JP2020516582A - 銀および抗生物質を含むナノシステムならびに細菌感染症の治療のための使用 - Google Patents

銀および抗生物質を含むナノシステムならびに細菌感染症の治療のための使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、担体上に担持された金属銀ナノ粒子を含む組成物であって、担体が、粒子の形態であり、担体が、不活性担体または抗生物質から選択され、担体が不活性担体である場合には少なくとも１種の抗生物質をさらに含む、組成物を指す。本発明は、少なくとも１種の抗生物質に耐性のある少なくとも１種の細菌株によって引き起こされる感染症の治療に使用するための、上記組成物または銀ナノ粒子と少なくとも１種の抗生物質との混合物を含むナノシステムも開示する。本発明はさらに、医薬組成物と、組成物およびナノシステムの調製方法とを開示する。

Description

本発明は、耐性菌によって引き起こされる感染症の治療のための、抗生物質と組み合わせた銀ナノ粒子の使用、ならびに担持された銀ナノ粒子および抗生物質を含む組成物に関する。
［抗生物質および抗生物質耐性］ 抗生物質は、細菌感染症を予防および治療するために使用される薬剤である。それらは、死滅させる（殺菌）または細菌の増殖を阻害する（静菌）のいずれかであり得、それらの作用機序、化学構造、または活性スペクトルに基づいて分類される。
抗生物質耐性は、これらの薬剤の使用に反応して細菌が変化すると発生する。人間または動物ではなく細菌が抗生物質耐性になる。これらの細菌は、人間および動物に感染する場合があり、それらが引き起こす感染症は、非耐性菌によって引き起こされる感染症よりも治療が困難である。それは、疾患または状態の治癒における抗生物質などの薬物の有効性の低下につながる。一部の細菌は、特定の抗生物質に自然に耐性があるが、他の細菌は、抗生物質に曝露されるとその遺伝子の一部の変異によって耐性を獲得できる。この耐性（生来または後天性）は、細菌が、たとえ異なる種であっても、遺伝物質を次々に容易に交換できるため他の細菌種に広がる可能性がある。
抗生物質耐性は、世界のすべての地域で危険なほど高いレベルに上昇している。新しい耐性機構が世界中に出現し広がり、一般的な感染症疾患の治療能力を脅かしている。肺炎、結核、血液中毒、および淋病などの増加する感染症のリストは、現在使用されている抗生物質の効果が低下するため、治療が難しくなり、時には不可能になっている。
抗生物質を処方箋なく人間または動物用途に購入できる場合、耐性の出現および広がりは、さらに悪化する。同様に、標準的な治療ガイドラインのない国では、抗生物質は、医療従事者および獣医によって過剰に処方され、公衆によって過剰に使用されることがよくある。
ポスト抗生物質時代に向かっている可能性があり、この時代では、一般的な感染症および軽傷が再び命を奪う可能性がある。抗生物質耐性は、医療費の増加、入院期間の延長、および死亡率の増加につながる。
一方では、抗生物質の処方および使用方法を変更する必要がある。
他方で、抗生物質耐性菌により引き起こされる感染症を治療できる新しい治療法を開発する必要がある。
［銀の抗菌使用］ 現代の抗生物質の導入前は、コロイド銀が殺菌剤および消毒剤として使用されており、例えば１９２０年、Ｓｅａｒｌｅ、Ａ．Ｂ．において、「"Ｃｈａｐｔｅｒ ＶＩＩＩ：Ｇｅｒｍｉｃｉｄｅｓ ａｎｄ Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔａｎｔｓ"．Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ｃｏｌｌｏｉｄｓ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｇｅｒｓｔｅｉｎ−Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｏｒｏｎｔｏ：Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ：Ｌｏｎｄｏｎ Ｃｏｎｓｔａｂｌｅ＆Ｃｏ．」には、銀コロイド溶液を様々な希釈液で普通ブイヨンと混合し、腸チフス菌を接種してインキュベートすると、殺菌力が示されることが開示されている。同様の性質の他の実験が同じ出版物で言及されており、殺菌作用が全くないか、ごくわずかである他の金属コロイドとは対照的に、強い殺菌作用を有する殺菌剤としての銀コロイドの価値を示している。また、不活性担体の上に担持された銀の使用が、これらの殺菌剤の目的に使用された（スペイン特許第１３５，６９５号またはフランス特許第７８４ ９５９号）。
１９４０年代の現代の抗生物質の開発により、抗菌剤としての銀の使用は、減少した。
より最近では、多くの細菌株の抗生物質耐性を考慮して、特にナノテクノロジー分野の開発を応用して、コロイド銀の使用が再び検討されており、ナノサイズは、金属の化学的、物理的、および光学的特性を変化させることができる。細菌感染症を治療するための抗菌剤としての銀ナノ粒子およびコロイド銀の単独使用は、いくつかの出版物で検討されている（例えば、Ｒａｉ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．「Ｓｉｌｖｅｒ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｓ Ａ Ｎｅｗ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｓ」Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｄｖ．２００９，２７，７６−８３；Ｒｉｚｚｅｌｌｏ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．「Ｎａｎｏｓｉｌｖｅｒ−Ｂａｓｅｄ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｄｅｖｉｃｅｓ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｒａｗｂａｃｋｓ，ａｎｄ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．」Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．２０１４，４３，１５０１−１５１８；、および米国特許第２００９１４８４８４号を参照されたい）。
［銀と抗生物質との組み合わせ］ 銀は、抗菌剤として単独で使用するように試みられているだけでなく、抗生物質と組み合わせて使用されている。
例えば、１９６８年に銀および抗生物質のスルファジアジンナトリウムであるスルファジアジン銀（ＳＳＤ）を含有する化合物が開発された（例えば、Ｃｈｏｐｒａ Ｉ（２００７）．「Ｔｈｅ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｕｓｅ ｏｆ ｓｉｌｖｅｒ−ｂａｓｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ａｓ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｇｅｎｔｓ：ａ ｕｓｅｆｕｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｒ ａ ｃａｕｓｅ ｆｏｒ ｃｏｎｃｅｒｎ？」．Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．５９（４）：５８７−９０を参照されたい）。それにもかかわらず、その使用は、局所適用に限定されており、他の抗生物質がより効果的であることが判明したため、その使用は、ほとんど推奨されない。実際、その有効性は、概説「Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ．２０１０ Ｍａｒ １７；（３）：ＣＤ００６４７８」で疑問視されており、「銀含有包帯または局所薬剤が創傷治癒を促進するか、または傷の感染を防ぐかどうかを立証する証拠が不十分である」と述べられていた。
新しいクラスの無機抗菌剤、すなわち、ダプトマイシンを詰めた銀ナノクラスター構造での銀の使用が出現した。超微粒子範囲の各ナノクラスター構造は、１６個の銀原子および９個のグルタチオン保護リガンドを含有する。これらのナノクラスターは、強力な共有結合を介して、同じサイズ範囲のダプトマイシンと均一に結合している（Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｌｕｓｔｅｒ Ｂｏｍｂｓ：Ｓｉｌｖｅｒ Ｎａｎｏｃｌｕｓｔｅｒｓ Ｐａｃｋｅｄ ｗｉｔｈ Ｄａｐｔｏｍｙｃｉｎ」，ＡＣＳ Ｎａｎｏ（２０１６），１０（８），７９３４−７９４２を参照されたい）。銀ナノクラスターの代わりにかさ高い銀ナノ粒子をダプトマイシンと併用すると、ハイブリッドの抗菌効率が低下すると述べられている。
コロイド銀といくつかの抗生物質との物理的混合物も検討されている。元素銀および酸化銀でコーティングされた元素銀の両方の銀のナノ粒子は、いくつかの抗生物質と混合され、活性が試験されている。いくつかの相加的な抗菌活性が見出された（国際公開第ＷＯ２００６０７４１１７号を参照されたい）。
近年、抗生物質と組み合わせた銀イオンの作用が、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方で試験されている。銀は、溶存イオンの形態で、細菌細胞を主に２つの方法で攻撃することが見出された。それは、細胞膜の透過性を高め、細胞の代謝を妨害し、反応性の、しばしば有毒な酸素化合物の過剰生産をもたらす（「Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９ Ｊｕｎ ２０１３：Ｖｏｌ．５，Ｉｓｓｕｅ １９０，ｐｐ．１９０ｒａ８１」および同じ著者による国際公開第ＷＯ２０１３／０６３４０５Ａ１号を参照されたい）。これらの文書では、銀イオンと抗生物質とを組み合わせたさらなる調査が提案されている。それにもかかわらず、金属銀についての結果は開示されていない。イオン性銀と金属銀、具体的には、ナノ粒子との挙動および物理化学的特性の違いを考えると、これらの文書は、金属銀の抗生物質としての有用性を明らかにすることはできない。一方、イオン性銀には、人間を含む哺乳動物に投与すると毒性作用を示すことが記載されているという欠点があり、生体内で起こる還元プロセスにより青色呈色を引き起こす可能性がある。
その結果、抗生物質に対する耐性および医学分野での新しい抗生物質の探索は、差し迫った必要性であり、２０１４年に世界保健機関が起草し発行した特定の報告書の目的でさえある。それは、２０１６年９月に国連内で議論された問題でさえある。
銀ナノ粒子がその上に堆積したカオリン微粒子を示す図である（ｘ８８７０）。 図１（ａ）で強調表示されている領域をｘ２０３８０で示す図である。 図１（ｂ）で強調表示された領域（ｃ）をｘ６６０００で示す図である。銀ナノ粒子をカオリンの層状構造の表面にはっきりと認めることができる。 銀ナノ粒子がない領域とは対照的に、後方散乱電子下で観察したときの銀ナノ粒子（白色）を示す図である。 図１（ｂ）で強調表示された領域（ｄ）をｘ６６０００で示す図である。銀ナノ粒子をカオリンの層状構造の端にはっきりと認めることができる。
したがって、抗生物質に対する細菌耐性の上昇により、新しい抗菌治療を提供する必要がある。本発明は、細菌感染症の新しい組成物および治療を提供する、すなわち、耐性菌によって引き起こされる感染症の治療のための、抗生物質と組み合わせた金属銀ナノ粒子の使用、ならびに金属銀ナノ粒子および抗生物質を含む組成物に関する。
本発明の第１の態様は、担体上に担持された金属銀ナノ粒子を含む組成物であって、担体が、粒子の形態であり、上記担体が、不活性担体または抗生物質のいずれかから選択され、担体が不活性担体である場合、組成物が、少なくとも１種の抗生物質をさらに含む、組成物を指す。
本発明の第２の態様は、少なくとも１種の抗生物質に耐性のある少なくとも１種の細菌株によって引き起こされる感染症の治療に使用するための、上記で定義された第１の態様による組成物または銀ナノ粒子と少なくとも１種の抗生物質との混合物のいずれかを含むナノシステムの使用に関する。
さらに、本発明は、上記で定義された本発明の第１の態様による組成物の調製方法に関する。
本発明はまた、医薬品として使用するため、感染症の治療に使用するため、および感染症の治療における経口使用のための、本発明の第１の態様による、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤および担体上に担持された金属銀ナノ粒子を含む組成物を含む医薬組成物に関する。
本発明の第１の態様は、粒子の形態である担体上に担持された銀ナノ粒子を含む組成物であって、上記担体が、不活性担体または抗生物質のいずれかから選択され、担体が不活性担体である場合、組成物が、少なくとも１種の抗生物質をさらに含む、組成物を指す。
不活性担体は、好ましくは、クレイ、ゼオライト、シリカ、アルミナ、カオリン、および金属酸化物（例えば、ＭｇＯ）から選択されるが、これらに限定されない。好ましい実施形態によれば、不活性担体は、化学組成がＡｌ２Ｓｉ２Ｏ５（ＯＨ）４である粘土鉱物であるカオリン、カオリナイトに富む岩である。
本発明の枠において、「担持」とは、粉砕担体の表面に吸着、表面に含浸、表面に埋め込まれるなどのうちのいずれか１つを意味し、すなわち、銀ナノ粒子が、表面エネルギーの結果として粉砕担体の表面に付着する。担体（本発明の枠内では不活性担体または抗生物質のいずれか）の表面上の原子は、他の原子、この場合は銀原子を引き付けて結合し得、結合の性質は、弱いファンデルワールス力、共有結合、または静電引力である。したがって、本発明の組成物は、調製が簡単であり、担体は、不活性であろうと抗生物質であろうと、金属銀ナノ粒子と効果的に会合するために追加のリガンドを必要としない。
本発明の枠内において、「不活性担体」とは、金属銀ナノ粒子が担持される担体を指し、それは、医薬活性を有しておらず、具体的には、抗生物質活性を有していない。
担体は、好ましくは、金属銀ナノ粒子との効率的な相互作用を可能にする一方で、その医薬用途を可能にするサイズの微粒子に粉砕される。不活性担体の典型的な平均粒径は、０．１μｍ（マイクロメートル）以上、好ましくは０．２５μｍ以上、より好ましくは０．５μｍ以上である。不活性担体の典型的な平均粒径は、２００μｍ以下、好ましくは１００μｍ以下、より好ましくは５０μｍ以下である。最も好ましくは、平均粒径は、０．５〜５０μｍである。
抗生物質を担体として使用した場合の典型的な平均粒径は、０．１μｍ（マイクロメートル）以上である。抗生物質担体の典型的な平均粒径は、２００μｍ以下、好ましくは１００μｍ以下、より好ましくは５０μｍ以下である。最も好ましくは、平均粒径は、０．１〜５０μｍである。
本発明の組成物中の金属銀ナノ粒子は、典型的には１〜１００ナノメートルの直径を有する。好ましくは、直径は、約５ナノメートルを超え、より好ましくは約１０ナノメートルを超え、さらにより好ましくは約１５ナノメートルを超え、最も好ましくは約２０ナノメートルを超える。最も好ましくは、直径は、約２０ナノメートル〜約５０ナノメートルである。
本発明の態様のうちのいずれか１つによる組成物の抗生物質（例えば、第１の態様または第２の態様）は、成分として使用されるか（例えば、不活性担体上に担持された金属銀ナノ粒子と混合）、またはそれ自体が金属銀ナノ粒子の粉砕担体として作用するかにかかわらず、好ましくは、ペニシリン（アミノペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、ベータラクタマーゼ阻害剤、天然ペニシリン、およびペニシリナーゼ耐性ペニシリンを含む）、セファロスポリン、モノバクタム、ベータラクタマーゼ阻害剤、カルバペネム、アミノグルコシド、キノロン、テトラサイクリン、糖ペプチド、リンコマイシン、マクロライド、ケトリド、スルホンアミド、アミノグリコシド、オキサゾリジノン、またはコリスチン、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、ホスホマイシン、ニトロフラントイン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、フシジン酸、リネゾリド、ムピロシン、ダプトマイシン、クリンダマイシン、およびリファンピシンを含む群から選択されるが、これらに限定されない。
アミノペニシリンとしては、アモキシシリン（例えば、Ａｍｉｔｒｏｎ（登録商標）、Ｃｌａｍｏｘｙｌ（登録商標）、Ａｍｏｘｉｃｏｔ（登録商標）、Ｍｏｘａｔａｇ（登録商標）、Ｍｏｘｉｌｉｎ（登録商標）、Ａｍｏｘｉｌ（登録商標）、Ａｐｏ−Ａｍｏｘｉ（登録商標）、ＤｉｓｐｅｒＭｏｘ（登録商標）、Ｔｒｉｍｏｘ（登録商標））、およびアンピシリン（Ｐｒｉｎｃｉｐｅｎ（登録商標）、Ｔｏｔａｃｉｌｌｉｎ−Ｎ（登録商標）、Ｏｍｎｉｐｅｎ−Ｎ（登録商標）、Ｂｒｉｔａｐｅｎ（登録商標）、Ｇｏｂｅｍｉｃｉｎａ（登録商標）、Ｒｅｔａｒｐｅｎ（登録商標）、Ａｍｐｌｉｐｅｎｉ（登録商標）、Ｐｅｍｂｒｉｎｔｉｎ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
抗緑膿菌性ペニシリンとしては、カルベニシリン（例えば、Ｇｅｏｃｉｌｌｉｎ（登録商標）、Ｃａｒｂａｐｅｎ（登録商標）、Ｆｕｇａｃｉｌｌｉｎ（登録商標）、Ｇｅｏｐｅｎ（登録商標）、Ｐｙｏｃｉａｎｉｌ（登録商標））、ピペラシリン（例えば、Ｐｉｐｒａｃｉｌ（登録商標））、およびチカルシリン（例えば、Ｔｉｃａｒ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
ベータラクタマーゼ阻害剤としては、アモキシシリン／クラブラン酸（例えば、Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ（登録商標）、Ａｕｇｍｅｎｔｉｎｅ（登録商標）、Ｃｌａｖｕｌｉｎ（登録商標）、Ａｍｏｃｌａｎ（登録商標）、Ｃｕｒａｍ（登録商標）、Ｏｐｔａｍｏｘ（登録商標）、Ｍｏｘｔａｍ（登録商標）、Ｃｌａ−Ｂｉｏｍｏｘ（登録商標））、アンピシリン／スルバクタム（例えば、Ｕｎａｓｙｎ（登録商標））、ピペラシリン／タゾバクタム（例えば、Ｚｏｓｙｎ（登録商標））およびクラブラン酸／チカルシリン（例えば、Ｔｉｍｅｎｔｉｎ（登録商標））の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
天然ペニシリンとしては、ペニシリンＶカリウム（例えば、Ｂｅｅｐｅｎ−ＶＫ、ＰＣ Ｐｅｎ ＶＫ、Ｖｅｅｔｉｄｓ）、ペニシリンｇベンザチン（例えば、Ｂｉｃｉｌｌｉｎ Ｌ−Ａ（登録商標）、Ｉｓｏｊｅｃｔ Ｐｅｒｍａｐｅｎ（登録商標））、ペニシリンｇカリウム（例えば、Ｐｒｉｚｅｒｐｅｎ（登録商標））、プロカインペニシリン（例えば、Ｗｙｃｉｌｌｉｎ（登録商標））、およびペニシリンｇベンザチン／プロカインペニシリンの組み合わせ（例えば、Ｂｉｃｉｌｌｉｎ Ｃ−Ｒ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
ペニシリナーゼ耐性ペニシリンとしては、オキサシリン（例えば、Ｂａｃｔｏｃｉｌｌ（登録商標））、ジクロキサシリン（例えば、Ｄｙｃｉｌｌ（登録商標）、Ｄｙｎａｐｅｎ（登録商標））、およびナフシリン（例えば、Ｕｎｉｐｅｎ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
テトラサイクリンとしては、ドキシサイクリン（例えば、Ａｃｔｉｃｌａｔｅ（登録商標）、Ａｄｏｘａ（登録商標）、Ａｄｏｘａ ＣＫ（登録商標）、Ａｄｏｘａ Ｐａｋ（登録商標）、Ａｄｏｘａ ＴＴ（登録商標）、Ａｌｏｄｏｘ（登録商標）、Ａｖｉｄｏｘｙ（登録商標）、Ｄｏｒｙｘ（登録商標）、Ｄｏｘｙ １００（登録商標）、Ｄｏｘｙ ２００（登録商標）、Ｍｏｎｄｏｘｙｎｅ ＮＬ（登録商標）、Ｍｏｒｇｉｄｏｘ（登録商標）、Ｏｃｕｄｏｘ（登録商標）、Ｏｒａｃｅａ（登録商標）、Ｏｒａｘｙｌ（登録商標）、Ｐｅｒｉｏｓｔａｔ（登録商標）、Ｔａｒｇａｄｏｘ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌ（登録商標）、Ｖｉｂｒａ−Ｔａｂｓ（登録商標）、Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ（登録商標））、テトラサイクリン（例えば、Ｓｕｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ａｃｔｉｓｉｔｅ（登録商標）、Ａｌａ−Ｔｅｔ（登録商標））、およびミノサイクリン（例えば、Ｃｌｅｅｒａｖｕｅ−Ｍ（登録商標）、Ｄｙｎａｃｉｎ（登録商標）、Ｍｉｎｏｃｉｎ（登録商標）、Ｍｙｒａｃ（登録商標）、Ｓｏｌｏｄｙｎ（登録商標）、Ｘｉｍｉｎｏ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
セファロスポリンには５つの世代があり、それらは一般に、セファロスポリン／ベータラクタマーゼ阻害剤、第一世代セファロスポリン、第四世代セファロスポリン、次世代セファロスポリン、第二世代セファロスポリン、および第三世代セファロスポリンに分類される。
セファロスポリン／ベータラクタマーゼ阻害剤としては、アビバクタム／セフタジジム（例えば、Ａｖｙｃａｚ（登録商標））およびセフトロザン／タゾバクタム（例えば、Ｚｅｒｂａｘａ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
第一世代セファロスポリンとしては、セファドロキシル（例えば、Ｄｕｒｉｃｅｆ（登録商標））、セフラジン（例えば、Ｖｅｌｏｓｅｆ（登録商標））、セファクロル（例えば、Ｒａｎｉｃｌｏｒ（登録商標））、セフジニル（例えば、Ｏｍｎｉｃｅｆ（登録商標））、セファゾリン（例えば、Ａｎｃｅｆ（登録商標））、セフジトレン（例えば、Ｓｐｅｃｔｒａｃｅｆ）（登録商標））、セフポドキシム（例えば、Ｖａｎｔｉｎ（登録商標））、セフプロジル（例えば、Ｃｅｆｚｉｌ（登録商標））、セフチブテン（例えば、Ｃｅｄａｘ（登録商標））、セフロキシム（例えば、Ｃｅｆｔｉｎ（登録商標）、およびセファレキシン（例えば、Ｋｅｆｌｅｘ（登録商標）、Ｂｉｏｃｅｆ（登録商標）、Ｐａｎｉｘｉｎｅ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
第四世代セファロスポリンとしては、セフェピム（例えば、Ｍａｘｉｐｉｍｅ（登録商標））が挙げられるが、これに限定されない。
次世代セファロスポリンとしては、セフタロリン（例えば、Ｔｅｆｌａｒｏ（登録商標））が挙げられるが、これに限定されない。
第二世代セファロスポリンとしては、ロラカルベフ（例えば、Ｌｏｒａｂｉｄ（登録商標））、セフォテタン（例えば、Ｃｅｆｏｔａｎ）、セフロキシム（Ｚｉｎａｃｅｆ（登録商標）、Ｃｅｆｔｉｎ（登録商標））、セフプロジル（例えば、Ｃｅｆｚｉｌ（登録商標））、セフォキシチン（例えば、Ｍｅｆｏｘｉｎ（登録商標））、およびセファクロル（例えば、Ｒａｎｉｃｌｏｒ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
第三世代セファロスポリンとしては、セフチブテン（例えば、Ｃｅｄａｘ（登録商標））、セフトリアキソン（例えば、Ｒｏｃｅｐｈｉｎ（登録商標））、セフォタキシム（例えば、Ｃｌａｆｏｒａｎ（登録商標））、セフポドキシム（例えば、Ｖａｎｔｉｎ（登録商標））、セフジニル（例えば、Ｏｍｎｉｃｅｆ（登録商標））、セフィキシム（例えば、Ｓｕｐｒａｘ（登録商標））、セフジトレン（例えば、Ｓｐｅｃｔｒａｃｅｆ（登録商標））、セフチゾキシム（例えば、Ｃｅｆｉｚｏｘ）、セフォペラゾン（例えば、Ｃｅｆｏｂｉｄ（登録商標））、およびセフタジジム（例えば、Ｃｅｐｔａｚ（登録商標）、Ｆｏｒｔａｚ（登録商標）、Ｔａｚｉｃｅｆ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
キノロンとしては、ロメフロキサシン（例えば、Ｍａｘａｑｕｉｎ（登録商標））、オフロキサシン（例えば、Ｆｌｏｘｉｎ（登録商標））、ノルフロキサシン（例えば、Ｎｏｒｏｘｉｎ（登録商標））、ガチフロキサシン（例えば、Ｔｅｑｕｉｎ）、シプロフロキサシン（例えば、Ｃｉｐｒｏ（登録商標）、Ｐｒｏｑｕｉｎ（登録商標））、モキシフロキサシン（例えば、Ａｖｅｌｏｘ（登録商標））、レボフロキサシン（例えば、Ｌｅｖａｑｕｉｎ（登録商標））、ゲミフロキサシン（例えば、Ｆａｃｔｉｖｅ（登録商標））、シノキサシン（例えば、Ｃｉｎｏｂａｃ（登録商標））、ナリジキシン酸（例えば、ＮｅｇＧｒａｍ（登録商標））、トロバフロキサシン（例えば、Ｔｒｏｖａｎ（登録商標））、およびスパルフロキサシン（例えば、Ｚａｇａｍ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。リンコマイシンとしては、リンコマイシン（例えば、リンコシン（登録商標））およびクリンダマイシン（例えば、Ｃｌｅｏｃｉｎ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
ケトリドとしては、テリスロマイシン（例えば、Ｋｅｔｅｋ（登録商標））が挙げられるが、これに限定されない。
マクロライドとしては、エリスロマイシン（例えば、Ｅｒｙｔｈｒｏｃｉｎ（登録商標）、Ｅｒｙ−Ｔａｂ（登録商標）、Ｅｒｙｃ（登録商標）、Ｉｌｏｓｏｎｅ（登録商標））、アジスロマイシン（例えば、Ｚｍａｘ（登録商標）、Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ（登録商標）、Ｚｉｔｒｏｍａｘ（登録商標）、クラリスロマイシン（例えば、Ｂｉａｘｉｎ（登録商標））、およびフィダキソマイシン（例えば、Ｄｉｆｉｃｉｄ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
スルホンアミドとしては、スルフィゾキサゾン（例えば、Ｇａｎｔｒｉｓｉｎ（登録商標）、Ｔｒｕｘａｚｏｌｅ（登録商標））、スルファサラジン（例えば、Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）、およびスルファメトキサゾール／トリメトプリムの組み合わせ（例えば、Ｓｕｌｆａｔｒｉｍ（登録商標）、Ｃｏ−ｔｒｉｍｏｘａｚｏｌｅ（登録商標）、Ｓｅｐｔｒａ（登録商標）、Ｂａｃｔｒｉｍ（登録商標）、Ｃｏｔｒｉｍ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
糖ペプチド抗生物質としては、バンコマイシン（例えば、Ｖａｎｃｏｃｉｎ（登録商標））、ダルババンシン（例えば、Ｄａｌｖａｎｃｅ（登録商標））、オリタバンシン（例えば、Ｏｒｂａｃｔｉｖ（登録商標））、およびテラバンシン（例えば、Ｖｉｂａｔｉｖ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
アミノグリコシドとしては、パロモマイシン（例えば、Ｐａｒｏｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｈｕｍａｔｉｎ（登録商標））、トブラマイシン（例えば、Ｔｏｂｉ（登録商標）、Ｂｅｔｈｋｉｓ（登録商標）、Ｋｉｔａｂｉｓ（登録商標）、Ｎｅｂｃｉｎ（登録商標）、ＴＯＢＩ Ｐｏｄｈａｌｅｒ（登録商標））、ゲンタマイシン（例えば、Ｇａｒａｍｙｃｉｎ（登録商標））、アミカシン（例えば、Ａｍｉｋｉｎ（登録商標））、カナマイシン（例えば、Ｋａｎｔｒｅｘ（登録商標））、およびネオマイシン（Ｎｅｏ−Ｆｒａｄｉｎ（登録商標）、Ｎｅｏ−Ｔａｂ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
カルバペネムとしては、ドリペネム（例えば、Ｄｏｒｉｂａｘ（登録商標））、メロペネム（例えば、Ｍｅｒｒｅｍ（登録商標））、エルタペネム（例えば、Ｉｎａｎｚ（登録商標））、およびイミペネム／シラスタチンの組み合わせ（例えば、Ｐｒｉｍａｘｉｎ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
例えば、抗生物質は、ペニシリン、セファロスポリン、モノバクタム、β−ラクタマーゼ阻害剤、カルバペネム、アミノグリコシド、キノロン、テトラサイクリン、糖ペプチド、またはコリスチン、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、ホスホマイシン、ニトロフラントイン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、フシジン酸、リネゾリド、ムピロシン、ダプトマイシン、クリンダマイシン、およびリファンピシンを含む群から選択される。
抗生物質がペニシリンである場合、アンピシリン、ピペラシリン、メズロシリン、オキサシリン、ペニシリン、ペニシリンＧから選択されることが好ましい。さらに好ましくは、ペニシリンＧである。
抗生物質がセファロスポリンである場合、セファゾリン、セフロキシム、セフポドキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セフォキシチン、およびセフェピムから選択されることが好ましい。
抗生物質がモノバクタムである場合、アズトレオナムが好ましい。
抗生物質がβ−ラクタマーゼ阻害剤である場合、アモキシシリン／クラブラン酸、アンピシリン／スルバクタム、ピペラシリン／タゾバクタム、セフォタキシム／クラブラン酸、およびセフタジジム／クラブラン酸から選択されることが好ましい。
抗生物質がカルバペネムである場合、エルタペネム、メロペネム、およびイミペネムから選択されることが好ましい。
抗生物質がアミノグリコシドである場合、アミカシン、ゲンタマイシン、およびトブラマイシンから選択されることが好ましい。
抗生物質がキノロンである場合、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、およびノルフロキサシンから選択されることが好ましい。
抗生物質がテトラサイクリンである場合、テトラサイクリン、チゲサイクリン、アジスロマイシン、およびエリスロマイシンから選択されることが好ましい。
抗生物質が糖ペプチドである場合、バンコマイシンおよびテイコプラニンから選択されることが好ましい。好ましくは、抗生物質は、バンコマイシンである。
他の好ましい抗生物質は、コリスチン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、ホスホマイシン、ニトロフラントイン、クロラムフェニコール、リネゾリド、ムピロシン、ダプトマイシン、クリンダマイシン、リファンピシン、およびフシジン酸である。好ましくは、抗生物質は、リネゾリドおよびダプトマイシンから選択される。さらにより好ましくは、抗生物質は、リネゾリドである。
したがって、最も好ましくは、抗生物質は、アンピシリン、ピペラシリン、メズロシリン、オキサシリン、ペニシリン、ペニシリンＧ、セファゾリン、セフロキシム、セフポドキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セフォキシチン、セフェピム、アズトレオナム、アモキシシリン／クラブラン酸、アンピシリン／スルバクタム、ピペラシリン／タゾバクタム、セフォタキシム／クラブラン酸およびセフタジジム／クラブラン酸、エルタペネム、メロペネム、イミペネム、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、テトラサイクリン、チゲサイクリン、アジスロマイシン、エリスロマイシン、バンコマイシン、テイコプラニン、コリスチン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、ホスホマイシン、ニトロフラントイン、クロラムフェニコール、リネゾリド、ムピロシン、ダプトマイシン、クリンダマイシン、リファンピシン、およびフシジン酸から選択される。
本発明の第１の態様による組成物中の担体が不活性担体である場合、上記の特定の不活性担体のうちのいずれか１種（すなわち、クレイ、ゼオライト、シリカ、アルミナ、カオリン、および金属酸化物（例えば、ＭｇＯ））は、リストされた特定の抗生物質のうちのいずれか１種と組み合わせてもよい。さらに、組成物は、上記の抗生物質から選択される１種または２種以上の特定の抗生物質を、不活性担体のうちのいずれか１種と組み合わせて含んでもよい。
組成物内では、抗生物質の総量に対する金属銀の重量比は、１０：１００〜０．１：１００である。
組成物は、当技術分野で既知の任意の種類の少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤をさらに含有してもよく、選択された投与経路に従って添加剤を選択することは、当業者には明らかであろう。添加剤は、当技術分野で既知のように、粘着防止剤、結合剤、被覆剤、着色料、崩壊剤、香味料、流動促進剤、潤滑剤、防腐剤、吸着剤、甘味料、または賦形剤のうちの１種または２種以上から選択される１種または２種以上であってよい。
投与経路は、任意の既知の投与経路、例えば、経口、局所、舌下、非経口、直腸投与、吸入、または静脈内、筋肉内、皮下注射から選択される投与経路であり得るが、これらに限定されない。
本発明の第２の態様は、少なくとも１種の抗生物質に耐性のある少なくとも１種の細菌株によって引き起こされる感染症の治療に使用するための、上記で定義された本発明の第１の態様による組成物、または銀ナノ粒子と少なくとも１種の抗生物質との混合物のいずれかを含むナノシステムを指す。この文脈において、銀ナノ粒子は、懸濁液中にある銀ナノ粒子またはコロイド銀のいずれかから選択され得る。
本発明の枠内のコロイド銀は、コロイド銀溶液、すなわち、典型的には、沈降しないか、かなり沈降するのに長い時間がかかる、水中の液体中の銀の顕微鏡的に分散した不溶性粒子の懸濁液である。分散相粒子は、約１〜１０００ナノメートルの直径を有する。コロイド銀は、例えば、Ｃｏｌｌａｒｇｏｌの商標で市販されている（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ａｒｇｅｎｏｌから入手可能）。
本発明の第２の態様によるナノシステムの抗生物質は、好ましくは、ペニシリン（アミノペニシリン、抗緑膿菌性ペニシリン、ベータラクタマーゼ阻害剤、天然ペニシリン、およびペニシリナーゼ耐性ペニシリンを含む）、セファロスポリン、モノバクタム、ベータラクタマーゼ阻害剤、カルバペネム、アミノグルコシド、キノロン、テトラサイクリン、糖ペプチド、リンコマイシン、マクロライド、ケトリド、スルホンアミド、アミノグリコシド、オキサゾリジノンから選択され、またはコリスチン、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、ホスホマイシン、ニトロフラントイン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、フシジン酸、リネゾリド、ムピロシン、ダプトマイシン、クリンダマイシン、およびリファンピシンを含む群から選択されるが、これらに限定されない。本発明の第１の態様に関して上記で定義された定義、実施例、および好ましい抗生物質は、その範囲および詳細のすべてにおいて、本発明の第２の態様にも適用可能であり、本明細書に組み込まれると考えられる。
耐性菌株は、グラム陰性またはグラム陽性株であり得る。グラム陰性株は、好ましくは、緑膿菌（Ｐｓ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、シトロバクター・フロインディ（Ｃ．フロインディ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋ．オキシトカ）、および肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）から選択される。グラム陽性株は、好ましくは、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）および表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）から選択される。
「少なくとも１種の抗生物質に耐性がある」という用語は、野生株と比較して、１種の抗生物質に対して細菌株の感受性が低下していること、または感受性がないことを意味する。本発明の枠組みにおいて、感受性の低下とは、野生型株のＭＩＣを１５％上回るＭＩＣ、好ましくは野生型株のＭＩＣを２５％上回るＭＩＣ、最も好ましくは野生型株のＭＩＣを５０％上回るＭＩＣを指す。
本発明者らは、異なる細菌株の治療における本発明の組成物の有用性を確認した。例えば、感染症は、少なくとも１種の抗生物質に耐性のあるグラム陰性菌の少なくとも１種の株によって引き起こされる。好ましくは、使用される抗生物質は、細菌株が耐性である同じ抗生物質に対応する。
例えば、担体が不活性担体、好ましくはカオリンであり、抗生物質、好ましくはペニシリン、さらにより好ましくはペニシリンＧと組み合わせた本発明の第１の態様による組成物は、グラム陰性細菌株、好ましくは、大腸菌、Ｃ．フロインディ、肺炎桿菌、または緑膿菌、さらにより好ましくは、大腸菌ＡＴＣＣ ８７３９、ＢＬＥＥではない大腸菌、大腸菌Ｈ２４ ＢＬＥＥ＋、大腸菌Ｃ９３ ＢＬＥＥ＋、大腸菌Ｗ２０７ ＢＬＥＥ＋、Ｃ．フロインディＨ４４ ＢＬＥＥ＋、肺炎桿菌ＡＴＣＣ ７００６０３、肺炎桿菌（ＢＬＥＥ＋）、緑膿菌ＰＡＯ１、緑膿菌ＯＰＲＤ、緑膿菌ＭＥＸＲ、または緑膿菌ＶＩＭ２から選択される株によって引き起こされる感染症の治療に使用するためのものであり、ＢＬＥＥ＋は、拡張スペクトルのβ−ラクタマーゼを産生する株を意味する。
例えば、担体が抗生物質、好ましくはペニシリン、さらにより好ましくはペニシリンＧである本発明の第１の態様による組成物は、グラム陰性細菌株、好ましくは、大腸菌、Ｃ．フロインディ、肺炎桿菌、または緑膿菌、さらにより好ましくは、大腸菌ＡＣ８ ＢＬＥＥ＋、大腸菌Ｈ２４ ＢＬＥＥ＋、大腸菌Ｃ９３ ＢＬＥＥ＋、大腸菌Ｗ２０７ ＢＬＥＥ＋、Ｃ．フロインディＢＬＥＥ＋、肺炎桿菌ＡＴＣＣ７００６０３ ＢＬＥＥ＋、肺炎桿菌ＢＬＥＥ＋、緑膿菌ＰＡＯ１、緑膿菌ＯＰＲＤ、緑膿菌ＭＥＸＲ、緑膿菌ＤＡＣＢ、または緑膿菌ＶＩＭ２から選択される株によって引き起こされる感染症の治療に使用するためのものであり、ＢＬＥＥ＋は、拡張スペクトルのβ−ラクタマーゼを産生する株を意味する。
例えば、本発明のナノシステムが抗生物質と組み合わせた銀ナノ粒子（懸濁液またはコロイド銀の形態のいずれか）を含む場合、抗生物質は、好ましくは、アンピシリン、ピペラシリン、メズロシリン、オキサシリン、ペニシリン、ペニシリンＧ、セファゾリン、セフロキシム、セフポドキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セフォキシチン、セフェピム、アズトレオナム、アモキシシリン／クラブラン酸、アンピシリン／スルバクタム、ピペラシリン／タゾバクタム、セフォタキシム／クラブラン酸、およびセフタジジム／クラブラン酸、エルタペネム、メロペネム、イミペネム、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、テトラサイクリン、チゲサイクリン、アジスロマイシン、エリスロマイシン、バンコマイシン、テイコプラニン、コリスチン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、ホスホマイシン、ニトロフラントイン、クロラムフェニコール、リネゾリド、ムピロシン、ダプトマイシン、クリンダマイシン、リファンピシン、およびフシジン酸から選択され、少なくとも１種の抗生物質に耐性のある細菌株、グラム陰性株（緑膿菌、大腸菌、肺炎桿菌、もしくはオキシトカ菌から選択される）、またはグラム陽性株（黄色ブドウ球菌もしくは表皮ブドウ球菌）のいずれかによって引き起こされる感染症、好ましくは、少なくとも１種の抗生物質に耐性のあるグラム陰性株、さらにより好ましくはシュードモナスＶＩＭ２変異体（メタロ−β−ラクタマーゼ産生）、シュードモナスＯｒｐＤ変異体（ポリン欠損）、プレスドモナスＭｅｘＲ変異体（排出ポンプの過剰発現）、シュードモナスＤａｃＢ変異体（ＡＭＰＣを過剰産生する）、大腸菌ＢＬＥＥ＋、およびクレブシエラＢＬＥＥ＋から選択されるグラム陰性細菌株によって引き起こされる感染症の治療に使用するためのものである。
さらに、本発明者らは、非耐性菌によって引き起こされる感染症の治療における本発明の組成物の有用性を確認し、一般的に規定または推奨されるよりも少ない抗生物質の用量で上記感染症を治療することを可能にし、感染症を治療する際に低用量の抗生物質を使用すると、抗生物質への曝露が低下するため、細菌の抗生物質耐性の発症が減少することによって、抗生物質上に担持されている、または抗生物質と混合されているかのいずれかの銀ナノ粒子と組み合わせて、一般的に規定または推奨されるものよりも低用量の抗生物質の使用は、本発明の範囲内であることも意図されている。
さらに、本発明は、上記で定義される本発明の第１の態様による組成物の調製方法に関し、
ａ）銀イオンの溶解物を調製する工程と、
ｂ）上記銀イオン溶解物を粒子の形態で担体に添加する工程と、
ｃ）ｂ）で得られた混合物に還元剤を添加して、上記担体上に担持された金属銀を得る工程と、
ｄ）担体が不活性担体である場合、少なくとも１種の抗生物質と混合する工程と、
を含む。
特に、本発明の第１の態様では、担体が不活性担体である場合、調製方法は、
ａ）銀イオンの溶解物を調製する工程と、
ｂ）上記銀イオン溶解物を粒子の形態で不活性担体に添加する工程と、
ｃ）ｂ）で得られた混合物に還元剤を添加して、上記不活性担体上に担持された金属銀を得る工程と、
ｄ）金属銀担持不活性担体を少なくとも１種の抗生物質と混合して、担体が不活性担体である組成物を得る工程と、を含む。
したがって、金属銀ナノ粒子が不活性担体上に担持されている本発明の組成物は、上記の方法によって得られ得る。
特に、本発明の第１の態様では、担体が抗生物質である場合、調製方法は、
ａ）銀イオンの溶解物を調製する工程と、
ｂ）上記銀イオン溶解物を粒子の形態で抗生物質に添加する工程と、
ｃ）ｂ）で得られた混合物に還元剤を添加して、上記抗生物質粒子上に担持された金属銀を得る工程と、を含む。
したがって、金属銀ナノ粒子が抗生物質上に担持されている本発明の組成物は、上記の方法によって得られ得る。
本発明の枠組みにおいて、銀イオンは、任意の無機塩、例えば、塩化銀、硫化銀、炭酸銀、または硝酸銀からなる群から選択される塩を溶解することにより得られ得る。銀イオンは、酸化銀を使用しても得られ得る。好ましくは、銀イオンは、酸化銀または硝酸銀を使用することにより得られる。最も好ましいのは、酸化銀である。
本発明で使用される還元剤は、ヒドロキノン、ホルモール、硫酸ヒドラジン、アスコルビン酸、および還元糖からなる群から選択され得るが、これらに限定されない。好ましい還元剤は、硫酸ヒドラジンおよびアスコルビン酸である。
上記方法は、本発明を実施するための必須の工程を含み、以下において、さらに詳細な方法が記載され、この方法は、必須ではないが、さらなる中間工程を含み、決して本発明の範囲を限定することを意図していない。工程（ａ）では、最終生成物で目的の濃度の銀を得るのに必要な量を使用して、銀イオンを溶解する。溶解すると、さらなる沈殿が観察されなくなるまで、例えば水酸化ナトリウムなどの好適な塩基化剤を、当業者が決定した好適な量で添加することにより、酸化銀が沈殿する。上記沈殿物は、アンモニア性銀錯体の透明な溶液を得るために、アンモニアを添加することにより再溶解される。次いで、工程ｂ）で、この溶液を反応器内で室温で撹拌しながら粉末化した不活性担体に添加し、数時間撹拌を続ける。不活性担体の量は、担持される銀の量に基づいて計算される。次の工程で、イオン性銀（不活性担体上に堆積）を金属銀に還元するために、還元剤が添加される。上記還元剤は、最新技術による還元化合物または還元化合物の混合物であり得る。最後に、例えば、遠心分離またはろ過によって、得られた固体から可能な限り多くの水が除去される。続いて、生成物は、好適な乾燥装置内で室温よりやや高い温度で乾燥される。
以下、本発明を実施例に基づいてさらにいっそう詳細に説明するが、いずれにせよ、本発明の範囲は、決してそれらの実施例に限定されることにはならない。
［実施例］
［実施例１：ペニシリンＧ単独およびカオリン上に担持された銀ナノ粒子との組み合わせのアンチバイオグラム］
実施例１では、ペニシリンＧ単独およびカオリン上に担持された銀ナノ粒子と組み合わせたペニシリンＧのグラム陰性菌に対する抗菌活性を、アンチバイオグラムにより試験した。上記試験のために、グラム陰性細菌種の多様な株を使用した。参照株（ＡＴＣＣ）およびある程度の耐性または変異を有する株（例えば、ベータラクタマーゼ産生菌、バンコマイシン耐性菌）の両方を選択した。使用した株を以下の表１に示す。
−８０±５℃に維持された保存培養株から、株の活性化（ＴＳＢ、ＴＳＡ、および血液寒天培養、３７℃で２４時間のインキュベーション、）、および試験用培養株の調製（５℃±３℃に維持）を実施した。
生成物の微生物活性の研究は、寒天拡散法（アンチバイオグラム）によって実行した。均質なフィールドを得るために各株の濃度を調整し、適切な培地（この場合、ミューラーヒントン寒天）を選択するために予備実験を実行した。可能な限り大きなペトリプレート（直径１３５ｍｍ）を使用したが、ハローが大きすぎる場合は、直径９０ｍｍのプレートをいくつか使用してすべての生成物を試験した。手順は、以下の通りであった。
‐寒天上で各株の新鮮な培養株を調製（３７℃、２４時間）する。
‐ＢＨＩブイヨンに移し（３７℃、２４時間）、接種材料を調整し、ミューラーヒントンブイヨンで連続希釈を実行する。１〜２ｍｌの対応する希釈液を滅菌ペトリプレートに（サイズに応じて）添加して、４５°Ｃに調整したミューラーヒントン寒天を注ぐ。寒天を室温で固化させてから、試験する生成物を配置するウェルを実践する。
‐試験物質を適切な濃度で調製する（滅菌水の１ｍｇ／ｍｌの懸濁液および連続希釈）。選択した濃度５０μｌを各ウェルに配置する（事前調査を行って、各株でどの濃度が最も適切なハローをもたらすかを決定した）。陽性対照として、ペニシリンＧ（同じ濃度）を使用した。
‐プレートを３７±１℃で２４時間インキュベートする。次いで、各ウェルで観察された阻害ハローを測定し、以下の表２にまとめた。
以下の表２は、株ごとに観察された阻害ハローを示す（耐性株の場合、より高い濃度を使用する必要があるため、使用した生成物濃度を括弧内に示す）。
［実施例２：ペニシリンＧ単独および銀ナノ粒子がその上に担持されたペニシリンＧのアンチバイオグラム］
実施例２では、ペニシリンＧ単独および銀ナノ粒子がその上に担持されたペニシリンＧのグラム陰性菌に対する抗菌活性を、アンチバイオグラムにより試験した。グラム陰性細菌種の様々な株を使用した。参照株（ＡＴＣＣ）およびある程度の耐性または変異を有する株（例えば、ベータラクタマーゼ産生菌、バンコマイシン耐性菌）の両方を選択した。以下の表３を参照されたい。
−８０±５℃で維持された保存培養株から、株の活性化（ＴＳＢ、ＴＳＡ、および血液寒天培養、３７℃でのインキュベーション、２４時間）、および試験用培養株（５℃±３℃でのメンテナンス）の調製を実施した。
生成物の微生物活性の研究は、寒天拡散法（アンチバイオグラム）によって実行した。各株の濃度を調整するために、予備実験を実行し均質なフィールドを得、適切な培地（この場合、ミューラーヒントン寒天）を選択した。可能な限り大きなペトリプレート（１３５ｍｍの直径）を使用したが、ハローが大きすぎる場合は、直径９０ｍｍのプレートをいくつか使用してすべての生成物を試験した。手順は、以下の通りであった。
‐寒天上での各株の新鮮な培養物の調製（３７℃、２４時間）。
‐ＢＨＩブイヨンに移し（３７℃、２４時間）、接種材料を調整して、ミューラーヒントンブイヨンで連続希釈を実行する。１〜２ｍｌの対応する希釈液を滅菌ペトリプレート（サイズに応じて）に添加して、４５°Ｃに調整したミューラーヒントン寒天を注ぐ。寒天を室温で固化させてから、試験する生成物が配置されるウェルを実践する。
‐試験物質を適切な濃度で調製する（滅菌水に１ｍｇ／ｍｌの懸濁液および連続希釈）。選択した濃度５０μｌを各ウェルに配置する（以前の研究を行い各株でどの濃度が最も適切なハローを提供するかを調べる）。陽性対照として、ペニシリンＧ（同じ濃度）を使用した。
‐プレートを３７±１℃で２４時間インキュベートする。次いで、各ウェルで観察された阻害ハローを測定し、以下の表４にまとめた。
表４は、株ごとに観察された阻害ハローを示す（耐性株の場合、より高い濃度を使用する必要があるため、使用した生成物濃度を括弧内に示す）。
［実施例３：コラルゴール（コロイド銀）のＭＩＣおよびＭＢＣの決定］
実施例３では、微量希釈プレート技術を使用して、グラム陽性株およびグラム陰性株の両方のコラルゴール（コロイド銀）のＭＩＣ（最小阻害濃度）およびＭＢＣ（最小殺菌濃度）の値を決定した。
ＭＩＣ：微生物の増殖を阻害する最小濃度（濁りがない状態）
ＭＢＣ：初期微生物集団の９９．９％を破壊する最小濃度（生存集団を数え、微生物の初期濃度と比較する必要がある）
グラム陽性微生物およびグラム陰性微生物の両方の株が使用されており、これらは様々なタイプの耐性および非耐性表現型を有する参照株（ＡＴＣＣ）を示す。試験に含まれる種は、以下の表５に示されている。
以下では、株に関するいくつかのさらなる詳細が提供されている。
‐β−ラクタムに耐性がある緑膿菌。
異なる機構（排出ポンプの過剰発現、ポリンの欠損、メタロβ−ラクタムの産生など）によってβ−ラクタム抗生物質に耐性のある野生型表現型（非耐性）およびそれに由来する４つの変異体を有する参照株を含む緑膿菌の５つの株を使用した。
Ｖｉｔｅｋ法により抗生物質感受性試験を実施して、以下のプロファイルを取得した。
ＰＡＯ１：試験されたほとんどの抗生物質に対する感受性 ＰＡＯＤ１：カルバペネム耐性（不浸透性）
ＰＡＯΔｍｅｘＺ：Ｇｍ：後天性ペニシリナーゼ耐性＋カルバペネム耐性
ＰＡＯ１ΔＤａｃＢ：高レベルのβ−ラクタムに対する耐性
ＰＡＯ１ｐＵＣＰ２４／ＶＩＭ２：カルバペネマーゼ産生菌（メタロ−Ｕ ＯＸＡ）
‐セファロスポリンに耐性のある大腸菌および肺炎桿菌。
拡張スペクトル（ＢＬＥＥ）の腸内細菌科を産生するβ−ラクタマーゼの２つの株を使用した。
‐メチシリン耐性黄色ブドウ球菌。
メチシリンに耐性がある２つの参照黄色ブドウ球菌株（ＡＴＣＣ）を使用した。一方は、バンコマイシンにも中程度の耐性を有する。
株の活性化（ＴＳＢおよびＴＳＡでの培養、３７℃でのインキュベーション、２４時間）を実施し、その特徴（自動化された方法Ｖｉｔｅｋによる生化学的および抗生物質感受性試験）を確認し、試験用培養株（±３℃〜５℃に維持）および保存培養株（−８０±５℃に維持）を調製した。
コラルゴール（コロイド銀）のＭＩＣおよびＭＢＣを決定する手順は、以下の通りであった。
‐ＴＳＡ寒天上の各株の新鮮な培養の調製（３７°Ｃ、２４時間）。
‐約１．０ｘ１０８ＣＦＵ／ｍｌの濃度を得るために、ＢＨＩ（脳心臓浸出物）ブイヨン（３７℃、２４時間）に移し、６００ｎｍの分光光度計で接種材料を調整する。調整された接種材料から、１／１００希釈液を調製し、各微生物の初期濃度をプレートカウント（ＴＳＡ寒天での連続希釈および二重播種）により決定した。
‐各株を含む９６ウェル滅菌マイクロタイタープレートの調製（試験した条件ごとに３回のアッセイ、３回の複製から複数のウェルの差が得られた場合、アッセイを繰り返した）。各ウェル（陰性対照を除く）に、０．１ｍｌの調製接種材料（各ウェルの初期濃度は、約１．０ｘ１０５ＣＦＵ／ｍｌ）を添加した。
・コラルゴール７０％：ミューラーヒントンブイヨンでの２倍希釈（４９０ｐｐｍから０．１２ｐｐｍまたはｍｇ／ｍｌ）＋微生物
・陽性対照：ミューラーヒントンブイヨン＋微生物
・陰性対照：ミューラーヒントンブイヨンのみ
‐プレートのインキュベーション（３７°Ｃ、２４時間）および濁度の観察によるＭＩＣの決定（増殖が観察されない最低濃度）。
‐ＭＢＣを決定するために、各ウェルのＴＳＡ寒天培地に播種を実行した（５〜６希釈）。３７℃で２４時間インキュベートし、ＵＦＣ（ＣＦＵ／ｍｌで発現）を数えた後、個体群の９９．９％を破壊する濃度（各微生物の初期カウントと比較）を決定した。
以下の表６は、株および条件ごとに３回の繰り返しで得られた平均値を示している。
［実施例４：銀−抗生物質の相互作用の研究］
異なるタイプの抗生物質の存在下でのコロイド銀の準抑制濃度（すなわち、実施例３で得られたＭＩＣの１／２および１／１０希釈）の効果を試験した。
このために、グラム陰性（Ｂｅｃｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＮＭ３７）およびグラム陽性（Ｂｅｃｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＰＭ２８）カードを使用した自動化機器ＭｉｃｒｏＳｃａｎ ＡｕｔｏＳｃａｎ ４（Ｓｉｅｍｅｎｓ）を使用した。試験した抗生物質を表７に示す。
手順は、以下の通りであった。
異なる日に調製された接種材料を用いた３回の試験を実行した。
‐ＴＳＡ寒天上の各株の新鮮な培養の調製（３７°Ｃ、２４時間）。
‐株ごとの３つのプロンプトシステムＤボトル（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）の調製。
・銀なしの対照
・１／２ＭＩＣの銀
・１／１０ＭＩＣの銀
‐ボトルに滅菌ランセットを接種して、０．５マクファーランドに相当する濃度を得る。これらの各ブイヨンは、抗生物質を含むカードの接種材料として機能した（よって、株ごとに３枚のカードを調製した）。
‐プレートを抗生物質（銀の存在下および非存在下）と３７°Ｃで２４時間インキュベートする。
‐ＬａｂＰｒｏソフトウェアを使用してカードを読み取り、ＭＩＣの取得値の解釈（銀が各抗生物質の初期ＭＣＩを減少させるかどうかを判断する）。
［グラム陰性菌に対する効果］
一般に、参照ＡＴＣＣ株の場合、銀の効果は中程度であり、１または２希釈でＭＣＩの一部のみが改善されることが観察される。しかしながら、銀は、耐性表現型を有する株に対してプラスの効果があり、いくつかの抗生物質に対して耐性プロファイル（または中間体）から感受性プロファイルへの変化を達成することが観察される。銀の最高濃度（１／２ＭＩＣの希釈）で効果が観察されるが、場合によっては１／１０ＭＩＣ濃度の存在下でも観察される。
得られた結果のさらなる詳細は、以下の通りである。
‐シュードモナスＶＩＭ２変異体（メタロ−β−ラクタマーゼ産生）。
ペニシリン（ピペラシリンおよびメズロシリン）、セファロスポリン（セフェピム）、β−ラクタマーゼ阻害剤（アンプ／スルバクおよびピペラシリン／タゾバクタム）、カルバペネム（メロペネムおよびイミペネム）、ならびにフォスフォミシンに対する感受性。
‐シュードモナスＯｒｐＤ変異体（ポリン欠損）。
この場合、１／１０ＭＩＣ銀濃度は、ペニシリン（メズロシリンおよびピペラシリン）、ならびにβ−ラクタマーゼ阻害剤（ピペラシリン／タゾバクタム）に対する感受性を達成した。
一方、１／２ＣＩＭ濃度の銀の存在下では、セファロスポリン（セフタジジム、セフェピム）、モノバクタム（アズトレオナム）、およびホスホマイシンに対する感受性を達成した。
‐シュードモナスＭｅｘＲ変異体（排出ポンプの過剰発現）。
１／２ＣＭＩ濃度の銀の存在下では、ホスホマイシンに対する感受性が観察され、セフォタキシム、アンプ／スルバク、およびコリスチンのＭＩＣの改善が観察される。
‐シュードモナスＤａｃＢ変異体（過剰産生ＡＭＰＣ）。
銀にはプラス効果があり、ホスホマイシンおよびアズトレオナムに対する感受性が変化し、中程度の効果によりピペラシリン、セフェピム、ピペラシリン／タゾバクタム、およびコリスチンのＭＩＣ値が改善される。
‐大腸菌ＢＬＥＥ＋：
この株は、ペニシリンおよびセファロスポリン、ベータラクタマーゼ阻害剤（Ａｍｐ／スルバック）、アミノグリコシド（ゲンタマイシンおよびトブラマイシン）、キノロン、テトラサイクリン、ならびにトリム／スルファに対して感受性になる。
‐クレブシエラＢＬＥＥ＋：
この株は、ペニシリン、ほとんどのセファロスポリン、アズトレオナム、Ａｍｐ／スルバック、キノロン、テトラサイクリン、およびトリム／サルファに対して感受性になる。
したがって、銀は、抗生物質耐性を示す細菌に対する、組み合わせた抗生物質の作用を改善する。
［グラム陽性菌に対する効果］
キノロン（バンコマイシンを含む）に対する改善された感受性が観察される。例えば、ＳＡ７００６９８株の場合、銀もカルバペネムの作用に有利であることが観察される。
［実施例５：エプシロメトリーＥ試験を使用した抗生物質と組み合わせたコラルゴールの相加効果または相乗効果の存在の評価］
エプシロメトリーＥ試験を実施して、抗生物質と組み合わせたコラルゴールの相加効果または相乗効果の存在を決定する。臨床起源の黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌の株を使用し、バンコマイシンに対するＭＩＣの上昇を示した（≧１．５μｇ／ｍｌ）。（表１）
カラーゴール抗生物質の相乗効果を評価するために、エプシロメトリーＥ試験を実施した。上記試験は、寒天拡散法に基づいており、試験される抗生物質の１５濃度の所定の定常勾配を備えたストリップを使用することにある。株増殖後、楕円形の阻害ハローは、ＭＩＣ、切断点に対応する抗生物質濃度である。
抗生物質バンコマイシン、リネゾリド、テジゾリドに対して、銀の非存在下および存在下で実行した（１／２および１／１０ＭＩＣ）。手順は、以下の通りであった。
‐血液寒天培地での各株の新鮮な培養の調製（３７°Ｃ、２４時間）。
‐ミューラーヒントン（ＭＨ）寒天プレートの調製、銀なし、１／２および１／１０ＭＩＣ（ＭＨ−１／２、ＭＨ−１／１０）を補充し、以前の試行で株ごとに決定した（株ごとに各タイプにつき３プレート）。
‐０．５マックファーランド懸濁液（Ｐｒｏｍｐ ｓｙｓｔｅｍ−Ｄ接種ボトル）を各株に調製し、ＭＨ寒天プレートの表面に接種材料を広げる。
‐Ｅ試験のストリップを配置し、３７℃で２４時間インキュベートする。
‐得られた楕円形のハローの切断点に従って、銀の存在下および非存在下で抗生物質ごとのＭＩＣを決定する。
以下の表９は、株および抗生物質ごとに３枚のＭＨプレートで得られたＭＩＣ値（切断点）を示している。
灰色の網掛け部分は、銀の存在下でＭＩＣの低下が観察された株を示している。ほとんどの株では、銀の存在下でＭＩＣの低下が観察された（１／２ＭＩＣ）。
バンコマイシンに対してＭＩＣが著しい低下を示し、他の抗生物質と比較してやや中程度の株が選択された。したがって、株３、９、１０、１１、および１４（太字の斜体でマーク）をチェッカーボード相乗効果研究のために選択した。
コラルゴールとバンコマイシンとの間の相乗活性の存在を決定するために、９６ウェルの「Ｕ」字型の底部（ＴＰＰ）を有するプレートを使用したチェッカーボード試験を使用した。カラーゴールの濃度が垂直方向に減少（上下）し、バンコマイシンの濃度が水平方向に減少（左右）するように、２つの抗菌剤の二重準阻害連続希釈液を調製した。以下の表１０を参照されたい。
２つの組み合わせた化合物の相乗活性を定量化するために、指数部分阻害濃度（ＩＦＩＣ）パラメータを使用した。この指数は、以下の式に従って、抗菌剤１と抗菌剤２単独および組み合わせのＭＩＣに関連している。
ＩＦＩＣ値が＜０．５の場合、相乗的な効果があると考えられる。他の可能性がある結果は、以下の通りである。
０．５＜ＩＦＩＣ＜１：相加効果
ＩＦＩＣ＝１：影響なし
ＩＦＩＣ＞１：拮抗作用
手順は、以下の通りであった。
‐血液寒天培地での各株の新鮮な培養の調製（３７°Ｃ、２４時間）。０．０８５（懸濁液の１／５０希釈）のＯＤ６００ｎｍが得られるまで、ＭＨブイヨンにコロニーを懸濁して接種材料を調製する。
‐評価した株ごとに得られたＭＩＣを考慮して、カラーゴールおよびバンコマイシンの溶液を調製する。
‐以下のようにウェルを調製する。
・ＡＦ行目：ＣＭＩから始めて、ＭＨでカラーゴールの２倍希釈液を調製する（１０列目を含んでそれ以下）。
・１列目〜１０列目：ＣＭＩから始めて、調製したバンコマイシンの２倍希釈液を添加する（Ｆ行目を含んでそれ以下）。
・対照：Ｇ行目カラーゴールのみ（ＭＩＣ対照）、Ｈ行目バンコマイシンのみ（ＭＩＣ対照）、１１列目陽性増殖対照（ＭＨ＋接種材料）、１２列目陰性対照（ＭＨ）、
‐調製した接種材料を各ウェルに添加し（陰性対照列を除く）、プレートを３７℃で２０〜２４時間インキュベートする。
‐ＭＩＣ（増殖が観察されない最低濃度）を単独または組み合わせて生成物ごとに決定し、行（増殖が観察されない最後のウェル）ごとのＩＦＩＣを計算する。ＩＦＩＣの最小値が得られるウェルが選択される。
上記の表１０では、網掛けのセルは、増殖が観察されたウェルを表している。
株ごとに得られた結果を以下の表１１に示す。ほとんどのセルで相加効果が観察され、一部は相乗効果の限界にある（ＩＩＦＩＣ＝０．５）
［実施例６：銀ナノ粒子で担持されたカオリンの構造特性］
カオリン上に担持された銀の特性に関して、カオリンの形態および銀がその上に堆積される方法を知るために、Ｘ線吸収によるその粒子サイズの分析が実行され、走査電子顕微鏡電界放出（ＦＥＳＥＭ）による画像が得られた。
図１（ａ）〜図１（ｄ）は、カオリン微粒子の層状構造上の回転楕円体銀ナノ粒子を観察し得る画像を含む。
ＥＤＸ分析により、銀は、約３０ｎｍのサイズを有する上記ナノ粒子で識別された。
図１（ａ）〜図１（ｄ）は、カオリンのＦＥＳＥＭ画像を表している。
図１（ａ）は、銀ナノ粒子がその上に堆積したカオリン微粒子を示す（ｘ８８７０）。
図１（ｂ）は、図１（ａ）で強調表示されている領域をｘ２０３８０で示す。
図１（ｃ．１）は、図１（ｂ）で強調表示された領域（ｃ）をｘ６６０００で示す。銀ナノ粒子をカオリンの層状構造の表面にはっきりと認めることができる。
銀ナノ粒子（白色）は、銀ナノ粒子を有していない領域とは対照的に、後方散乱電子下で観察すると、図１（ｃ．２）でさらに認識できる。
図１（ｄ）は、図１（ｂ）で強調表示された領域（ｄ）をｘ６６０００で示す。銀ナノ粒子をカオリンの層状構造の端にはっきりと認めることができる。
図１（ｃ．２）における白い領域の銀ナノ粒子の存在は、ＥＤＸスペクトルによって確認された。

Claims (16)

  1. 担体上に担持された金属銀ナノ粒子を含む組成物であって、前記担体が、粒子の形態であり、前記担体が、不活性担体または抗生物質から選択され、前記担体が不活性担体である場合には、前記組成物が少なくとも１種の抗生物質をさらに含む、組成物。
  2. 前記担体が不活性担体であり、０．５〜２００マイクロメートルの平均直径を有する粒子の形態である、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記担体が抗生物質であり、０．１〜２００マイクロメートルの平均直径を有する粒子の形態である、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記不活性担体が、クレイ、ゼオライト、シリカ、アルミナ、カオリン、および金属酸化物から選択される、請求項１または２に記載の組成物。
  5. 前記抗生物質が、ペニシリン、セファロスポリン、モノバクタム、ベータラクタマーゼ阻害剤、カルバペネム、アミノグルコシド、キノロン、テトラサイクリン、グリコペプチドから、またはコリスチン、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、ホスホマイシン、ニトロフラントイン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、フシジン酸、リネゾリド、ムピロシン、ダプトマイシン、クリンダマイシン、およびリファンピシンを含む群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 抗生物質の総量に対する銀の重量比が、１０：１００〜０．１：１００である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記金属銀ナノ粒子の平均粒径が、１〜１００ナノメートル、好ましくは１０〜９０ナノメートル、さらにより好ましくは１０〜７０ナノメートル、さらにより好ましくは１０〜５０ナノメートル、最も好ましくは２０〜３０ｎｍに含まれる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 少なくとも１種の抗生物質に耐性のある少なくとも１種の細菌株によって引き起こされる感染症の治療に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物または銀ナノ粒子と少なくとも１種の抗生物質との混合物を含む、ナノシステム。
  9. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物を含み、前記感染症が、少なくとも１種の抗生物質に耐性のある少なくとも１種のグラム陰性菌株によって引き起こされる、請求項８に記載のナノシステム。
  10. 銀ナノ粒子と抗生物質との混合物を含み、前記抗生物質が、ペニシリン、セファロスポリン、モノバクタム、ベータラクタマーゼ阻害剤、カルバペネム、アミノグルコシド、キノロン、テトラサイクリン、グリコペプチドから、またはコリスチン、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、ホスホマイシン、ニトロフラントイン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、フシジン酸、リネゾリド、ムピロシン、ダプトマイシン、クリンダマイシン、およびリファンピシンを含む群から選択される、請求項８に記載のナノシステム。
  11. 少なくとも１種の抗生物質に耐性のある少なくとも１種の細菌株によって引き起こされる感染症の治療に使用するための、コロイド銀ナノ粒子および少なくとも１種の抗生物質を含む、請求項１０に記載のナノシステム。
  12. 前記銀ナノ粒子が、抗生物質の総量に対して１：１００〜０．１：１００の重量比で使用される、請求項１０または１１に記載のナノシステム。
  13. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物の調製方法であって、
    ａ）銀イオンの溶解物を調製する工程と、
    ｂ）前記銀イオンの溶解物を粒子の形態で担体に添加する工程と、
    ｃ）ｂ）で得られた混合物に還元剤を添加して、前記担体上に担持された金属銀を得る工程と、
    ｄ）前記担体が不活性担体である場合、少なくとも１種の抗生物質と混合する工程と、
    を含む、調製方法。
  14. 少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤と、請求項１、３、または５〜７のいずれか一項に記載の組成物とを含む、医薬品として使用するための医薬組成物であって、担体が抗生物質である、医薬組成物。
  15. 少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤と、請求項１、３、または５〜７のいずれか一項に記載の組成物とを含む、感染症の治療に使用するための医薬組成物であって、担体が抗生物質である、医薬組成物。
  16. 少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤と、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物とを含む、感染症の治療における経口使用のための、医薬組成物。
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