JP2020518571A - 新規なglp−1受容体モジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
A、J、W1、Y、Z、R1、R2、R3、およびR4は、以下に定義される通りである。]
で示される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
ある実施態様において、受容体を式(I)の化合物、または式(I)の化合物を含む医薬組成物と接触させることを特徴とする、GLP−1受容体の調節方法が提供される。
ある実施態様において、異常状態はI型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、過度な食欲、不十分な満腹感、または代謝障害である。
ある実施態様において、そのような方法に関連する中間体の合成を含む、式(I)の化合物の合成方法が提供される。
前述の通り、本発明は、GLP−1受容体、特にGLP−1受容体アゴニストを調節する化合物、並びにそれらの合成方法、および(限定されないが)I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、過度な食欲、不十分な満腹感、代謝障害、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)などの、GLP−1受容体によって介在される疾患の治療における使用を提供する。
[式中、
Jは存在しない、または構造:
を有し;
X1A、X1B、X1C、X1D、X1E、X1F、およびX1Gのそれぞれは、C、CH、またはNであり;
X1Hは、OまたはSであり;
X1Jは、CH2またはNHであり;
R1は、H、アルキル、またはアルコキシであり;
Yは、−C(O)−、−CH2−、−C(O)−CH2−、−CH2−C(O)−、−C(O)−(CRaRb)n−N(Rc)−C(O)−(CRaRb)n−、−C(O)−(CRaRb)n−N(Rd)、[ここで、RdはJまたは縮合J−R4−W1環系と縮合環を形成してもよい]、−C(O)−(CRaRb)n−N(Rc)−C(O)−(CRaRb)n−N(Rc)−S(O)k−(CRaRb)n−、−C(O)−(CRaRb)n−N(Rc)−C(O)−(CRaRb)−N(Rd)−[ここで、Rdは、Jまたは縮合J−R4−W1環系と縮合環を形成してもよい]、または−C(O)−(CRaRb)n−N(Rc)−S(O)k−(CRaRb)−であり;
Zは、−(CRaRb)n−C(O)−R7であり;
R7は、−OR30、−NR31R32、−NH(CRaRb)n−C(O)−R7、−NHSO2R7、または−(CO)−NH−SO2−R7、またはR31であり;
R30はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
R31およびR32はそれぞれ独立して、H、または1つ以上のR33で適宜置換されていてもよいC1−C6アルキルであるか、あるいは、それらが結合するN原子と一緒になって、3〜7員の複素環式環を形成することができ;
R33はそれぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、カルボキシル、−C(O)O−R30、−OR30、−N(R30)2、またはヘテロシクリルであり;
R4はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシ、または1つ以上のR43で置換されたアルキル、ハロゲン、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、−CN、−OR40、または−NR41R42であり;
R41およびR42はそれぞれ独立して、H、アルキル、−(CH2)n−C(O)O−R40、−C(O)−R40、アリール、ヘテロアリールであるか;あるいは、R41およびR42は、それらが結合するN原子と一緒になって、3〜7員の複素環式環を形成することができ;
R43はそれぞれ独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、−NR41R42、またはアルコキシであり;
W1は、−(CRaRb)i1−L1−(CRaRb)j1−R60、またはR4であるか;あるいは、W1およびR4は一緒になって、5もしくは6員の炭素環式環、またはW1およびR4が結合する環と縮合し、適宜1、2、または3個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し、ここで、そのようなヘテロ原子はそれぞれ独立して、O、N、およびSから選択され、そのような複素環式環の任意の環原子は適宜、1つ以上の−L1−R13またはR13で置換されていてもよく;あるいは、W1はフェニル環と縮合し、1、2、または3個のヘテロ原子を有する5または6員の複素環式環であり、ここで、そのようなヘテロ原子はそれぞれ独立して、O、N、およびSから選択され、そのような縮合複素環式環およびフェニル環部位の任意の環原子は適宜、1つ以上のR14で置換されていてもよく;
L1は−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−NR10−、−C(O)NR10−、−N(R10)−(CH2)n−C(O)−、−N(R10)−C(O)−N(R10)−、−N(R10)−S(O)2−、−S(O)2−NR10−、または−N(S(O)2−(CH2)n−R60)2であり;
R60は、R13、−O−(CH2)n−R13、またはR10であり;
R10、R11、およびR12はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
R13はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール、またはそのような環部位の任意の2または3個の縮合二環または三環であるか、あるいは、R13およびR10は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環式環を形成し、ここで、R13の任意の環原子は適宜、1つ以上のR14またはR15で置換されていてもよく;
R14はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、パーハロアルキル、およびパーハロアルコキシ、−OR10、−(CH2)n−C(O)OR10、−SR10、−SO−R10、−S(O)2−R10、−(CH2)n−NR11R12、−NH−C(O)−(CH2)n−R12、−N(R11)−C(O)−(CH2)n−R12、または−NH(CH2)n−R12であり;
R15はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール、またはそのような環部位の任意の2個の縮合二環であり、ここで、R15の任意の環原子は適宜、1つ以上のR14で置換されていてもよく;
R5はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシ、1つ以上のR53で置換されたアルキル、ハロゲン、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、−CN、−OR50、または−NR51R52であり;
R40およびR50はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
R51およびR52はそれぞれ独立して、Hまたはアルキル、−(CH2)n−C(O)O−R50、−C(O)−R50、アリール、ヘテロアリールであるか、あるいは、2つはそれらが結合するN原子と一緒になって、3〜7員の複素環式環を形成することができ;
RaおよびRbはそれぞれ独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、または適宜ヒドロキシルで置換されていてもよいアラルキルであるか;あるいは、同じ炭素に結合する両方のRaおよびRbは、一緒になって、オキソ、またはシクロアルキルであり;
RcおよびRdはそれぞれ独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、−S(O)k−R7、または−C(O)−R7であり;
Aは、シクロアルキルであり;
R2は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはそのような環部位の任意の2つの縮合二環であり、ここで、R2の任意の環原子は適宜、1つ以上のR3で置換されていてもよく;
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、またはパーハロアルキルであり;
nはそれぞれ独立して、0、1、2、3、または4であり;
i1、i2、j1、およびj2はそれぞれ独立して、0、1、2、3、または4である。]
で示される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
「アルキル」基としては、1〜約20個の炭素原子、および一般に1〜12個の炭素(C1−C12アルキル)、またはいくつかの実施態様において、1〜8個の炭素原子(C1−C8アルキル)、またはいくつかの実施態様において、1〜4個の炭素原子(C1−C4アルキル)を有する、直鎖および分岐鎖アルキル基が挙げられる。シクロアルキル基の場合、そのような基は3〜20個の炭素原子を有する。直鎖アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、およびn−オクチル基が挙げられる。分岐鎖アルキル基の例としては、限定はされないが、イソプロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および2,2−ジメチルプロピル基が挙げられる。
2つの「R」基が互いに結合して、または一緒になって、環を形成すると言われている場合、それらが結合している炭素原子または非炭素原子(例えば、窒素原子)と一緒になって、環系を形成しうることが意味される。一般に、それらは互いに結合して、3〜7員環、または5〜7員環を形成する。限定されない具体的な例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピリジニルが挙げられる。
「ハロ」、「ハロゲン」、および「ハライド」としては、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が挙げられる。
ある実施態様において、Yは−C(O)−CH2−である。
ある実施態様において、Yは−C(O)−CH2−NH−C(O)−CH2−である。
ある実施態様において、Yは−C(O)−CH2−NH−C(O)−CH2−NH−である。
ある実施態様において、Yは−C(O)−CH2−NH−C(O)−CH2−NH−S(O)2−CH2−である。
ある実施態様において、W1はX1A、X1B、X1C、X1D、X1E、X1F、またはX1Gのうち1つに結合する。
ある実施態様において、W1に結合するX1A、X1B、X1C、X1D、X1E、X1F、およびX1Gの環原子はCである。
ある実施態様において、X1A、X1B、X1C、およびX1Dはそれぞれ、CまたはCHである。
ある実施態様において、X1A、X1B、X1C、およびX1Dのうち1つはNである。
ある実施態様において、X1E、X1F、およびX1Gのうち1つはNである。
ある実施態様において、X1FはNである。
ある実施態様において、X1HはSである。
ある実施態様において、W1はパラ位に結合する。
ある実施態様において、W1は−NH−C(O)−(CH2)n−R60である。
ある実施態様において、W1は−NH−C(O)−CH2−R60である。
ある実施態様において、i1は0であり、別の実施態様において、i1は1であり、さらに別の実施態様において、i1は2である。
ある実施態様において、j1は0であり、別の実施態様において、j1は1であり、さらに別の実施態様において、j1は2である。
ある実施態様において、L1は−NR10−である。
ある実施態様において、L1は−N(R10)SO2−である。
ある実施態様において、R60はR13である。
ある実施態様において、R60は−O−(CH2)n−R13であり、別の実施態様において、R60は−O−R13であり、さらに別の実施態様において、R60は−O−CH2−R13である。
ある実施態様において、R13はシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、別の実施態様において、R13はシクロペンチル、シクロヘキシル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、チオフェニル、1,2,4−オキサジアゾリル、フラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、またはピペリジニルである。
ある実施態様において、R13は、置換されていない、またはメチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、−CF3、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、−OCF3、ハロゲン(F、Cl、Br、またはI)、メチルチオ、もしくは−SO2CH3で、1つ以上の環部位において置換される。別の実施態様において、R13はメチル、メトキシ、F、または−CF3のうち1つ以上で置換される。
ある実施態様において、R14はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロ、アルコキシ、パーハロアルキル、またはパーハロアルコキシである。別の実施態様において、R14はハロ、アルコキシ、パーハロアルキル、またはパーハロアルコキシである。さらなる実施態様において、R14はアルコキシまたはパーハロアルキルである。
ある実施態様において、R60は
である。
ある実施態様において、RaおよびRbのうち少なくとも1つはイソプロピルである。
ある実施態様において、RaおよびRbのうち少なくとも1つはベンジルまたはヒドロキシベンジルである。
ある実施態様において、Aは完全に飽和なシクロアルキルである。別の実施態様において、Aは部分的に飽和なシクロアルキルである。さらなる実施態様において、Aは完全に不飽和なシクロアルキルである。そのような実施態様において、不飽和が存在する場合、環中のパイ電子の共役は芳香族性を生じない。別の実施態様において、Aはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニルである。
ある実施態様において、R2はシクロアルキルである。別の実施態様において、R2はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニルである。
ある実施態様において、R2はアリールである。別の実施態様において、R2はフェニルである。
ある実施態様において、R3はハロ、アルキル、アルコキシ、パーハロアルキル、またはパーハロアルコキシである。別の実施態様において、R3はメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、または−CF3である。
ある実施態様において、以下の表1に示される化合物番号1〜153のいずれか1つの構造を有する化合物、またはその立体異性体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは薬学的に許容可能な塩が提供される。
「塩」としては、当技術分野において周知であるように、カルボン酸、スルホン酸、またはアミンなどの有機化合物のイオンの形態の、対イオンとの組み合わせが挙げられる。例えば、アニオンの形態の酸は、例えばナトリウム、カリウムなどの金属カチオンなどのカチオンと、塩を形成することができ;NH4 +、またはテトラメチルアンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム塩などの様々なアミンのカチオン、またはトリメチルスルホニウムなどの他のカチオンと、塩を形成することができる。
本開示の化合物の酸付加塩としては、例えば、無機酸または有機酸の添加によって合成される塩が挙げられる。無機酸の例としては、限定はされないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸としては、限定はされないが、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸類の有機酸が挙げられ、その代表例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。
そのため、前記の式(I)〜(XII)のいずれか1つで示される構造を有する化合物はまた、前記のシスおよび/またはトランス異性体などの、幾何異性に関する立体異性体を含むことが意図される。
試薬:PGは保護基であり、(i)Pd(dppf)Cl2、Na2CO3またはNaHCO3、ジオキサン、水;(ii)NBS、AIBN、CHCl3;(iii)DIEA、THF。
試薬:PGは保護基であり、(i)Pd(dppf)Cl2、Na2CO3またはNaHCO3、ジオキサン、水。
試薬:PGは保護基であり、(i)HATU、DIEA、DMF;(ii)NH4Cl、鉄、THF、EtOH、水。
試薬:PGは保護基であり、(i)酸によるカップリング:HATU、DIEA、DMF、または酸塩化物によるカップリング:DIEA、DCM;(ii)PGの脱保護:例えばtert−ブチルエステルの脱保護:TFA、DCM。
試薬:PGは保護基であり、(i)酸によるカップリング:HATU、DIEA、DMF、または酸塩化物によるカップリング:DIEA、DCM;(ii)PGの脱保護:例えばtert−ブチルエステルの脱保護:TFA、DCM。
試薬:PGは保護基であり、(i)酸によるカップリング:HATU、DIEA、DMF、または酸塩化物によるカップリング:DIEA、DCM。
試薬:PGは保護基であり、(i)Pd(dppf)Cl2、Na2CO3またはNaHCO3、ジオキサン、水;(ii)PGの脱保護:例えばtert−ブチルエステルの脱保護:TFA、DCM。
試薬:PGは保護基であり、(i)HATU、DIEA、DMF;(ii)PGの脱保護:例えばtert−ブチルエステルの脱保護:TFA、DCM。
試薬:PGは保護基であり、(i)HATU、DIEA、DMF;(ii)PGの脱保護:例えばtert−ブチルエステルの脱保護:TFA、DCM。
試薬:(i)1,1’−カルボニルジイミダゾール、メタンスルホンアミド、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、THF。
試薬:PGは保護基であり、(i)HATU、DIEA、DMF;(ii)NaH、THF;(iii)PGの脱保護:例えばtert−ブチルエステルの脱保護:TFA、DCM。
試薬:PG1およびPG2は保護基であり、(i)HATU、DIEA、DMF;(ii)PG1の脱保護:例えばBoc−アミンの脱保護:IPA中の5−6N HCl、DCM。
試薬:PGは保護基であり、(i)HATU、DIEA、DMF;(ii)PGの脱保護:例えばtert−ブチルエステルの脱保護:TFA、DCM。
試薬:PGは保護基であり、(i)HATU、DIEA、DMF;(ii)PGの脱保護:例えばtert−ブチルエステルの脱保護:TFA、DCM。
試薬:PGは保護基であり、(i)HATU、DIEA、DMF;(ii)PGの脱保護:例えばtert−ブチルエステルの脱保護:TFA、DCM。
試薬:PGは保護基であり、(i)HATU、DIEA、DMF;(ii)PGの脱保護:例えばtert−ブチルエステルの脱保護:TFA、DCM。
試薬:PGは保護基であり、(i)HATU、DIEA、DMF;(ii)PGの脱保護:例えばtert−ブチルエステルの脱保護:TFA、DCM。
試薬:PGは保護基であり、(i)HATU、DIEA、DMF;(ii)Pd(dppf)Cl2、Na2CO3またはNaHCO3、ジオキサン、水;(iii)PGの脱保護:例えばtert−ブチルエステルの脱保護:TFA、DCM。
NMRスペクトル
1H NMR(400MHz)および13C NMR(100MHz)は、ジュウテロクロロホルム(CDCl3)またはジメチルスルホキシド(d6−DMSO)の溶液中で得た。NMRスペクトルはMestReNova 6.0.3−5604を用いて処理した。
マススペクトル(LCMS)は、2つのシステムのうちいずれか1つを用いて得た:システム1:Waters X−Bridge C−8、3.5μ(50x4.6mm)カラムを備えた、Agilent 1100/6110 HPLCシステム、移動相Cとして、5mM酢酸アンモニウムを含む水、および移動相Dとして、5mM酢酸アンモニウムを含むアセトニトリル、1mL/分の流速を用いた。方法1:12分にわたり、20%D(80%C)から95%D、2.8分間、95%D、次いで0.2分間、20%Dで保持。方法2:3分にわたり、20%D(80%C)から95%D、次いで3.8分間、95%D、次いで0.2分間、5%Dで保持。システム2:Waters Xselect CSH C18 3.5μm(4.6x50mm)カラムを備えた、Agilent 1260 LCMS、移動相Aとして、0.1%ギ酸を含む水、および移動相Bとして、0.1%ギ酸を含むアセトニトリルを用いた。方法3:勾配は、2.5mL/分の流速で、13.0分にわたり5−95%移動相Bであり、次いで4.5mL/分の流速で、1.0分間にわたり95%で保持した。方法4:勾配は、2.5mL/分の流速で、3.0分にわたり5−95%移動相Bであり、次いで4.5mL/分の流速で、0.6分にわたり95%で保持した。
当該方法において用いられるピリジン、ジクロロメタン(DCM)、テトラヒドロフラン(THF)、およびトルエンは、Aldrich Sure-Seal bottleまたはAcros AcroSeal乾燥溶媒から得て、窒素(N2)下で保管した。全ての反応は磁気攪拌し、温度は外部反応温度である。以下の略称を用いる:テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル(EA)、トリエチルアミン(TEA)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロライド(EDC)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、二炭酸ジ−tert−ブチル(Boc2O)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、酢酸(AcOH)、塩酸(HCl)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、tert−ブタノール(t−BuOH)、水素化ナトリウム(NaH)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(Na(OAc)3BH)、トリフルオロ酢酸(TFA)、室温(RT)、ジクロロメタン(DCM)、イソプロピルアルコール(IPA)、2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(AIBN)。
クロマトグラフィーは、Redisep(Teledyne Isco)、Telos(Kinesis)またはGrace Resolv(Grace Davison Discovery Sciences)シリカゲル(SiO2)カラムを備えた、Combiflash Rf フラッシュ精製システム(Teledyne Isco)を用いて行った。分取HPLC精製は、1)移動相Aとして0.1%ギ酸を含む水、および移動相Bとして0.1%ギ酸を含むアセトニトリルを用いた、Agilent Prep−C18、5μm(21.2x50mm)カラム、勾配は7.5分にわたり45−95%移動相B、1分間95%で保持、次いで1.5分にわたり45%に戻し、28mL/分の流速、または2)移動相Aとして0.04%トリフルオロ酢酸を含む水、および移動相Bとして0.04%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルを用いた、Waters X−Bridge C−8、5μm(19x150mm)カラム、勾配は7分にわたり20−95%移動相B、3分間95%で保持、次いで2分にわたり20%に戻し、28mL/分の流速のいずれかを備えた、Waters Fractionlynxシステムを用いて行った。画分を254nmにおけるUV検出によって、または分子量によって回収し、Genevac EZ−2を用いて留去した。
ボロン酸またはボロン酸エステル(1.0〜1.3当量)、ハライド(1.0〜1.3当量)、重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウム十水和物(2.0〜2.5当量)の溶液、およびジクロロ[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)またはPd(dppf)Cl2を、THF、アセトニトリル、またはジオキサン(0.1〜0.2M)および水(0.25〜0.50M)中に合わせた。反応が完了するまで、80〜100℃に加熱した。反応液をEAで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー、分取HPLCで精製し、またはさらに精製を行わず次のステップに進むことができる。
アミン(1.0当量)および塩基(DIEA、TEA、またはNMM)(0〜3.0当量)の、DCMまたはDMF(0.08〜0.10M)中の溶液を、適切なカルボン酸(1.0〜1.5当量)で処理した。この混合物に、カップリング剤を加えた。カップリング剤は、適宜DMAP(0.01〜1当量)と共にHATU(1.05〜2.5当量)、HOBt(1.5当量)もしくはDMAP(0.01〜1当量)と共にEDC(1.5当量)、HOBt(1.1当量)と共にDCC(1.1当量)、またはDMAP(2.0当量)と共にDCC(1.5当量)でありうる。反応が完了するまで、反応混合物を攪拌した。反応液をEAで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。生成物をクロマトグラフィーで精製した、あるいはさらに精製を行わず次のステップに進むことができる。
エステル(1当量)の、THFまたはジオキサンおよび水中の攪拌溶液に、NaOHまたはLiOH(1〜3当量)を加えた。反応混合物を最大60℃で、最大18時間攪拌した。反応混合物をAcOHまたはHClで中性にし、水で希釈するか、または濃縮した。反応混合物を水で希釈した場合、次いでHClを加えて、反応混合物を約2のpHに酸性化した。得られた沈殿を濾過によって単離し、生成物を得て、これはクロマトグラフィー、分取HPLCによって精製し、または精製をせずに用いることができる。あるいは、エステル(1当量)のDCE中の溶液を、80℃で24〜72時間、トリメチルスタンナンオール(9当量)で処理した。混合物をDCMおよび水で希釈し、相分離器を通過させ、有機層を濃縮して生成物を得て、クロマトグラフィー、分取HPLCによって精製し、または精製を行わずに用いることができる。
tert−ブチルエステルまたはBoc−アミン(1当量)のDCM(0.06M)中の溶液を、TFA(0.16〜0.33M)、またはエーテルもしくはジオキサン(10〜2当量)中の1〜4N HClで処理した。反応が完了するまで、反応混合物を室温または30℃のいずれかで攪拌した。溶媒を留去し、生成物をクロマトグラフィーまたは分取HPLCで精製した。あるいは、反応が完了するまで、tert−ブチルエステル(1当量)の溶液を、室温で、ギ酸(0.03M)で処理する。反応液をDCMおよび水に分配した。有機層を乾燥させ、濃縮し、遊離酸を得て、これはクロマトグラフィーまたは分取HPLCで精製しうる。
アミン(1当量)および塩基(DIEA、TEA、またはピリジン)(2〜3当量)の、DCM(0.06〜0.30M)中の溶液を、適切な酸クロライド(1.0〜1.5当量)で処理した。反応が完了するまで、反応混合物を攪拌した。反応液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。生成物をクロマトグラフィーで精製した。あるいは、粗製反応混合物をさらに精製を行わず、次のステップで用いることができる。
一般的方法1を用いて合成した。p−トリルボロン酸(14.18g、104mmol)および5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(29.7g、104mmol)の、ジオキサン(140mL)中の攪拌溶液に、炭酸ナトリウム(33.2g、313mmol)の水(70mL)溶液を加えた。混合物を脱気し、次いでPd(dppf)Cl2(2.289g、3.13mmol)で処理し、加熱還流した。16時間後、混合物を冷却し、次いで氷冷水(50mL)で反応を停止させた。1M HCl(350mL)をゆっくりと加え、生成物をEA(2x350mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、セライトで濾過し、次いで1M HCl(250mL)およびブライン(300mL)で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー(EA/イソヘキサン)によって、15g(58%)の5−ブロモ−2−(p−トリル)ピリミジンを得た。LCMS-ESI (m/z) C11H9BrN2 の計算値: 248.0; 観測値 249.1 [M+H]+、tR = 2.60 分 (方法 4)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.74 (s, 2H), 8.32 − 7.99 (m, 2H), 7.27 − 7.20 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
5−ブロモ−2−(p−トリル)ピリミジン(5.41g、21.72mmol)の、クロロホルム(100mL)中の攪拌溶液に、還流下で、N−ブロモスクシンイミド(5.08g、28.2mmol)、次いで2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(0.535g、3.26mmol)を加えた。1.5時間後、混合物を冷却し、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー(EA/ヘプタン)によって、3.9g(55%)の5−ブロモ−2−(4−(ブロモメチル)フェニル)ピリミジンを得た。LCMS-ESI (m/z) C11H8Br2N2 の計算値: 325.9; 観測値 327.0 [M+H]+、tR = 2.62 分 (方法 4)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 2H), 8.39 − 8.28 (m, 2H), 7.65 − 7.56 (m, 2H), 4.79 (s, 2H).
5−ブロモ−2−(4−(ブロモメチル)フェニル)ピリミジン(3.08g、9.39mmol)のTHF(100mL)中の攪拌溶液に、tert−ブチル 2−アミノアセテート(3.70g、28.2mmol)を加え、次いでDIEA(4.9mL、28.2mmol)を加えた。混合物を7時間加熱還流し、次いで一晩冷却させた。混合物を水(60mL)に注ぎ、EA(3x60mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を留去した。残留物をジエチルエーテルから再度スラリー化し、1.46g(41%)のtert−ブチル (4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ベンジル)グリシネート INT−1を得た。LCMS-ESI (m/z) C17H20BrN3O2 の計算値: 377.1; 観測値 378.1 [M+H]+、tR = 1.42 分 (方法 4)。
一般的方法1を用いて合成した。tert−ブチル (4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ベンジル)グリシネート INT−1(0.969g、2.56mmol)および2−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.06g、3.33mmol)の、ジオキサン(35mL)中の攪拌溶液に、NaHCO3(8.5mLの0.9M水溶液、7.7mmol)を加えた。混合物を脱気し、次いでPdCl2(dppf)(0.099g、0.128mmol)で処理した。混合物を90℃で3時間加熱し、次いで冷却させ、水(30mL)で処理した。混合物をEA(3x100mL)で抽出し、有機性抽出物を合わせて、ブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー(EA/DCM/イソヘキサン)によって、618mg(49%)のtert−ブチル (4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)グリシネート INT−2を得た。LCMS-ESI (m/z) C31H43N3O2 の計算値: 489.3; 観測値 490.4 [M+H]+、tR = 2.58 分 (方法 4)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.71 (s, 2H), 8.42 − 8.25 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.36 − 6.06 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.45 − 2.23 (m, 3H), 1.95 − 1.90 (m, 2H), 1.74 (app q, J = 12.4 Hz, 5H), 1.40 − 1.30 (m, 10H), 1.21 − 0.85 (m, 7H), 0.83 − 0.76 (m, 5H).
一般的方法2を用いて合成した。tert−ブチル (4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)−グリシネート INT−2(2g、4.08mmol)および4−ニトロ安息香酸(0.975g、5.72mmol)の、DMF(60mL)中の攪拌懸濁液に、DIEA(3.6mL、20.42mmol)およびHATU(2.29g、5.72mmol)を加え、混合物を80℃に加熱した。1時間後、混合物を冷却し、次いで水(50mL)で処理した。沈殿を濾過によって回収し、トルエン(50mL)で洗浄し、1.35g(52%)のtert−ブチル 2−(N−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)−4−ニトロベンズアミド)アセテートを得た。LCMS-ESI (m/z) C38H46N4O5 の計算値: 638.3; 観測値 639.4 [M+H]+、tR = 3.50 分 (方法 4)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 (s, 2H), 8.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.20 (app t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.60 (app dd, J = 16.6, 8.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 2.46 − 2.35 (m, 2H), 2.30 − 2.23 (m, 1H), 1.98 − 1.90 (m, 2H), 1.75 (app q, J = 12.6 Hz, 4H), 1.44 − 1.31 (m, 10H), 1.30 − 0.90 (m, 7H), 0.87 − 0.76 (m, 5H).
tert−ブチル 2−(N−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)−4−ニトロベンズアミド)アセテート(4.3g、6.73mmol)の、THF(90mL)、EtOH(90mL)および水(9mL)中の攪拌懸濁液に、NH4Cl(1.837g、33.7mmol)の水(2mL)溶液、および鉄(1.9g、33.7mmol)を加えた。懸濁液を加熱還流した。3時間後、混合物を、セライトパッドを介して熱時濾過し、DCM(100mL)で洗浄した。混合物を2M NaOH(50mL)で洗浄し、水層をさらにDCM(2x100mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブライン(100mL)で洗浄し、疎水性フリットを介して分離した。溶媒を留去して、灰白色の固形物を得た。これをDCM(300mL)に取り込み、水(100mL)およびブライン(2x150mL)で順次洗浄し、次いで疎水性フリットを介して分離し、溶媒を留去して、3.72g(91%)のtert−ブチル N−(4−アミノベンゾイル)−N−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)グリシネート INT−3を得た。LCMS-ESI (m/z) C38H48N4O3 の計算値: 608.4; 分子量は観測されなかった、tR = 3.45 分 (方法 4)。
2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(0.750g、3.20mmol)の、DCM(10mL)中の攪拌溶液に、DMF(1滴)を加え、混合物を0℃に冷却した。塩化オキサリル(0.22mL、2.56mmol)を加えた。1時間後、冷却槽を除去した。さらに1時間後、混合物を留去して、次いでDCM(10mL)に再溶解させた。得られた溶液を滴下して、tert−ブチル N−(4−アミノベンゾイル)−N−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)グリシネート INT−3(1.3g、2.135mmol)およびDIEA(1.2mL、6.41mmol)の、DCM(10mL)中の攪拌懸濁液に0℃で加えた。10分後、冷却槽を除去した。さらに0.5時間後、混合物をDCM(100mL)で希釈し、1M HCl(100mL)およびNaHCO3(100mL)で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、留去した。残留物をDCM(10mL)に取り込み、TFA(8mL)で攪拌した。2時間後、混合物をDCM(50mL)、THF(20mL)、およびトルエン(20mL)で希釈し、水(100mL)、次いで水(100mL)およびTHF(10mL)の混合物で順次洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させて、溶媒を留去し、残留物をトルエン(50mL)で除去した。残留物をEA(40mL)から再結晶させ、粗製生成物を得た。これを次いで、DMSO(30mL)およびTHF(20mL)に溶解させ、水(50mL)で処理した。1時間攪拌した後、沈殿を濾過によって回収し、1.334g(81%)の2−(N−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)−4−(2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)ベンズアミド)酢酸 化合物1を得た。LCMS-ESI (m/z) C44H47F3N4O5 の計算値: 768.3; 観測値 769.3 [M+H]+、tR = 13.10 分 (方法 3)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (br s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 8.52 − 8.25 (m, 2H), 7.63 (app t, J = 10.1 Hz, 2H), 7.54 − 7.32 (m, 5H), 7.23 − 7.18 (m, 2H), 6.47 (br s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.86 − 3.82 (m, 5H), 2.46 − 2.19 (m, 2H), 2.01 − 1.94 (m, 2H), 1.84 − 1.76 (m, 4H), 1.41 − 1.30 (m, 2H), 1.24 − 0.93 (m, 7H), 0.91 − 0.82 (m, 5H).
2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(3.25g、13.88mmol)の、DCM(30mL)中の攪拌溶液に、0℃で、DMF(3滴)、次いで塩化オキサリル(1.5mL、17.4mmol)を加えた。10分後、冷却槽を除去した。さらに2時間後、溶媒を留去して、残留物をDCM(10mL)に取り込んだ。得られた溶液を、tert−ブチル 4−アミノベンゾエート(2.68g、13.88mmol)およびDIEA(3.8mL、20.8mmol)のDCM(10mL)中の攪拌溶液に−10℃で加え、内部温度を−5℃未満に維持した。混合物をゆっくりと昇温させ、氷水(200mL)、1M HCl(50mL)およびイソヘキサン(100mL)の混合物にゆっくりと注いだ。10分後、沈殿を濾過によって回収し、水(2x20mL)、イソヘキサン(2x20mL)、およびMTBE(5mL)で順次洗浄した。濾過ケーキを真空オーブンで乾燥させ、次いでDCM(30mL)中に取り込み、TFA(20mL)で処理した。2時間後、混合物を氷水(100mL)およびイソヘキサン(100mL)の混合物に注ぎ、生成物を濾過によって回収し、水(2x20mL)、イソヘキサン(2x20mL)およびMTBE(5mL)で順次洗浄した。濾過ケーキを真空オーブンで乾燥させ、3.86g(79%)の4−(2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)安息香酸を得た。LCMS-ESI (m/z) C17H14F3NO4 の計算値: 353.1; 観測値 354.0 [M+H]+、tR = 1.94 分 (方法 4)。
5−ブロモ−2−(4−(ブロモメチル)フェニル)ピリミジン(1g、2.44mmol)の、THF(10mL)およびDMF(10mL)中の攪拌混合物に、メチル 2−アミノアセテート、HCl(0.928g、7.32mmol)、次いでDIEA(1.3mL、7.32mmol)を加え、反応混合物を65℃に加熱した。1.5時間後、混合物を冷却させ、次いでNaHCO3(40mL)に注ぎ、EA(3x20mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー(EA/イソヘキサン)によって、590mg(72%)のメチル 2−((4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ベンジル)アミノ)アセテートを得た。LCMS-ESI (m/z) C14H14BrN3O2 の計算値: 335.0; 観測値 336.1 [M+H]+、tR = 1.06 分 (方法 4)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 2H), 8.34 − 8.22 (m, 2H), 7.52 − 7.33 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.61 (br s, 1H).
一般的方法2を用いて合成した。4−(2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)安息香酸(410mg、1.16mmol)およびDIEA(0.5mL、2.9mmol)の、DMF(15mL)中の攪拌溶液に、HATU(455mg、1.16mmol)を加えた。15分後、メチル 2−((4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ベンジル)アミノ)アセテート(325mg、0.97mmol)のDMF(15mL)中の溶液を加えた。16時間後、混合物を水(50mL)に注ぎ、EA(3x100mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー(EA/イソヘキサン)によって、649mg(100%)のN−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ベンジル)−N−(4−(2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロ−メチル)フェニル)アセトアミド)ベンゾイル)グリシネート INT−4を得た。LCMS-ESI (m/z) C31H26BrF3N4O5 の計算値: 670.1; 観測値 671.1 [M+H]+、tR = 2.64 分 (方法 4)。
化合物3〜10、125、および148〜152は、一般的方法2、次いで4を用いて、tert−ブチル (4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)グリシネート INT−2から合成した。
化合物11および12は、一般的方法2、次いで4を用いて、化合物1から合成した。
化合物13、14、15、112、および113は、一般的方法2、次いで3を用いて、化合物1から合成した。
一般的方法2を用いて合成した。DIEA(0.97mL、5.55mmol)および4−(2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)−安息香酸(0.560g、1.586mmol)の、DMF(15mL)中の攪拌溶液に、HATU(0.784g、2.062mmol)を加えた。5分後、tert−ブチル (4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ベンジル)グリシネート INT−1(0.600g、1.586mmol)を加えた。16時間後、混合物を0.5M HCl(50mL)に注ぎ、EA(50mL、次いで2x20mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー(EA/イソヘキサン)によって、0.35g(31%)のtert−ブチル N−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ベンジル)−N−(4−(2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)−フェニル)アセトアミド)ベンゾイル)グリシネート INT−5を得た。 LCMS-ESI (m/z) C34H32BrF3N4O5 の計算値: 712.2; 713.1の観測値 [M+H]+、tR = 2.97 分 (方法 4)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.47 − 8.16 (m, 2H), 7.63 (br s, 2H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (br s, 2H), 7.40 − 7.34 (m, 2H), 7.28 − 7.14 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.85 − 3.82 (m, 5H), 1.42 (s, 5H), 1.32 (s, 4H).
1−(3−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノイル)ピペリジン−4−カルボン酸(化合物18のカルボン酸)は、一般的方法2、次いで3を用いて、メチル ピペリジン−4−カルボキシレートおよび3−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸から合成した。
1−(2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセチル)ピペリジン−4−カルボン酸(化合物19のカルボン酸)は、一般的方法2、次いで3を用いて、メチル ピペリジン−4−カルボキシレートおよび2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸から合成した。
3−クロロ−4−(2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)−安息香酸(化合物20のカルボン酸)は、一般的方法5を用いて、2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセチルクロライドおよび4−アミノ−3−クロロ安息香酸から合成した。
2−メトキシ−4−(2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)−安息香酸(化合物22のカルボン酸)は、一般的方法5を用いて、2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセチルクロライドおよび4−アミノ−2−メトキシ安息香酸から合成した。
5−(2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)ピコリン酸(化合物23のカルボン酸)は、一般的方法5を用いて、2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセチルクロライドおよび5−アミノピコリン酸から合成した。
2−クロロ−4−(2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)−安息香酸(化合物24のカルボン酸)は、一般的方法5を用いて、2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセチルクロライドおよび4−アミノ−2−クロロ安息香酸から合成した。
2−ブロモ−4−(2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)−安息香酸(化合物33のカルボン酸)は、一般的方法5、次いで3を用いて、2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセチルクロライドおよびメチル 4−アミノ−2−ブロモベンゾエートから合成した。
6−(2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)ニコチン酸(化合物46のカルボン酸)は、一般的方法5、次いで3を用いて、2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセチルクロライドおよびメチル 6−アミノニコチネートから合成した。
6−(2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−カルボン酸(化合物57のカルボン酸)は、一般的方法5、次いで3を用いて、2−(4−メトキシフェニル)アセチルクロライドおよびメチル 6−アミノピリダジン−3−カルボキシレートから合成した。
5−(2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)ピラジン−2−カルボン酸(化合物64のカルボン酸)は、一般的方法5、次いで3を用いて、2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセチルクロライドおよびメチル 5−アミノピラジン−2−カルボキシレートから合成した。
2,3−ジクロロ−4−(2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)−安息香酸(化合物67のカルボン酸)は、一般的方法5を用いて、2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセチルクロライドおよび4−アミノ−2,3−ジクロロ安息香酸から合成した。
2,3−ジクロロ−4−(2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド)安息香酸(化合物68のカルボン酸)は、一般的方法5を用いて、2−(4−メトキシフェニル)アセチルクロライドおよび4−アミノ−2,3−ジクロロ安息香酸から合成した。
(2−(4−メトキシフェニル)アセチル)−L−プロリン(化合物73のカルボン酸)は、一般的方法2、次いで4を用いて、tert−ブチル L−プロリネートおよび2−(4−メトキシフェニル)酢酸から合成した。
1−(2−(4−メトキシフェニル)アセチル)アゼチジン−3−カルボン酸(化合物82のカルボン酸)は、一般的方法2、次いで4を用いて、tert−ブチル アゼチジン−3−カルボキシレートおよび2−(4−メトキシフェニル)酢酸から合成した。
5−(2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド)フラン−2−カルボン酸(化合物83のカルボン酸)は、一般的方法5、次いで3を用いて、メチル 5−アミノフラン−2−カルボキシレートおよび2−(4−メトキシフェニル)アセチルクロライドから合成した。
5−(2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボン酸(化合物97のカルボン酸)は、一般的方法5、次いで3を用いて、メチル 5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシレートおよび2−(4−メトキシフェニル)アセチルクロライドから合成した。
(2−(4−メトキシフェニル)アセチル)−L−アラニン(化合物98のカルボン酸)は、一般的方法2、次いで4を用いて、tert−ブチル L−アラニネートおよび2−(4−メトキシフェニル)酢酸から合成した。
(2−(4−メトキシフェニル)アセチル)−L−バリン(化合物99のカルボン酸)は、一般的方法2、次いで4を用いて、tert−ブチル L−バリナートおよび2−(4−メトキシフェニル)酢酸から合成した。
5−(2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)ピリミジン−2−カルボン酸(化合物106のカルボン酸)は、一般的方法5、次いで3を用いて、2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセチルクロライドおよびメチル 5−アミノピリミジン−2−カルボキシレートから合成した。
2−(2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド)シクロペンタン−1−カルボン酸(化合物107のカルボン酸)は、一般的方法5を用いて、2−(4−メトキシフェニル)アセチルクロライドおよび2−アミノシクロペンタン−1−カルボン酸から合成した。
(2−(4−メトキシフェニル)アセチル)−L−チロシン(化合物108のカルボン酸)は、一般的方法5、次いで3を用いて、メチル L−チロシネートおよび2−(4−メトキシフェニル)アセチルクロライドから合成した。
2−(2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド)オキサゾール−5−カルボン酸(化合物110のカルボン酸)は、一般的方法5を用いて、2−(4−メトキシフェニル)アセチルクロライドおよび2−アミノオキサゾール−5−カルボン酸から合成した。
(2−(4−メトキシフェニル)アセチル)−L−フェニルアラニン(化合物114のカルボン酸)は、一般的方法5、次いで3を用いて、メチル L−フェニルアラニネートおよび2−(4−メトキシフェニル)アセチルクロライドから合成した。
(2−(4−メトキシフェニル)アセチル)−D−アラニン(化合物115のカルボン酸)は、一般的方法2、次いで4を用いて、tert−ブチル D−アラニネートおよび2−(4−メトキシフェニル)酢酸から合成した。
化合物18−24、32、33、46、57、58、64、67、68、72、73、82−84、97−99、105−110、114−116は、一般的方法2、次いで4を用いて、適切なカルボン酸と共に、tert−ブチル (4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)グリシネート INT−2から合成した。
一般的方法5を用いて、2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセチルクロライド(800mg、3.17mmol)およびメチル 4−アミノ−2−ブロモベンゾエート(730mg、3.17mmol)から合成して、550mg(33%)のメチル 2−ブロモ−4−(2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)ベンゾエートを得た。LCMS-ESI (m/z) C18H15BrF3NO4 の計算値: 445.0、観測値 446.0 [M+H]+、tR = 2.49 分 (方法 4)。
NMP(7.22mL)中のメチル 2−ブロモ−4−(2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−アセトアミド)ベンゾエート(290mg、0.65mmol)を、シアン化銅(87mg、0.975mmol)で処理し、150℃で18時間加熱した。水(10mL)を混合物に加えて、層を分離した。水層をEA(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー(0−60%EA/イソヘキサン)によって精製し、0.140g(52%)のメチル 2−シアノ−4−(2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)ベンゾエートを得た。
一般的方法3を用いて合成した。メチル 2−シアノ−4−(2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−アセトアミド)ベンゾエート(0.140g、0.357mmol)のTHF(2.55mL)中の溶液に、0.4M LiOH(1.37mL、0.54mmol)を0℃で加えた。4時間後、反応混合物を真空で留去して、0.138g(99%)の2−シアノ−4−(2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−アセトアミド)安息香酸を得た。
一般的方法2を用いて合成した。tert−ブチル (4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)−グリシネート INT−2(0.117g、0.238mmol)および2−シアノ−4−(2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)安息香酸(0.357g、0.135mmol)の、DMF(3mL)中の攪拌混合物に、0℃で、DIEA(0.246mL、1.43mmol)、次いでHATU(0.286g、0.714mmol)を加え、反応液を室温で18時間攪拌した。EA(10mL)および1M HCl(10mL)を加え、層を分離した。水層をEA(10mL)で抽出し、有機層を合わせて飽和重炭酸ナトリウム(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて、カラムクロマトグラフィー(0−60%EA/DCM/イソヘキサン)によって精製し、0.109g(50%)のtert−ブチル 2−(2−シアノ−N−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)−4−(2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)ベンズアミド)−アセテートを得た。LCMS-ESI (m/z) C49H54F3N5O5 の計算値: 849.4、分子量は観測されなかった、tR = 3.48 分 (方法4)。
tert−ブチル 2−(2−シアノ−N−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)−4−(2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロ−メチル)フェニル)アセトアミド)ベンズアミド)アセテート(0.047g、0.056mmol)の試料を、ギ酸(2mL、0.056mmol)中で、室温で7時間攪拌した。DCM(5mL)および水(5mL)を加えて、層を分離した。有機層を回収し、真空で留去して、カラムクロマトグラフィー(0−50%EA(1%酢酸)/DCM/イソヘキサン)によって精製し、0.006g(13%)のN−(2−シアノ−4−(2−(4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)−ベンゾイル)−N−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)グリシン 化合物47を得た。LCMS-ESI (m/z) C45H46F3N5O5 の計算値: 793.4、観測値 794 [M+H]+、tR = 11.42 分 (方法 3)。
一般的方法2を用いて合成した。2−(4−メトキシフェニル)酢酸(1g、6.02mmol)、tert−ブチル 4−アミノベンゾエート(1.16g、6.02mmol)およびトリエチルアミン(2.2mL、15.04mmol)の、DMF(20mL)中の攪拌溶液に、HATU(2.477g、6.32mmol)を加えた。2時間後、さらに2−(4−メトキシフェニル)酢酸(100mg、0.60mmol)およびHATU(247mg、0.63mmol)を加えた。さらに1時間後、混合物をEA(50mL)で希釈し、順次NaHCO3(2x50mL)、1M HCl(100mL)、およびブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を留去した。溶媒をDCM(30mL)に取り込み、TFA(15mL)で攪拌した。4時間後、混合物を水(50mL)で洗浄し、疎水性フリットを介して分離した。溶媒を留去して、1.02g(59%)の4−(2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド)安息香酸を得た。LCMS-ESI (m/z) C16H15NO4 の計算値: 285.1; 観測値 286.0 [M+H]+、tR = 1.70 分 (方法 4)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.00 − 7.81 (m, 2H), 7.80 − 7.60 (m, 2H), 7.37 − 7.14 (m, 2H), 6.99 − 6.82 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 2H).
一般的方法2を用いて合成した。tert−ブチル (4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)−グリシネート INT−2(2g、4.08mmol)、DIEA(2.1mL、12.25mmol)および4−(2−(4−メトキシフェニル)−アセトアミド)安息香酸(1.28g、4.49mmol)の、DMF(40mL)およびDCM(20mL)中の攪拌混合物に、HATU(1.96g、4.90mmol)を加えた。16時間後、溶媒を留去して、残留物をACN(100mL)から再スラリー化した。カラムクロマトグラフィー(EA/DCM/イソヘキサン)によって、1.905g(62%)のtert−ブチル 2−(N−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)−4−(2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド)ベンズアミド)アセテートを得た。LCMS-ESI (m/z) C47H56N4O5 の計算値: 756.4; m/zは観測されなかった、tR = 3.47 分 (方法 4)。
一般的方法4を用いて合成した。tert−ブチル 2−(N−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)−ベンジル)−4−(2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド)ベンズアミド)アセテート(1.9g、2.51mmol)の、DCM(50mL)中の攪拌混合物に、TFA(20mL)を加えた。2時間後、溶媒を留去して、残留物をACN(100mL)から再スラリー化させ、1.5g(85%)の2−(N−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)−4−(2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド)ベンズアミド)酢酸 化合物29を得た。LCMS-ESI (m/z) C43H48N4O5 の計算値: 700.4; 観測値 701.1 [M+H]+、tR = 3.30 分 (方法 4)。
2−(N−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)−4−(2−(4−メトキシフェニル)−アセトアミド)ベンズアミド)酢酸 化合物29(1.3g、1.855mmol)の、THF(25mL)中の攪拌溶液に、40℃で、1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.203g、7.42mmol)を加えた。1.5時間後、混合物をメタンスルホンアミド(1.080g、11.13mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.7mL、11.13mmol)のTHF(3mL)中の溶液で処理した。4時間後、混合物を冷却させ、次いでDCM(50mL)で希釈し、順次1M HCl(50mL)およびブライン(50mL)で希釈し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/AcOH)によって、1.05g(73%)のN−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)−4−(2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド)−N−(2−(メチルスルホンアミド)−2−オキソエチル)ベンズアミド 化合物52を得た。LCMS-ESI (m/z) C44H51N5O6S の計算値: 777.4; 観測値 778.1 [M+H]+、tR = 10.83 分 (方法 3)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (br s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 8.51 − 8.22 (m, 2H), 7.67 − 7.63 (m, 2H), 7.56 − 7.31 (m, 4H), 7.25 − 7.22 (m, 2H), 6.93 − 6.83 (m, 2H), 6.46 (dt, J = 5.3, 2.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.56 − 2.26 (m, 3H), 2.04 − 1.89 (m, 2H), 1.87 − 1.70 (m, 4H), 1.41 − 1.27 (m, 2H), 1.24 − 0.91 (m, 6H), 0.90 − 0.81 (m, 5H).
化合物59、60、および62は、一般的方法2、次いで3を用いて、化合物29から合成した。
5−アミノピラジン−2−カルボン酸(225.4mg、1.62mmol)およびDIEA(418.7mg、3.24mmol)の、DMF(10mL)中の溶液に、HATU(381.1mg、1.62mmol)を加えた。反応混合物を1時間室温で攪拌し、tert−ブチル (4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)グリシネート INT−2(530.0mg、1.08mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物をEAで希釈し、次いで飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー(0から70%のEA/ヘキサン)で精製し、628mg(95%)のtert−ブチル N−(5−アミノピラジン−2−カルボニル)−N−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)グリシネートを白色の固形物として得た。LCMS-ESI (m/z) C36H46N6O3 の計算値: 610.8; 観測値 611.1[M+H]+、tR = 4.873 分 (方法 2)。
tert−ブチル N−(5−アミノピラジン−2−カルボニル)−N−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)グリシネート(600.0mg、0.98mmol)の、無水THF(20mL)中の溶液に、水素化ナトリウム(47.04mg、1.96mmol、60%鉱油分散物)を加えた。反応混合物を0℃で2時間、次いで室温で1時間攪拌した。2−(4−メトキシフェニル)アセチルクロライド(542.78mg、2.94mmol)を上記溶液に0℃で加え、反応混合物を室温に昇温させた。混合物を18時間攪拌した。THF溶媒を留去した後、反応混合物をEAで希釈し、次いで飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー(EA/ヘキサン、0から70%)で精製して、350mg(47%)のtert−ブチル N−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)−N−(5−(2−(4−メトキシ−フェニル)アセトアミド)ピラジン−2−カルボニル)グリシネートを得た。LCMS-ESI (m/z) C45H54N6O5 の計算値: 758.9; 観測値 759.3 [M+H]+、tR = 5.053 分 (方法 2)。
tert−ブチル N−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)−N−(5−(2−(4−メトキシフェニル)−アセトアミド)ピラジン−2−カルボニル)グリシネート(350.0mg、0.461mmol)の、DCM(25mL)中の溶液に、TFA(1mL)を室温で加え、混合物を4時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物をEAで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびH2Oで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー(DCM/MeOH、0から10%)で精製して、183mg(57%)のN−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)−N−(5−(2−(4−メトキシフェニル)−アセトアミド)ピラジン−2−カルボニル)グリシン 化合物63を得た。LCMS-ESI (m/z) C41H46N6O5 の計算値: 702.8; 観測値 703.0 [M+H]+、tR = 8.797 分 (方法 1)。
一般的方法2を用いて合成した。4−(2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド)安息香酸(1.0g、3.50mmol)、tert−ブチル (4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ベンジル)グリシネート INT−1(1.99g、純度80%、4.2mmol)およびDIEA(1.35g、10.50mmol)の、DMF(20mL)中の攪拌溶液を、滴下して加えたHATU(1.23g、5.25mmol)で処理した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いでEA(50mL)で希釈した。有機層を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2x50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(0−70%EA/ヘキサン)によって精製し、1.39g(61.8%)のtert−ブチル N−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ベンジル)−N−(4−(2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド)ベンゾイル)−グリシネート INT−6を得た。LCMS-ESI (m/z) C33H33BrN4O5 の計算値: 644.2、観測値 644.8 [M+H]+、tR = 3.859 分 (方法 2)。
一般的方法2を用いて合成した。2−(4−メトキシフェニル)酢酸(4g、24.1mmol)の、DMF(20mL)中の攪拌溶液に、HATU(8.50g、36.15mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。Tert−ブチル グリシネート ヒドロクロライド(4.02g、24.1mmol)およびDIEA(9.34g、72.3mmol)を加えて、3時間攪拌した。混合物をEA(50mL)で希釈し、NaHCO3(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を留去した。中間体をクロマトグラフィー(0−100%EA/ヘキサン)で精製し、3.5gのtert−ブチル (2−(4−メトキシフェニル)アセチル)グリシネートを得た。この中間体をDCM(10mL)中に溶解させ、TFA(2mL)で18時間処理した。溶媒を真空で留去し、2.79g(52%)の(2−(4−メトキシフェニル)アセチル)グリシンを得た。LCMS-ESI (m/z) C11H13NO4 の計算値: 223.1; 観測値 224.3 [M+H]+、tR = 0.63 分 (方法 2)。
一般的方法2を用いて合成した。(2−(4−メトキシフェニル)アセチル)グリシン(2.9g、12.1mmol)のDMF(20mL)中の攪拌溶液に、HATU(4.27g、18.15mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。Tert−ブチル (4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ベンジル)グリシネート INT−1(4.11g、10.89mmol)およびDIEA(4.69g、36.3mmol)を加え、3時間攪拌した。混合物をEA(50mL)で希釈し、NaHCO3(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を留去した。中間体をクロマトグラフィー(0−100%EA/ヘキサン)で精製し、3.82g(54%)のtert−ブチル N−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ベンジル)−N−((2−(4−メトキシフェニル)アセチル)グリシル)グリシネートを得た。LCMS-ESI (m/z) C28H31BrN4O5 の計算値: 583.5; 観測値 584.3 [M+H]+、tR = 3.82 分 (方法 2)。
一般的方法1を用いて合成した。tert−ブチル N−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ベンジル)−N−((2−(4−メトキシフェニル)アセチル)グリシル)グリシネート(1.0g、1.71mmol)および2−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.82g、2.57mmol)の、ジオキサン(10.3mL)および水(3.4mL)中の攪拌溶液に、炭酸ナトリウム十水和物(0.98g、3.43mmol)を加えた。混合物を窒素で5分間脱気し、次いでPdCl2(dppf)(70mg、0.086mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱した。反応液を室温に冷却し、水(100mL)を加えた。得られた沈殿を濾過し、暗褐色の固形物をDCMに溶解させ、セライトに乗せ、クロマトグラフィー(0−100%EA/ヘキサン)によって精製し、542mg(45%)のtert−ブチル N−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)−N−((2−(4−メトキシフェニル)アセチル)グリシル)グリシネートを得た。LCMS-ESI (m/z) C42H54N4O5 の計算値: 694.4、観測値 695.1 [M+H]+、tR = 12.30 分 (方法 1)。
一般的方法4を用いて合成した。tert−ブチル N−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)−N−((2−(4−メトキシフェニル)アセチル)グリシル)グリシネート(329mg、0.47mmol)の、DCM(4mL)中の攪拌溶液に、TFA(1mL)を加えた。混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を留去して、残留物をアセトニトリル(3x10mL)と共に共沸させた。残留物をDCM(2mL)中に溶解させ、アセトニトリル(20mL)および水(10mL)の攪拌溶液に滴下して加えた。得られた沈殿を濾過し、乾燥させて、280mg(93%)のN−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)−N−((2−(4−メトキシフェニル)アセチル)グリシル)グリシン 化合物71を得た。LCMS-ESI (m/z) C38H46N4O5 の計算値: 638.4、観測値 639.1 [M+H]+、tR = 8.09 分 (方法 1)。
化合物117〜121は、一般的方法1、次いで4を用いて、tert−ブチル N−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ベンジル)−N−((2−(4−メトキシフェニル)アセチル)グリシル)グリシネートから合成した。
一般的方法2を用いて合成した。(tert−ブトキシカルボニル)グリシン(300mg、1.715mmol)およびDIEA(427μL、2.45mmol)の、DMF(3mL)中の攪拌溶液を、一度に加えたHATU(629mg、1.654mmol)で処理した。反応混合物が黄色に変化し、室温で5分間攪拌した。Tert−ブチル (4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)−グリシネート INT−2(600mg、1.225mmol)およびDMF(2mL)を加え、反応液を室温で1時間攪拌した。水(60mL)を加え、沈殿を濾過し、水(20mL)で洗浄した。沈殿をDCM中に溶解させ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、クロマトグラフィー(0−100%EA/ヘキサン)で精製して、583mg(73.5%)のtert−ブチル N−((tert−ブトキシカルボニル)グリシル)−N−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)−ピリミジン−2−イル)ベンジル)グリシネートを得た。LCMS-ESI (m/z) C38H54N4O5 の計算値: 646.4、観測値 547.1 [M-Boc]+、tR = 5.246 分 (方法 2)。
一般的方法4を用いて合成した。DCM(2mL)中のTert−ブチル N−((tert−ブトキシカルボニル)グリシル)−N−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)−ピリミジン−2−イル)ベンジル)グリシネート(388mg、0.6mmol)を、0℃に冷却し、イソプロパノール中の5〜6N塩酸(1.09mL、6mmol)で処理した。反応液を室温に昇温させ、2時間攪拌した。溶媒を全て留去させ、340mg(97%)のtert−ブチル N−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)−N−グリシルグリシネート INT−7を、塩酸塩として得て、これはtert−ブチル エステルが除去された場合、〜12%の物質を含む。LCMS-ESI (m/z) C33H46N4O3 の計算値: 546.4、観測値 547.1 [M+H]+、tR = 4.982 分 (方法 2)。
化合物122−124、127、および129−147は、一般的方法2、次いで4を用いて、tert−ブチル N−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)−N−グリシルグリシネート INT−7から合成した。
一般的方法1を用いて、(3−メトキシ−4−メチルフェニル)ボロン酸(500mg、3.0mmol)および5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(858mg、3.0mmol)から合成し、654mg(49%)の5−ブロモ−2−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)ピリミジンを得た。LCMS-ESI (m/z) C12H11BrN2O の計算値: 278.01、観測値 278.9 [M+H]+、tR = 2.66 分 (方法 4)。
クロロホルム(11.7mL)中の5−ブロモ−2−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)ピリミジン(654mg、2.34mmol)を含む丸底フラスコに、1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(541mg、3.04mmol)および(E)−2,2’−(ジアゼン−1,2−ジイル)ビス(2−メチルプロパンニトリル)(57.6mg、0.35mmol)を加えた。反応混合物を攪拌し、還流によって1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空で留去して、838mgの粗製5−ブロモ−2−(4−(ブロモメチル)−3−メトキシフェニル)ピリミジンを得た。
THF(19.51mL)中の5−ブロモ−2−(4−(ブロモメチル)−3−メトキシフェニル)ピリミジン(838mg、2.34mmol)およびtert−ブチル 2−アミノアセテート ヒドロクロライド(1177mg、7.02mmol)を含む丸底フラスコに、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(1.215mL、7.02mmol)を加えた。反応混合物を70℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)およびEA(50mL)で希釈した。層を分離し、水層をさらにEA(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をクロマトグラフィー(0%〜10%THF/DCM)によって精製し、147mgのtert−ブチル 2−((4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−2−メトキシベンジル)アミノ)アセテート(14.61%)を無色の固形物として得た。LCMS-ESI (m/z) C18H22BrN3O3 の計算値: 407.08、観測値 407.9 [M+H]+、tR = 1.54 分 (方法 4)。
tert−ブチル 2−((4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−2−メトキシベンジル)アミノ)アセテート(147mg、0.36mmol)および2−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(152mg、0.478mmol)から、一般的方法1を用いて合成し、46mg(24%)のtert−ブチル (4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)−2−メトキシベンジル)−グリシネートを得た。LCMS-ESI (m/z) C32H45N3O3 の計算値: 519.35、観測値 520.2 [M+H]+、tR = 2.62 分 (方法 4)。
一般的方法2を用いて、tert−ブチル (4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)−2−メトキシベンジル)グリシネート(46mg、0.09mmol)および2−(2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド)酢酸(21.8mg、0.10mmol)から合成し、50mg(75%)のtert−ブチル N−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)−2−メトキシベンジル)−N−((2−(4−メトキシ−フェニル)アセチル)グリシル)グリシネートを得て、これを一般的方法4に記載されるように処理して、37mg(79%)のN−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)−2−メトキシベンジル)−N−((2−(4−メトキシフェニル)アセチル)グリシル)グリシン(化合物126)を得た。LCMS-ESI (m/z) C39H48N4O6 の計算値: 668.4、観測値 669.1 [M+H]+、tR = 10.62 分 (方法 3)。
一般的方法1を用いて合成した。2−(1,1−ジオキシド−3−オキソベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)酢酸(174mg、0.72mmol)の、DMF(1.2mL)中の攪拌溶液に、0℃で、DIEA(209μL、0.72mmol)およびHATU(274mg、0.72mmol)を加えた。混合物を0℃で10分間攪拌し、次いでtert−ブチル N−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)−N−グリシルグリシネート(INT−7)(328mg、0.6mmol)のDMF(1.2mL)中の攪拌混合物に加えた。0℃で1時間攪拌し、反応混合物を室温に昇温させ、3時間攪拌した。さらにDIEA(209μL、0.72mmol)を加えた。別のフラスコに、DMF(1.2mL)中の2−(1,1−ジオキシド−3−オキソベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)酢酸(174mg、0.72mmol)を、0℃で、DIEA(209μL、0.72mmol)およびHATU(274mg、0.72mmol)で処理し、0℃で10分間攪拌した。この活性化酸を、下の反応混合物に加え、室温で15分間攪拌した。水(40mL)を加え、固形物を濾過し、乾燥させて、粗製物質を得て、これをクロマトグラフィー(0−100%DCM/ヘキサン中のEA)によって精製し、275mg(60%)のtert−ブチル N−((2−(1,1−ジオキシド−3−オキソベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)アセチル)グリシル)−N−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)グリシネートを得た。LCMS-ESI (m/z) C42H51N5O7S の計算値: 769.4、観測値 770.0 [M+H]+、tR = 4.80 分 (方法 2)。
一般的方法4を用いて合成した。DCM(1mL)中のTert−ブチル N−((2−(1,1−ジオキシド−3−オキソベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)アセチル)グリシル)−N−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)グリシネート(275mg、0.357mmol)を、TFA(1mL)で処理し、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物をDCM(3x5mL)およびアセトニトリル(2x5mL)で共沸させ、240mg(94%)のN−((2−(1,1−ジオキシド−3−オキソベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)アセチル)グリシル)−N−(4−(5−((1’r,4’r)−4’−エチル−[1,1’−ビ(シクロヘキサン)]−3−エン−4−イル)ピリミジン−2−イル)ベンジル)グリシン 化合物128を得た。LCMS-ESI (m/z) C38H43N5O7S の計算値: 713.3、観測値 714.0 [M+H]+、tR = 7.44 分 (方法 1)。
EC 20 GLP−1(9−36)PAM cAMPアッセイ:一定濃度のGLP−1(9−36)の存在下における、化合物の用量応答
ヒトGLP−1R CRE−bla CHO−K1細胞を、成長培地(DMEM−高グルコース、10%透析FBS、0.1mM NEAA、25mM Hepes、100U/mL ペニシリン/100μg/mL ストレプトマイシン、5μg/mL ブラストサイジン、600 μg/mLハイグロマイシン)で培養し、トリプシン処理し、懸濁液中、12μLのアッセイ緩衝液(ハンクス平衡塩類溶液、10mM Hepes、0.1%BSA、pH7.4)中に5000細胞/ウェルで、384ウェル白色平底プレートに播種した。5x濃度のそれぞれの化合物を、1.5mM IBMXおよび4%DMSOを含むアッセイ緩衝液中に、10から0.01μM(11段階)の範囲の最終濃度に希釈した。GLP−1(9−36)を、1.5mM IBMXおよび4%DMSOを含むアッセイ緩衝液中に、4.2μM(30x)から60nMの最終アッセイ濃度に希釈した。それぞれの化合物濃度(5x)を加え(3μL)、次いで0.5μLのGLP−1(9−36)を加え、細胞を37℃で30分間インキュベートした。シリコン化チップを用いて、ペプチドをウェルに加えた。反応を停止させ、cAMPの量をDiscoverX HitHunter cAMPキットを用いて製造指示書に従って定量し、発光をスペクトルMax M5 Multi−Mode マイクロプレートリーダーを用いて検出した。cAMP標準曲線を用いて、発光を総cAMPに変換し、データを非線形回帰によって解析し、それぞれの化合物のEC50およびEmaxを決定した。
GLP−1 (7−36): HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR−NH2 (配列番号:1)
GLP−1 (9−36): EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR−NH2 (配列番号:2)
GLP−1(7−36)は、GenScriptから購入した。GLP−1(9−36)は、Biopeptide Co., Inc.から購入した。
本明細書において言及される、および/または出願データシートに列挙される、全ての米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許出願は、引用によってその全体が本明細書に援用される。
Claims (64)
- 式(I):
[式中、
Jは存在しない、または構造:
を有し;
X1A、X1B、X1C、X1D、X1E、X1FおよびX1Gのそれぞれは、C、CHまたはNであり;
X1HはOまたはSであり;
X1JはCH2またはNHであり;
R1はH、アルキルまたはアルコキシであり;
Yは−C(O)−、−CH2−、−C(O)−CH2−、−CH2−C(O)−、−C(O)−(CRaRb)n−N(Rc)−C(O)−(CRaRb)n−、−C(O)−(CRaRb)n−N(Rd)[ここで、RdはJまたは縮合J−R4−W1環系と縮合環を形成してもよい]、−C(O)−(CRaRb)n−N(Rc)−C(O)−(CRaRb)n−N(Rc)−S(O)k−(CRaRb)n−、−C(O)−(CRaRb)n−N(Rc)−C(O)−(CRaRb)−N(Rd)−[ここで、RdはJまたは縮合J−R4−W1環系と縮合環を形成してもよい]、または−C(O)−(CRaRb)n−N(Rc)−S(O)k−(CRaRb)−であり;
Zは−(CRaRb)n−C(O)−R7であり;
R7は−OR30、−NR31R32、−NH(CRaRb)n−C(O)−R7、−NHSO2R7、または−(CO)−NH−SO2−R7、またはR31であり;
R30はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
R31およびR32はそれぞれ独立して、H、または適宜1つ以上のR33で置換されていてもよいC1−C6アルキルであるか、あるいは、それらが結合しているN原子と一緒になって、3〜7員の複素環式環を形成することができ;
R33はそれぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、カルボキシル、−C(O)O−R30、−OR30 、−N(R30)2、またはヘテロシクリルであり;
R4はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシ、または1つ以上のR43で置換されたアルキル、ハロゲン、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、−CN、−OR40、または−NR41R42であり;
R41およびR42はそれぞれ独立して、H、アルキル、−(CH2)n−C(O)O−R40、−C(O)−R40、アリール、ヘテロアリールであるか;あるいは、R41およびR42は、それらが結合するN原子と一緒になって、3〜7員の複素環式環を形成することができ;
R43はそれぞれ独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、−NR41R42、またはアルコキシであり;
W1は−(CRaRb)i1−L1−(CRaRb)j1−R60またはR4であり;あるいは、W1およびR4は一緒になって、5もしくは6員の炭素環式環、またはW1およびR4が結合する環と縮合し、適宜1、2、または3個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し、ここで、そのようなヘテロ原子はそれぞれ独立して、O、N、およびSから選択され、そのような複素環式環の任意の環原子は適宜、1つ以上の−L1−R13またはR13で置換されていてもよく;あるいは、W1はフェニル環と縮合し、1、2、または3個のヘテロ原子を有する5または6員の複素環式環であり、ここで、そのようなヘテロ原子はそれぞれ独立して、O、N、およびSから選択され、そのような縮合複素環式環およびフェニル環部位の任意の環原子は適宜、1つ以上のR14で置換されていてもよく;
L1は−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−NR10−、−C(O)NR10−、−N(R10)−(CH2)n−C(O)−、−N(R10)−C(O)−N(R10)−、−N(R10)−S(O)2−、−S(O)2−NR10−、または−N(S(O)2−(CH2)n−R60)2であり;
R60は、R13、−O−(CH2)n−R13、またはR10であり;
R10、R11およびR12はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
R13はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール、またはそのような環部位の任意の2または3個の縮合二環もしくは三環であるか、あるいは、R13およびR10は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環式環を形成し、ここで、R13の任意の環原子は適宜、1つ以上のR14またはR15で置換されていてもよく;
R14はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、パーハロアルキル、およびパーハロアルコキシ、−OR10、−(CH2)n−C(O)OR10、−SR10、−SO−R10、−S(O)2−R10、−(CH2)n−NR11R12、−NH−C(O)−(CH2)n−R12、−N(R11)−C(O)−(CH2)n−R12、または−NH(CH2)n−R12であり;
R15はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール、またはそのような環部位の任意の2つの縮合二環であり、ここで、R15の任意の環原子は適宜、1つ以上のR14で置換されていてもよく;
R5はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシ、1つ以上のR53で置換されたアルキル、ハロゲン、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、−CN、−OR50、または−NR51R52であり;
R40およびR50はそれぞれ独立して、Hまたはアルキルであり;
R51およびR52はそれぞれ独立して、Hまたはアルキル、−(CH2)n−C(O)O−R50、−C(O)−R50、アリール、ヘテロアリールであるか、あるいは、2つが結合するN原子と一緒になって、3〜7員の複素環式環を形成することができ;
RaおよびRbはそれぞれ独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、または適宜ヒドロキシルで置換されていてもよいアラルキルであるか;あるいは、同じ炭素に結合するRaおよびRbはいずれも一緒になって、オキソまたはシクロアルキルであり;
RcおよびRdはそれぞれ独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、−S(O)k−R7、または−C(O)−R7であり;
Aはシクロアルキルであり;
R2はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはそのような環部位の任意の2つの縮合環であり、ここで、R2の任意の環原子は適宜、1つ以上のR3で置換されていてもよく;
R3はそれぞれ独立して、H、アルキル、またはパーハロアルキルであり;
nはそれぞれ独立して、0、1、2、3、または4であり;
i1、i2、j1およびj2はそれぞれ独立して、0、1、2、3、または4である。]
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - X1A、X1B、X1C、X1Dがそれぞれ、CまたはCHである、請求項1に記載の化合物。
- X1A、X1B、X1C、およびX1Dのうち1つがNである、請求項1に記載の化合物。
- X1A、X1B、X1C、およびX1Dのうち2つがNである、請求項1に記載の化合物。
- X1E、X1FおよびX1Gのうち1つがNである、請求項1に記載の化合物。
- X1FがNである、請求項1に記載の化合物。
- X1HがOである、請求項1に記載の化合物。
- X1HがSである、請求項1に記載の化合物。
- Yが−C(O)−である、請求項1に記載の化合物。
- Yが−C(O)−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- Yが−C(O)−CH2−NH−C(O)−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- Yが−C(O)−CH2−NH−C(O)−CH2−NH−S(O)2−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- Yが−C(O)−CH2−NH−C(O)−CH2−NH−である、請求項1に記載の化合物。
- Yが−C(O)−CH2−NH−C(O)−CH2−NH−S(O)2−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- Zが−CH2C(O)OHである、請求項1に記載の化合物。
- W1が−(CRaRb)i1−L1−(CRaRb)j1−R60である、請求項1〜26に記載の化合物。
- i1が0である、請求項1に記載の化合物。
- i1が1である、請求項1に記載の化合物。
- i1が2である、請求項1に記載の化合物。
- j1が0である、請求項1に記載の化合物。
- j1が1である、請求項1に記載の化合物。
- j1が2である、請求項1に記載の化合物。
- L1が−NR10C(O)−である、請求項1に記載の化合物。
- L1が−NR10−である、請求項1に記載の化合物。
- L1が−N(R10)SO2−である、請求項1〜36に記載の化合物。
- R10が−Hである、請求項35〜37に記載の化合物。
- R60がR13である、請求項1〜38に記載の化合物。
- R60が−O−(CH2)n−R13である、請求項1〜38に記載の化合物。
- R60におけるnが0である、請求項40に記載の化合物。
- R60におけるnが1である、請求項40に記載の化合物。
- R13がフェニルである、請求項39〜42に記載の化合物。
- R13がシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項39〜42に記載の化合物。
- R13がシクロペンチル、シクロヘキシル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、チオフェニル、1,2,4−オキサジアゾリル、フラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、またはピペリジニルである、請求項44に記載の化合物。
- R13が置換されていない、または1つ以上の環部位において、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、−CF3、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、−OCF3、ハロゲン、メチルチオ、および−SO2CH3から成る群から選択される置換基で置換されている、請求項39〜45に記載の化合物。
- R13が1つ以上のメチル、メトキシ、F、または−CF3で置換されている、請求項46に記載の化合物。
- RaおよびRbがそれぞれHである、請求項27〜48に記載の化合物。
- RaおよびRbのうち少なくとも1つが−CH3である、請求項27〜48に記載の化合物。
- RaおよびRbのうち少なくとも1つがベンジルまたはヒドロキシベンジルである、請求項27〜48に記載の化合物。
- Aにおけるシクロアルキルが部分的に飽和である、請求項1に記載の化合物。
- R2がアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2がシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2がアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R2が少なくとも1つのR3で置換された、請求項53〜55のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR3がアルキルである、請求項56に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR3がパーハロアルキルである、請求項56に記載の化合物。
- 化合物が表1の化合物1〜153、またはそれらの任意の薬学的に許容可能な塩のいずれか1つから選択される化合物である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜59のいずれか1つの化合物を、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む、医薬組成物。
- 受容体を、有効量の請求項1〜59のいずれか1項に記載の化合物、または請求項60に記載の医薬組成物と接触させることを特徴とする、グルカゴン様ぺプチド1受容体を調節する方法。
- 有効量の請求項1〜59のいずれか1項に記載の化合物、または請求項60に記載の医薬組成物を、患者に有効な効果をもたらすのに十分な頻度および期間において、患者に投与することを特徴とする、グルカゴン様ぺプチド1受容体の調節が適応する患者において、異常状態を治療する方法。
- 異常状態がI型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、過度な食欲、不十分な満腹感または代謝障害である、請求項62に記載の方法。
- 異常状態が非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項62に記載の方法。
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