静置した。得られたヒドロゲルを水(8mL)中に懸濁させて、最終体積を15mLにした。
負荷=0.12グラム/(0.12+0.41グラム)=23%。
アスコルビルパルミタートを含むDMSOの保存液(20.4wt/wt%)を、3.95グラムのアスコルビルパルミタートを15.23グラムのDMSOに溶解することによって調製した。保存液(2.0g)を、白色固体としてリドカイン遊離塩基(120mg)を含む第1の20mLシンチレーションバイアルに分注した。第2のバイアルでは、アスコルビルパルミタート(200mg)およびリドカイン遊離塩基(30mg)をDMSO(0.7mL)に溶解した。リン酸緩衝食塩水をバイアルに添加し(第1のバイアルに5.6mL、第2のバイアルに2.8mL添加する)、得られた懸濁液を熱水浴中にて撹拌しながら80℃で6分間加熱した。バイアルを熱水浴から取り出し、室温の水浴中で30分間冷却した。次いで、バイアルを水浴から取り出し、室温でさらに2時間静置した。
懸濁させたヒドロゲルのアリコート(1mL)を遠心管に移し、14,000RCFで8分間遠心分離した。上清をピペットによって除去し、純水で1:100に希釈した。残存するペレットを、DMSO(1mL)に溶解し、1%クエン酸のメタノール溶液で1:100に希釈した。上清中および残存ペレット中のリドカインおよびアスコルビルパルミタートの含有量を、HPLCによってアッセイして、製剤の封入リドカイン含有量および遊離(すなわち、非封入)リドカイン含有量を評価した。
水およびPBS中に形成されたアスコルビルパルミタートヒドロゲル中のリドカインの負荷量を、定量し、表1に示した。
遠心分離:
過剰な薬物および溶媒(例えば、DMSO)などの夾雑物を除去するために、懸濁させたヒドロゲルを遠心分離し、任意の可溶性夾雑物(過剰な薬物およびDMSOなど)を含む上清を破棄した。ゲルペレットを、PBSまたは水に再度懸濁させた。遠心分離プロセスおよび再懸濁プロセスを、ゲル精製のために少なくとも3回繰り返した。
8〜10kDa分子量カットオフの透析バッグ、試料体積と比較して約1000倍体積過剰の外相としての水またはPBSを使用した透析を、2日間にわたって3〜5回水またはPBSを交換して行った。
遠心分離およびPBSへの再懸濁の繰り返しによりゲルが破壊され、各洗浄サイクルでリドカインの一部が放出された(図1)。したがって、過剰な溶媒および遊離薬物を除去するためにPBSを使用した精製技術としての遠心分離は、薬物負荷を維持しながら親水性薬物を含むヒドロゲルを精製するには無効であった。図1は、PBS中での遠心分離サイクルが、最初にPBSに溶解し、13%リドカインを含めることによって調製されたアスコルビルパルミタートヒドロゲル(AP:リドカイン−PBS13%と示す)由来のリドカイン負荷を急速に減少させることを示す。遠心分離のための洗浄/再懸濁溶液として純水を使用するときに、高負荷レベルを維持することができる。水に再懸濁する3回の遠心分離サイクルでは、負荷が92%維持され、封入%は91%に増加した。対照的に、3回の洗浄サイクルのためにPBSを使用すると、薬物負荷は20%しか維持されず、封入%は53%にしか増加しなかった(図1)。
実施例3: 水での調製、懸濁、および希釈は、PBSでの調製、懸濁、および希釈と比較して、アスコルビルパルミタートヒドロゲルの荷電表面への接着レベルを改善する。
アスコルビルパルミタート(AP、20〜25mg)をガラスバイアルに添加し、次いで、DMSO(3.5μL/mg AP)に溶解した。次いで、水およびPBSを添加し(4mL/mL DMSO)、混合物を、ヒートガンを使用して50秒間加熱した。次いで、バイアルを、ベンチトップに30分間静置した。この時点で、1mLの水またはPBSを水ゲルまたはPBSゲルにそれぞれ添加し、これらのゲルを強く撹拌して懸濁させた。次いで、ゲルを9mLの水またはPBSでそれぞれ希釈した。各溶液(1mL)を、24ウェルのアミンコーティングしたポリスチレンプレートの1つのウェルに添加し、30分間静置した。この時点で、ピペットを用いてゲル懸濁液を取り出し、ウェルを水またはPBSでそれぞれ洗浄した(短時間撹拌しながら1回の洗浄あたり1mL、合計6回)。次いで、ウェルを、iRiSデジタル画像化システム(Logos Biosystems)を使用して10倍で画像化した。画像化後、0.5mLエタノールを各ウェルに2分間添加して、表面に接着したAPゲル粒子を溶解した。次いで、200マイクロリットルの各溶液をUV透過性の96ウェルプレートに移し、254nmでの吸光度を測定した。溶液のAP含有量を、エタノール中で調製したAPの検量線を使用して定量した。次いで、各試料中で測定したAPの質量を、ポリスチレンプレートのウェル領域によって正規化した。
デジタル画像により、ゲルを水中で調製し、懸濁させ、そして希釈したときのアミンコーティングしたポリスチレンプレート上のAPゲルが、PBS中で調製し、懸濁させ、そして希釈したゲルより付着することが確認された。水中で調製し、懸濁させ、そして希釈したAPゲルについて、接着レベルは17μg/cm2であった。比較すると、PBS中で調製し、懸濁させ、そして希釈したAPゲルの接着レベルは2μg/cm2であった。この結果は、より低いイオン強度(PBSよりもむしろ水)で正電荷表面へのAPゲルの接着が8倍を超えて有意に増加することを示している。
材料と方法
ヒドロゲルを、実施例1の「DMSO−PBS系におけるヒドロゲルの調製」中の第1のバイアルについて記載のように調製した。
ヒドロゲル負荷および封入率の結果を、表4に示す。含水量の低下により、DMSO系におけるリドカイン負荷および封入率が改善される。DMSOからメタノールへ切り替えると、理論的に98%である薬物封入率および負荷率がほぼ100%になる。表4に詳述するように、本発明者らは、メタノールの代わりに他のアルコールの効果も試験し、溶媒をメタノールからエタノール、イソプロパノール、またはt−ブタノールに切り替えた場合、薬物封入率および負荷率の低下が増加した。これらの結果は、ゲル負荷および封入率において溶媒タイプおよび有機溶媒対水の相対体積比が重要であることを示す。
材料と方法
NaClを添加したメタノール−リン酸緩衝液(PB)(pH7.4)におけるヒドロゲルの調製:
アスコルビルパルミタート(AP)を含むメタノールの保存液(20.4wt/wt%)を、3.95グラムのアスコルビルパルミタートを15.43グラムのメタノールに溶解することによって調製した。保存液(2.0g)を、各々が白色固体として120mgリドカイン遊離塩基を含む5つの20mLシンチレーションバイアルに分注した。0、50、100、150、または300mM NaClを含むリン酸緩衝液(PB)(pH7.4)を各バイアルに2.8mL添加し、得られた懸濁液を熱水浴中にて撹拌しながら80℃で6分間加熱した。バイアルを熱水浴から取り出し、室温の水浴中で30分間冷却した(理論上のリドカイン負荷は23%)。次いで、バイアルを水浴から取り出し、室温で一晩静置した。得られたヒドロゲルを水(8mL)中に懸濁させて、最終体積を15mLにした。
アスコルビルパルミタート(AP)を含むメタノールの保存液(20.4wt/wt%)を、3.95グラムのアスコルビルパルミタートを15.43グラムのメタノールに溶解することによって調製した。保存液(2.0g)を、各々が白色固体として120mgリドカイン遊離塩基を含む5つの20mLシンチレーションバイアルに分注した。リン酸緩衝液(PB)(pH7.4)を各バイアルに2.8mL添加し、得られた懸濁液を熱水浴中にて撹拌しながら80℃で6分間加熱した。バイアルを熱水浴から取り出し、室温の水浴中で30分間冷却した(理論上のリドカイン負荷は23%)。次いで、バイアルを水浴から取り出し、室温で一晩静置した。得られたヒドロゲルを水(8mL)中に懸濁させて、最終体積を15mLにした。
アスコルビルパルミタートを含むメタノールの保存液(20.4wt/wt%)を、4.3955グラムのアスコルビルパルミタートを16.9227グラムのDMSOに秤量することによって調製した。保存液(2.0g)を、各々が白色固体として120mgリドカイン遊離塩基を含む10種の20mLシンチレーションバイアルに分注した。NaCl、KCl、CaCl2、MgCl2、またはZnClを含むリン酸緩衝液(10mM、pH7.4)を、2つの濃度(50または150mM)で調製した。前述の塩を含むPB緩衝液を、シンチレーションバイアルに添加し、得られた懸濁液を撹拌しながら80℃で6分間加熱した。バイアルを熱水浴から取り出し、室温で一晩静置した。得られたヒドロゲルを水(8mL)中に懸濁させて、最終体積を15mLにした。
ゲル調製中またはゲル精製中のいずれかにNaClを添加したメタノール−リン酸緩衝液(pH7.4)についてのヒドロゲル負荷および封入率の結果を、以下の表5に示す。メタノールベースのヒドロゲル系では、水相への塩の添加を使用して、遊離リドカイン対封入したリドカインのレベルを制御することができ、したがって、ゲル負荷レベルを制御することができる。この塩の影響を、ゲルの調製工程および精製工程の両方で使用することができ、この影響は、用量依存性である(すなわち、塩の添加量が増加するにつれて、負荷または封入%の低下が増加する)。
材料と方法
ヒドロゲル1の調製:ヒドロゲルを、実施例1中の第1のバイアルについて記載のように調製した。
ヒドロゲル製剤の特徴を、表7に列挙する。アスコルビルパルミタートおよびリドカインのpHおよび最終濃度は、各製剤について同一であるか類似することが意図される。ヒドロゲル流動学に及ぼす影響を証明するために、NaClおよびDMSOの量を変動させる。
Claims (46)
- ナノ構造体を含み、均一な溶液から形成されるゲル組成物であって、前記ゲル組成物は、
分子量が2,500またはそれ未満であるゲル化剤であって、前記ゲル化剤は、一般に安全と認められる化合物に関するFederal Drug Administrationの要件を満たす、ゲル化剤、
アミン官能基を含む1つまたはそれより多くの薬剤、および
水溶液および必要に応じて有機溶媒を含むゲル化媒体
を含み、
ここで、形成された前記ゲル組成物が室温での倒置に対して安定であり、
ここで、前記1つまたはそれより多くの薬剤が、前記薬剤と前記ゲル化剤との間の静電相互作用によって前記ゲル化剤中に封入、捕捉、および/または包埋され、そして/または前記ゲル化剤と会合してゲル組成物にされ、
ここで、前記ゲル化剤の最小濃度が4%wt/volである、ゲル組成物。 - 前記均一な溶液が1つまたはそれより多くの塩を含む、請求項1に記載のゲル組成物。
- 前記1つまたはそれより多くの塩が、前記薬剤と前記ゲル化剤との間の静電相互作用を媒介し、前記静電相互作用に影響を及ぼし、そして/または前記静電相互作用を改変する、請求項2に記載のゲル組成物。
- 前記1つまたはそれより多くの塩が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項2または3に記載のゲル組成物。
- 前記1つまたはそれより多くの塩が、約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150mMの濃度、またはそれを超える濃度で前記ゲル組成物中に存在する、請求項2〜4のいずれか1項に記載のゲル組成物。
- 前記均一な溶液が1つまたはそれより多くの有機溶媒を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載のゲル組成物。
- 前記1つまたはそれより多くの有機溶媒が、前記薬剤と前記ゲル化剤との間の静電相互作用を媒介し、前記静電相互作用に影響を及ぼし、そして/または前記静電相互作用を改変する、請求項6に記載のゲル組成物。
- 前記1つまたはそれより多くの有機溶媒が、ジメチルスルホキシド(DMSO)、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t−ブタノール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項6〜7のいずれか1項に記載のゲル組成物。
- 前記1つまたはそれより多くの有機溶媒が、総ゲルの約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25%体積/体積の濃度で前記ゲル組成物中に存在する、請求項6〜8のいずれか1項に記載のゲル組成物。
- 前記ゲルの粘度が、約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約2、約3、約4、または約5センチポアズから、約10、約100、約200、約300、約400、約500、約600、約700、約800、約900、約1,000、約1,100、約1,200、約1,300、約1,400、約1,500、約1,600、約1,700、約1,800、約1,900、約2,000、約2,500、または約3000センチポアズまでの間の範囲である、請求項1〜9のいずれか1項に記載のゲル組成物。
- 形成された前記ゲル組成物がチキソトロピックゲル組成物である、請求項1〜10のいずれか1項に記載のゲル組成物。
- 前記ゲルのG’値が約0.1〜約300Paである、請求項10に記載のゲル組成物。
- 前記ゲルのG’’値が約0.1〜約300Paである、請求項11〜12のいずれか1項に記載のゲル組成物。
- 前記ゲルが剪断依存性粘度を有する、請求項11〜13のいずれか1項に記載のゲル組成物。
- 前記ゲル化媒体が、蒸留水、脱イオン水、純水もしくは超純水、食塩水、他の生理学的に許容され得る水溶液、または有機溶媒を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載のゲル組成物。
- 前記ゲル化媒体は塩を含み、前記塩は、前記塩を含まないゲル化媒体中で形成されたゲルと比較して、薬剤の封入量、捕捉量、および/または包埋量を増加させる塩である、請求項1または6〜15のいずれか1項に記載のゲル組成物。
- 前記1つまたはそれより多くの薬剤が麻酔剤である、請求項1〜16のいずれか1項に記載のゲル組成物。
- 前記1つまたはそれより多くの薬剤が、リドカイン、プロカイン、テトラカイン、ジブカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、およびそれらの塩からなる群から選択される麻酔剤である、請求項17に記載のゲル組成物。
- 前記麻酔剤が、約10重量%と約25重量%との間で前記ゲル中に封入されている、請求項17または18に記載のゲル組成物。
- 前記ゲル化剤が、アスコルビルパルミタート、アスコルビルデカノアート アスコルビルラウラート、アスコルビルカプリラート、アスコルビルミリスタート、アスコルビルオレアート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアスコルビルアルカノアートである、請求項1〜19のいずれか1項に記載のゲル組成物。
- 前記アスコルビルアルカノアートがアスコルビルパルミタートである、請求項20に記載のゲル組成物。
- 前記ゲル化剤が、ソルビタンモノステアラート、ソルビタンデカノアート、ソルビタンラウラート、ソルビタンカプリラート、ソルビタンミリスタート、ソルビタンオレアート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるソルビタンアルカノアートである、請求項1〜21のいずれか1項に記載のゲル組成物。
- 前記ゲル化剤が、トリグリセロールモノパルミタート、トリグリセロールモノデカノアート、トリグリセロールモノラウラート、トリグリセロールモノカプリラート、トリグリセロールモノミリスタート、トリグリセロールモノステアラート、トリグリセロールモノオレアート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるトリグリセロールモノアルカノアートである、請求項1〜22のいずれか1項に記載のゲル組成物。
- 前記ゲル化剤が、スクロースパルミタート、スクロースデカノアート、スクロースラウラート、スクロースカプリラート、スクロースミリスタート、スクロースオレアート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるスクロースアルカノアートである、請求項1〜23のいずれか1項に記載のゲル組成物。
- 前記ゲル組成物が、前記均一な溶液の加熱および前記均一な溶液の室温への冷却の後に形成される、請求項1〜24のいずれか1項に記載のゲル組成物。
- 形成された前記ゲル組成物が、倒置に対して少なくとも60分間安定である、請求項1〜25のいずれか1項に記載のゲル組成物。
- 前記ゲル組成物が、水性媒体中に懸濁させられ、アミン化表面に少なくとも10μgゲル/cm2表面の密度で接着する、請求項1〜26のいずれか1項に記載のゲル組成物。
- 形成された前記ゲル組成物が、有機溶媒および/または前記ゲル組成物中に封入、捕捉、および/または包埋されなかった遊離薬剤が除去されるように精製されているか、実質的に精製されている、請求項1〜26のいずれか1項に記載のゲル組成物から形成された精製されたゲル組成物。
- 前記有機溶媒が、乾燥、溶媒交換、および/または凍結乾燥によって除去されている、請求項28に記載の精製されたゲル組成物。
- 請求項1〜27のいずれか1項に記載のゲル組成物または請求項28〜29のいずれか1項に記載の精製されたゲル組成物を薬学的に許容され得るキャリア中に含む医薬製剤であって、
必要に応じて、前記ゲル組成物または前記精製されたゲル組成物が、前記薬学的に許容され得るキャリア中に均質化されているか、そうでなければ分散されている、医薬製剤。 - 医薬製剤中に分散されたゲル組成物を含み、前記ゲル組成物が、粒子、シート、および/またはテープが含まれるナノ構造体を含む、請求項30に記載の医薬製剤。
- 請求項30〜31のいずれか1項に記載の医薬製剤を含む医療用包帯、創傷被覆材、または医療用パッチ。
- 請求項1〜26のいずれか1項に記載の自己集合したゲル組成物を形成する方法であって、
水溶液および必要に応じて有機溶媒を含むゲル化媒体中に分子量が2,500またはそれ未満であるゲル化剤およびアミン官能基を含む1つまたはそれより多くの薬剤を含む均一な溶液を調製する工程であって、
ここで、前記ゲル化剤が、一般に安全と認められる化合物に関するFederal Drug Administrationの要件を満たす、調製する工程、および
前記均一な溶液を静置し、それにより、自己集合したゲル組成物が形成される、静置する工程
を含む、方法。 - 前記ゲル化媒体が1つまたはそれより多くの塩を含む、請求項33に記載の方法。
- 前記1つまたはそれより多くの塩が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記1つまたはそれより多くの塩が、前記ゲル化媒体中に、約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150mM、またはそれを超える濃度で存在する、請求項33〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ゲル化媒体が1つまたはそれより多くの有機溶媒を含む、請求項33〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたはそれより多くの有機溶媒が、ジメチルスルホキシド(DMSO)、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t−ブタノール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項37に記載の方法。
- 前記1つまたはそれより多くの有機溶媒が、前記自己集合したゲル組成物中に、総ゲルの約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25%体積/体積の濃度で存在する、請求項36〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水溶液が、蒸留水、脱イオン水、純水、超純水、食塩水、他の生理学的に許容され得る水溶液を含む、請求項33〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたはそれより多くの薬剤が麻酔剤である、請求項33〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたはそれより多くの薬剤が、リドカイン、プロカイン、テトラカイン、ジブカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、およびそれらの塩からなる群から選択される麻酔剤である、請求項33〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ゲル化剤が、
アスコルビルパルミタート、アスコルビルデカノアート アスコルビルラウラート、アスコルビルカプリラート、アスコルビルミリスタート、アスコルビルオレアート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアスコルビルアルカノアート;
ソルビタンモノステアラート、ソルビタンデカノアート、ソルビタンラウラート、ソルビタンカプリラート、ソルビタンミリスタート、ソルビタンオレアート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるソルビタンアルカノアート;
トリグリセロールモノパルミタート、トリグリセロールモノデカノアート、トリグリセロールモノラウラート、トリグリセロールモノカプリラート、トリグリセロールモノミリスタート、トリグリセロールモノステアラート、トリグリセロールモノオレアート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるトリグリセロールモノアルカノアート;
スクロースパルミタート、スクロースデカノアート、スクロースラウラート、スクロースカプリラート、スクロースミリスタート、スクロースオレアート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるスクロースアルカノアート;ならびに
これらの組み合わせ
から選択される、請求項33〜42のいずれか1項に記載の方法。 - 必要に応じて塩濃度が0.15M以下の精製媒体中で前記ゲル組成物を遠心分離または透析する工程を含む、請求項1〜27のいずれか1項に記載のゲル組成物を精製する方法。
- 前記精製媒体が塩を含まない、請求項44に記載の方法。
- 薬剤の送達を、それを必要とする患者に行う方法であって、請求項1〜27のいずれか1項に記載のゲル組成物を投与する工程を含み、必要に応じて、前記ゲル組成物が前記患者における炎症性組織に接着する、方法。
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