JP2020517244A - 改善されたt細胞組成物および方法 - Google Patents
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2017年4月19日出願の米国仮特許出願第62/487,215号の優先権を主張し、その全体を参照により本明細書に組み込む。
本発明は、概して、キメラ抗原受容体(CAR)が発現されるように操作した免疫細胞(例えば、T細胞)の使用により疾患を治療することに関する。
同種異系CAR−T細胞は、健常なドナー由来のT細胞に、腫瘍関連抗原により特異的に活性化されるCARを賦与することにより生成する。ドナー不適合性は、同種異系移植で観察されているように、移植片対宿主(GvH)疾患、または宿主対移植片(HvG)拒絶反応によるCAR−T細胞の排除を生じ得る。対象の免疫系によって同種異系T細胞が拒絶されると、同種異系CAR−T細胞の残留性が制限され、自家CAR−T細胞と比較して有効性が低下する恐れがある(Berger, C. et al., 2015, Cancer Immunol Res 3, 206-16;Kochenderfer, J. et al., 2013, Blood 122, 4129-39)。これは、固形腫瘍のような状況において特に重要となる可能性があり、この場合、CAR−Tの長期残留性が持続的応答に重要となり得る。
したがって、残留性を改善した同種異系CAR−T細胞の必要性がある。
一態様では、本発明は、ウイルスタンパク質を含まない単離したT細胞の主要組織適合複合体(MHC)クラスIの細胞表面発現レベルと比較して、MHCクラスIの細胞表面発現レベルを減少させるウイルスタンパク質、ならびに細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を含む単離したT細胞を提供する。
いくつかの実施形態では、ウイルスタンパク質は、CARを含むがウイルスタンパク質を含まない単離したT細胞のCARの細胞表面発現レベルと比較して、CARの細胞表面発現を著しくは減少させない。
いくつかの実施形態では、単離したT細胞は、CARを含むがウイルスタンパク質を含まない単離したT細胞のインビボでの残留性と比較して、インビボでの残留性の改善を示す。
いくつかの実施形態では、単離したT細胞は、CARを含むがウイルスタンパク質を含まない単離したT細胞により誘発される移植片対宿主疾患(GVHD)応答と比較して、組織不適合レシピエントにおいてGVHD応答をまったく誘発しないか、または誘発が減少する。いくつかの実施形態では、レシピエントは、ヒトまたはサルである。
いくつかの実施形態では、MHCクラスIの細胞表面発現レベルは、ウイルスタンパク質を含まないT細胞上のMHCクラスIの細胞表面発現レベルと比較して、少なくとも約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%または100%減少する。いくつかの実施形態では、MHCクラスIの細胞表面発現レベルは、フローサイトメトリーにより測定され得る。
いくつかの実施形態では、CARおよびウイルスタンパク質を含む本発明のT細胞を投与すると、応答の持続時間は、ウイルスタンパク質を発現しないT細胞の投与と比較して、少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%または100%増加する。いくつかの実施形態では、ウイルスタンパク質は、表1から選択される。
いくつかの実施形態では、CARおよびウイルスタンパク質を含む本発明のT細胞を投与すると、残留性は、ウイルスタンパク質を発現しないT細胞の投与と比較して、少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%または100%改善する。いくつかの実施形態では、ウイルスタンパク質は、表1から選択される。
別の態様では、本発明は、単離したT細胞を生成する方法であって、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むCARを発現するT細胞を、ウイルスタンパク質が発現されるように改変するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、抗NK細胞アンタゴニストが発現されるようにT細胞を改変するステップをさらに含み得る。
いくつかの実施形態では、ウイルスタンパク質をコードするポリヌクレオチドは、例えば、これに限定されないが、エレクトロポレーションによって細胞に導入され得る。
いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドは、トランスポゾン/トランスポザーゼ系、ウイルスベースの遺伝子導入系またはエレクトロポレーションによって細胞に導入され得る。
いくつかの実施形態では、ウイルスベースの遺伝子導入系は、組換えレトロウイルスまたはレンチウイルスを含む。
いくつかの実施形態では、抗NK細胞アンタゴニストが発現されるようにT細胞を改変するステップは、NK細胞アンタゴニストをコードするポリヌクレオチドを、例えば、これに限定されないが、エレクトロポレーションによって細胞に導入することを含む。
いくつかの実施形態では、障害は、がん、自己免疫疾患、または感染症であり得る。いくつかの実施形態では、細胞は、複数回提供され得る。いくつかの実施形態では、細胞は、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7日またはそれ以上の間隔で対象に提供され得る。いくつかの実施形態では、障害は、ウイルス性疾患、細菌性疾患、がん、炎症性疾患、免疫疾患、または加齢に伴う疾患であり得る。
本発明の方法のいくつかの実施形態では、単離したT細胞は、NK細胞アンタゴニストをさらに含むことができる。
本発明の方法のいくつかの実施形態では、NK細胞アンタゴニストは、抗NK細胞阻害受容体抗体であり得る。いくつかの実施形態では、抗NK細胞阻害受容体抗体は、抗KIR抗体であり得る。
いくつかの実施形態では、方法は、1つまたは複数の追加の治療薬を対象に投与するステップを含むことができる。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗体または化学療法剤であり得る。
別の態様では、本発明は、(i)ウイルスタンパク質を含まない単離したT細胞の主要組織適合複合体(MHC)クラスI分子の細胞表面発現レベルと比較して、MHCクラスI分子の細胞表面発現レベルを減少させるウイルスタンパク質と、(ii)キメラ抗原受容体(CAR)とをコードするポリヌクレオチドであって、(i)および(ii)が同時発現する、ポリヌクレオチドを含むベクターを提供する。いくつかの実施形態では、ベクターは、ウイルスベクターであり得る。
本発明の実践では、他に指示しない限り、分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の在来の技術を利用し、これらは当分野の技術の範囲内にある。このような技術は、分子クローニング:A Laboratory Manual, second edition (Sambrook et al., 1989) Cold Spring Harbor Press;Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984);Methods in Molecular Biology, Humana Press;細胞生物学:A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press;Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed., 1987);Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press;細胞および組織培養:Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-1998) J. Wiley and Sons;Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.);Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987);Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., eds., 1987);PCR:The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994);Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991);Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999);Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997);Antibodies (P. Finch, 1997);抗体:a practical approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989);モノクローナル抗体:a practical approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000);抗体の使用:a laboratory manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999);The Antibodies (M. Zanetti and J.D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995)のような文献において十分に説明される。
本明細書において使用する場合、「自家」は、対象を治療するために使用する細胞、細胞株、または細胞集団が、この対象に由来することを意味する。
本明細書において使用する場合、「同種異系」は、対象を治療するために使用する細胞または細胞集団が、この対象に由来せず、ドナーに由来することを意味する。
本明細書において使用する場合、用語「内在性」は、生物、細胞、組織または系に由来するか、またはその内部で産生される任意の物質を指す。
本明細書において使用する場合、用語「外因性」は、生物、細胞、組織または系の外部から導入されるか、またはそれらの外部で産生される任意の物質を指す。
本明細書において使用する場合、用語「発現」は、プロモーターにより促進される特定のヌクレオチド配列の転写および/または翻訳を指す。
本明細書において使用する場合、「発現制御配列」は、核酸の転写を方向づける核酸配列を意味する。発現制御配列は、プロモーター、例えば、構成型もしくは誘導型プロモーター、またはエンハンサーであり得る。発現制御配列は、転写される核酸配列に動作可能に結合する。
本発明の任意のベクターについては、ベクターは、本明細書に開示のプロモーターを含んでもよい。
「宿主細胞」は、ポリヌクレオチド挿入断片を組み込むためのベクターのレシピエントであり得るか、またはそのレシピエントであった個々の細胞または細胞培養物を含む。宿主細胞は、単一宿主細胞の後代を含み、この後代は、自然、偶発的、または計画的変異のために、元の親細胞と必ずしも完全に同一(形態学またはゲノムDNA相補性において)でなくてもよい。宿主細胞は、本発明のポリヌクレオチドによりインビボでトランスフェクトした細胞を含む。
用語「stalkドメイン」は、膜貫通ドメインを細胞外リガンド結合ドメインに結合させるように機能する、任意のオリゴペプチドまたはポリペプチドを指すために本明細書において使用する。特には、stalkドメインは、細胞外リガンド結合ドメインのさらなる可動性および接触性をもたらすために使用する。
用語「細胞内シグナル伝達ドメイン」は、エフェクターシグナル機能シグナルを形質導入し、細胞が特殊化した機能を実行するように方向づけるタンパク質の部分を指す。
「共刺激分子」は、本明細書において使用する場合、共刺激リガンドと特異的に結合し、これにより細胞による共刺激応答、例えば、これに限定されないが、増殖を媒介する、T細胞上の同族結合パートナーを指す。共刺激分子は、MHCクラスI分子、BTLAおよびTollリガンド受容体を含むが、これらに限定されない。共刺激分子の例としては、CD27、CD28、CD8、4−1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD−1、ICOS、リンパ球機能関連抗原1(LFA−1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7−H3およびCD83と特異的に結合するリガンド等を含む。
本明細書において使用する場合、「形質転換」は、核酸断片を宿主生物のゲノム内へ導入し、遺伝子的に安定な遺伝を生じさせることを指す。形質転換した核酸断片を含む宿主生物は、「トランスジェニック」または「組換え」または「形質転換」生物と呼ばれる。
「回復」は、治療を施さない場合と比較した、1つまたは複数の症状の減少、または改善を意味する。「回復」はまた、症状の持続時間の短縮または減少を含む。
本明細書において使用する場合、「対象」は、任意の哺乳動物、例えば、ヒト、またはサルである。哺乳動物は、家畜、競技用動物、ペット、霊長類、ウマ、イヌ、ネコ、マウスおよびラットを含むが、これらに限定されない。例示的実施形態では、対象は、ヒトである。例示的実施形態では、対象は、サル、例えば、カニクイザルである。
本明細書において使用する場合、「同種異系反応性」は、胸腺での発生の間に遭遇しなかったMHC複合体をT細胞が認識する能力を指す。同種異系反応性は、宿主対移植片拒絶反応および移植片対宿主疾患として臨床的に現れる。
本明細書において「およそ/約(about)」の値またはパラメータに言及する場合、その値またはパラメータそれ自体を指示する実施形態を含む(および記載する)。例えば、「約X」に言及する記載は、「X」の記載を含む。数値範囲は、その範囲を定義する数値を含む。
本明細書において「含む」という言葉を用いて実施形態を記載する場合はいつでも、「からなる」および/または「から本質的になる」という意味において記載される、別の類似の実施形態もまた提供されることが理解される。
例示的方法および材料を本明細書において記載するが、本明細書に記載のものと類似または等価の方法および材料もまた本発明の実践または試験において使用することができる。材料、方法、および例は、単なる例示であり、限定することは意図しない。
主要組織適合複合体クラス(MHC)I細胞表面発現を下方制御する組成物および方法を本明細書において提供する。単離したT細胞、例えばCAR−T細胞の機能活性を改善するためのこのような組成物および方法の使用をまた提供する。本明細書において提供する方法および組成物は、CAR−T細胞のインビボでの残留性および治療有効性を改善するのに有用である。
本明細書において提供する単離したT細胞は、(i)MHCクラスI細胞表面発現を下方制御するウイルスタンパク質および(ii)キメラ抗原受容体(CAR)を発現する。好適には、本明細書において提供する単離したT細胞は、ウイルスタンパク質を発現しない細胞と比較して、インビボでの残留性の改善を示す。好ましくは、ウイルスタンパク質は、単離したT細胞のCAR細胞表面発現を減少させない。
いくつかの実施形態では、本発明の単離したT細胞は、表1に列挙するウイルスタンパク質配列、またはウイルス配列を有するウイルス配列を含む(例えば、発現する)。
いくつかの実施形態では、本発明のCARの細胞内シグナル伝達ドメインは、41BB(GenBank:AAA53133)およびCD28(NP_006130.1)の断片からなる群から選択される共刺激分子の一部を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の細胞は、組織または細胞と共培養することにより増殖させることができる。細胞はまた、例えば、対象への細胞の投与後、対象の血液においてインビボで増殖させることができる。
発現ベクターおよびポリヌクレオチド組成物の投与を本明細書においてさらに記載する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載のポリヌクレオチドのいずれかを生成する方法を提供する。
このような任意の配列と相補的なポリヌクレオチドをまた、本発明により包含する。ポリヌクレオチドは、一本鎖(コードするか、もしくはアンチセンス)または二本鎖であり得、DNA(ゲノム、cDNAもしくは合成)またはRNA分子であり得る。RNA分子は、イントロンを含みDNA分子に1対1で対応するHnRNA分子、およびイントロンを含まないmRNA分子を含む。追加のコードまたは非コード配列は、本発明のポリヌクレオチド内に存在し得るが、そうである必要はなく、ポリヌクレオチドは、他の分子および/または支持物質に結合し得るが、そうである必要はない。
本発明のポリヌクレオチドは、化学合成、組換え法、またはPCRを使用して得ることができる。ポリヌクレオチド化学合成の方法は、当技術分野において周知であり、本明細書において詳細に記載する必要はない。当業者は、本明細書において提供する配列および市販のDNA合成機を使用して所望のDNA配列を生成することができる。
RNAは、適切なベクター内の単離したDNAを使用し、これを適した宿主細胞内に挿入することにより得ることができる。細胞が増殖し、DNAがRNAに転写されると、例えば、Sambrook et al., 1989、上記に記載のような当業者に周知の方法を使用してRNAを単離することができる。
上記の方法により得られる単離したT細胞、またはこのような単離したT細胞に由来する細胞株を医薬として使用することができる。いくつかの実施形態では、このような医薬を、例えば、ウイルス性疾患、細菌性疾患、がん、炎症性疾患、免疫疾患、または加齢に伴う疾患のような障害を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態では、がんは、胃がん(gastric cancer)、肉腫、リンパ腫、白血病、頭頸部がん、胸腺がん、上皮がん、唾液腺がん、肝がん、胃がん(stomach cancer)、甲状腺がん、肺がん、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、食道がん、膵がん、神経膠腫、白血病、多発性骨髄腫、腎細胞癌、膀胱がん、子宮頸がん、絨毛癌、結腸がん、口腔がん、皮膚がん、および黒色腫からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、対象は、局所進行性もしくは転移性の黒色腫、扁平細胞頭頸部がん(SCHNC)、卵巣癌、肉腫、または再発もしくは難治性の古典的ホジキンリンパ腫(cHL)を有する、あらかじめ治療された成人対象である。
いくつかの実施形態では、本発明による単離したT細胞、または単離したT細胞に由来する細胞株は、それを必要とする対象における障害の治療のための医薬の製造において使用することができる。いくつかの実施形態では、障害は、例えば、がん、自己免疫疾患、または感染症であり得る。
いくつかの実施形態では、本発明の単離したT細胞は、インビボでの安定したT細胞発現を起こすことができ、長時間持続することができる。
本発明の治療の方法は、回復、治癒または予防することができる。本発明の方法は、自家免疫療法の一部、または同種異系免疫療法の治療の一部であり得る。本発明は、同種異系免疫療法に特に適する。ドナー由来のT細胞は、標準的プロトコルを使用して非同種異系反応性細胞に形質転換し、必要に応じて増殖させ、これにより1人または幾人かの対象に投与可能なCAR−T細胞を生成することができる。このようなCAR−T細胞療法は、「容易に入手可能な(off the shelf)」治療薬として利用可能となり得る。
いくつかの実施形態では、本発明の単離したT細胞は、対象に非経口的に投与することができる。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書において提供する単離したT細胞のいずれかの、それを必要とする対象における、がん治療のための、または腫瘍の増殖または進行を阻害するための医薬の製造における使用をまた提供する。
いくつかの実施形態では、MHCクラスIの細胞表面発現レベルは、ウイルスタンパク質を含まないT細胞上のMHCクラスIの細胞表面発現レベルと比較して、少なくとも約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%または100%減少する。いくつかの実施形態では、MHCクラスIの細胞表面発現レベルは、フローサイトメトリーにより測定され得る。
いくつかの実施形態では、CARおよび表1から選択されるウイルスタンパク質を含む本発明のT細胞を投与すると、表1から選択されるウイルスタンパク質を発現しないT細胞の投与と比較して、応答の持続時間が少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%または100%増加する。
いくつかの実施形態では、CARおよび表1から選択されるウイルスタンパク質を含む本発明のT細胞を投与すると、表1から選択されるウイルスタンパク質を発現しないT細胞の投与と比較して、残留性が少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%または100%改善される。
いくつかの実施形態では、治療は、抗体療法、化学療法、サイトカイン療法、樹状細胞療法、遺伝子療法、ホルモン療法、レーザー光療法および放射線療法の群から選択される、がんに対する1つまたは複数の療法と併用することができる。
本発明はまた、本発明の方法における使用のためのキットを提供する。本発明のキットは、本明細書に記載のウイルスタンパク質およびCARをコードする1つまたは複数のポリヌクレオチドを含む単離したT細胞を含む1つまたは複数の容器、ならびに本明細書に記載の本発明の方法のいずれかによる使用のための説明書を含む。一般には、このような説明書は、上記の治療的処置のための単離したT細胞の投与の説明を含む。
キットでは、緩衝液および解釈的情報のような追加の要素を提供してもよい。通常、キットは、容器、および容器上または容器に付随したラベルまたは添付文書を含む。
以下の例は、例示目的のみのために提供し、本発明の範囲を限定することを決して意図しない。実際、本発明の種々の改変は、本明細書に指示し記載するものに加えて、前述の記載により当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれる。
T細胞上でのMHCクラスI分子細胞表面発現の下方制御
本例では、CARを発現する単離したT細胞上でのMHCクラスIの細胞表面発現を下方制御するウイルスタンパク質の使用を説明する。
このような結果は、ウイルスタンパク質が、CAR−T細胞表面上でのMHCクラスI提示を減少させることが可能であることを実証する。
本例では、インビトロおよびインビボの両方におけるCAR−T細胞活性およびT細胞による同種異系反応性に対する同時発現ウイルスタンパク質の作用を説明する。本試験では、種々のCMVタンパク質を同時発現するCAR−T細胞を、インビトロでのT細胞による同種異系反応性アッセイを使用して評価する。MHCクラスI細胞表面発現を測定して、MHCクラスI細胞表面発現と同種異系反応性との相関性を判定する。
同種異系反応性を判定するために、混合リンパ球反応(MLR)アッセイを利用する。アッセイは、2人の対立遺伝子不適合ドナー由来のT細胞をインキュベートし、次いで、増殖およびサイトカイン放出をモニターすることを含む。アッセイでは、不適合のMHC/TCR対を有するドナーは、適合するMHC/TCR対を有するドナーと比較して、増殖およびサイトカイン産生が増加することにより応答する。
本例では、MHCクラスI細胞表面発現を下方制御するウイルスタンパク質を同時発現するCAR−T細胞のNK細胞によるHvGについての評価を説明する。
対立遺伝子適合MHCクラスI分子を欠く細胞は、NK細胞により非自己として認識され、除去される(宿主対移植片拒絶反応、またはHvG)。MHCクラスI表面発現を下方制御するウイルスタンパク質を同時発現するCAR−T細胞のNK細胞によるHvGの程度を判定するために、インビトロおよびインビボでのアッセイを使用する。
インビトロアッセイ。対立遺伝子非適合ドナー由来のNK細胞を別々に精製する。精製したNK細胞を、HvG反応を誘導する能力について、MLRアッセイを使用して評価する。アッセイは、2人の対立遺伝子不適合ドナー由来のT細胞をインキュベートし、次いで、増殖およびサイトカイン放出をモニターすることを含む。アッセイでは、不適合のMHC/TCR対を有するドナーは、適合するMHC/TCR対を有するドナーと比較して、増殖およびサイトカイン産生が増加することにより応答する。
本例では、ウイルスタンパク質を発現してMHCクラスI細胞表面発現を減少させるCAR−T細胞の、NK細胞による除去を減弱させる、抗NK細胞阻害受容体抗体の使用を説明する。
KIRおよびレクチン様分子のようなNK細胞阻害受容体を特異的に結合させる抗体を生成し、MHCクラスI阻害シグナル伝達を模倣する能力について試験する。生化学的アッセイおよび上記と同様のインビトロアッセイを使用して、その結合および機構的特性について抗体を評価する。選択された抗NK細胞阻害受容体抗体を一本鎖抗体(scFv)として、ウイルスタンパク質を同時発現するCAR−T細胞表面上に同時発現させ、前述のインビトロアッセイを使用して試験する。NK細胞による殺傷を減少させたCAR−T細胞を、インビボでのCAR−T細胞活性、CAR−T細胞残留性およびHvG拒絶反応について、前述のNSGマウスモデルを使用して評価する。
特許、特許出願、論文、教科書等を含む、本明細書において引用するすべての参照、およびそれらに引用される参照は、既に組み込まれていない範囲において、その全体を参照により本明細書に組み込む。組み込まれる文献および類似の資料の1つまたは複数が、これらに限定されないが、定義する用語、用語の用法、記載する技術等を含む本出願と異なるか、または矛盾する場合には、本出願により規制することとなる。
Claims (45)
- (i)ウイルスタンパク質を含まない単離したT細胞の主要組織適合複合体(MHC)クラスIの細胞表面発現レベルと比較して、MHCクラスIの細胞表面発現レベルを減少させるウイルスタンパク質と、
(ii)細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)と
を含む、単離したT細胞。 - ウイルスタンパク質が、サイトメガロウイルス(CMV)タンパク質、アデノウイルスタンパク質、ヘルペスウイルスタンパク質、またはヒト免疫不全ウイルスタンパク質である、請求項1に記載の単離したT細胞。
- ウイルスタンパク質が、ICP47、K3、K5、E19、US3、US6.US2、U21、Nef、US10またはU21である、請求項1または2に記載の単離したT細胞。
- ウイルスタンパク質が、CARを含むがウイルスタンパク質を含まない単離したT細胞のCARの細胞表面発現レベルと比較して、CARの細胞表面発現レベルを著しくは減少させない、請求項1から3のいずれか1項に記載の単離したT細胞。
- NK細胞アンタゴニストをさらに含む、請求項1から4のいずれか1項に記載の単離したT細胞。
- NK細胞アンタゴニストが、抗NK細胞阻害受容体アゴニスト抗体または抗NK細胞活性化受容体アンタゴニスト抗体である、請求項5に記載の単離したT細胞。
- 抗NK細胞阻害受容体抗体が、一本鎖可変断片(scFv)を含む、請求項6に記載の単離したT細胞。
- 抗NK細胞阻害受容体抗体が、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、CD94−NKG2A/C/Eヘテロ二量体、2B4(CD244)受容体、またはキラー細胞レクチン様受容体G1(KLRG1)受容体に特異的に結合する、請求項6または7に記載の単離したT細胞。
- KIRが、KIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL3、KIR3DL1、KIR3DL2、KIR3DL3、KIR2DL5A、KIR2DL5BまたはKIR2DL4である、請求項8に記載の単離したT細胞。
- ウイルスタンパク質を含まないことを除いて単離したT細胞のすべての構成成分を含む第2の単離T細胞のインビボでの残留性と比較して、インビボでの残留性の改善を示す、請求項1から9のいずれか1項に記載の単離したT細胞。
- ウイルスタンパク質を含まないことを除いて単離したT細胞のすべての構成成分を含む第2の単離T細胞により誘発される移植片対宿主疾患(GVHD)応答と比較して、組織不適合レシピエントにおいてGVHD応答をまったく誘発しないか、または誘発が減少する、請求項1から10のいずれか1項に記載の単離したT細胞。
- 請求項1から11のいずれか1項に記載の単離したT細胞のうちの複数を含むCAR−T細胞集団。
- MHCクラスIの細胞表面発現レベルが、ウイルスタンパク質を含まないT細胞上のMHCクラスIの細胞表面発現レベルと比較して、少なくとも約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%または99%減少する、請求項12に記載のCAR−T細胞集団。
- MHCクラスIの細胞表面発現レベルが、フローサイトメトリーにより測定される、請求項13に記載のCAR−T細胞集団。
- 単離したT細胞を生成する方法であって、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むCARを発現するT細胞を、ウイルスタンパク質が発現されるように改変するステップを含む、方法。
- 抗NK細胞アンタゴニストが発現されるようにT細胞を改変するステップをさらに含む、請求項14または15に記載の方法。
- ウイルスタンパク質が、細胞内に安定に導入される、請求項14から16のいずれか1項に記載の方法。
- ウイルスタンパク質をコードするポリヌクレオチドが、トランスポゾン/トランスポザーゼ系、ウイルスベースの遺伝子導入系またはエレクトロポレーションによって細胞に導入される、請求項14から17のいずれか1項に記載の方法。
- キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドが、トランスポゾン/トランスポザーゼ系、エレクトロポレーションまたはウイルスベースの遺伝子導入系により細胞に導入される、請求項14から18のいずれか1項に記載の方法。
- ウイルスベースの遺伝子導入系が、組換えレトロウイルスまたはレンチウイルスを含む、請求項19に記載の方法。
- NK細胞アンタゴニストをコードするポリヌクレオチドが、トランスポゾン/トランスポザーゼ系によって、ウイルスベースの遺伝子導入系によって、またはエレクトロポレーションによって細胞に導入される、請求項16から20のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1から11のいずれか1項に記載の単離したT細胞を含む、障害の治療における使用のための医薬組成物。
- 障害が、がん、自己免疫疾患、または感染症である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 細胞が、複数回提供される、請求項22または23に記載の医薬組成物。
- 細胞が、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7日またはそれ以上の間隔で対象に提供される、請求項24に記載の医薬組成物。
- 障害が、ウイルス性疾患、細菌性疾患、がん、炎症性疾患、免疫疾患、または加齢に伴う疾患である、請求項25に記載の医薬組成物。
- 請求項1から14のいずれか1項に記載の単離したT細胞を対象に投与するステップを含む、対象において障害を治療するための方法。
- 請求項1から14のいずれか1項に記載の単離したT細胞を対象に投与するステップを含む、対象においてGVHDを減少させる方法。
- 請求項1から14のいずれか1項に記載の単離したT細胞を対象に投与するステップを含む、対象において残留性を改善する方法。
- 請求項1から14のいずれか1項に記載の単離したT細胞を対象に投与するステップを含む、対象において持続的応答時間を延長する方法。
- 細胞が、対象に複数回提供される、請求項27から30のいずれか1項に記載の方法。
- 単離したT細胞の投与前に、対象が、治療薬であらかじめ治療されている、請求項27から31のいずれか1項に記載の方法。
- 治療薬が、抗体または化学療法剤である、請求項32に記載の方法。
- NK細胞アンタゴニストを投与するステップをさらに含む、請求項27から33のいずれか1項に記載の方法。
- NK細胞アンタゴニストが、抗NK細胞阻害受容体抗体である、請求項34に記載の方法。
- 抗NK細胞阻害受容体抗体が、抗KIR抗体である、請求項35に記載の方法。
- 障害が、ウイルス性疾患、細菌性疾患、がん、炎症性疾患、免疫疾患、または加齢に伴う疾患である、請求項27から36のいずれか1項に記載の方法。
- がんが、血液悪性腫瘍または固形がんである、請求項37に記載の方法。
- 血液悪性腫瘍が、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好酸球性白血病(CEL)、骨髄異形成症候群(MDS)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、または多発性骨髄腫(MM)から選択される、請求項38に記載の方法。
- 固形がんが、胆道がん、膀胱がん、骨軟部癌、脳腫瘍、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、結腸直腸腺癌、結腸直腸がん、類腱腫、胚性がん、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、胃腺癌、多形神経膠芽腫、婦人科腫瘍、頭頸部扁平上皮癌、肝がん、肺がん、悪性黒色腫、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、膵管腺癌、原発星細胞腫、原発甲状腺がん、前立腺がん、腎がん、腎細胞癌、横紋筋肉腫、皮膚がん、軟部肉腫、精巣胚細胞腫瘍、尿路上皮がん、子宮肉腫、または子宮がんから選択される、請求項38に記載の方法。
- 1つまたは複数の追加の治療薬を対象に投与するステップをさらに含む、請求項27から40のいずれか1項に記載の方法。
- 追加の治療薬が、抗体または化学療法剤である、請求項41に記載の方法。
- (i)ウイルスタンパク質を含まない単離したT細胞の主要組織適合複合体(MHC)クラスI分子の細胞表面発現レベルと比較して、MHCクラスI分子の細胞表面発現レベルを減少させるウイルスタンパク質と、(ii)キメラ抗原受容体(CAR)とをコードするポリヌクレオチド。
- 請求項43に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- ウイルスベクターである、請求項44に記載のベクター。
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