JP2020519317A - 有機触媒介在ポリエーテルコーティングの形成方法および有機触媒介在ポリエーテルを含む化合物 - Google Patents

Abstract

【課題】抗菌コーティングおよび抗菌コーティングを作製する方法を提供する。
【解決手段】特に、有機触媒介在ポリエーテルコーティングの形成方法が提供され、ここで、ビスシリル化ジチオールおよびフルオロアレーンを含む第１の溶液を調製する。有機触媒を含む第２の溶液を調製する。第１の溶液および第２の溶液を混合して、混合溶液を形成する。混合溶液を基材に塗布し、基材を硬化させる。
【選択図】図２

Description

本発明は、一般に、医療デバイスおよび表面に関わる細菌および微生物のコロニー形成、バイオフィルム形成および感染を予防および処理する抗菌コーティングに関する。より詳細には、本発明は、有機触媒の存在下でのシリル保護ジチオールとペルフルオロアレーン（perfluoroarene）との反応を使用する、高度に疎水性のコーティングを形成する系および方法に関する。

湿潤表面への微生物の蓄積または生物汚損（biofouling）は、医療デバイス、海洋機器、食品加工、さらには家庭の排水管などの広範囲の用途における材料にとって普遍的な問題である。一般に、細菌は、バイオフィルムの形成を介して生物汚損を開始し、バイオフィルムは、高度に規則正しい接着性コロニーから形成され、最も頻繁には細胞外ポリマー物質の自己生成マトリックス内にある。

例えば、人工関節、心臓弁、人工心臓、血管ステントおよびグラフト、心臓ペースメーカー、除細動器、神経刺激デバイス、胃ペーサー（gastric pacer）、血管カテーテルおよびポート（例えば、Ｐｏｒｔ−Ａ−Ｃａｔｈ）を含む、様々な植込み型デバイスが存在する。感染は、全ての植込み型デバイスにとって潜在的な問題があり、植込み材料およびデバイスの表面は、細菌コロニー形成、その後のバイオフィルム形成を診断および処理することが困難である局所免疫不全の部分である。バイオフィルムは、持続感染の原因であり、処理に対する耐性、有害な毒素が放出される可能性および微生物が蔓延する容易さのために、これらが発生する植込み型デバイスの機能不全（例えば、カテーテル閉塞）、または敗血症性塞栓播種微生物を遠隔部位にもたらす可能性がある。

感染した植込みデバイスを患者の身体から取り出すなどの極限的な処置が、多くの場合に唯一の実現可能な対応の選択肢である。消毒技術および予防的抗生物質処理が、手術中のコロニー形成を予防するために使用されており、これを実行しても、周術期に細菌コロニー形成の予防に１００％有効ではない。更に、人工関節における細菌コロニー形成の危険性は、その植え込みの後に長い時間たってから現れる。例えば、黄色ブドウ球菌性菌血症（S. aureus bacteremia）では、人工関節におけるコロニー形成の危険性は２５パーセントに近い。

植込み型物質およびデバイスに関連するコロニー形成および感染を排除するための抗生物質処理は、これらの過程を伴う細菌および真菌を消滅させる能力に限界がある。これには多くの原因があり、限定された拡散に起因するバイオフィルム内部深くにおける低い抗生物質濃度、一般に抗生物質が「最後の」病原体細胞を除去できないこと（これは通常、免疫系によって達成されるが、免疫系は植込み型デバイスの設定では十分に機能しない）、および微生物が存続する、すなわち、代謝的に不活性になることによって、抗生物質に対して機能的に比較的耐性になる能力が含まれる。抗生物質耐性は、デバイス関連の感染の処理をさらより困難にする。事実、抗生物質耐性は、デバイス関連の感染を引き起こす微生物（例えば、腸球菌（Enterococci）、ブドウ球菌（Staphylococci））によって頻繁に遭遇する。

したがって、近年、抗菌表面を開発するために、多大な努力が払われてきた。そのような表面を２つの分野に分類することができ、（ｉ）微生物の接着を予防する防汚表面、および（ｉｉ）細胞死滅を誘発する殺菌表面である。抗菌表面を設計する典型的な戦略は、表面の超分子（非共有結合）コーティングまたは表面の改質（すなわち、化学改質もしくは構造化）のいずれかを伴う。しかし、現在の技術は、不十分な長期間の抗菌性能および安定性、望ましくない細菌耐性の発生、または工業設定への拡張性の限界という不利な点がある。

したがって、前述の問題に対処する必要性が従来技術において存在する。

本発明は、有機触媒の存在下でのシリル保護ジチオールとペルフルオロアレーンとの反応を使用して、高度に疎水性のコーティングを形成し、細菌および微生物のコロニー形成、バイオフィルム形成および感染を予防および処理する系および方法を対象とする。

ある実施形態において、ビスシリル化ジチオールおよびフルオロアレーンは、有機触媒の存在下で重合されて、改善された抗微生物／防汚特性を有する高度に疎水性のコーティングを形成する。硬化した後、コーティングは、医療デバイスへの抗微生物材料の経済的な大規模適用のための汎用技術プラットフォームの利点を提供する。最終コーティングの抗微生物特性は、重合反応に異なるフルオロアレーンを選択することによって調整できる。

この方法により形成されたコーティングは、そうでなければ植込み型デバイスの表面に接着する細菌を忌避する。同じ技術を使用して、内視鏡、腹腔鏡、内視鏡、ヘルスケアシステム（例えば、患者環境）の表面などの医療装置におけるコロニー形成を予防することができる。

本発明の実施形態によると、有機触媒介在（organocatalyzed）ポリチオエーテルコーティングを形成する方法が提供される。この方法は、ビスシリル化ジチオールとフルオロアレーンの第１の溶液を用意することを含む。この方法は有機触媒の第２の溶液を用意することを更に含む。第１の溶液および第２の溶液を混合して、混合溶液を形成する。混合溶液を基材の表面に塗布し、基材を硬化させる。このコーティングは、植込み型および非植込み型医療デバイスの表面への防汚および殺菌材料の経済的な大規模適用のための汎用技術プラットフォームの技術的利益を提供する。

本発明の実施形態によると、細菌および微生物のコロニー形成、バイオフィルム形成および感染を予防および処理する化合物が提供される。化合物は、部分構造：
［式中、ｎは１を超える］を有する有機触媒介在ポリチオエーテルポリマーを含む。コーティングとして適用されるとき、化合物は、改善された防汚性を有する高度に疎水性のコーティングの技術的利益を提供する。

本発明の１つ以上の実施形態によると、細菌および微生物のコロニー形成、バイオフィルム形成および感染を予防および処理する化合物が提供される。化合物は、一般的部分構造：
［式中、ｎは１を超え、Ｒはシリル化ビスチオール求核剤であり、Ａｒは活性化フルオロアレーンである］を有する有機触媒介在ポリチオエーテルポリマーを含む。コーティングとして適用される場合、化合物は、改善された防汚性を有する高度に疎水性のコーティングの技術的利益を提供する。

本発明の実施形態によると、細菌および微生物のコロニー形成、バイオフィルム形成および感染を予防および処理する化合物が提供される。化合物は、部分構造：
［式中、ｎは１を超える］を有する有機触媒介在ポリチオエーテルポリマーを含む。コーティングとして適用される場合、化合物は、改善された防汚性を有する高度に疎水性のコーティングの技術的利益を提供する。

本発明の実施形態によると、植込み型医療デバイス上に有機触媒介在ポリチオエーテルコーティングを形成する方法が提供される。この方法は、ビスシリル化ジチオールとフルオロアレーンの第１の溶液を用意することを含む。この方法は有機触媒の第２の溶液を用意することを更に含む。第１の溶液および第２の溶液を混合して、混合溶液を形成する。混合溶液を植込み型医療デバイスの表面に塗布し、混合溶液を硬化して、有機触媒介在ポリチオエーテルコーティングを形成する。このように、高度に疎水性のコーティングの技術的利益が提供される。

本発明のコーティングを適用することができる植込み型医療デバイスには、人工関節、血管ライン（vascular line）、ステントもしくはグラフト、静脈フィルタ、歯のインプラント、人工内耳、骨折内固定に使用される金属、尿路カテーテル、脳室腹腔短絡術、心臓もしくは神経ペースメーカー、心臓弁、または補助人工心臓が含まれるが、これらに限定されない。

本発明の他の利点および可能性は、本発明の実施形態および態様を示す添付図面と共に以下の記載から明白である。

本発明の主題は、明細書の末尾の特許請求の範囲において特に指摘され、明確に定義されている。前述および他の特色および利点は、添付図面と共に以下の詳細な記載から明白である。

本発明の実施形態による高度に疎水性のコーティングを作製する方法の中間操作の際の、シリル保護ジチオールの有機触媒重合の触媒サイクルを描写する図である。 本発明の実施形態による高度に疎水性のコーティングを作製する方法の中間操作の際の、基材の表面に有機触媒介在ポリチオエーテルコーティングを形成した後の構造の断面図を描写する図である。 本発明の実施形態による、様々な有機触媒の存在下でのビストリメチルシリル保護ジチオールおよびヘキサフルオロベンゼンの重合を描写する図である。 本発明の実施形態による、有機触媒の存在下でのビストリメチルシリル保護ジチオールおよびフルオロアレーン求電子剤の重合を描写する図である。

本発明の実施形態は、芳香族求核置換（Ｓ_ＮＡｒ）を介する、有機触媒の存在下でのシリル保護ジチオールおよびペルフルオロアレーンの化学的変換および重合を使用した高度に疎水性のコーティングの発見と、それに続く開発に関する。関連する図を参照しながら、本明細書に、本発明の様々な実施形態を記載する。本発明の範囲を逸脱することなく、代替的な実施形態が考案され得る。以下の記載および図の要素の間に、様々な接続および位置関係（例えば、上方、下方、隣接など）が記載されることに留意されたい。これらの接続または位置関係あるいはその両方は、特定されない限り、直接的または間接的である可能性があり、本発明は、この点に関して限定されることを意図しない。したがって、物質(entity)の結合(coupling)は、直接的または間接的な結合のいずれかを指すことができ、物質間の位置関係は、直接的または間接的な位置関係であり得る。間接的な位置関係の例としては、層「Ｂ」の上に層「Ａ」を形成するという本記載の参照には、層「Ａ」および層「Ｂ」の関連する特徴および機能性が中間層によって実質的に変化しない限り、１つ以上の中間層（例えば、層「Ｃ」）が層「Ａ」および層「Ｂ」の間にある状況が含まれる。

以下の定義および略語が、特許請求の範囲および明細書の解釈のために使用されるべきである。本明細書に使用されるとき、用語「含む（comprises）」、「含む（comprising）」、「含む（includes）」、「含む（including）」、「有する（has）」、「有する（having）」、「含有する（contains）」、または「含有する（containing）」、あるいはこれらの他の任意の変形は、非排他的包含を網羅することが意図される。例えば、要素の列挙を含む組成物、混合物、過程、方法、物品、または装置は、必ずしもこれらの要素のみに限定されず、列挙されていない、そのような組成物、混合物、過程、方法、物品、または装置に固有ではない他の要素を含むこともできる。

加えて、用語「例示的」は、「例、実例、または説明として役立つ」ことを意味するために本明細書に使用される。本明細書に「例示的」と記載されている任意の実施形態またはデザインは、他の実施形態またはデザインより好ましい、または有利であると解釈される必要はない。用語「少なくとも１つ」および「１つ以上」は、１以上、すなわち、１、２、３、４などの任意の整数を含むことが理解される。用語「複数」は、２以上、すなわち、２、３、４、５などの任意の整数を含むことが理解される。用語「接続」は、間接的な「接続」および直接的な「接続」を含むことができる。

明細書における「一実施形態」、「実施形態」、「例示実施形態」などの参照は、記載されている実施形態が特定の特色、構造、または特徴を含むことができるが、全ての実施形態が特定の特色、構造、または特徴を含んでも、含まなくてもよいことを示す。更に、そのような語句は、必ずしも同じ実施形態を参照するとは限らない。更に、特定の特色、構造、または特徴が実施形態と関連して記載されるとき、明確に記載されている、またはいないに関わらず、そのような特色、構造、または特徴に、他の実施形態に関連して影響を与えることは当業者の知識の範囲内であることが提起されている。

本明細書の以降の記載のために、用語「上側」、「下側」、「右側」、「左側」、「垂直」、「水平」、「上部」、「底部」、およびこれらの派生語は、図面に配置されているように記載された構造および方法に関する。用語「重なる」、「上に（atop）」、「上に（on top）」、「位置する」、または「上に位置する」は、第１の構造などの第１の要素が第２の構造などの第２の要素の上に存在することを意味し、界面構造などの介在要素が、第１の要素と第２の要素の間に存在することができる。用語「直接接触」は、第１の構造などの第１の要素および第２の構造などの第２の要素が、２つの要素の界面に中間の導電性、絶縁性、または半導体層を有することなく接続していることを意味する。例えば、「第２の要素に選択的な第１の要素」などの「選択的な」という用語は、第１の要素がエッチングされ、第２の要素がエッチストップ（etch stop）として作用し得ることを意味する。用語「コンフォーマル（conformal）」（例えば、コンフォーマル層）は、層の厚さが全ての面において実質的に同じであること、または厚さの変動が層の呼び厚さの１５％未満であることを意味する。

本明細書に使用されるとき、用語「約」、「実質的に」、「ほぼ」、およびこれらの変形は、願書を出願する時点で利用可能な機器に基づいた、特定の量の測定値に関する誤差の程度を含むことが意図される。例えば、「約」は、所定値の±８％または５％または２％の範囲を含むことができる。

ここで、より特定的に本発明に関連する技術の記載では、本明細書に既に示されたように、進化し続けている治療法の結果として、新たな植込み型デバイスの使用および開発は増えている。健康をモニタリングするためのこれらの新たな植込み型デバイスの開発は、個別化医療および疾患診断を変革する可能性を有するが、これらのデバイスは、特に細菌感染およびバイオフィルム形成の予防に関して生体適合性であることが、ますます必須になっている。防汚または殺菌表面に影響を与える従来の抗菌材料は、不十分な長期間の抗菌性能および安定性、望ましくない細菌耐性の発生、または工業設定への拡張性の限界という不利な点がある。更に、殺生剤官能化表面による細菌細胞の溶解は、バイオフィルム形成率を低減するが、防汚および殺菌特性の両方の組み合わせは、表面の長期間の有効性を確実にするために望ましい。

このため、高度に疎水性の表面は、細菌の接着およびバイオフィルムの形成を予防する可能性を有する。疎水性表面を生じる１つの手法は、デバイスを、それ自体が高度に疎水性の性質がある適切なポリマー材料で被覆することである。そのような材料には、高いフッ素含有量または長いアルキル鎖を含有するポリマーが含まれ、これらは両方とも材料に疎水性の特性を付与することができる。ジチオールおよび活性化フルオロアレーンが大量に市販されていることを考慮すると、芳香族求核置換（Ｓ_ＮＡｒ）を介して新たなポリチオエーテルを調製することは、新規の高度に疎水性の材料に広範囲な利用を提供する可能性を有する。

ポリチオエーテルを調製する従来の方法は、ジチオールと活性化アレーンとの間のＳ_ＮＡｒを利用することに依存していた。しかし、これらの方法は、典型的には、化学量論量の塩基の使用および長い反応時間を必要とする。これらの条件は、有効であるが、特に化学量論量の塩の生成に関して、疎水性フィルムの調製にとって受け入れにくいものである。ジチオールと活性化アレーンの反応と対照的に、シリル化アルコールと活性化フルオロアレーンまたはフッ化スルホニルとの重合は、揮発性フッ化シリルを副産物として生成し、ポリマーフィルムの調製および硬化により適合性がある。しかし、これらの反応は比較的遅く、生成物は拡張することにあまり適していない。

このように、伝統的なＳ_ＮＡｒ縮合を介した伝統的なポリチオエーテル合成の限界を克服するため、および高度に疎水性のコーティングを生成するために新たな材料および高い拡張性のある方法を提供するために、シリル化ジチオールと活性化フルオロアレーンとの有機触媒介在Ｓ_ＮＡｒ縮合を利用してポリチオエーテルを急速に生じる、新たな重合反応が開発された。このＳ_ＮＡｒ反応を誘発するために有機触媒を使用すると、段階成長重合をもたらす。段階成長重合は、連鎖成長重合と異なり、二官能性または多官能性モノマーが反応して、二量体、三量体、より長いオリゴマー、最後には長鎖ポリマーを連続的に形成する重合機構を指す。

本発明の実施形態による、有機触媒の存在下でのシリル保護ジチオールとペルフルオロアレーンとの反応を使用して、高度に疎水性のコーティングを形成し、細菌のコロニー形成、バイオフィルム形成、または感染を予防および処理する例示的な方法、ならびにこれらからもたらされる構造が、図１〜４の添付図面を参照しながら下記に詳細に記載される。

ある実施形態において、本発明は、有機触媒の存在下でのシリル保護ジチオールとペルフルオロアレーンとの反応を使用する、高度に疎水性のコーティング（すなわち、有機触媒介在ポリチオエーテル）を形成する最適な条件に関する。本明細書において既に記述されているように、Ｓ_ＮＡｒ縮合を介した伝統的なポリチオエーテル合成は、比較的遅く、拡張することが困難である。これらの限界を克服するため、触媒を使用する素早い重合のための条件を開発することに、労力が注がれてきた。シリル保護ジチオールとペルフルオロアレーンとの反応は、適切な有機触媒の存在下で非常に素早い反応速度（例えば、反応は室温で２分未満に完了する）を呈し得ることが発見された。図１は、本発明の実施形態によるシリル（ここでは、ＴＭＳ）保護ジチオールの有機触媒重合の触媒サイクルを描写する。

有機触媒重合の際に呈される素早い反応速度により、ポリマーコーティングが、従来のポリチオエーテル合成方法を使用して形成されたポリマーフィルムと比べて著しく上昇した速度で形成されることが可能になる。更に、有機触媒の存在下でのシリル化ジチオールとフルオロアレーンとの重合に利用可能な反応条件は、市販のペルフルオロアレーンの組み入れを可能にし、多様な種類の新たなフルオロポリマーの利用を可能にしている。新たなフルオロポリマーの利用可能性は、新たな高度に疎水性のフィルムの開発にとって重要であり、フッ素含有量が高いほど、得られる材料の疎水性を増加するからである。ある実施形態では、疎水性ポリマーフィルムコーティングを基材にキャストコートまたはスピンコートすることができる（例えば、図２を参照すること）。

図２は、実施形態による高度に疎水性のコーティングを作製する方法の中間操作中の、基材１０４の表面に有機触媒介在ポリチオエーテルコーティング１０２を形成した後の構造１００の断面図を示している。ある実施形態において、コーティング１０２は、シリル化ジチオールとフルオロアレーンとを重合させ、硬化した後に、疎水性ポリマーコーティングを生じることによって形成される。ある実施形態において、シリル化ジチオールは、ビストリメチルシリル保護ジチオールであり、ヘキサフルオロベンゼンおよび有機触媒と混合される。ある実施形態において、ビストリメチルシリル保護ジチオールは、２，２，１１，１１−テトラメチル−３，１０−ジチア−２，１１−ジシラドデカン（本明細書において、１ａと呼ばれる）であり、混合物は、図３に描写されている反応スキームに従って急速に重合して、アリールポリチオエーテル（本明細書において以下、ポリマー１ｂと呼ばれる）をもたらす。ある実施形態において、ビストリメチルシリル保護ジチオールは、４，４’−チオジベンゼンチオールのチオエーテル（本明細書において以下、ポリマー２ａと呼ばれる）であり、混合物は、図４に描写されている反応スキームに従って急速に重合して、ポリマー２ｂ、２ｃ、２ｄ、または２ｅをもたらす。

ある実施形態において、ビストリメチルシリル保護ジチオールは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（より一般的には、「ＤＢＵ」）の存在下でヘキサフルオロベンゼンと重合する。ある実施形態において、ビストリメチルシリル保護ジチオールは、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（トリアザビシクロデセン、より一般的には「ＴＢＤ」）の存在下でヘキサフルオロベンゼンと重合する。なお他の実施形態において、ビストリメチルシリル保護ジチオールは、例えば、Ｅｔ_３Ｎなどの他の触媒の存在下で重合する。

ある実施形態において、コーティング１０２は、基材１０４の表面に形成されたキャストフィルムであり得る。ある実施形態において、基材１０４はガラススライドである。ある実施形態では、第１の容器（例えば、８ｍｌのバイアル）に１ａ（例えば、２２９μＬ、０．７１２ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロベンゼン（例えば、８０μＬ、０．７１２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（例えば、１．５ｍＬ）を投入する。第２の容器にＤＢＵ（例えば、１１μＬ、０．０７１２ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（例えば、０．５ｍＬ）を投入する。ある実施形態では、第２の容器に入れられたＤＢＵ溶液を第１の容器の内容物に添加し、ピペットにより基材１０４の表面に投与する前に、短時間混合する（混合した後に、ポリマー１ｂをもたらす）。表面１０４が完全に被覆されたら、基材１０４をホットプレートに置き、硬化する。ある実施形態において、基材１０４は２２０℃の温度で６時間硬化される。このように形成された硬化コーティング１０２は、９９°の水接触角をもたらす。

ある実施形態において、基材１０４はシリコン・ウエハであり、コーティング１０２はウエハの表面にスピンコートされる。ある実施形態において、ポリマー１ｂの溶液は、本発明の実施形態によって前調製される。次にポリマー１ｂの溶液をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、オキソランとしても知られている）（例えば、１００ｍｇ／ｍＬ）に溶解することができる。ある実施形態において、溶解した溶液を基材１０２上に配置し、公知のスピンコーティング技術を使用してスピンコートする（スピンコートした後、コーティング１０２をもたらす）。ある実施形態において、コーティング１０２は４０００ｒｐｍで３０秒間スピンコートされる。このように形成されたコーティング１０２は、８８°の水接触角をもたらす。

図３は、実施形態による様々な有機触媒の存在下での１ａとヘキサフルオロベンゼンとの重合によって、ポリマー１ｂを形成することを示す。有機触媒として５ｍｏｌパーセントのＤＢＵを使用して、０．２５〜０．５ｍｍｏｌの１ａを０．２５〜０．５ｍｍｏｌのヘキサフルオロベンゼンと室温で反応させることによって、フルオロトリメチルシラン（ＴＭＳＦ）の形成、ならびに８４５６ｇ／ｍｏｌのＭｎおよび４．８８の分散度を有するポリマー材料の急速な沈殿と共に、即座の発熱が観察された（エントリ１）。触媒装填量を１〜０．５ｍｏｌパーセントに低下することによって、対応するポリマーのＭｎおよび分散度が減少し、同時に短い反応時間をもたらした（エントリ２および３）。厳密に無水の条件下でグローブボックス内で反応を実施すると、より高いＭｎおよび分散度をもたらし、重合反応は水および周囲水分に対して敏感であることを示した（エントリ４）。ある実施形態において、反応は１００℃で実施した（エントリ１１）。図３に描写されたように、１ａの重合は、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンホルムアミジン（ＤＭＣ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの様々な触媒を使用することが可能であった。

図４は、実施形態による有機触媒の存在下での１ａまたは２ａとフルオロアレーン求電子剤との重合によって、ポリマー２ｂ、２ｃ、２ｄおよび２ｅを形成することを示す。図４に描写されている反応は、０．２５〜０．５ｍｍｏｌの濃度の１ａまたは２ａ、０．２５〜０．５ｍｍｏｌの濃度のフルオロアレーン求電子剤（デカフルオロビフェニル、ヘキサフルオロベンゼンまたはビス（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホン）、０．２５〜１ｍｏｌパーセントの触媒、および１モルのＤＭＦを使用して、室温で５〜１５分間にわたって、以下の表に従って実施される。

デカフルオロビフェニルは、この反応において優れた基材であることを証明し、ＤＢＵまたはＴＢＤのいずれかを触媒として使用して１ａを求核剤として使用した場合、容易に重合してポリマー２ｂになった（エントリ１および２）。有利なことに、デカフルオロビフェニルをグローブボックス内で２ａと共にコモノマーとして利用した場合、重合を開始させるのに触媒は必要なかった。むしろＤＭＦへの両方のモノマーの溶解は、急速な重合（すなわち、反応時間の約５分）を誘導して、ポリマー２ｃをもたらすのに十分であった（エントリ３）。ＤＢＵの存在下での２ａおよびヘキサフルオロベンゼンの重合は、ポリマー２ｄをもたらした（エントリ４）。ビス（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホンなど、全フッ素置換されていないが依然として高度に活性化されているアリール求電子剤も、これらの条件下で急速に重合して、ポリマー２ｅを形成することができた（エントリ５）。

本明細書において既に考察されたように、有機触媒の存在下でのシリル化ジチオールとフルオロアレーンとの重合に利用可能な反応条件は、広範囲の市販のペルフルオロアレーンの組み込みを可能にする。これらのペルフルオロアレーンのそれぞれを用いて、本発明の実施形態に従ってコーティング１０２を官能化することにより、多様な種類の新たなフルオロポリマーコーティングをもたらすことができる。更に、本発明の実施形態に従って選択された有機触媒の存在は、様々な活性化フルオロアレーンおよびシリル化チオール求核剤を図３および４に描写されている反応スキームに従って使用して、コーティングを形成することを可能にする。これらの結果は、新たなフッ素化材料を入手するため、および疎水性コーティングにおけるこれらの使用のための、この新たに開発されたポリマー形成反応の有効性を実証している。広範囲の様々な活性化フルオロアレーンおよびシリル化チオール求核剤のためのこれらの条件の一般的な有効性を考慮すると（図４を参照すること）、このことは、広範囲の新たな疎水性材料の急速な開発を可能にすることができる。

一般的な試薬および反応の情報
全ての反応は、特に示されない限り、ベンチトップ（benchtop）においてベンチトップ溶媒を空気雰囲気下で用いて実施した。全てのチオエーテルモノマーは、窒素充填グローブボックスに保管した。少量（約５００ｍｇ）を取り出し、ベンチトップ実験の乾燥剤として硫酸カルシウムを用いる真空乾燥器に保管した。グローブボックス実験のＤＭＦを２本の充填アルミナカラムに窒素下で通過させ、次にグローブボックス内の新たな活性３Åモレキュラーシーブの上で保管した。他の全ての試薬および溶媒は市販されており、受け取ったままで使用した。

一般的な分析情報
ポリマーの^１Ｈ ＮＭＲは、溶媒のプロトン信号を内部基準として用いて４００ＭＨｚで動作する、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００分光計を使用して記録した。ＳＥＣは、ＴＨＦ（１．０ｍＬ／分）を、ポリマー変換をモニタリングする溶出液として使用して実施した。ＴＨＦ−ＳＥＣは、Ｏｐｔｉｌａｂ ｒＥＸ示差屈折計（Ｗｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）およびＷａｔｅｒｓ ＨＲ−４ＥとＨＲ−１のカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）を備えたＷａｔｅｒｓ ２６９５Ｄ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅにより記録した。ポリマー溶液を公知の濃度（約３ｍｇ／ｍＬ）で調製し、注入体積の１００μＬを使用した。データの収集および分析は、Ａｓｔｒａソフトウエア（Ｗｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ； ｖｅｒｓｉｏｎ ５．３．４．２０）を使用して実施した。カラムをＭｐ＝３６０Ｄａ〜Ｍｐ＝７７８ｋＤａの範囲の一連のポリスチレン基準（Polymer Standard Service、USA）により較正した。熱重量分析（ＴＧＡ）をＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００により実施した。試料（沈殿により単離された７〜９ｍｇのポリマー）を、Ｎ_２雰囲気下で５℃／分の加熱速度により室温から５００℃まで走査した。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析をＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００により実施した。試料（沈殿により単離された７〜９ｍｇのポリマー）を、閉鎖アルミニウムパン中において５℃／分の加熱速度で走査した。試料を−８０℃〜３００℃の走査に付した。動的機械分析（ＤＭＡ）を、デュアルカンチレバー（dual cantilever）を使用するＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＭＡ ２９８０により実施した。試料（およそ１２^＊６^＊１ｍｍ）は、付着させる前に急速に混合した１ａおよびヘキサフルオロベンゼンのＮＭＰ溶液でブレード（braid）をコーティングし、２２０℃で１時間硬化してＮＭＰ溶媒および副生成物を排除することによって調製した。ブレードは、５℃／分の加熱速度で−８０℃から３００℃まで２回加熱され、記載されたトレースは、第２の走査に対応する（第１および第２の走査は、類似した結果を示し、最大ｔａｎδは最大±８℃だった）。

モノマーの合成
２，２，１１，１１−テトラメチル−３，１０−ジチア−２，１１−ジシラドデカン（１ａ）：磁気撹拌バーを備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で１，６−ヘキサンジチオール（２．５ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．２ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ）およびヘキサン（９０ｍＬ）を投入した。ＴＭＳＣＩ（６．９ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。１８時間後、固体を濾過により除去し、濾液を、ロータリーエバポレータを用いて濃縮した。追加のヘキサン（１００ｍＬ）を残留物に加え、混合物を再び濾過して、任意の残留固体を除去した。濾液を、ロータリーエバポレータを用いて濃縮して、所望の生成物を無色の油状物（４．５４ｇ，６９％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.41 (m, 4 H), 1.52 (m, 4 H), 1.32(m, 4 H), 0.22 (s, 18 H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 32.8, 28.2, 26.2, 0.9.

ビス（４−（（トリメチルシリル）チオ）フェニル）スルファン（本明細書において、２ａと呼ばれる）：磁気撹拌バーを備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で４，４’−チオジベンゼンチオール（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）を投入した。ＴＭＳＣＩ（５．６ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ_３Ｎ（６．１ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、固体を濾過により除去し、濾液を、ロータリーエバポレータを用いて濃縮した。残留物をＥｔ_２Ｏ（１５０ｍＬ）に再溶解し、濾過し、濃縮して、所望の生成物をオフホワイトの固体（６．６ｇ、８４％）として得た。注：化合物が水分に対して敏感なので、化合物を更に精製することなく使用した。その結果、^１３Ｃ ＮＭＲでは、残留不純物を含有することが観察され、おそらく少量の表記化合物の分解に起因すると思われた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.44-7.42 (m, 4 H), 7.30-7.28 (m, 4H), 0.37 (s, 18 H). ¹³CNMR (100 MHz, CDCl₃) δ 135.8, 134.3, 132.5, 131.2, 130.8, 130.4, 130.2, 1.0.

シリル保護ジチオールおよびペルフルオロアレーンの重合手順
固体の場合では、磁気撹拌バーを備えた８ｍＬのねじ蓋バイアルに、チオエーテルモノマー１ａまたは２ａ（１当量）およびフルオロアレーン（１〜１．０５当量）を投入した。次に溶媒を加え、続いて液体である任意のモノマー（チオエーテルまたはフルオロアレーン）を加えた。次に、反応混合物を撹拌プレートにより撹拌して、モノマーを完全に混合および溶解した。次に触媒（０．５〜１０ｍｏｌ％）を加え、反応混合物を、指示された時間にわたって特定の温度で撹拌した。反応が完了した後、メタノール（８ｍＬ）を加えて、ポリマーを沈殿させた。固体を遠心分離により収集し、上澄みをデカントした。追加のメタノール（８ｍＬ）を加え、このプロセスを再度繰り返した。乾燥した後、試料をＮＭＲおよびＳＥＣにより分析した。

ポリマー１ｂ：窒素充填グローブボックス内で、一般的な手順に従って、１ａ（８４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロベンゼン（２８μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２０μＬの、ＤＭＦ中０．０６２Ｍ貯蔵溶液）およびＤＭＦ（０．２５ｍＬ）の混合物を、室温で１５分間撹拌した。１５分後、バイアルをグローブボックスから取り出し、一般的な手順に従って処理に付し、ポリマーを白色の固体として単離した。Ｍ_ｎ＝３３２１０ｇ／ｍｏｌ、Ｍ_ｗ＝１２０７４３ｇ／ｍｏｌ、

＝３．６４。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.92 (m, 4H), 1.56 (m, 4H), 1.41(m, 4H). ¹⁹F NMR (128 MHz, CDCl₃) -135.07.Ｔ_ｇ（ＤＳＣ）：−１８℃。

ポリマー２ｂ：一般的な手順に従って、１ａ（１６１μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、デカフルオロビフェニル（１６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．７５μＬ、０．００５ｍｍｏｌ、０．１ｍＬのＤＭＦ中の貯蔵溶液として添加）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を、室温で１５分間撹拌した。一般的な手順に従って処理した後、ポリマーを白色の固体として単離した。Ｍ_ｎ＝１５７０１ｇ／ｍｏｌ、Ｍ_ｗ＝４０３５３ｇ／ｍｏｌ、

＝２．５７。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.03 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.48(m, 4H). ¹⁹F NMR (128 MHz, CDCl₃) δ -134.6 (m, 4F), -139.2 (m, 4F).Ｔ_ｇ（ＤＳＣ）：１６．７℃。

ポリマー２ｃ：窒素充填グローブボックス内で、一般的な手順に従って、２ａ（１９７ｍｇＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、デカフルオロビフェニル（１６８ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間撹拌した。一般的な手順に従って処理した後、ポリマーを白色の固体として単離した。注：ポリマーは、処理の後に残留ＤＭＦを保持した。Ｍ_ｎ＝７７６８ｇ／ｍｏｌ、Ｍ_ｗ＝４７０２６ｇ／ｍｏｌ、

＝６．０５。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.34 (m, 8H). ¹⁹F NMR (128 MHz, CDCl₃)δ -132.8 (m, 4F),-133.0 (m, 0.5F), -137.9 (m, 4F), -138.1 (m, 0.5F).Ｔ_ｇ（ＤＳＣ）：１５０℃。

ポリマー２ｄ：窒素充填グローブボックス内で、一般的な手順に従って、２ａ（１９７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロベンゼン（５６μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２０μＬの、ＤＭＦ中０．０６２Ｍ貯蔵溶液）およびＤＭＦ（０．５０ｍＬ）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。一般的な手順に従って処理した後、ポリマーを白色の固体として単離した。Ｔ_ｇ（ＤＳＣ）：４８℃。注：得られたポリマーの低い溶解性がＧＰＣまたはＮＭＲによる完全な分析を妨げた。

ポリマー２ｅ：一般的な手順に従って、１ａ（１６８μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、ビス（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホン（１７２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２０μＬの、ＤＭＦ中０．１２５Ｍ貯蔵溶液）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。一般的な手順に従って処理した後、ポリマーを薄黄色の固体として単離した。Ｔ_ｇ（ＤＳＣ）：４８℃。注：得られたポリマーの低い溶解性がＧＰＣまたはＮＭＲによる完全な分析を妨げた。

無触媒対照実験の手順
窒素充填グローブボックス内で、磁気撹拌バーを備えた８ｍＬのねじ蓋バイアルに、１ａ（８４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロベンゼン（２８μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦを投入した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。反応が完了した後、メタノール（８ｍＬ）を加えるが、沈殿したポリマーはなかった。ＰｈＣＦ_３（３１μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、アリコートを^１９Ｆ ＮＭＲ分析のために取り出し、これはヘキサフルオロベンゼンの消費を示さなかった。

ＤＭＡのブレードの調製手順
ねじ蓋バイアルに、１ａ（２２９μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロベンゼン（８０μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１．５ｍＬ）を投入した。別のバイアルに、ＤＢＵ（１０．６μＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（０．５ｍＬ）を投入した。触媒およびモノマー溶液を混合し、ブレードを混合物で飽和した。ブレードを６０℃で１時間加熱し、次に２２０℃で４時間硬化した。対照ブレードは、ＮＭＰ溶液中に予め単離したポリマー（１ａと同じ手順を使用して調製した）を使用する、同じ方法で調製した。

キャストフィルムの調製手順
８ｍｌのバイアルに、１ａ（２２９μＬ、０．７１２ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロベンゼン（８０μＬ、０．７１２ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１．５ｍＬ）を投入した。第２の８ｍｌのバイアルに、ＤＢＵ（１１μＬ、０．０７１２ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（０．５ｍＬ）を投入した。ＤＢＵ溶液を第１のバイアルの内容物に加え、ピペットによりガラススライドの表面に投与する前に、短時間混合した。スライドが完全に被覆されると、ホットプレートの上に置き、６０℃で１時間、次に２２０℃で４時間硬化した。硬化が完了した後、次にフィルムの接触角を測定した。

スピンコートフィルムの調製手順
本発明の実施形態により調製されたポリマー試料をＴＨＦ（１００ｍｇ／ｍＬ）に溶解した。溶液をシリコン・ウエハの上に置き、４０００ｒｍｐで３０秒間スピンコートした。完了した後、フィルムの接触角を分析した。

本発明の様々な実施形態の記載が説明の目的で提示されてきたが、包括的であること、または記載された実施形態に限定されることを意図していない。多くの変更および修正が、本発明の範囲を逸脱することなく当業者に明白である。本明細書に使用される用語は、実施形態の原理、実質的な用途、もしくは市場に見られる技術に対する技術的な改善を最適に説明するため、または本明細書に記載された実施形態を他の当業者が理解できるように選択された。

Claims (25)

1. 有機触媒介在ポリチオエーテルコーティングを形成する方法であって、
   ビスシリル化ジチオールおよびフルオロアレーンを含む第１の溶液を用意することと、
   有機触媒を含む第２の溶液を用意することと、
   前記第１の溶液および前記第２の溶液を混合して、混合溶液を形成することと、
   前記混合溶液を基材に塗布することと、
   前記基材を硬化させることと
   を含む、方法。
2. 前記基材を硬化させることが、前記基材を約２２０℃の温度で約６時間硬化させることを更に含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記ビスシリル化ジチオールが、２，２，１１，１１−テトラメチル−３，１０−ジチア−２，１１−ジシラドデカンを含む、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記フルオロアレーンがヘキサフルオロベンゼンを含む、請求項１ないし３のいずれかに記載の方法。
5. 前記第１の溶液がＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を更に含む、請求項１ないし４のいずれかに記載の方法。
6. 前記有機触媒が１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を含む、請求項１ないし５のいずれかに記載の方法。
7. 前記有機触媒が１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ）を含む、請求項１ないし５のいずれかに記載の方法。
8. 前記第２の溶液がＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を更に含む、請求項１ないし７のいずれかに記載の方法。
9. 部分構造：
   ［式中、ｎは１を超える］を含む有機触媒介在ポリチオエーテルポリマーを含む、化合物。
10. 部分構造：
    ［式中、ｎは１を超え、Ｒはシリル化チオール求核剤であり、Ａｒは活性化フルオロアレーンである］を含む有機触媒介在ポリチオエーテルポリマーを含む、化合物。
11. 化合物であって、
    部分構造Ｉ：
    または、部分構造ＩＩ：
    ［式中、ｎは１を超える］を含む有機触媒介在ポリチオエーテルポリマーを含む、化合物。
12. 前記有機触媒介在ポリチオエーテルポリマーが前記部分構造Ｉを含み、前記ポリマーが約９，５８６の数平均分子量を更に含む、請求項１１に記載の化合物。
13. 前記有機触媒介在ポリチオエーテルポリマーが前記部分構造Ｉを含み、前記ポリマーが約２４，７５０の重量平均分子量を更に含む、請求項１１に記載の化合物。
14. 前記有機触媒介在ポリチオエーテルポリマーが前記部分構造ＩＩを含み、前記ポリマーが約１５，７０１の数平均分子量を更に含む、請求項１１に記載の化合物。
15. 前記有機触媒介在ポリチオエーテルポリマーが前記部分構造ＩＩを含み、前記ポリマーが約４０，３５３の重量平均分子量を更に含む、請求項１１に記載の化合物。
16. 植込み型医療デバイス上に有機触媒介在ポリチオエーテルコーティングを形成する方法であって、
    ビスシリル化ジチオールおよびフルオロアレーンを含む第１の溶液を用意することと、
    有機触媒を含む第２の溶液を用意することと、
    前記第１の溶液および前記第２の溶液を混合して、混合溶液を形成することと、
    前記植込み型医療デバイスの表面に前記混合溶液を塗布することと、
    前記混合溶液を硬化して、前記有機触媒介在ポリチオエーテルコーティングを形成することと
    を含む、方法。
17. 前記混合溶液を硬化させることが、前記混合溶液を約２２０℃の温度で約６時間硬化させることを更に含む、請求項１６に記載の方法。
18. 前記有機触媒介在ポリチオエーテルコーティングが、部分構造：
    ［式中、ｎは１を超え、Ｒはシリル化チオール求核剤であり、Ａｒは活性化フルオロアレーンである］を含む、請求項１６または１７に記載の方法。
19. 前記有機触媒介在ポリチオエーテルコーティングが、部分構造Ｉ：
    または、部分構造ＩＩ：
    ［式中、ｎは１を超える］を含む、請求項１６または１７に記載の方法。
20. 前記ビスシリル化ジチオールが、２，２，１１，１１−テトラメチル−３，１０−ジチア−２，１１−ジシラドデカンを含む、請求項１６ないし１９のいずれかに記載の方法。
21. 前記フルオロアレーンがヘキサフルオロベンゼンを含む、請求項１６ないし２０のいずれかに記載の方法。
22. 前記第１の溶液がＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を更に含む、請求項１６ないし２１のいずれかに記載の方法。
23. 前記有機触媒が１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を含む、請求項１６ないし２２のいずれかに記載の方法。
24. 前記有機触媒が１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ）を含む、請求項１６ないし２２のいずれかに記載の方法。
25. 前記第２の溶液がＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を更に含む、請求項１６ないし２４のいずれかに記載の方法。