JP2020519605A - 組織エンジニアリングおよびバイオプリンティングにおける使用のためのゲルを形成し得るペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
3Dプリンティングテクノロジーを、例えば、医薬分野および組織工学分野において組織様構造体を構築するために適用することができる。一般に、これらの方法は、3Dバイオプリンティングと呼ばれる。典型的には、合成(例えば、ポリマー)または天然のプリンティングインクが使用される。また、アルギネートなどの植物由来材料を使用することができる。特に、天然材料を使用する場合、バッチ毎に大きなばらつきがある可能性があり、このばらつきは、バイオプリントされた3D構造体の再現性および持続可能性に影響を及ぼす。
発明の要旨
したがって、本発明の目的は、適切なバイオインクを調製するための手段を提供することであった。本発明のさらなる目的は、組織工学での使用に適切な手段を提供することであった。また、本発明の目的は、合成が容易であり、かつ天然のばらつきのないゲルを形成することができる材料を提供することであった。
a)Zo−XnBXmW−Z’p、および
b)Zo−WXmBXn−Z’p、
(式中、
ZはN末端保護基であり、Z’はC末端保護基であり、ここで、oおよびpは、0および1から独立して選択され;
Xは、各存在で独立して、イソロイシン、ノルロイシン、ロイシン、バリン、アラニン、グリシン、ホモアリルグリシン、およびホモプロパルギルグリシンから選択される脂肪族アミノ酸であり、ここで、nおよびmは、0、1、および2から独立して選択される整数であり、但し、m+n≦2であり、
Bは、フェニルアラニンおよびトリプトファンから選択される芳香族アミノ酸であるか、前述の芳香族アミノ酸の脂肪族対応物であり、前述の脂肪族対応物は、シクロヘキシルアラニン、4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアラニン、3,4−ジヒドロキシシクロヘキシルアラニンから選択され、
前述の極性アミノ酸は、好ましくは、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、トレオニン、メチオニン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、オルニチン(Orn)、2,4−ジアミノ酪酸(Dab)、および2,3−ジアミノプロピオン酸(Dap)からなる群から選択される)から選択される一般式を有する。
1つの実施形態では、Zが一般式−C(O)−Rを有し、ここで、Rが、H、非置換または置換されたアルキル、および非置換または置換されたアリールからなる群から選択され、
ここで、Rが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびイソブチルからなる群から選択され、そして
ここで、Z’が−NR1R2であり、R1およびR2が、HおよびC1〜C10アルキルから独立して選択され、前記−NR1R2が、したがって、前記ペプチドのC末端にアミド基を形成し、
ここで、好ましくは、Zがアセチル基であり、ここで、好ましくはZ’がNH2である。
IVFK (配列番号1)
IVOK (配列番号2)
IFVK (配列番号3)
IOVK (配列番号4)
FIVK (配列番号5)
OIVK (配列番号6)
FVIK (配列番号7)
OVIK (配列番号8)
IVFD (配列番号9)
IVOD (配列番号10)
IFVD (配列番号11)
IOVD (配列番号12)
FIVD (配列番号13)
OIVD (配列番号14)
FVID (配列番号15)
OVID (配列番号16)
IVFE (配列番号17)
IVOE (配列番号18)
IFVE (配列番号19)
IOVE (配列番号20)
FIVE (配列番号21)
OIVE (配列番号22)
FVIE (配列番号23)
OVIE (配列番号24)
IVFS (配列番号25)
IVOS (配列番号26)
IFVS (配列番号27)
IOVS (配列番号28)
FIVS (配列番号29)
OIVS (配列番号30)
FVIS (配列番号31)
OVIS (配列番号32)
IVFR (配列番号33)
IVOR (配列番号34)
IFVR (配列番号35)
IOVR (配列番号36)
FIVR (配列番号37)
OIVR (配列番号38)
FVIR (配列番号39)
OVIR (配列番号40)
IVF(Dab) (配列番号41)
IVO(Dab) (配列番号42)
IFV(Dab) (配列番号43)
IOV(Dab) (配列番号44)
FIV(Dab) (配列番号45)
OIV(Dab) (配列番号46)
FVI(Dab) (配列番号47)
OVI(Dab) (配列番号48)
IVF(Dap) (配列番号49)
IVO(Dap) (配列番号50)
IFV(Dap) (配列番号51)
IOV(Dap) (配列番号52)
FIV(Dap) (配列番号53)
OIV(Dap) (配列番号54)
FVI(Dap) (配列番号55)
OVI(Dap) (配列番号56)
IVF(Orn) (配列番号57)
IVO(Orn) (配列番号58)
IFV(Orn) (配列番号59)
IOV(Orn) (配列番号60)
FIV(Orn) (配列番号61)
OIV(Orn) (配列番号62)
FVI(Orn) (配列番号63)
OVI(Orn) (配列番号64)
KFVI (配列番号65)
KOVI (配列番号66)
KVFI (配列番号67)
KVOI (配列番号68)
KVIF (配列番号69)
KVIO (配列番号70)
KIVF (配列番号71)
KIVO (配列番号72)
DFVI (配列番号73)
DOVI (配列番号74)
DVFI (配列番号75)
DVOI (配列番号76)
DVIF (配列番号77)
DVIO (配列番号78)
DIVF (配列番号79)
DIVO (配列番号80)
EFVI (配列番号81)
EOVI (配列番号82)
EVFI (配列番号83)
EVOI (配列番号84)
EVIF (配列番号85)
EVIO (配列番号86)
EIVF (配列番号87)
EIVO (配列番号88)
SFVI (配列番号89)
SOVI (配列番号90)
SVFI (配列番号91)
SVOI (配列番号92)
SVIF (配列番号93)
SVIO (配列番号94)
SIVF (配列番号95)
SIVO (配列番号96)
RFVI (配列番号97)
ROVI (配列番号98)
RVFI (配列番号99)
RVOI (配列番号100)
RVIF (配列番号101)
RVIO (配列番号102)
RIVF (配列番号103)
RIVO (配列番号104)
(Dab)FVI (配列番号105)
(Dab)OVI (配列番号106)
(Dab)VFI (配列番号107)
(Dab)VOI (配列番号108)
(Dab)VIF (配列番号109)
(Dab)VIO (配列番号110)
(Dab)IVF (配列番号111)
(Dab)IVO (配列番号112)
(Dap)FVI (配列番号113)
(Dap)OVI (配列番号114)
(Dap)VFI (配列番号115)
(Dap)VOI (配列番号116)
(Dap)VIF (配列番号117)
(Dap)VIO (配列番号118)
(Dap)IVF (配列番号119)
(Dap)IVO (配列番号120)
(Orn)FVI (配列番号121)
(Orn)OVI (配列番号122)
(Orn)VFI (配列番号123)
(Orn)VOI (配列番号124)
(Orn)VIF (配列番号125)
(Orn)VIO (配列番号126)
(Orn)IVF (配列番号127)
(Orn)IVO (配列番号128)
から選択される配列からなる。
ここで、配列の各々が、N末端で保護されていても未保護であってもよく、好ましくは、アセチル化または非アセチル化されていてよく、C末端でアミド化または非アミド化されていてよく、ここで、好ましくは、配列は、
Ac−IVFK−NH2 (配列番号1)
Ac−IVOK−NH2 (配列番号2)
Ac−IFVK−NH2 (配列番号3)
Ac−IOVK−NH2 (配列番号4)
Ac−FIVK−NH2 (配列番号5)
Ac−OIVK−NH2 (配列番号6)
Ac−FVIK−NH2 (配列番号7)
Ac−OVIK−NH2 (配列番号8)
Ac−IVFD−COOH (配列番号9)
Ac−IVOD−COOH (配列番号10)
Ac−IFVD−COOH (配列番号11)
Ac−IOVD−COOH (配列番号12)
Ac−FIVD−COOH (配列番号13)
Ac−OIVD−COOH (配列番号14)
Ac−FVID−COOH (配列番号15)
Ac−OVID−COOH (配列番号16)
Ac−IVFE−COOH (配列番号17)
Ac−IVOE−COOH (配列番号18)
Ac−IFVE−COOH (配列番号19)
Ac−IOVE−COOH (配列番号20)
Ac−FIVE−COOH (配列番号21)
Ac−OIVE−COOH (配列番号22)
Ac−FVIE−COOH (配列番号23)
Ac−OVIE−COOH (配列番号24)
Ac−IVFS−−NH2 (配列番号25)
Ac−IVOS−−NH2 (配列番号26)
Ac−IFVS−−NH2 (配列番号27)
Ac−IOVS−−NH2 (配列番号28)
Ac−FIVS−−NH2 (配列番号29)
Ac−OIVS−−NH2 (配列番号30)
Ac−FVIS−−NH2 (配列番号31)
Ac−OVIS−−NH2 (配列番号32)
Ac−IVFR−NH2 (配列番号33)
Ac−IVOR−NH2 (配列番号34)
Ac−IFVR−NH2 (配列番号35)
Ac−IOVR−NH2 (配列番号36)
Ac−FIVR−NH2 (配列番号37)
Ac−OIVR−NH2 (配列番号38)
Ac−FVIR−NH2 (配列番号39)
Ac−OVIR−NH2 (配列番号40)
Ac−IVF(Dab)−NH2 (配列番号41)
Ac−IVO(Dab)−NH2 (配列番号42)
Ac−IFV(Dab)−NH2 (配列番号43)
Ac−IOV(Dab)−NH2 (配列番号44)
Ac−FIV(Dab)−NH2 (配列番号45)
Ac−OIV(Dab)−NH2 (配列番号46)
Ac−FVI(Dab)−NH2 (配列番号47)
Ac−OVI(Dab)−NH2 (配列番号48)
Ac−IVF(Dap)−NH2 (配列番号49)
Ac−IVO(Dap)−NH2 (配列番号50)
Ac−IFV(Dap)−NH2 (配列番号51)
Ac−IOV(Dap)−NH2 (配列番号52)
Ac−FIV(Dap)−NH2 (配列番号53)
Ac−OIV(Dap)−NH2 (配列番号54)
Ac−FVI(Dap)−NH2 (配列番号55)
Ac−OVI(Dap)−NH2 (配列番号56)
Ac−IVF(Orn)−NH2 (配列番号57)
Ac−IVO(Orn)−NH2 (配列番号58)
Ac−IFV(Orn)−NH2 (配列番号59)
Ac−IOV(Orn)−NH2 (配列番号60)
Ac−FIV(Orn)−NH2 (配列番号61)
Ac−OIV(Orn)−NH2 (配列番号62)
Ac−FVI(Orn)−NH2 (配列番号63)
Ac−OVI(Orn)−NH2 (配列番号64)
Ac−KFVI−NH2 (配列番号65)
Ac−KOVI−NH2 (配列番号66)
Ac−KVFI−NH2 (配列番号67)
Ac−KVOI−NH2 (配列番号68)
Ac−KVIF−NH2 (配列番号69)
Ac−KVIO−NH2 (配列番号70)
Ac−KIVF−NH2 (配列番号71)
Ac−KIVO−NH2 (配列番号72)
Ac−DFVI−NH2 (配列番号73)
Ac−DOVI−NH2 (配列番号74)
Ac−DVFI−NH2 (配列番号75)
Ac−DVOI−NH2 (配列番号76)
Ac−DVIF−NH2 (配列番号77)
Ac−DVIO−NH2 (配列番号78)
Ac−DIVF−NH2 (配列番号79)
Ac−DIVO−NH2 (配列番号80)
Ac−EFVI−NH2 (配列番号81)
Ac−EOVI−NH2 (配列番号82)
Ac−EVFI−NH2 (配列番号83)
Ac−EVOI−NH2 (配列番号84)
Ac−EVIF−NH2 (配列番号85)
Ac−EVIO−NH2 (配列番号86)
Ac−EIVF−NH2 (配列番号87)
Ac−EIVO−NH2 (配列番号88)
Ac−SFVI−NH2 (配列番号89)
Ac−SOVI−NH2 (配列番号90)
Ac−SVFI−NH2 (配列番号91)
Ac−SVOI−NH2 (配列番号92)
Ac−SVIF−NH2 (配列番号93)
Ac−SVIO−NH2 (配列番号94)
Ac−SIVF−NH2 (配列番号95)
Ac−SIVO−NH2 (配列番号96)
Ac−RFVI−NH2 (配列番号97)
Ac−ROVI−NH2 (配列番号98)
Ac−RVFI−NH2 (配列番号99)
Ac−RVOI−NH2 (配列番号100)
Ac−RVIF−NH2 (配列番号101)
Ac−RVIO−NH2 (配列番号102)
Ac−RIVF−NH2 (配列番号103)
Ac−RIVO−NH2 (配列番号104)
Ac−(Dab)FVI−NH2 (配列番号105)
Ac− (Dab)OVI−NH2 (配列番号106)
Ac− (Dab)VFI−NH2 (配列番号107)
Ac− (Dab)VOI−NH2 (配列番号108)
Ac− (Dab)VIF−NH2 (配列番号109)
Ac− (Dab)VIO−NH2 (配列番号110)
Ac− (Dab)IVF−NH2 (配列番号111)
Ac− (Dab)IVO−NH2 (配列番号112)
Ac−(Dap)FVI−NH2 (配列番号113)
Ac−(Dap)OVI−NH2 (配列番号114)
Ac−(Dap)VFI−NH2 (配列番号115)
Ac−(Dap)VOI−NH2 (配列番号116)
Ac−(Dap)VIF−NH2 (配列番号117)
Ac−(Dap)VIO−NH2 (配列番号118)
Ac−(Dap)IVF−NH2 (配列番号119)
Ac−(Dap)IVO−NH2 (配列番号120)
Ac−(Orn)FVI−NH2 (配列番号121)
Ac−(Orn)OVI−NH2 (配列番号122)
Ac−(Orn)VFI−NH2 (配列番号123)
Ac−(Orn)VOI−NH2 (配列番号124)
Ac−(Orn)VIF−NH2 (配列番号125)
Ac−(Orn)VIO−NH2 (配列番号126)
Ac−(Orn)IVF−NH2 (配列番号127)
Ac−(Orn)IVO−NH2 (配列番号128)
から選択される。
−官能基、例えば、極性または無極性の官能基、
例えば、−COOH、−COOR、−COR、−CONHR、または−CONRR’(これらに限定されない)(RおよびR’が、H、非置換または置換されたアルキル、および非置換または置換されたアリールからなる群から選択される)、
−NH2、−OH、−SH、−CHO、マレイミド、イミドエステル、カルボジイミドエステル、イソシアナート;
−小分子、
例えば、糖、アルコール、ヒドロキシ酸、アミノ酸、ビタミン、ビオチン(これらに限定されない);
−極性官能基で末端化するリンカー、
例えば、エチレンジアミン、PEG、カルボジイミドエステル、イミドエステル(これらに限定されない);
−小分子またはビタミンにカップリングしたリンカー、
例えば、ビオチン、糖、ヒドロキシ酸
から選択される。
生物活性分子または生物活性部分、
例えば、成長因子、サイトカイン、脂質、細胞受容体リガンド、ホルモン、プロドラッグ、薬物、ビタミン、抗原、抗体、抗体フラグメント、オリゴヌクレオチド(DNA、伝令RNA、短ヘアピン型RNA短ヘアピン型RNA、低分子干渉RNA、マイクロRNA、ペプチド核酸、アプタマーが含まれるが、これらに限定されない)、サッカリド;
標識(単数または複数)、染料(単数または複数),
例えば、蛍光標識または放射性標識(単数または複数)、造影剤;
病原体、
例えば、ウイルス、細菌、および寄生虫;
マイクロ粒子またはナノ粒子
またはその組み合わせ
から選択される少なくとも1つの化合物の化学的結合またはカップリングのために使用するのに適切であり、
ここで、前記化学的結合を、前記ペプチドの自己集合前または後に行うことができる。
生物活性分子または生物活性部分、
例えば、成長因子、サイトカイン、脂質、細胞受容体リガンド、ホルモン、プロドラッグ、薬物、ビタミン、抗原、抗体、抗体フラグメント、オリゴヌクレオチド(DNA、伝令RNA、短ヘアピン型RNA、低分子干渉RNA、マイクロRNA、ペプチド核酸、アプタマーが含まれるが、これらに限定されない)、サッカリド;
標識(単数または複数)、染料(単数または複数),
例えば、蛍光標識または放射性標識(単数または複数)、造影剤;
病原体、
例えば、ウイルス、細菌、および寄生虫;
マイクロ粒子またはナノ粒子
またはその組み合わせ
から選択される少なくとも1つの化合物の化学的結合またはカップリングなどによって官能化され、
ここで、前記化学的結合を、前記ペプチドおよび/またはペプチド模倣物の自己集合前または後に行うことができる。
医療用ツールキット、
燃料電池、
太陽電池、
電子電池、
再生医学および組織再生、
移植可能な足場
疾患モデル
創傷治癒、
2Dおよび3D合成細胞培養基質、
幹細胞療法、
注射療法、
バイオセンサー開発、
高スループットスクリーニング、
生体官能化表面、
プリンティング
バイオファブリケーション、例えば、バイオプリンティング、および
遺伝子療法
のうちの少なくとも1つにおける、上で規定されるような本発明に従うペプチドまたはヒドロゲルまたはオルガノゲルの使用に関する。
医薬組成物および/または化粧品組成物および/または溶液は、注射剤の形態で提供される。
(a)上で定義されるヒドロゲルを提供する工程、
(b)前記ヒドロゲルまたはオルガノゲルを再生組織の形成を意図する細胞に暴露する工程、
(c)前記細胞を前記ヒドロゲルまたはオルガノゲル上で成長させる工程
を含む、方法にも関する。
ここで、工程a)を、好ましくは、組織再生を目的とする体内の位置にヒドロゲルを注射することによって行う。
有効量の本発明に従うヒドロゲルまたはオルガノゲルまたは本発明に従う医薬組成物を創傷に適用する工程を含む、方法にも関する。
ペプチド合成
ペプチドを、固相ペプチド合成を使用して手作業で合成し、HPLCによって95%超まで精製した。アミノ酸およびペプチドの含有量を分析した。ペプチド分子を、MBHA Rinkアミド樹脂での標準的な固体ペプチド合成を使用して手作業で合成した。DCMを使用して反応容器内の樹脂を30分間膨潤させた。次いで、容器を減圧することによって溶媒を除去した。樹脂を10mLの20%(v/v)ピペリジン/DMF溶液で20分間処理することによって樹脂上のFmoc保護基を除去した。引き続いてDMFおよびDCMを使用して各反応後に樹脂をリンスして、容器から過剰な材料を除去した。次いで、各1モル当量の樹脂について3当量のN保護アミノ酸、2.9当量のTBTU、および6当量のDIPEAを含むアミノ酸残基溶液を注ぎ、少なくとも2時間撹拌した。各カップリング後にKaiser試験を行って、ペプチドカップリングの成功を試験した。N末端ペプチド配列のFmoc保護基を、10mLの20%(v/v)ピペリジン/DMFの添加および20分間の撹拌によって除去した。アミノ酸カップリング、洗浄、Kaiser試験、およびFmoc切断であるこれらの連続工程を、最後のアミノ酸配列まで繰り返した。ペプチド配列をキャッピングするために無水酢酸、DIPEA、およびDMFの混合溶液を容器に注ぐことによってアセチル化した。次いで、95%TFA、2.5%水、および2.5%トリイソプロピルシランを含む酸溶液と2時間混合することによって樹脂からペプチド配列を切断した。次いで、樹脂を、DCMのみでリンスし、丸底フラスコに回収した。回転蒸発を使用して回収したペプチド溶液から過剰なTFAおよびDCMを除去した。ジエチルエーテルをフラスコ中に添加して、ペプチドを分散させ、一晩静置した。次いで、この溶液を遠心分離して、ジエチルエーテルから固体形態のペプチドを分離した。引き続いて、回収した白色固体を水に溶解し、凍結乾燥させて、ふわふわした形態のペプチドを得た。最後に、ペプチドを、使用前に分取HPLCを使用して精製した。
凍結乾燥させたペプチドを、milliQ水に溶解し、ボルテックスして均一な溶液を得た。引き続いて、10倍リン酸緩衝生理食塩水を最終濃度1倍でペプチド溶液に添加し、短時間ボルテックスした。ペプチド配列に応じて、数秒間から数分間または数時間以内にゲル化した。
ペプチドヒドロゲルの機械的強度を、8mm平行平板を備えたARES−G2レオメーター(TA instruments)を22℃で使用して測定した。150μLヒドロゲルを、直径9.6mmのポリプロピレンリングの内側に、各リングキャストの上部および下部をパラフィルムで被覆し、組織培養皿を密封状態で内側に一晩保持することによって調製した。レオメーターのペルチェプレート上にヒドロゲルをローディング後、周囲の領域に水を滴下して、ヒドロゲルの蒸発を抑えた。ギャップ測定値を、1.6mmと1.9mmとの間に調整した。時間掃引を実施後、それぞれ0.1%および1rad/秒の一定歪みおよび角周波数を用いて900秒間にわたって角周波掃引および振幅掃引を実施した。時間掃引解析の終了時点の係数の値を、各ヒドロゲルの標準平衡弾性率として使用した。発振周波数−掃引解析を、歪み1%にて0.1〜100rad/秒の範囲で行った。振動振幅−掃引の測定を、0.1〜100%の歪みで一定の角周波数1rad/秒を用いて行った。
TEM研究を以下の2つの異なる装置にて行った;120kVの加速電圧を用いたTecnai G2 Spirit Twinおよび300kV放出銃を備えたFEI Titan G2 80−300CT。300kVで操作するFEIのTitan Kriosを使用して低用量モードでCryoTEM画像化を行った。ペプチドナノ繊維のTEM試料を、希釈ペプチドヒドロゲル水溶液から調製した。次いで、この溶液の1滴を、使用前にグロー放電プラズマで処理済みの炭素コーティングした銅グリッド上に導入した。次いで、この液滴を10分間保持後、濾紙を使用して吸い取った。より良いコントラストを得るために、2%酢酸ウラニルを使用してグリッドを1分間染色し、次いで、少なくとも1日間乾燥後、画像化した。IVFKペプチドナノ繊維およびIVZKペプチドナノ繊維の直径を、画像解析ソフトウェアImageJを使用して、それぞれ13枚および10枚のTEM画像から測定した。各ペプチドナノ繊維のサイズ分布のヒストグラムをOriginで作成して、両ペプチドの平均直径を計算した。例えば、図1Bを参照のこと。
ペプチドヒドロゲルを、液体窒素中で衝撃凍結させ、直ちに−80℃で一晩保存した。次いで、試料を、凍結乾燥器(Labconco,USA)中で2〜3日間減圧乾燥させた。引き続いて、凍結乾燥させたヒドロゲル試料を、伝導性カーボンテープを使用してアルミニウム製のサンプルホルダー上に固定し、スパッタコーター中で白金を用いてスパッタリングした。確実に完全にコーティングされるように、異なる角度で3回コーティングした。次いで、目的の表面を、電解放出走査型電子顕微鏡(FEI Nova Nano630 SEM,Oregon,USA)にて加速電圧5〜10kVを使用して試験したか、加速電圧2〜3kVを用いたFEI Quanta200 FEG SEMを使用して可視化した。凍結乾燥させた試料を、SEMスタブ上のカーボン導電性テープに接着し、3nmの白金を用いてスパッタコーティングした。
細胞を、10%ウシ胎児血清および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補足した培地106(Thermo Fisher Scientific,USA)において培養した。T175またはT75の細胞培養フラスコ(Corning,USA)のいずれかにおいて、95%空気および5%CO2を有する加湿インキュベーター中にて37℃で細胞を維持した。およそ80%コンフルエンスでのトリプシン処理によって細胞を継代した。培養培地を48時間毎に再供給した。
生体適合性研究を、96ウェルプレート(Corning,USA)で行った。HDFn細胞(10,000細胞/ウェル)を96ウェルプレートに播種し、200μL完全成長培地中で一晩インキュベートした。インキュベーション後、ウェル中の培地を交換した。ペプチドを量り分け、milliQ水に溶解した。適合性を試験するために、異なる濃度、すなわち、5mg/mL、4mg/mL、2mg/mL、1mg/mL、および0.5mg/mLのペプチドを、ウェルに添加した。無処理のウェルを、ポジティブコントロールとして使用した。プレートを、24時間インキュベートした。細胞生存度を、製造者のプロトコールにしたがって比色ミクロ培養アッセイ(Vybrant(登録商標)MTT細胞増殖アッセイキット、Thermo Fisher Scientific,USA)を使用して決定した。簡潔に述べれば、プレートを取り、培地を慎重に取り出し、10%MTT試薬を含む新鮮な無血清培地を添加した。37℃で2時間のインキュベーション後、培地上清を除去し、200μLのDMSOを各ウェルに添加して、ホルマザン結晶を溶解した。最後に、各ウェルの吸収を、プレートリーダー(PHERAstar FS,Germany)を使用して540nmで読み取った。
上記のプロトコールにしたがって細胞を播種し、ペプチドで処理した。24時間のインキュベーション後、消費した培地を除去し、およそ2mMカルセインAMおよび4mMエチジウムホモ二量体−1を含むDPBS溶液(LIVE/DEAD(登録商標)生存度/細胞傷害性キット、Life TechnologiesTM)と置換し、暗所で40分間インキュベートした。画像化前に、染色液を除去し、新鮮なDPBSを添加した。染色された細胞を、倒立共焦点顕微鏡(Zeiss LSM710倒立共焦点顕微鏡,Germany)下で画像化した。
培養24時間後に免疫染色を行った。簡潔に述べれば、細胞を3.7%パラホルムアルデヒド溶液で30分間固定し、冷細胞骨格緩衝液(3mM MgCl2、300mMスクロース、および0.5%TritonX−100を含むPBS溶液)中で10分間インキュベートして細胞膜を透過処理した。透過処理した細胞を、ブロッキング緩衝液(5%FBS、0.1%Tween−20、および0.02%アジ化ナトリウムを含むPBS)中にて37℃で30分間インキュベートし、その後に抗ビンキュリン(1:100)中にて37℃で1時間インキュベートし、引き続いて、抗マウスIgG(全分子)−FITCおよびローダミン−ファロイジン(1:200)と37℃で1時間インキュベートした。さらに、細胞をDAPI中にて37℃で1時間インキュベートして核を対比染色した。これらの蛍光色素で処理した細胞を観察し、レーザー走査型共焦点顕微鏡(Zeiss LSM710倒立共焦点顕微鏡,Germany)を使用して画像化した。
細胞を、24ウェル組織培養プレート中にてペプチドヒドロゲル中に封入した。ペプチド溶液を、200μL/ウェルでプレートに添加した。細胞を3×PBSに再懸濁し、100,000細胞/ウェルで各ウェルに添加し、穏やかに混合した。細胞を含む3×PBS添加後のペプチドヒドロゲルの最終濃度は1×であった。3〜5分以内にゲル化し、引き続いて、培養培地をウェルに添加した。予め決定した時点で、3D細胞生存度アッセイ、生/死アッセイ、および細胞骨格染色を実施した。
CellTiter−Glo(登録商標)発光3D細胞生存度アッセイは、代謝的に活性な細胞の存在を示すATPの存在の定量に基づいて3Dヒドロゲル中の生存細胞数を決定する方法である。各時点後、細胞と培養したヒドロゲルを、DPBSで2回洗浄した。新鮮な培地を各ウェルに添加し、等量のCellTiter−Glo(登録商標)発光試薬もゲルに添加した。内容物を2分間混合してヒドロゲルを消化し、次いで、10分間インキュベートした。インキュベーション後、プレートリーダー(PHERAstar FS,Germany)を使用して発光を記録した。
3Dバイオプリンターを使用して、ペプチドバイオインクを用いて構築物をプリントした。ペプチドバイオインクをプリントするために、本発明者らは、3つの入口を有する同軸ニードルを設計した。上の入口を10×PBS溶液に連結し、右の入口を無血清培地に懸濁した細胞に連結し、左の入口をmilliQ水に溶解したペプチド(15mg/mL)に連結した。管、コネクタ、および同軸ノズルを、プリント前にオートクレーブした。プリント中、シリンジポンプを活用して3つの溶液をノズルにポンピングした。ペプチド溶液および細胞溶液の流速は25μL/分であった一方で、10×PBSの流速は20μL/分に維持した。ペプチド溶液は、排出直前に、同軸ノズルの内側の接合部で細胞および10×PBSと混合する。即時にゲル化し、ペプチドバイオインクをプリントした。直径約8mmおよび厚さ約2mmの簡潔な環構造が多層様式でバイトプリントされた。構築物を、35mm組織培養ペトリ皿上にプリントした。バイオプリンティング後、構築物を、ペプチドバイオインクの自己集合をさらに促進するためにバイオセーフティキャビネット中に3分間入れた。次いで、構築物を、培養培地で2回または3回穏やかに洗浄した。各皿に、3mLの培養培地を添加し、加湿インキュベーター中にて37℃、5%CO2で培養した。予め決定していた時点で、構築物を取り出し、上記のように3Dアッセイおよび細胞の細胞骨格染色を実施した。
Claims (43)
- 自己集合によってゲルを形成することができるペプチドであって、前記ペプチドが、以下:
a)Zo−XnBXmW−Z’p、および
b)Zo−WXmBXn−Z’p
(式中、
ZはN末端保護基であり、Z’はC末端保護基であり、ここで、oおよびpは、0および1から独立して選択され;
Xは、各存在で独立して、イソロイシン、ノルロイシン、ロイシン、バリン、アラニン、グリシン、ホモアリルグリシン、およびホモプロパルギルグリシンから選択される脂肪族アミノ酸であり、ここで、nおよびmは、0、1、および2から独立して選択される整数であり、但し、m+n≦2であり、
Bは、フェニルアラニンおよびトリプトファンから選択される芳香族アミノ酸であるか、前記芳香族アミノ酸の脂肪族対応物であり、前記脂肪族対応物は、シクロヘキシルアラニン、4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアラニン、3,4−ジヒドロキシシクロヘキシルアラニンから選択され、
Wは、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、5−N−エチル−グルタミン(テアニン)、シトルリン、チオ−シトルリン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、エチオニン、セレノメチオニン、テルロメチオニン、トレオニン、アロトレオニン、セリン、ホモセリン、チロシン、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、オルニチン、リジン、N(6)−カルボキシメチルリジン、ヒスチジン、2,4−ジアミノ酪酸(Dab)、2,3−ジアミノプロピオン酸(Dap)、およびN(6)−カルボキシメチルリジンから選択される極性アミノ酸であり、
前記極性アミノ酸は、好ましくは、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、トレオニン、メチオニン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、オルニチン(Orn)、2,4−ジアミノ酪酸(Dab)、および2,3−ジアミノプロピオン酸(Dap)からなる群から選択される)から選択される一般式を有する、ペプチド。 - oおよびpが各々1である、請求項1に記載のペプチド。
- Zが一般式−C(O)−Rを有し、ここで、Rが、H、非置換または置換されたアルキル、および非置換または置換されたアリールからなる群から選択され、
ここで、Rが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびイソブチルからなる群から選択され、そして
ここで、Z’が−NR1R2であり、R1およびR2が、HおよびC1〜C10アルキルから独立して選択され、前記−NR1R2が、したがって、前記ペプチドのC末端にアミド基を形成し、
ここで、好ましくは、Zがアセチル基であり、ここで、好ましくはZ’がNH2である、請求項1〜2のいずれかに記載のペプチド。 - 前記ペプチド中の前記アミノ酸が、L−アミノ酸またはD−アミノ酸のいずれかである、前述の請求項のいずれかに記載のペプチド。
- 前記親水性アミノ酸の各々が、ヒドロキシル基、エーテル基、カルボキシル基、イミド基、アミド基、エステル基、アミノ基、グアニジン基、チオ基、チオエーテル基、セレノ基、およびテルロ基から独立して選択される極性基を有する、前述の請求項のいずれかに記載のペプチド。
- 前記ゲルがヒドロゲルであるか、オルガノゲルである、前述の請求項のいずれかに記載のペプチド。
- 前記ペプチドが、
IVFK (配列番号1)
IVOK (配列番号2)
IFVK (配列番号3)
IOVK (配列番号4)
FIVK (配列番号5)
OIVK (配列番号6)
FVIK (配列番号7)
OVIK (配列番号8)
IVFD (配列番号9)
IVOD (配列番号10)
IFVD (配列番号11)
IOVD (配列番号12)
FIVD (配列番号13)
OIVD (配列番号14)
FVID (配列番号15)
OVID (配列番号16)
IVFE (配列番号17)
IVOE (配列番号18)
IFVE (配列番号19)
IOVE (配列番号20)
FIVE (配列番号21)
OIVE (配列番号22)
FVIE (配列番号23)
OVIE (配列番号24)
IVFS (配列番号25)
IVOS (配列番号26)
IFVS (配列番号27)
IOVS (配列番号28)
FIVS (配列番号29)
OIVS (配列番号30)
FVIS (配列番号31)
OVIS (配列番号32)
IVFR (配列番号33)
IVOR (配列番号34)
IFVR (配列番号35)
IOVR (配列番号36)
FIVR (配列番号37)
OIVR (配列番号38)
FVIR (配列番号39)
OVIR (配列番号40)
IVF(Dab) (配列番号41)
IVO(Dab) (配列番号42)
IFV(Dab) (配列番号43)
IOV(Dab) (配列番号44)
FIV(Dab) (配列番号45)
OIV(Dab) (配列番号46)
FVI(Dab) (配列番号47)
OVI(Dab) (配列番号48)
IVF(Dap) (配列番号49)
IVO(Dap) (配列番号50)
IFV(Dap) (配列番号51)
IOV(Dap) (配列番号52)
FIV(Dap) (配列番号53)
OIV(Dap) (配列番号54)
FVI(Dap) (配列番号55)
OVI(Dap) (配列番号56)
IVF(Orn) (配列番号57)
IVO(Orn) (配列番号58)
IFV(Orn) (配列番号59)
IOV(Orn) (配列番号60)
FIV(Orn) (配列番号61)
OIV(Orn) (配列番号62)
FVI(Orn) (配列番号63)
OVI(Orn) (配列番号64)
KFVI (配列番号65)
KOVI (配列番号66)
KVFI (配列番号67)
KVOI (配列番号68)
KVIF (配列番号69)
KVIO (配列番号70)
KIVF (配列番号71)
KIVO (配列番号72)
DFVI (配列番号73)
DOVI (配列番号74)
DVFI (配列番号75)
DVOI (配列番号76)
DVIF (配列番号77)
DVIO (配列番号78)
DIVF (配列番号79)
DIVO (配列番号80)
EFVI (配列番号81)
EOVI (配列番号82)
EVFI (配列番号83)
EVOI (配列番号84)
EVIF (配列番号85)
EVIO (配列番号86)
EIVF (配列番号87)
EIVO (配列番号88)
SFVI (配列番号89)
SOVI (配列番号90)
SVFI (配列番号91)
SVOI (配列番号92)
SVIF (配列番号93)
SVIO (配列番号94)
SIVF (配列番号95)
SIVO (配列番号96)
RFVI (配列番号97)
ROVI (配列番号98)
RVFI (配列番号99)
RVOI (配列番号100)
RVIF (配列番号101)
RVIO (配列番号102)
RIVF (配列番号103)
RIVO (配列番号104)
(Dab)FVI (配列番号105)
(Dab)OVI (配列番号106)
(Dab)VFI (配列番号107)
(Dab)VOI (配列番号108)
(Dab)VIF (配列番号109)
(Dab)VIO (配列番号110)
(Dab)IVF (配列番号111)
(Dab)IVO (配列番号112)
(Dap)FVI (配列番号113)
(Dap)OVI (配列番号114)
(Dap)VFI (配列番号115)
(Dap)VOI (配列番号116)
(Dap)VIF (配列番号117)
(Dap)VIO (配列番号118)
(Dap)IVF (配列番号119)
(Dap)IVO (配列番号120)
(Orn)FVI (配列番号121)
(Orn)OVI (配列番号122)
(Orn)VFI (配列番号123)
(Orn)VOI (配列番号124)
(Orn)VIF (配列番号125)
(Orn)VIO (配列番号126)
(Orn)IVF (配列番号127)
(Orn)IVO (配列番号128)
(式中、I=イソロイシン、L=ロイシン、V=バリン、F=フェニルアラニン、K=リジン、D=アスパラギン酸、O=シクロヘキシルアラニン、(Dab)=2,4−ジアミノ酪酸、(Dap)=2,3−ジアミノプロピオン酸、および(Orn)=オルニチン)から選択される配列からなり;
ここで、配列の各々が、N末端で保護されていても未保護であってもよく、好ましくは、アセチル化または非アセチル化されていてよく、C末端でアミド化または非アミド化されていてよく、ここで、好ましくは、前記配列が、
Ac−IVFK−NH2 (配列番号1)
Ac−IVOK−NH2 (配列番号2)
Ac−IFVK−NH2 (配列番号3)
Ac−IOVK−NH2 (配列番号4)
Ac−FIVK−NH2 (配列番号5)
Ac−OIVK−NH2 (配列番号6)
Ac−FVIK−NH2 (配列番号7)
Ac−OVIK−NH2 (配列番号8)
Ac−IVFD−COOH (配列番号9)
Ac−IVOD−COOH (配列番号10)
Ac−IFVD−COOH (配列番号11)
Ac−IOVD−COOH (配列番号12)
Ac−FIVD−COOH (配列番号13)
Ac−OIVD−COOH (配列番号14)
Ac−FVID−COOH (配列番号15)
Ac−OVID−COOH (配列番号16)
Ac−IVFE−COOH (配列番号17)
Ac−IVOE−COOH (配列番号18)
Ac−IFVE−COOH (配列番号19)
Ac−IOVE−COOH (配列番号20)
Ac−FIVE−COOH (配列番号21)
Ac−OIVE−COOH (配列番号22)
Ac−FVIE−COOH (配列番号23)
Ac−OVIE−COOH (配列番号24)
Ac−IVFS−−NH2 (配列番号25)
Ac−IVOS−−NH2 (配列番号26)
Ac−IFVS−−NH2 (配列番号27)
Ac−IOVS−−NH2 (配列番号28)
Ac−FIVS−−NH2 (配列番号29)
Ac−OIVS−−NH2 (配列番号30)
Ac−FVIS−−NH2 (配列番号31)
Ac−OVIS−−NH2 (配列番号32)
Ac−IVFR−NH2 (配列番号33)
Ac−IVOR−NH2 (配列番号34)
Ac−IFVR−NH2 (配列番号35)
Ac−IOVR−NH2 (配列番号36)
Ac−FIVR−NH2 (配列番号37)
Ac−OIVR−NH2 (配列番号38)
Ac−FVIR−NH2 (配列番号39)
Ac−OVIR−NH2 (配列番号40)
Ac−IVF(Dab)−NH2 (配列番号41)
Ac−IVO(Dab)−NH2 (配列番号42)
Ac−IFV(Dab)−NH2 (配列番号43)
Ac−IOV(Dab)−NH2 (配列番号44)
Ac−FIV(Dab)−NH2 (配列番号45)
Ac−OIV(Dab)−NH2 (配列番号46)
Ac−FVI(Dab)−NH2 (配列番号47)
Ac−OVI(Dab)−NH2 (配列番号48)
Ac−IVF(Dap)−NH2 (配列番号49)
Ac−IVO(Dap)−NH2 (配列番号50)
Ac−IFV(Dap)−NH2 (配列番号51)
Ac−IOV(Dap)−NH2 (配列番号52)
Ac−FIV(Dap)−NH2 (配列番号53)
Ac−OIV(Dap)−NH2 (配列番号54)
Ac−FVI(Dap)−NH2 (配列番号55)
Ac−OVI(Dap)−NH2 (配列番号56)
Ac−IVF(Orn)−NH2 (配列番号57)
Ac−IVO(Orn)−NH2 (配列番号58)
Ac−IFV(Orn)−NH2 (配列番号59)
Ac−IOV(Orn)−NH2 (配列番号60)
Ac−FIV(Orn)−NH2 (配列番号61)
Ac−OIV(Orn)−NH2 (配列番号62)
Ac−FVI(Orn)−NH2 (配列番号63)
Ac−OVI(Orn)−NH2 (配列番号64)
Ac−KFVI−NH2 (配列番号65)
Ac−KOVI−NH2 (配列番号66)
Ac−KVFI−NH2 (配列番号67)
Ac−KVOI−NH2 (配列番号68)
Ac−KVIF−NH2 (配列番号69)
Ac−KVIO−NH2 (配列番号70)
Ac−KIVF−NH2 (配列番号71)
Ac−KIVO−NH2 (配列番号72)
Ac−DFVI−NH2 (配列番号73)
Ac−DOVI−NH2 (配列番号74)
Ac−DVFI−NH2 (配列番号75)
Ac−DVOI−NH2 (配列番号76)
Ac−DVIF−NH2 (配列番号77)
Ac−DVIO−NH2 (配列番号78)
Ac−DIVF−NH2 (配列番号79)
Ac−DIVO−NH2 (配列番号80)
Ac−EFVI−NH2 (配列番号81)
Ac−EOVI−NH2 (配列番号82)
Ac−EVFI−NH2 (配列番号83)
Ac−EVOI−NH2 (配列番号84)
Ac−EVIF−NH2 (配列番号85)
Ac−EVIO−NH2 (配列番号86)
Ac−EIVF−NH2 (配列番号87)
Ac−EIVO−NH2 (配列番号88)
Ac−SFVI−NH2 (配列番号89)
Ac−SOVI−NH2 (配列番号90)
Ac−SVFI−NH2 (配列番号91)
Ac−SVOI−NH2 (配列番号92)
Ac−SVIF−NH2 (配列番号93)
Ac−SVIO−NH2 (配列番号94)
Ac−SIVF−NH2 (配列番号95)
Ac−SIVO−NH2 (配列番号96)
Ac−RFVI−NH2 (配列番号97)
Ac−ROVI−NH2 (配列番号98)
Ac−RVFI−NH2 (配列番号99)
Ac−RVOI−NH2 (配列番号100)
Ac−RVIF−NH2 (配列番号101)
Ac−RVIO−NH2 (配列番号102)
Ac−RIVF−NH2 (配列番号103)
Ac−RIVO−NH2 (配列番号104)
Ac−(Dab)FVI−NH2 (配列番号105)
Ac− (Dab)OVI−NH2 (配列番号106)
Ac− (Dab)VFI−NH2 (配列番号107)
Ac− (Dab)VOI−NH2 (配列番号108)
Ac− (Dab)VIF−NH2 (配列番号109)
Ac− (Dab)VIO−NH2 (配列番号110)
Ac− (Dab)IVF−NH2 (配列番号111)
Ac− (Dab)IVO−NH2 (配列番号112)
Ac−(Dap)FVI−NH2 (配列番号113)
Ac−(Dap)OVI−NH2 (配列番号114)
Ac−(Dap)VFI−NH2 (配列番号115)
Ac−(Dap)VOI−NH2 (配列番号116)
Ac−(Dap)VIF−NH2 (配列番号117)
Ac−(Dap)VIO−NH2 (配列番号118)
Ac−(Dap)IVF−NH2 (配列番号119)
Ac−(Dap)IVO−NH2 (配列番号120)
Ac−(Orn)FVI−NH2 (配列番号121)
Ac−(Orn)OVI−NH2 (配列番号122)
Ac−(Orn)VFI−NH2 (配列番号123)
Ac−(Orn)VOI−NH2 (配列番号124)
Ac−(Orn)VIF−NH2 (配列番号125)
Ac−(Orn)VIO−NH2 (配列番号126)
Ac−(Orn)IVF−NH2 (配列番号127)
Ac−(Orn)IVO−NH2 (配列番号128)
(式中、Ac=アセチル(N末端をアセチル化している)、NH2=アミン(したがって、C末端をアミド化している)、および−COOH=無保護C末端)から選択される、前述の請求項のいずれかに記載のペプチド。 - 前記N末端保護基Zが、天然および合成のアミノ酸誘導体が含まれるペプチド模倣分子であり、ここで、前記ペプチド模倣分子のN末端を、カルボン酸、アミド、アルコール、アルデヒド、アミン、イミン、ニトリル、尿素アナログ、ホスファート、カルボナート、スルファート、ニトラート、マレイミド、ビニルスルホン、アジド、アルキン、アルケン、炭水化物、イミド、ペルオキシド、エステル、アリール、ケトン、スルファイト、ニトライト、ホスホナート、およびシランからなる群から選択される官能基で改変することができる、前述の請求項のいずれかに記載のペプチド。
- 前記C末端基Z’が、小分子、官能基、およびリンカーの群から選択される、前述の請求項のいずれかに記載のペプチド。
- 前記C末端基Z’が、
−官能基、例えば、極性または無極性の官能基、
例えば、−COOH、−COOR、−COR、−CONHR、または−CONRR’(これらに限定されない)(RおよびR’が、H、非置換または置換されたアルキル、および非置換または置換されたアリールからなる群から選択される)、
−NH2、−OH、−SH、−CHO、マレイミド、イミドエステル、カルボジイミドエステル、イソシアナート;
−小分子、
例えば、糖、アルコール、ヒドロキシ酸、アミノ酸、ビタミン、ビオチン(これらに限定されない);
−極性官能基で末端化するリンカー、
例えば、エチレンジアミン、PEG、カルボジイミドエステル、イミドエステル(これらに限定されない);
−小分子またはビタミンにカップリングしたリンカー、
例えば、ビオチン、糖、ヒドロキシ酸
から選択される、請求項9に記載のペプチド。 - 前記C末端基Z’が、
生物活性分子または生物活性部分、
例えば、成長因子、サイトカイン、脂質、細胞受容体リガンド、ホルモン、プロドラッグ、薬物、ビタミン、抗原、抗体、抗体フラグメント、オリゴヌクレオチド(DNA、伝令RNA、短ヘアピン型RNA短ヘアピン型RNA、低分子干渉RNA、マイクロRNA、ペプチド核酸、アプタマーが含まれるが、これらに限定されない)、サッカリド;
標識(単数または複数)、染料(単数または複数),
例えば、蛍光標識または放射性標識(単数または複数)、造影剤;
病原体、
例えば、ウイルス、細菌、および寄生虫;
マイクロ粒子またはナノ粒子
またはその組み合わせ
から選択される少なくとも1つの化合物の化学的結合またはカップリングのために使用するのに適切であり、
ここで、前記化学的結合を、前記ペプチドの自己集合前または後に行うことができる、
請求項9または10に記載のペプチド。 - 前記ペプチドのC末端が、
生物活性分子または生物活性部分、
例えば、成長因子、サイトカイン、脂質、細胞受容体リガンド、ホルモン、プロドラッグ、薬物、ビタミン、抗原、抗体、抗体フラグメント、オリゴヌクレオチド(DNA、伝令RNA、短ヘアピン型RNA、低分子干渉RNA、マイクロRNA、ペプチド核酸、アプタマーが含まれるが、これらに限定されない)、サッカリド;
標識(単数または複数)、染料(単数または複数),
例えば、蛍光標識または放射性標識(単数または複数)、造影剤;
病原体、
例えば、ウイルス、細菌、および寄生虫;
マイクロ粒子またはナノ粒子
またはその組み合わせ
から選択される少なくとも1つの化合物の化学的結合またはカップリングなどによって官能化され、
ここで、前記化学的結合を、前記ペプチドおよび/またはペプチド模倣物の自己集合前または後に行うことができる、
前述の請求項のいずれかに記載のペプチド。 - 前記C末端基Z’が、天然および合成のアミノ酸誘導体が含まれるペプチド模倣分子であり、ここで、前記ペプチド模倣分子のC末端を、カルボン酸、アミド、アルコール、アルデヒド、アミン、イミン、ニトリル、尿素アナログ、ホスファート、カルボナート、スルファート、ニトラート、マレイミド、ビニルスルホン、アジド、アルキン、アルケン、炭水化物、イミド、ペルオキシド、エステル、アリール、ケトン、スルファイト、ニトライト、ホスホナート、およびシランからなる群から選択される官能基で改変することができる、前述の請求項のいずれかに記載のペプチド。
- 生理学的条件下、周囲温度にて、1日間から少なくとも6ヶ月間まで、好ましくは少なくとも8ヶ月間まで、より好ましくは少なくとも12ヶ月間までの範囲の期間にわたって水溶液中で安定である、前述の請求項のいずれかに記載のペプチド。
- 生理学的条件下、90℃までの温度にて、少なくとも1時間にわたって水溶液中で安定である、前述の請求項のいずれかに記載のペプチド。
- 請求項1〜15のいずれか1項のペプチドを含むヒドロゲルまたはオルガノゲル。
- 前記ヒドロゲルが、周囲温度にて、少なくとも1ヶ月間、好ましくは少なくとも2〜4ヶ月間、より好ましくは少なくとも6〜12ヶ月間にわたって水溶液中で安定である、請求項16に記載のヒドロゲルまたはオルガノゲル。
- 前記ヒドロゲルが、貯蔵弾性率G’の損失弾性率G’’に対する比が2〜5を超えることを特徴とする、請求項16または17に記載のヒドロゲルまたはオルガノゲル。
- 前記ヒドロゲルまたはオルガノゲルが、0.1Hz〜100Hzの範囲の周波数での貯蔵弾性率G’が500Pa〜200,000Paであることを特徴とする、請求項16〜18のいずれか1項に記載のヒドロゲルまたはオルガノゲル。
- 前記ヒドロゲルまたはオルガノゲルの機械的強度が、コラーゲンまたはその加水分解形体(ゼラチン)より高い、請求項16〜19のいずれか1項に記載のヒドロゲルまたはオルガノゲル。
- 請求項1〜15のいずれか1項のペプチドの繊維を含む請求項16〜20のいずれか1項に記載のヒドロゲルまたはオルガノゲルであって、前記繊維が、微生物、ウイルス粒子、ペプチド、ペプトイド、タンパク質、核酸、オリゴサッカリド、ポリサッカリド、ビタミン、無機分子、合成ポリマー、マイクロ粒子もしくはナノ粒子、有機小分子、または薬学的に活性な化合物のうちの少なくとも1つを捕捉することができるネットワークを画定する、ヒドロゲルまたはオルガノゲル。
- 前記ヒドロゲルが、前記繊維のネットワークによって捕捉された微生物、ウイルス粒子、ペプチド、ペプトイド、タンパク質、核酸、オリゴサッカリド、ポリサッカリド、ビタミン、無機分子、合成ポリマー、有機小分子、マイクロ粒子もしくはナノ粒子、または薬学的に活性な化合物のうちの少なくとも1つを含む、請求項21に記載のヒドロゲルまたはオルガノゲル。
- 前記繊維が、前記繊維のネットワークによって捕捉された微生物、ウイルス粒子、ペプチド、ペプトイド、タンパク質、核酸、オリゴサッカリド、ポリサッカリド、ビタミン、無機分子、合成ポリマー、有機小分子、マイクロ粒子もしくはナノ粒子、または薬学的に活性な化合物のうちの少なくとも1つにカップリングされている、請求項22に記載のヒドロゲルまたはオルガノゲル。
- 燃料電池、太陽電池、電子電池、バイオセンシングデバイス、医療機器、インプラント、医薬組成物、および化粧品組成物のうちの少なくとも1つ中に含まれている、請求項17〜23のいずれか1項に記載のヒドロゲルまたはオルガノゲル。
- 注射可能である、請求項16〜24のいずれかに記載のヒドロゲルまたはオルガノゲル。
- 以下:
医療用ツールキット、
燃料電池、
太陽電池、
電子電池、
再生医学および組織再生、
移植可能な足場
疾患モデル
創傷治癒、
2Dおよび3D合成細胞培養基質、
幹細胞療法、
注射療法、
バイオセンサー開発、
高スループットスクリーニング、
生体官能化表面、
プリンティング
バイオファブリケーション、例えば、バイオプリンティング、および
遺伝子療法
のうちの少なくとも1つにおける請求項1〜15のいずれかに記載のペプチドまたは請求項16〜25のいずれか1項に記載のヒドロゲルまたはオルガノゲルの使用。 - 請求項1〜15のいずれか1項に記載のペプチドを水溶液または有機溶液にそれぞれ溶解する工程を含む、ヒドロゲルまたはオルガノゲルを調製する方法。
- 前記水溶液または有機溶液に溶解したペプチドをさらに加温し、ここで、前記温度が、20℃〜90℃、好ましくは20℃〜70℃の範囲である、請求項27に記載の方法。
- 前記ペプチドを、0.01μg/ml〜100mg/mlの濃度、好ましくは1mg/ml〜50mg/mlの濃度、より好ましくは約1mg/ml〜約20mg/mlの濃度で溶解する、請求項27または28に記載の方法。
- 請求項16〜25のいずれかのヒドロゲルまたはオルガノゲルを含む細胞または組織移植片またはデバイス。
- 請求項16〜25のいずれか1項のヒドロゲルまたはオルガノゲルを含む創傷被覆材または創傷治癒剤。
- ペプチド足場を含む外科用インプラントまたはステントであって、前記ペプチド足場が請求項16〜25のいずれか1項に記載のヒドロゲルまたはオルガノゲルによって形成される、外科用インプラントまたはステント。
- 請求項1〜15のいずれか1項のペプチドを含む医薬組成物および/または化粧品組成物および/または生物医療機器および/または電子デバイスおよび/または溶液。
- 薬学的に活性な化合物をさらに含む、請求項33に記載の医薬組成物および/または化粧品組成物および/または生物医療機器、および/または電子デバイスおよび/または溶液。
- 前記医薬組成物および/または化粧品組成物および/または溶液が局所用のゲルもしくはクリーム、スプレー、散剤、またはシート、パッチもしくはメンブランの形態で提供されるか、
前記医薬組成物および/または化粧品組成物および/または溶液が、注射剤の形態で提供される、請求項33〜34のいずれかに記載の医薬組成物または化粧品組成物または溶液。 - 薬学的に許容され得るキャリアをさらに含む、請求項33〜35のいずれか1項の医薬組成物および/または化粧品組成物および/または溶液。
- パーツのキットであって、前記キットが、請求項1〜15のいずれか1項に記載のペプチドを有する第1の容器および水溶液または有機溶液を有する第2の容器を含む、パーツのキット。
- 前記第2の容器の水溶液または有機溶液が薬学的に活性な化合物をさらに含み、そして/または前記ペプチドを有する第1の容器が薬学的に活性な化合物をさらに含む、請求項37に記載のパーツのキット。
- 組織再生のin vitro法またはin vivo法であって、
(a)請求項16〜25のいずれに定義のヒドロゲルを提供する工程、
(b)前記ヒドロゲルまたはオルガノゲルを再生組織の形成を意図する細胞に暴露する工程、
(c)前記細胞を前記ヒドロゲルまたはオルガノゲル上で成長させる工程
を含む、方法。 - 工程a)において、前記ヒドロゲルが組織再生を目的とする体内の位置に提供され、
ここで、前記工程a)を、好ましくは、組織再生を目的とする体内の位置に前記ヒドロゲルを注射することによって行う、in vivoで実施される請求項39に記載の方法。 - 創傷の処置および創傷治癒のための方法であって、
有効量の請求項16〜25のいずれか1項のヒドロゲルまたはオルガノゲルまたは請求項33〜36のいずれか1項の医薬組成物を創傷に適用する工程を含む、方法。 - in vitroおよび/またはin vivoでの使用、好ましくは経口適用、注射および/または局所適用のための、請求項16〜25のいずれか1項のヒドロゲルまたはオルガノゲルを含むバイオイメージングデバイス。
- 請求項16〜25のいずれか1項のヒドロゲルまたはオルガノゲルを含む2Dまたは3D細胞培養基質。
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