JP2020515638A - 経血液脳関門的、経粘膜的及び経皮的薬物送達のための変形可能なナノスケールビヒクル(dnv) - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年4月3日に出願されたUSSN62/480,924に対する利益及び優先権を主張し、これは、すべての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
[該当なし]
コレステロール、及び
非イオン性界面活性剤
を含む、変形可能なナノスケール薬物送達ビヒクルであって、
フラボノイド(バイオフラバノイド)、イソフラボノイド、ネオフラボノイドもしくはこれらのプロドラッグ、及び/または
レスベラトロールもしくはレスベラトロール類似体、及び/または
キノンオキシドレダクターゼ(NQO2)阻害剤、及び/または
ビスホスホネート、及び/または
抗体、及び/または
アプタマーもしくはmiRNA
を含む、前記ナノスケール薬物送達ビヒクル。
を含む、神経変性脳障害の治療または予防の方法。
1種または複数の両親媒性ベジクル形成脂質、
コレステロール、及び
非イオン性界面活性剤
を含む、変形可能なナノスケール薬物送達ビヒクル。
を含む、神経変性脳障害の治療または予防の方法。
用語「対象」、「個体」及び「患者」は、互換的に、哺乳動物、好ましくはヒトまたはヒト以外の霊長類を指すが、飼育哺乳動物(例えば、イヌまたはネコ)、実験用哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター、モルモット)及び農業用哺乳動物(例えば、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ)も指す。様々な実施形態では、対象は、外来患者として、病院、精神医療施設の医師または他の医療従事者のケアを受けている、または他の臨床状況下の、ヒト(例えば、成人男性、成人女性、青年男性、青年女性、男児、女児)であり得る。ある種の実施形態では、対象は医師または他の医療従事者のケアまたは指示を受けていなくてもよい。
カーゴ、サイズ及び変形性に加えて、限定されないが、それぞれトランスフェリン((Tf)また葉酸受容体を発現する細胞の標的化を可能にするトランスフェリンまたは葉酸などの標的化薬剤で外面が「装飾されている」DNVを合成することができる。これらの受容体はBBBまたは腫瘍細胞で発現していることが多く、したがって、これらの標的化薬剤を有するDNVはBBBに結合し、BBBを通過することができ、これらの細胞が標的にされ得る。他の細胞型は、DNV表面で他のリガンドを使用することによって、特異的に標的にされ得る。
1)DNVは、(i)口腔粘膜を通って、(ii)皮膚相中に、(iii)経皮的に、局在型薬物送達を増大させる能力を有する、
2)DNVは、CNS障害のために、血液脳関門を通って脳へ小分子、タンパク質、RNA及び/または抗体を送達することを可能にするまたは増大させる可能性がある、
3)DNVは、標的細胞タイプに特異的にカーゴを送達し、したがって、オフターゲット作用または副作用を回避する可能性がある。
本明細書に記載のDNVは、いくつかの標的のうちのいずれかに1種または複数の治療剤を送達するのに有効である。そのような薬剤としては、限定されないが、神経変性脳障害の治療または予防のための治療剤、ビスホスホネート、抗新生物剤(例えば、細胞毒性剤及び/または細胞分裂阻害剤)を、またはカプセル化が所望される本質的にいかなる他の薬剤をも挙げることができる。
ある種の実施形態では、DNVは、血液脳関門を超えて治療剤を効果的に輸送し、1種または複数の治療剤部分を中枢神経系に(例えば、脳に)送達するのに有効である。ある種の実施形態では、そのようなものは神経変性脳障害の治療または予防のための薬剤を含むことができる。そのような神経変性脳障害としては、限定されないが、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、認知症、虚血、卒中、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、原発性側索硬化症(PLS)、脳性麻痺などが挙げられる。
ある種のフラボノイド(例えば、ルチン、ガランギンなど)がAPP特異的BACE阻害剤として働くことができ、様々な神経変性障害の治療及び/または予防で有効であると考えられていることが示されている(例えば、PCT/US2013/032481(WO2013/142370を参照されたい)。さらに、多数の他のフラボノイドが神経保護効果を有することが知られている。
ある種の実施形態では、DNV(複数可)はレスベラトロール及び/または1種または複数のレスベラトロール類似体が積載される。レスベラトロール類似体は当業者に周知である。例示的であるが非限定なレスベラトロール類似体の例を図14に示す。そのような化合物を合成する方法は当業者に周知である。例えば、図14の化合物4〜7についての合成スキームはRuan et al.(2006)Chem.& Biodiv.,3:975−981によって記載されており、図14の化合物15a〜15dについての合成スキームはLiu et al.(2008)Bioorg.Med.Chem.,16:10013−10021によって記載されており、図14の化合物16〜18についての合成スキームはLiu(2012)Steroids,77:419−423によって記載されており、図14の化合物23についての合成スキームはChen et al.(2005)Chem.Pharmaceut.Bull.,53:1587−1590によって記載されており、図14の化合物24及び25についての合成スキームはLu(2013)J.Med.Chem.,56:5843−5859によって提供され、他の例示される類似体についての合成スキームは、特に、Ogas et al.(2013)Ann.N.Y.Acad.Sci.1290:21−29に見出すことができる。類似体はLiu et al.(2015)J.Med.Chem.,5:97−105によっても記載される。
ある種の実施形態では、DNV(複数可)は、レスベラトロールの他にNQO2阻害剤、例えば、限定されないが、イマチニブ、メラトニン9−アミノアクリジン(Nolan et al.(2012)Mol.Cancer Ther.11(1):194−203)が積載されている。そのような化合物を合成する方法は当業者に周知である。ある種の実施形態では、NQO2阻害剤は、NSC14229(キナクリン)、NSC9858、NSC11232、NSC12547、NSC13000、NSC13484、NSC17602、NSC28487、NSC64924、NSC71795、NSC76750、NSC101984、NSC140268、NSC156529、NSC164017、NSC219733、NSC270904、NSC273829、NSC305831、NSC305836、NSC322087、NSC356821、NSC374718、NSC407356、NSC617933、NSC617939、NSC620318、NSC628440、NSC633239、NSC648424、NSC658835、NSC682454、レスベラトロール、レスベラトロール類似体及びイマチニブからなる群から選択される部分を含む。
いくつかのビスホスホネート(BP)は、経口投与される場合に、例えば腸上皮の潰瘍を含めたいくつかの重大な有害副作用を有するので、IV注入により投与されている。これは、IV注入のクリニックに毎月行く必要がある患者にとってかなりの負担であった。
本明細書に記載のDNVは、がん細胞などの標的細胞に1種または複数の治療剤を送達するのにも有効である。したがって、ある種の実施形態では、本明細書に記載のDNVは、細胞毒性剤及び/または細胞分裂阻害剤を含む。例示的細胞毒性剤及び/または細胞分裂阻害剤としては、限定されないが、IDH1阻害剤、微小管阻害剤、DNA損傷剤、ポリメラーゼ阻害剤などが挙げられる。ある種の実施形態では、細胞毒性剤または細胞分裂阻害剤は、チューブリン阻害剤(例えば、オーリスタチン、ドラスタチン−10、天然物ドラスタチン−10の合成誘導体、マイタンシンまたはマイタンシン誘導体など)を含む。ある種の実施形態では、細胞毒性剤または細胞分裂阻害剤は、モノメチルオーリスタチンF(MMAF)、オーリスタチンE(AE)、モノメチルオーリスタチンE(MMAE)、vcMMAE及びvcMMAFからなる群から選択される薬物を含む。ある種の実施形態では、細胞毒性剤または細胞分裂阻害剤は、メルタンシン(DM1)、DM3及びDM4からなる群から選択されるマイタンシンを含む。
ある種の実施形態では、2種以上の薬物をDNV中にカプセル化することができる。薬物のうちの1つは、例えば、限定されないが、神経炎症を防ぐキナーゼ阻害剤、例えば、マサチニブまたはその類似体でもよく、他の薬物は、限定されないが、sAPPα促進剤でもよい。
様々な実施形態では、本明細書で企図される医薬製剤は、一般に、(例えば、1種または複数の治療剤を含む)本明細書に記載のDNV及び医薬的に許容可能な担体含む。用語「担体」は、医薬製剤のための希釈剤またはビヒクルとして使用される不活性な物質を典型的には指す。この用語は、組成物に凝集性を与える、典型的には不活性な物質も包含し得る。典型的には、生理学的に許容可能な担体は液体形態で存在する。液状担体の例としては、限定されないが、生理食塩水、リン酸緩衝液、通常の緩衝食塩水(135〜150mM NaCl)、水、緩衝水、0.4%食塩水、0.3%グリシン、0.3Mショ糖(及び他の炭水化物)、安定性を増強する糖タンパク質(例えば、アルブミン、リポタンパク質、グロブリンなど)などが挙げられる。生理学的に許容可能な担体は、投与される特定の組成物によって、及び組成物を投与するのに使用される特定の方法によって、ある程度決定されるので、本発明の医薬組成物の多種多様の適切な製剤が存在する(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Maak Publishing Company,Philadelphia,Pa.,17th ed.(1985)を参照されたい)。
DNVの調製及び特徴づけ
1つのそのような技術、すなわち変形可能なナノスケールビヒクル(DNV)に対する本発明者らの調査をここに示す。様々な例示的実施形態では、薬物送達ビヒクルは、生物由来の成分及びビヒクルに変形性を与えるための複数の所有の成分から構成される。
マイクロ流体リアクターシステム(図1A)、26μL〜1000uLリアクターチップ(図1A示すようにチップに入れる前にマイクロミキサーを使用する)。DI水、PBS、イソプロピルアルコール、クロロホルム、透析膜、凍結乾燥器、DNV構成要素(膜成分、膜制御因子及び変形性成分を含む)。Zetasizer(Malvern Zシリーズ)、動的光散乱機(Wyatt)。透過型電子顕微鏡(JEOL)。ミニ押出機及び50nm孔径の膜(Avanti Polar Lipids)。LAS−3000(Fujifilm)。
蛍光ビスホスホネートであるAF647−ゾレドロネート(AF−ZOL)の経皮送達のためのDNVを、図1Bに示すスキームを使用してマイクロ流体リアクター中で調製し、これは、図1Bに示すように使用される正確に制御された流量比、室温及び室力で、有機相及び水性相中で構成要素を組み合わせ、マイクロチャネル中で高速の高いずり応力及び制御された混合を提供し、乱流を低減させ、結果として得られるAF−ZOL DNVのサイズ及び分散度を最小にする。
原子間力顕微鏡(AFM)、透過型電子顕微鏡ならびに空の及び積載されたDNVの電気的特性のためのMalvernのZetasizerforを使用して、DNVの特徴づけを行った。
インビボ研究:経口腔粘膜的及び経皮的局所適用におけるDNVの適用&技術革新
DNVが口腔粘膜の歯肉表面に及び頭蓋冠の皮膚に適用されたマウスにおけるインビボ試験は、DNVが、全身的なペイロードの漏出なしで、口腔粘膜関門を効率的に透過し、下部の歯槽骨に局部的に薬物を送達できることを示した。経皮的局所適用の場合には、DNVは、頭蓋骨を通ってまたは全身的に透過し、頭蓋骨にまたは全身的に薬物を送達することなく、皮膚の層内にペイロードを送達した。
約200nmのサイズのDNVの非常に均一な集団を効率的に合成して、マイクロ流体リアクターから、急速で、制御され且つ連続的な様式で蛍光性骨標的化親水性薬物をカプセル化した。本明細書では、陽イオン性DNVを合成したが、特定の荷電成分の組み込みのみが異なる同じ変形性成分を用いて、陰イオン性及び中性のDNVも同様に合成することができる。
組織学的解析によって、皮膚、歯肉及び骨における蓄積部位の決定が可能になる。その生分解性、比較的無視できる毒性、合成の容易さ及び大規模製造の可能性を考えれば、これらのDNV担体は、口腔粘膜関門を介し、皮膚へ局部的に新規な局部的送達システムを提供し、これは、いくつかの歯科目的、機能性化粧品目的または再生目的に有用であり得る。
経血液脳関門送達のための変形可能なナノスケールビヒクル
材料
変形可能なナノスケールビヒクル(DNV)の構成要素は、Sigma Aldrich及びAvanti Polar Lipidsから購入した。2つのポンプ、注射器、インジェクションループ、マイクロリアクター及びチップホルダーを含むマイクロ流体システムは、Syrrisから購入した。リン酸緩衝食塩水(PBS)、無水イソプロピルアルコール(IPA)、クロロホルム及びガランギン(GAL)は、Sigmaから入手した。透析膜、0.1μm及び0.2μmのポリエーテルスルホン(PES)フィルター、凍結乾燥器、ロータリーエバポレーター及び遠心分離管は、Thermo Fisher Scientificから得た。動的光散乱機はWyatからであり、透過型電子顕微鏡はJEOLからであり、原子間力顕微鏡はBrukerからであり、質量分析計はAdvionからであった。
様々な実施形態では、DNV構成要素は、脂質の陰イオン性リン脂質、コレステロール、及び非イオン性界面活性剤Span80から構成される。使用する正確な脂質成分、界面活性剤及びモル比は、図9のスキームに示すように、DNVの意図された適用に基づいて決定される。例示的であるが非限定な実施形態では、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DPPC)、コレステロール及びジヘキサデシルホスフェート(DHP)をクロロホルムに溶解し、4:4:2のモル比で混合する。次いで、クロロホルムを一晩またはロータリーエバポレーター中で蒸発させた。この脂質混合物をIPAに溶解して、20mMの濃度を得た。次いで、1.5%(脂質混合物のw/w)のTween20またはSpan80を脂質混合物に加え、混合した。10ミリモル濃度のガランギン(GAL)をIPAに溶解し、4:1のモル比の脂質/界面活性剤混合物に加え、続いて、0.2μmのPESフィルターを通して濾過した。0.1μmのPESフィルターを使用して、PBS及び蒸留(dd)水を濾過する。3〜4の流量比(IPAに対するPBSまたはdd水)をポンプに設定し、このシステムをIPA及びPBSまたは蒸留水のいずれかで洗浄した。典型的には26μLのマイクロリアクター(しかし、より大きなサイズのリアクターをサイズ及び形態を最適化するために使用することができる)をDNVの合成に使用することができる。マイクロ流体システムを一旦洗浄したら、脂質/GAL/界面活性剤混合物をインジェクションループ中にロードし、次いで、25〜40℃及び1バールの圧力で第2のポンプを使用して、水溶液(PBSまたはdd水)とともにマイクロリアクターを通してポンピングして、GALカプセル化DNV(Lipo−GAL)を生成する。DNVを合成した後、透析及び凍結乾燥または超遠心分離法のいずれかによってこれらを濃縮して、DNVのペレットを生成する。次いで、DLSによってサイズの特徴づけを行い、サイズ分布を図10に示す。超遠心分離法または透析を使用して、リポソーム中に組み込まれなかったGALを溶液から除去する。
Wyattの機器の動的光散乱法によって、Lipo−GAL DNVのサイズを測定した(図10)。透過型電子顕微鏡及び原子間力顕微鏡によってこの測定を確証する。HPLC及び質量分析を使用して遊離GALを計算することによって、封入効率を計算する。
変形可能なナノスケールビヒクルは、ある種の実施形態では、リン脂質、例えば、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DPPC)、N−(2,3−ジオレオイルオキシ−1−プロピル)トリメチルアンモニウム(DOTAP)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DOPE)から構成される、弾性ナノ粒子である。リン脂質の他に、DNVは、2つの重要な成分:膜制御因子であるコレステロール及びナノ粒子の脂質二重層に変形性を加えるエッジ活性化因子として働く非イオン性界面活性剤(例えば、Span80、Tween20など)を含む。
マイクロ流体リアクターシステム、26μLリアクターチップ(サイズ及び形態を制御するために、より大きなサイズを必要に応じて使用することができる)、DI水、PBS、イソプロピルアルコール、クロロホルム、透析膜、凍結乾燥器、DNV構成要素(膜成分、膜制御因子及び変形性成分を含む)。Zetasizer(Malvern Zシリーズ)、動的光散乱機(Wyatt)。透過型電子顕微鏡(JEOL)。原子間力顕微鏡(Bruker)。
血液脳関門(BBB)を透過することができる安定なCNS標的リポソームを生成するためのDNVの使用
Tf−Lipo−GAL DNVは、DDPE(18:1ドデカニルPE、または1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−(ドデカニル))がコンジュゲートされたトランスフェリン(Tf)タンパク質を有機相中に含むことによって、マイクロ流体リアクター中で、実施例3に記載されているように調製することができる。DNVの単離は、超遠心分離法を使用する上記の通りである。
PBS中でカルボジイミド化学(Muthu et al.,2015)を利用して、トランスフェリンをDDPEにコンジュゲートした。概して、DDPEへのトランスフェリンのコンジュゲーションのために、N−ヒドロキシ−スクシンイミド(NHS)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC.HCl)を、1:5:5(DDPE:EDC.HCl:NHS)のモル比で、DDPEのPBS溶液(pH5.8)に加えた。特に、1.5mL PBS(pH5.8)中のDDPE(50mg、0.05mmol)の撹拌溶液に、EDC.HCl(49mg、0.26mmol)及びNHS(30mg、0.26mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で5時間撹拌し、続いて、4℃で24時間撹拌した。粗混合物を1mLの2%(w/v)トランスフェリンとさらに混合し、4℃で8時間撹拌した。反応混合物をさらに2つの一定分量に分割し、蒸留水(ddH2O)に対して3mLの透析カセット(MWカットオフ:20kDa)によって48時間透析し、する過剰なDDPE、NHS及びEDC塩酸塩を除去するために、最初の2時間後に頻繁にddH2Oを変え、12時間毎に3回繰り返した。得られた溶液を急速凍結し、凍結乾燥して、無色の粉末としてDDPE−トランスフェリンコンジュゲートを良好な収率で得て、リポソーム合成に必要となるまで、これを不活性雰囲気下で−20℃で保存した(図12)。Tf−Lipo−GALについて、SDS−PAGE及び代表的な漫画図とともにMALDI−TOFによる特徴づけを図13に示す。MALDI質量分光分析は、DDPE対トランスフェリンの比が(4:1)であることを示す。
図11Bに示すように、ベンゾジアゼピンなどの脳浸透性が高まった脳浸透性小分子鋳型、または中性アミノ酸トランスポーター(LAT1)もしくはグルコース輸送体(GluT1)などのトランスポーターを使用する分子を、図11Aに示す活性エステルカップリングを介して、または図11Bに示すクリック化学を介して、DDPEに固着させることができる。DDPEへの小分子の共有結合性カップリングは、Cu(I)触媒化アジド−アルキン付加環化(CuAAC)またはCu(I)フリーアジドクリック化学反応を使用して行うことができるであろう。
例えば多形神経膠芽腫(GBM)の治療のための、血液脳関門(BBB)を透過することができる安定なCNS標的リポソームを生成するためのDNVの使用
すべてのがんの中で最も侵襲性であり、致死的である多形神経膠芽腫(GBM)の治療のための潜在的な治療剤を送達するために、DNVを使用することができる。GBMは従来の治療に不応性であり、これは、部分的には、GBM細胞の浸潤性及びこれらの腫瘍の中枢神経系(CNS)への隔離によるものである。
ADのための、BBBを超えてより大きな生体分子を送達するためのDNVの使用
sAPPαはAPPのアルファプロセシング由来の100Kdの断片であり、Drug Discovery Labによって、ベータセクレターゼBACE1を阻害することが最近示された。BACE阻害剤はアルツハイマー病(AD)治療剤としての可能性があるので、BBBを超えるsAPPαの送達は、潜在的なBACE阻害剤としてのその評価を可能にするであろう。本発明者らは、組換えで生成されたsAPPαを安定してカプセル化するためのDNVを生成しており、それらの有効性をADマウスモデルで評価するつもりである。
ADのための、BBB超えて脳にmiRNAを送達ためのDNVの使用
DNVは、アルツハイマー病(AD)の治療のために、miRNA−107(miR−107)などのマイクロRNA(miRNA)の送達に使用することもできる。miRNAは、遺伝子発現の調節因子として機能する非タンパク質コードRNAである低分子干渉RNA(siRNA)の内生的に発現している形態である。miR−107は、初期ADの脳脊髄液(CSF)で低下していることが示されており、この低下は、BACEの発現及び活性のアップレギュレーションを介して疾患の進行を促進し得る。したがって、脳内のmiR−107のレベルの増大は、潜在的に、BACEの発現及び活性を正常化する、Aβペプチドの生成(ADの病態に関与する)を低減する、sAPPαを増大させる、及びADの潜在的な治療方法である可能性がある。本発明者らのマイクロ流体リアクター中で調製したCNS標的DNVにおけるmiR−107の送達は、インビボでBACEをモジュレートする可能性を与える。本発明者らは、BBB浸透性と有効性の両方について、ADマウスにおいてこれらのDNVを試験する予定である。同様に、AD及び他のCNS障害における疾患病態をモジュレートする他のmiRNAを合成し、インビボで試験することができる。
パーキンソン病(PD)のための、経皮的適用によってBBB超えて脳に薬物を送達するためのDNVの使用
送達を容易にする及び服薬遵守を高めるために、PD薬のプラミペキソールをカプセル化し、経皮的に送達するのにDNVを使用することができる。プラミペキソールは、脳においてドーパミン受容体を刺激する、良好な水溶性を有する低分子量の治療剤である。その高い極性の親水性(実験的に測定すると0.4のlogP)のために、角質層(皮膚の外層)を超えて遊離薬物を経皮送達することは困難である。本発明者らは、これらのDNVナノ粒子が角質層を通過し、脳へのプラミペキソールの経皮送達を可能にする能力を試験するために、プラミペキソールをDNV中にカプセル化している。
筋萎縮性側索硬化症(ALS)のための、サーチュイン1(SirT1)促進剤を送達するためのDNVの使用
DNVは、ALS療法のために、サーチュイン1(SirT1)促進剤をカプセル化するために使用することもできる。ALSのマウスモデルにおけるインビボ研究によって、SirT1レベルの増大がALS表現型を改善することが示された。SirT1レベルを増大させる分子が、ALS治療のための経皮送達のためにDNV中にカプセル化され、ALSのマウスモデルにおいて試験されるであろう。
トランスフェリンを有するまたは有さない、ガランギン含有及びレスベラトロール含有変形可能ナノベジクルの浸透性を決定するための、Caco−2細胞の使用
実施例10の概要
アルツハイマー病(AD)などの神経変性障害の治療における共通の課題は、血液脳関門(BBB)を透過し、中枢神経系に化合物を効果的に送達することである。本発明者らは、典型的にはBBBを透過することができない潜在的な治療剤をカプセル化する、トランスフェリンを有するまたは有さない変形可能ナノベジクル(DNV)を合成することによって問題に取り組む。2つのそのような化合物は、ガランギン(図9Bを参照されたい)及びレスベラトロール(図14を参照されたい)である。トランスフェリンを有するまたは有さないDNVがBBB超えてこれらの化合物を輸送する能力を試験する目的で、BBBを作り出すのに役立つ密着結合を模倣するためにCaco−2細胞を使用する。ガランギンとレスベラトロールの両方とも、これらがDNV中にパッケージ化された場合に、Caco−2細胞をより良く透過することができたが、トランスフェリンを含むDNVとトランスフェリンを含まないDNVの間に差はなかった。
ある種の実施形態では、変形可能なナノベジクル(DNV)は、表面活性剤Span80を含むリポソームである(図2)。本発明者らは、化合物をDNV中にカプセル化するためにマイクロ流体リアクターを使用する。2つのそのような化合物は、ショウガの根から単離されたバイオフラボノイドであるガランギン、ならびに赤ワイン、ピーナッツ及び他の食物で見つかるスチルベンであるレスベラトロールである。これらの化合物は、ADに対して潜在的な治療特性を有するが、これらは、その治療効果を示すために、BBBを透過することができない。DNVがBBBを透過する能力を潜在的に増強するために、トランスフェリンもそれらに加えた。以前の研究において、図15に示すように、内皮細胞は、受容体媒介性メカニズムによって、トランスフェリンに結合したリポソームを吸収した。この経路は、DNVがCaco−2細胞に結合し、次いでそれらの密着結合を通過する能力を増強し得る。本発明者らは、トランスフェリンを有するまたは有さないDNVがBBBを透過する能力を試験するために、BBBで見られるものと類似した密着結合を形成するCaco−2細胞(上皮性ヒト結腸腺癌)を使用する。
DNVは、DMPC、DCP及びCH(2:2:1)をガランギンまたはレスベラトロールのいずれかとともにIPAに溶解して、10mM溶液を生成することによって作出した。トランスフェリンを有するDNVを作出するために、脂質質量の0.1%でトランスフェリンを加えた。次いで、500μL/分の流量でこの溶液をマイクロ流体リアクターにインジェクトし、一方で、5mL/分の流量で水もインジェクトする。Caco−2細胞は、3回の継代にわたって増殖させてから、トランスウェルインサートに単層としてプレーティングした。次いで、さらに1か月増殖させる。トランスフェリンを有するまたは有さない、ガランギンパッケージ化及びトランスフェリンパッケージ化DNVを、各トランスウェルインサートの頂端側チャンバーに入れ、15分毎に、基底側チャンバーからの半量を除去し、HBSSと交換した(図16)。LC−MSを使用してこれらの試料のそれぞれの薬物濃度を決定し、各化合物の受動性移行に対する浸透係数を式:Papp=(dQ/dt)(1/(AC0))を用いて計算し、式中、dQ/dtは経時的に膜に浸透する薬物の量(cm/秒)であり、Aはフィルターの表面積(cm2)であり、C0はドナーチャンバー中の初期濃度(μmol/cm3)である。
レスベラトロール及びガランギンは、これらがDNV中にパッケージ化されていた場合に、Caco−2細胞をより良く透過することができたが、トランスフェリンを有するまたは有さないDNVが細胞を透過する能力の間に差はなかったに(図17)。トランスフェリンを有するレスベラトロールDNV(RTD)及びトランスフェリンを有さないレスベラトロールDNV(RD)の両方とも、遊離レスベラトロールよりも大きな浸透係数を有していた(図18)。図17の本質的にゼロの勾配及び図18の低Pappによって分かるように、トランスフェリンを有するガランギンDNV(GTD)及びトランスフェリンを有さないガランギンDNV(GD)は、15分の最初の時点の前に平衡状態に達した。
これらのデータは、DNVが、通常は不浸透性の化合物をBBBを通ってCNS中に効果的に送達するであろうことを示唆する。
GAL−DNV及びT−DNVのカプセル化及び試験
マウスにおけるガランギン及びプロガランギンの薬物動態を図19A及び19Bに示す。これらに示すように、ガランギンの低い脳レベルが観察され、1時間でおよそ50ng/gのCmax及び低い脳対血漿比(1:10)であった(図19A)。ガランギンはAβ40レベルを低減することが観察されたが、Aβ42レベルには効果がなかった(図19B)。プロガランギンは、Aβ40及びAβ42のレベルを低減した(図19B)。
形状の柔軟性、
多様なクラスの治療剤のカプセル化、及び
局在型経皮送達と同時に全身的曝露を最小にすること(例えば、図20を参照されたい)。
sAPPα−DNVを使用するCNS送達
sAPPαは大きな678アミノ酸のタンパク質である。sAPPα含有DNV(sAPPα DNV)は、本明細書に記載のように生成した。表4はsAPPα−DNVの特徴づけを例示する。
口腔粘膜を介する経皮的送達
図31は、経皮的薬物送達のための本明細書に記載のDNVの使用を図示する。図31に図示するように、パネルA、変形可能なナノスケールベジクル(DNV)は、DNV内のペイロードを輸送しながら上皮細胞間を通過するために、柔軟であり、形態を変えるように、表面活性剤を有する脂質外部層を用いて設計されている。下部の結合組織に到達した後、DNVは、局所治療のためにペイロードを放出する。C AF647−20L DNV。表皮は、非常にケラチン化した外部層及び増殖性且つ分化性のケラチノサイト層から構成される(図31、パネルB)。DNVは、上皮密着結合を通過することができ、真皮への薬物送達を可能にする。図31、パネルC)は、DNV及び変形不可能な従来のリポソーム(nDNV)中に製剤化された蛍光標識されたビスホスホネート薬物ゾレドロネート(AF647−20L)を示す。共焦点レーザー走査顕微鏡観察は、DNV及びnDNV中にAF647シグナルを示した。凍結乾燥したAF647−20L DNV粉末を医療グレードの食塩水に再懸濁し、マウス頭蓋冠の皮膚に適用した(図31、パネルD)。本発明者らは、DNVがマウス皮膚のケラチン化表皮を透過できることを示した。DNV、nDNVまたは水溶液中のAF647−ZOLを適用してから3日後に、マウス頭蓋冠の検体を採取し、AF647−ZOLの蛍光シグナルを測定した。DNVは、皮膚組織を通って、下部の頭蓋冠骨にAF647−20Lを送達した(図31、パネルE)。
Claims (84)
- 1種または複数の両親媒性ベジクル形成脂質、
コレステロール、及び
非イオン性界面活性剤
を含む、変形可能なナノスケール薬物送達ビヒクルであって、
フラボノイド(バイオフラバノイド)、イソフラボノイド、ネオフラボノイドもしくはこれらのプロドラッグ、及び/または
レスベラトロールもしくはレスベラトロール類似体、及び/または
キノンオキシドレダクターゼ(NQO2)阻害剤、及び/または
ビスホスホネート、及び/または
抗体、及び/または
アプタマーもしくはmiRNA
を含む、前記ナノスケール薬物送達ビヒクル。 - フラボノイド(バイオフラバノイド)、イソフラボノイド、ネオフラボノイドまたはこれらのプロドラッグを含む、請求項1に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- ヘスペリジン、クエルシトリン、ルチン、タンゲレチン、ルテオリン、アピゲニン、タンゲレチン、ケルセチン、ケンフェロール、ミリセチン、フィセチン、ガランギン、イソラムネチン、パキポドール、ラムナジン、ピラノフラボノール、フラノフラボノール、ヘスペレチン、ナリンゲニン、エリオジクチオール、ホモエリオジクチオール、タキシホリン及びジヒドロケンフェロールまたはこれらのプロドラッグからなる群から選択される薬剤を含む、請求項2に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- ガランギンを含む、請求項2に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- プロガランギンを含む、請求項2に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- ルチンを含む、請求項2に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- レスベラトロールまたはレスベラトロール類似体を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- レスベラトロールを含む、請求項7に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- レスベラトロール類似体を含む、請求項7に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記レスベラトロール類似体が、2,3’,5’,6−テトラヒドロキシ−トランス−スチルベン、3,3’,4,4’−テトラヒドロキシ−トランス−スチルベンからなる群から選択される、請求項9に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記レスベラトロール類似体が図14に示すレスベラトロール類似体からなる群から選択される、請求項9に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 抗体を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記抗体が神経変性障害の治療に有用な抗体である、請求項12に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記神経変性障害が、アルツハイマー病(AD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脳性麻痺、認知症/前頭側頭型認知症(FTD)、ハンチントン病、軽度認知機能障害(MCI)、パーキンソン病(PD)、原発性側索硬化症(PLS)、虚血/卒中、タウオパチー、外傷性脳損傷(TBI)及び慢性外傷性脳症(CTE)からなる群から選択される障害を含む、請求項17に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記抗体が、ベータアミロイド(Aβ)、アルファシヌクレイン(α−syn)、タウ、APP及びTAR DNA結合タンパク質43(TDP−43)またはこれらの断片からなる群から選択されるタンパク質に結合する、請求項12〜14のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記抗体が、有毒なオリゴマータンパク質変異体に結合するが、前記タンパク質のモノマー、原線維または非疾患関連の形態に結合しない、請求項15に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記抗体がAβまたはその断片に結合する抗体である、請求項12〜16のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記抗体が、バピネオズマブ(ヒト化3D6)、ソラネズマブ(ヒト化m266)、ガンテネルマブ、クレネズマブ(ヒト化IgG4)、BAN2401(ヒト化mAb158)、GSK933776(ヒト化IgG1)、AAB−003(Fc操作バピネオズマブ)及びSAR228810(ヒト化13C3)、BIIB037/BART(完全ヒトIgG1)からなる群から選択される抗体を含む、請求項12〜17のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 阻害性RNA(例えば、miRNA)及び/またはアプタマーを含む、請求項1〜18のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記アプタマーが、ベータアミロイド(Aβ)、アルファシヌクレイン(α−syn)、タウ、APP及びTAR DNA結合タンパク質43(TDP−43)またはこれらの断片からなる群から選択されるタンパク質に結合する、請求項19に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記阻害性RNAが、ベータアミロイド(Aβ)、アルファシヌクレイン(α−syn)、タウ、APP及びTAR DNA結合タンパク質43(TDP−43)またはこれらの断片からなる群から選択されるタンパク質の発現を阻害する、請求項19に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- キノンオキシドレダクターゼ(NQO2)阻害剤を含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記NqO2阻害剤が、NSC14229(キナクリン)、NSC9858、NSC11232、NSC12547、NSC13000、NSC13484、NSC17602、NSC28487、NSC64924、NSC71795、NSC76750、NSC101984、NSC140268、NSC156529、NSC164017、NSC219733、NSC270904、NSC273829、NSC305831、NSC305836、NSC322087、NSC356821、NSC374718、NSC407356、NSC617933、NSC617939、NSC620318、NSC628440、NSC633239、NSC648424、NSC658835、NSC682454、レスベラトロール、レスベラトロール類似体及びイマチニブからなる群から選択される、請求項22に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- ビスホスホネートを含む、請求項1〜23のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- アデンドロネート/コレカルシフェロール、エチドロネート、ゾレドロン酸(ゾレンドロネート)、イバンドロネート、リセドロネート、アレンドロネート、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート及びチルドロネートからなる群から選択されるビスホスホネートを含む、請求項24に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- ゾレドロン酸(ゾレンドロネート)を含む、請求項24に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記両親媒性ベジクル形成脂質がリン脂質を含む、請求項1〜26のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記リン脂質が、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DPPC)、N−(2,3−ジオレオイルオキシ−1−プロピル)、トリメチルアンモニウム(DOTAP)及び1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DOPE)からなる群から選択される、請求項27に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- ミセルを含む、請求項1〜28のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- リポソームを含む、請求項1〜28のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 少なくとも2種のリン脂質を含む、請求項1〜30のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記リン脂質がDPPC及び第2のリン脂質を含む、請求項27〜31のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- DPPC対前記第2のリン脂質の比が2:1〜1:2の範囲である、請求項32に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- DPPC対前記第2のリン脂質の比が約1:1である、請求項32に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 総リン脂質対コレステロールの比が約12:2〜約5:4もしくは約5:3、または約10:2〜約6:2の範囲である、請求項27〜34のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- リン脂質対第2のリン脂質対コレステロールの比が約4:4:2である、請求項35に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- リン脂質対第2のリン脂質の比が約5:3である、請求項35に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 脂質(コレステロールを含む)対非イオン性界面活性剤のw/w比が約85:5〜約85:25または約85:10〜約85:20の範囲である、請求項1〜37のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 脂質(コレステロールを含む)対界面活性剤のw/w比が約85:15である、請求項38に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記非イオン性界面活性剤が、Span80、Tween20、BRIJ(登録商標)76(ステアリルポリ(10)オキシエチレンエーテル)、BRIJ(登録商標)78(ステアリルポリ(20)オキシエチレンエーテル)、BRIJ(登録商標)96(オレイルポリ(10)オキシエチレンエーテル)及びBRIJ(登録商標)721(ステアリルポリ(21)オキシエチレンエーテル)からなる群から選択される界面活性剤を含む、請求項1〜39のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 約10重量%〜約20重量%または約15重量%のSpan80を含む、請求項40に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 中性(無電荷)である、請求項1〜40のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記リン脂質がDPPC及びDOPEを含む、請求項42に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 陽イオン性である、請求項1〜30のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記リン脂質がDPPC及びDOTAPを含む、請求項44に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 陰イオン性である、請求項1〜30のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記リン脂質がDPPC及びDHPを含む、請求項46に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記ビヒクル(DNV)が球状の形ではない、請求項1〜47のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記ビヒクル(DNV)が不規則な形である、請求項1〜48のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記ビヒクル(DNV)が安定的であり、少なくとも1週間または少なくとも2週間または少なくとも3週間または少なくとも4週間または少なくとも2か月間または少なくとも3か月間または少なくとも4か月間または少なくとも5か月間または少なくとも6か月間または少なくとも9か月間または少なくとも12か月間または少なくとも18か月間または少なくとも24か月間凍結乾燥粉末として保存された後、機能的DNVに再構成され得る、請求項1〜49のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 血清半減期を延ばすためにポリマーで機能化される、請求項1〜50のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記ポリマーがポリエチレングリコール及び/またはセルロースもしくは変性セルロースを含む、請求項51に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記DNVが、約50nmまたは約60nmまたは約70nmまたは約80nmまたは約90nmまたは約100nmから約10μmまたは約5μmまたは約1μmまたは約900nmまたは約800nmまたは約700nmまたは約600nmまたは約500nmまたは約400nmまたは約300nmまでの平均直径のサイズの範囲である、請求項1〜52のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記DNVが約50nmから約275nmまでの平均直径のサイズの範囲である、請求項1〜52のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記DNVが約50nmの平均直径、または約100nmの平均直径、または約150nmの平均直径である、請求項1〜52のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 細胞表面マーカーに結合する抗体またはリガンドに結合している、請求項1〜55のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記細胞表面マーカーが腫瘍細胞のマーカーである、請求項56に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記細胞表面マーカーが表1のマーカーを含む、請求項57に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 脳標的化分子及び/または脳透過性が増大している分子に結合している、請求項1〜55のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 前記脳標的化分子及び/または脳透過性が増大している分子が、トランスフェリン、インスリン、脳透過性が増大している小分子、例えば、ベンゾジアゼピン、中性アミノ酸トランスポーターリガンド及びグルコース輸送体リガンドからなる群から選択される、請求項59に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- トランスフェリンがナノスケール薬物送達ビヒクルに結合している、請求項60に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 葉酸がナノスケール薬物送達ビヒクルに結合している、請求項60に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル。
- 請求項1〜62のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクル及び医薬的に許容可能な担体を含む、医薬製剤。
- 経口送達、イソフォレッティク送達、皮下送達、経皮送達、非経口送達、エアロゾル投与、吸入による投与、静脈内投与及び直腸内投与からなる群から選択される経路による送達のために調合される、請求項63に記載の製剤。
- 経口投与のために調合される、請求項64に記載の製剤。
- 経皮投与のために調合される、請求項64に記載の製剤。
- 経皮パッチ剤として提供される、請求項66に記載の製剤。
- 全身投与のために調合される、請求項64に記載の製剤。
- 単位投与製剤である、請求項63〜68のいずれか1項に記載の製剤。
- 請求項1〜28のいずれか1項に記載の有効量の積載されたナノスケール薬物送達ビヒクルを、それらを必要とする対象に投与すること
を含む、神経変性脳障害の治療または予防の方法。 - 前記神経変性脳障害が、アルツハイマー病(AD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脳性麻痺、認知症/前頭側頭型認知症(FTD)、ハンチントン病、軽度認知機能障害(MCI)、パーキンソン病(PD)、原発性側索硬化症(PLS)、虚血/卒中、タウオパチー、外傷性脳損傷(TBI)及び慢性外傷性脳症(CTE)からなる群から選択される、請求項70に記載の方法。
- 前記DSV(複数可)が、アミロイド形成経路の阻害剤またはAPPプロセシングをアミロイド形成から非アミロイド形成経路に切り替える薬剤を含む、請求項70〜71のいずれか1項に記載の方法。
- 前アルツハイマー状態及び/または認知機能障害の発症を予防するか遅らせる、及び/または前アルツハイマー状態及び/または認知機能障害の1つもしくは複数の症状を改善する、及び/または前アルツハイマー状態もしくは認知機能障害のアルツハイマー病への進行を予防するか遅らせる、及び/またはアルツハイマー病の1つもしくは複数の症状を改善する、及び/またはアルツハイマー病を回復させる、及び/またはアルツハイマー病の進行の速度を低下させる、請求項70〜72のいずれか1項に記載の方法。
- 治療剤を対象に送達する方法であって、前記薬剤が、フラボノイド(バイオフラバノイド)、イソフラボノイド、ネオフラボノイドもしくはこれらのプロドラッグ、及び/または
レスベラトロールもしくはレスベラトロール類似体、及び/または
キノンオキシドレダクターゼ(NQO2)阻害剤、及び/または
ビスホスホネート、及び/または
抗体、
及び/または
アプタマーもしくは阻害性RNA(例えば、miRNA)
を含み、
請求項1〜62のいずれか1項に記載のナノスケール薬物送達ビヒクルを前記対象に投与することを含み、前記ナノスケール送達ビヒクルが前記治療剤を含む、前記方法。 - 前記対象がヒトである、請求項74に記載の方法。
- 前記対象がヒト以外の哺乳動物である、請求項74に記載の方法。
- 前記ナノスケール薬物送達ビヒクルが、経口送達、イソフォレッティク送達、皮下送達、経皮送達、非経口送達、エアロゾル投与、吸入による投与、静脈内投与及び直腸内投与からなる群から選択される経路を介して送達される、請求項74〜76のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ナノスケール薬物送達ビヒクルが血液脳関門を超えてカーゴを送達する、請求項74〜76のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ナノスケール薬物送達ビヒクルが経皮的に適用され、前記血液脳関門を超えてカーゴを送達する、請求項78に記載の方法。
- 前記ナノスケール薬物送達ビヒクルが頭蓋顔面骨及び/または口腔骨にカーゴを局部的に送達する、請求項74〜76のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ナノスケール薬物送達ビヒクルが歯槽骨にカーゴを送達する、請求項80に記載の方法。
- 前記ナノスケール薬物送達ビヒクルが局所、皮内または皮下部位にカーゴを局部的に送達する、請求項74〜76のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ナノスケール薬物送達ビヒクルが頭蓋冠の皮膚に及び/または下部の骨にカーゴを送達する、請求項74〜76のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ナノスケール薬物送達ビヒクルが口腔粘膜に適用される、請求項74〜76のいずれか1項に記載の方法。
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