JP2020515627A5 - - Google Patents
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代表的なアミノ酸化合物ライブラリーには以下が含まれる（ただしそれらに限定されない）：ペプチドライブラリー（例えば以下を参照されたい：米国特許5,010,175、6,828,422および6,844,161；Furka, Int.J.Pept.Prot.Res., 37:487-493, 1991；Houghton et al., Nature, 354:84-88, 1991；およびEichler, Comb Chem High Throughput Screen., 8:135, 2005）、ペプトイド（PCT公開WO 91/19735）、コードされたペプチド（PCT公開WO 93/20242）、ランダムバイオオリゴマー（PCT公開WO 92/00091）、ビニル性ポリペプチド（Hagihara et al., J.Amer.Chem.Soc., 114:6568, 1992）、β-D-グルコースの足場を有する非ペプチド性ペプチド模倣物（Hirschmann et al., J.Amer.Chem.Soc., 114:9217-9218, 1992）、ペプチド核酸ライブラリー（例えば米国特許5,539,083参照）、抗体ライブラリー（以下を参照されたい：米国特許6,635,424および6,555,310；PCT公開PCT/US96/10287；およびVaughn et al., Nature Biotechnology, 14:309-314, 1996）およびペプチジルホスホネート（Campbell et al., J.Org.Chem., 59:658, 1994）。
いくつかの実施態様では、本明細書に記載のスクリーニングアッセイによる候補化合物の識別後に、化合物の最適化が実施される。典型的には、最適化は、in vitroおよびin vivoスクリーニングの（例えば適切な動物（例えばマウス、ラットまたはサル）モデルにおける）使用を必要とし、化合物の生物学的、薬理動態学的および薬力学的特性（例えば生物学的利用能、半減期、代謝、毒性、薬物動態プロフィール、および薬力学的活性）を評価する。例えば以下を参照されたい：Guido et al., Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening, 2011, 14:830-839; and Ghose et al., ACS Chem Neurosci, 2012, 3:50-68。いくつかの実施態様では、候補化合物の構造的同族体が設計されスクリーニングされる。構造的同族体の設計およびスクリーニング方法は当業界では記載されている。例えば以下を参照されたい：Dimova et al., Med.Chem.Commun., 2016, 7:859-863；およびAnalogue-Based Drug Discovery II, J.Fischer and C.R.Ganellin, eds., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co., KGaA, Weinheim, Germany, 2010。
本発明の具体的な実施態様をいくつか以下に例示する。
〔１〕サイトカイン受容体を発現する癌を有する対象を治療する方法であって、生物学的作用因子を対象の癌細胞でサイトカインシグナリング抑制因子遺伝子の1つ以上の発現を増加させるために十分な量で当該対象に投与する工程を含む、前記方法。
〔２〕SOCS遺伝子が、サイトカインシグナリング-1の抑制因子（SOCS-1）、サイトカインシグナリング-2の抑制因子（SOCS-2）、サイトカインシグナリング-3の抑制因子（SOCS-3）、および/またはサイトカイン誘発性SH2含有タンパク質（CISH）である、前記〔1〕に記載の方法。
〔３〕癌が白血病である、前記〔1〕または〔2〕に記載の方法。
〔４〕白血病が急性リンパ芽球性白血病（ALL）である、前記〔3〕に記載の方法。
〔５〕白血病がB細胞型ALLまたはT細胞型ALLである、前記〔4〕に記載の方法。
〔６〕B細胞型ALLがPh様B細胞型ALLである、前記〔5〕に記載の方法。
〔７〕白血病が急性骨髄性白血病（AML）である、前記〔3〕に記載の方法。
〔８〕癌が固形腫瘍である、前記〔1〕に記載の方法。
〔９〕固形腫瘍が肺癌、子宮頸癌または卵巣癌に由来する、前記〔8〕に記載の方法。
〔１０〕サイトカイン受容体が、上皮増殖因子受容体（EGFR）、サイトカイン受容体様因子2（CRLF2）またはインターロイキン7受容体α（IL-7R-α）である、前記〔1〕から〔9〕のいずれかに記載の方法。
〔１１〕癌がEGFR、CRLF2またはインターロイキン7受容体α（IL-7R-α）を過剰発現する、前記〔10〕に記載の方法。
〔１２〕生物学的作用因子がサイトカインまたはサイトカイン模倣物である、前記〔1〕から〔11〕のいずれかに記載の方法。
〔１３〕生物学的作用因子が、ヒト胸腺間質リンホポエチン（TSLP）、上皮増殖因子（EGF）、インターロイキン7（IL-7）、またはそれらの模倣物である、前記〔12〕に記載の方法。
〔１４〕生物学的作用因子がヒトTSLPである、前記〔13〕に記載の方法。
〔１５〕生物学的作用因子がヒトEGFである、前記〔13〕に記載の方法。
〔１６〕生物学的作用因子がヒトIL-7である、前記〔13〕に記載の方法。
〔１７〕ヒトTSLPまたはヒトTSLPの模倣物が、少なくとも30pg/ｍLの血清TSLPレベルを対象で生じる用量で投与される、前記〔13〕または〔14〕に記載の方法。
〔１８〕サイトカインまたはサイトカインの模倣物が組換え生成される、前記〔12〕から〔16〕のいずれかに記載の方法。
〔１９〕対象が成人である、前記〔1〕から〔18〕のいずれかに記載の方法。
〔２０〕対象が年少者である、前記〔1〕から〔18〕のいずれかに記載の方法。
〔２１〕生物学的作用因子が全身性に投与される、前記〔1〕から〔20〕のいずれかに記載の方法。
〔２２〕生物学的作用因子が静脈内に投与される、前記〔1〕から〔21〕のいずれかに記載の方法。
〔２３〕生物学的作用因子が第二の作用因子と併用して投与される、前記〔1〕から〔22〕のいずれかに記載の方法。
〔２４〕第二の作用因子が化学療法剤である、前記〔23〕に記載の方法。
〔２５〕第二の作用因子が脱メチル化剤である、前記〔23〕に記載の方法。
〔２６〕第二の作用因子が放射線療法または免疫療法である、前記〔23〕に記載の方法。
〔２７〕生物学的作用因子および第二の作用因子が連続的に投与される、前記〔23〕から〔26〕のいずれかに記載の方法。
〔２８〕生物学的作用因子および第二の作用因子が同時に投与される、前記〔23〕から〔26〕のいずれかに記載の方法。
〔２９〕サイトカイン受容体様因子2（CRLF2）、上皮増殖因子受容体（EGFR）またはインターロイキン7受容体α（IL-7R-α）を過剰発現する癌を有する対象を治療する方法であって、前記方法が、対象の癌細胞で1つ以上のSOCS遺伝子の発現を増加させるためにおよびCRLF2、（EGFR）またはIL-7R-αシグナリングを阻害するために、十分な量で生物学的作用因子を当該対象に投与する工程を含み、それによって癌を治療する、前記方法。
〔３０〕当該癌がCRLF2、EGFRまたはIL-7Rαを過剰発現する、前記〔29〕に記載の方法。
〔３１〕SOCS遺伝子が、サイトカインシグナリング-1抑制因子（SOCS-1）、サイトカインシグナリング-2抑制因子（SOCS-2）、サイトカインシグナリング-3抑制因子（SOCS-3）、および/またはサイトカイン誘発性SH2含有タンパク質（CISH）である、前記〔29〕に記載の方法。
〔３２〕癌が白血病である、前記〔29〕から〔31〕に記載の方法。
〔３３〕白血病が急性リンパ芽球性白血病（ALL）である、前記〔32〕に記載の方法。
〔３４〕白血病がB細胞型ALLまたはT細胞型ALLである、前記〔33〕に記載の方法。
〔３５〕B細胞型ALLがPh様B細胞型ALLである、前記〔34〕に記載の方法。
〔３６〕白血病が急性骨髄性白血病（AML）である前記〔32〕に記載の方法。
〔３７〕癌が固形腫瘍である、前記〔29〕に記載の方法。
〔３８〕固形腫瘍が肺癌、子宮頸癌または卵巣癌に由来する、前記〔37〕に記載の方法。
〔３９〕生物学的作用因子が、ヒトTSLP、EGF、若しくはIL-7またはそれらの模倣物である、前記〔29〕から〔38〕のいずれかに記載の方法。
〔４０〕生物学的作用因子がヒトTSLPまたはヒトTSLPの模倣物である、前記〔29〕から〔38〕のいずれかに記載の方法。
〔４１〕生物学的作用因子がヒトEGFまたはヒトEGFの模倣物である、前記〔29〕から〔38〕のいずれかに記載の方法。
〔４２〕生物学的作用因子がヒトIL-7またはヒトIL-7の模倣物である、前記〔29〕から〔38〕のいずれかに記載の方法。
〔４３〕癌がCRLF2を発現し、さらに当該方法が、ヒトTSPLまたはヒトTSLPの模倣物を対象に投与する工程を含む、前記〔29〕に記載の方法。
〔４４〕癌がEGFRを発現し、さらに当該方法が、ヒトEGFまたはヒトEGFの模倣物を対象に投与する工程を含む、前記〔29〕に記載の方法。
〔４５〕ヒトTSLPまたはヒトTSLPの模倣物が、少なくとも30pg/ｍLの血清TSLPレベルを対象で生じる用量で投与される、前記〔29〕から〔40〕のいずれかに記載の方法。
〔４６〕生物学的作用因子が組換え生成される、前記〔29〕から〔45〕のいずれかに記載の方法。
〔４７〕対象が成人である、前記〔29〕から〔46〕のいずれかに記載の方法。
〔４８〕対象が年少者である、前記〔29〕から〔46〕のいずれかに記載の方法。
〔４９〕生物学的作用因子が全身性に投与される、前記〔29〕から〔48〕のいずれかに記載の方法。
〔５０〕生物学的作用因子が静脈内に投与される、前記〔29〕から〔49〕のいずれかに記載の方法。
〔５１〕生物学的作用因子が第二の作用因子と併用して投与される、前記〔29〕から〔50〕のいずれかに記載の方法。
〔５２〕当該第二の作用因子が化学療法剤である、前記〔51〕に記載の方法。
〔５３〕当該第二の作用因子が脱メチル化剤である、前記〔51〕に記載の方法。
〔５４〕当該第二の作用因子が放射線療法または免疫療法である、前記〔51〕に記載の方法。
〔５５〕生物学的作用因子および第二の作用因子が連続的に投与される、前記〔51〕から〔54〕のいずれかに記載の方法。
〔５６〕生物学的作用因子および第二の作用因子が同時に投与される、前記〔51〕から〔54〕のいずれかに記載の方法。
〔５７〕サイトカイン受容体を発現する癌の治療のための医薬組成物であって、癌細胞で1つ以上のSOCS遺伝子の発現を増加させるために十分な量の生物学的作用因子、および医薬的に許容できる担体を含む、前記医薬組成物。
〔５８〕癌がCRLF2、上皮増殖因子受容体（EGFR）またはインターロイキン7受容体α（IL-7R-α）の過剰発現を特徴とする、前記〔57〕に記載の医薬組成物。
〔５９〕癌が白血病である、前記〔57〕または〔58〕に記載の医薬組成物。
〔６０〕白血病が急性リンパ芽球性白血病（ALL）、B細胞型ALL、Ph様B細胞型ALL、急性骨髄性白血病（AML）または急性リンパ性白血病（ALL）、T細胞型ALLである前記〔59〕に記載の医薬組成物。
〔６１〕癌が固形腫瘍である、前記〔57〕または〔58〕に記載の医薬組成物。
〔６２〕固形腫瘍が卵巣癌、肺癌または子宮頸癌に由来する、前記〔61〕に記載の医薬組成物。
〔６３〕サイトカイン受容体がCRLF2、EGFRまたはIL-7R-αである、前記〔57〕から〔62〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔６４〕生物学的作用因子がサイトカインまたはサイトカイン模倣物である、前記〔57〕から〔63〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔６５〕生物学的作用因子が、ヒト胸腺間質リンホポエチン（TSLP）、上皮増殖因子（EGF）、インターロイキン7（IL-7）、またはそれらの模倣物である、前記〔64〕に記載の医薬組成物。
〔６６〕生物学的作用因子がヒトTSLPである、前記〔64〕に記載の医薬組成物。
〔６７〕生物学的作用因子がヒトEGFである、前記〔64〕に記載の医薬組成物。
〔６８〕生物学的作用因子がヒトIL-7である、前記〔64〕に記載の医薬組成物。
〔６９〕サイトカインまたはサイトカイン模倣物が組換え生成される、前記〔64〕から〔68〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔７０〕組成物が静脈内投与のために処方される、前記〔57〕から〔69〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔７１〕さらにまた第二の作用因子を含む、前記〔57〕から〔70〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔７２〕第二の作用因子が化学療法剤である、前記〔71〕に記載の医薬組成物。
〔７３〕第二の作用因子が脱メチル化剤である、前記〔71〕に記載の医薬組成物。
〔７４〕サイトカイン受容体を発現する癌の治療のためのキットであって、癌細胞で1つ以上のSOCS遺伝子の発現を増加させるために十分な量の生物学的作用因子および第二の作用因子を含む、前記キット。
〔７５〕生物学的作用因子がサイトカインまたはサイトカイン模倣物である、前記〔74〕に記載のキット。
〔７６〕生物学的作用因子が、ヒト胸腺間質リンホポエチン（TSLP）、上皮増殖因子（EGF）、インターロイキン7（IL-7）、またはそれらの模倣物である、前記〔75〕に記載のキット。
〔７７〕第二の作用因子が化学療法剤である、前記〔74〕から〔76〕のいずれかに記載のキット。
〔７８〕第二の作用因子が脱メチル化剤である、前記〔74〕から〔76〕のいずれかに記載のキット。
〔７９〕第二の作用因子が放射線療法または免疫療法である、前記〔74〕から〔76〕のいずれに記載のキット。
〔８０〕癌が白血病である、前記〔74〕から〔76〕のいずれかに記載のキット。
〔８１〕白血病が急性リンパ芽球性白血病（ALL）、B細胞型ALL、Ph様B細胞型ALL、急性骨髄性白血病（AML）または急性リンパ性白血病（ALL）、T細胞型ALLである前記〔80〕に記載のキット。
〔８２〕癌が固形腫瘍である、前記〔74〕から〔76〕のいずれかに記載のキット。
〔８３〕固形腫瘍が子宮頸癌、肺癌または卵巣癌に由来する、前記〔82〕に記載のキット。
〔８４〕癌がEGFR、IL-7RαまたはCRLF2を過剰発現する、前記〔74〕から〔83〕のいずれかに記載のキット。
〔８５〕SOCS遺伝子が、サイトカインシグナリング-1抑制因子（SOCS-1）、サイトカインシグナリング-2抑制因子（SOCS-2）、サイトカインシグナリング-3抑制因子（SOCS-3）、および/またはサイトカイン誘発性SH2含有タンパク質（CISH）である、前記〔74〕に記載のキット。
〔８６〕CRLF2を過剰発現する癌でCRLF2細胞シグナリングを阻害する方法であって、前記方法が有効量のTSLPおよび/またはIL-7を当該癌に投与する工程を含む、前記方法。
〔８７〕癌が白血病である、前記〔86〕に記載の方法。
〔８８〕白血病が急性リンパ芽球性白血病（ALL）、B細胞型ALL、Ph様B細胞型ALL、急性骨髄性白血病（AML）または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、T細胞型ALLである、前記〔87〕に記載の方法。
〔８９〕癌が固形腫瘍である、前記〔86〕に記載の方法。
〔９０〕固形腫瘍が子宮頸癌、肺癌または卵巣癌に由来する、前記〔89〕に記載の方法。
〔９１〕TSLPがヒトTSLPまたはヒトTSLPの模倣物である、前記〔86〕から〔90〕のいずれかに記載の方法。
〔９２〕IL-7がヒトIL-7またはヒトIL-7の模倣物である、前記〔86〕から〔91〕のいずれかに記載の方法。
〔９３〕EGFRを過剰発現する癌でEGFR細胞シグナリングを阻害する方法であって、前記方法が有効量のEGFを当該癌に投与する工程を含む、前記方法。
〔９４〕癌が白血病である、前記〔93〕に記載の方法。
〔９５〕白血病が急性リンパ芽球性白血病（ALL）、B細胞型ALL、Ph様B細胞型ALL、急性骨髄性白血病（AML）または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、T細胞型ALLである、前記〔94〕に記載の方法。
〔９６〕癌が固形腫瘍である、前記〔93〕に記載の方法。
〔９７〕固形腫瘍が子宮頸癌、肺癌または卵巣癌に由来する、前記〔96〕に記載の方法。
〔９８〕EGFがヒトEGFまたはヒトEGFの模倣物である、前記〔93〕から〔97〕のいずれかに記載の方法。
〔９９〕TSLP治療に対する癌患者の応答を予測する方法であって、前記方法が、
（a）癌患者由来サンプルの癌細胞表面におけるIL-7Rαタンパク質の発現レベルを検出する工程、
（b）癌患者由来サンプルの癌細胞表面におけるCRLF2タンパク質の発現レベルを検出する工程、
および
（c）検出されたタンパク質発現レベルに基づいてCRLF2対IL-7Rαの比を計算する工程を含み、ここで、CRLF2のレベルがIL-7Rαのレベルより高い場合、当該癌患者はTSLP治療に応答すると予測される、前記方法。
〔１００〕さらにまた、癌患者由来サンプルにおいてSTAT5についてタンパク質リン酸化レベルおよび/またはリボソームS6についてタンパク質リン酸化レベルを検出する工程を含む、前記〔99〕に記載の方法。
〔１０１〕癌細胞が白血病である、前記〔99〕または〔100〕に記載の方法。
〔１０２〕白血病が急性リンパ芽球性白血病（ALL）である、前記〔101〕に記載の方法。
〔１０３〕白血病がB細胞型ALLまたはT細胞型ALLである、前記〔101〕に記載の方法。
〔１０４〕B細胞型ALLがPh様B細胞型ALLである、前記〔103〕に記載の方法。
〔１０５〕白血病が急性骨髄性白血病（AML）である、前記〔101〕に記載の方法。
〔１０６〕癌細胞が固形腫瘍由来である、前記〔99〕または〔100〕のいずれかに記載の方法。
〔１０７〕固形腫瘍が子宮頸癌、肺癌または卵巣癌に由来する、前記〔99〕に記載の方法。
〔１０８〕検出工程がフローサイトメトリーによる、前記〔99〕から〔107〕のいずれかに記載の方法。
〔１０９〕対象でサイトカイン受容体を発現する癌サブタイプを診断する方法であって、前記方法が、（a）当該対象由来のサンプルを、サンプル中の細胞の表面で発現されるCRLF2に結合する抗体と接触させる工程、および（b）当該サンプルにおいてCRLF2を検出する工程を含み、それによって当該対象の癌サブタイプを診断する、前記方法。
〔１１０〕サンプルが白血病細胞である、前記〔109〕に記載の方法。
〔１１１〕白血病細胞が急性リンパ芽球性白血病（ALL）に由来する、前記〔110〕に記載の方法。
〔１１２〕白血病細胞がB細胞型ALLまたはT細胞型ALLに由来する、前記〔110〕に記載の方法。
〔１１３〕B細胞型ALLがPh様B細胞型ALLである、前記〔112〕に記載の方法。
〔１１４〕白血病細胞が急性骨髄性白血病（AML）細胞である、前記〔110〕に記載の方法。
〔１１５〕サンプルが固形腫瘍由来である、前記〔109〕に記載の方法。
〔１１６〕固形腫瘍が子宮頸癌、肺癌または卵巣癌に由来する、前記〔115〕に記載の方法。
〔１１７〕サンプルを標識抗体と接触させる工程を含む、前記〔109〕から〔116〕のいずれかに記載の方法。
〔１１８〕標識抗体が蛍光標識される、前記〔117〕に記載の方法。
〔１１９〕検出工程がフローサイトメトリーによる、前記〔109〕から〔118〕のいずれかに記載の方法。
〔１２０〕サイトカイン受容体を発現する癌サブタイプを診断する方法であって、前記方法が、（a）当該対象由来のサンプルを、サンプル中の細胞の表面で発現されるIL-7Rαに結合する抗体と接触させる工程、および（b）当該サンプルにおいてIL-7Rαを検出する工程を含み、それによって当該対象の癌サブタイプを診断する、前記方法。
〔１２１〕サンプルが白血病細胞である、前記〔120〕に記載の方法。
〔１２２〕白血病細胞が急性リンパ芽球性白血病（ALL）に由来する、前記〔121〕に記載の方法。
〔１２３〕白血病細胞がB細胞型ALLまたはT細胞型ALLに由来する、前記〔121〕に記載の方法。
〔１２４〕B細胞型ALLがPh様B細胞型ALLである、前記〔123〕に記載の方法。
〔１２５〕白血病細胞が急性骨髄性白血病（AML）細胞である、前記〔121〕に記載の方法。
〔１２６〕サンプルが固形腫瘍由来である、前記〔120〕に記載の方法。
〔１２７〕固形腫瘍が子宮頸癌、肺癌または卵巣癌に由来する、前記〔126〕に記載の方法。
〔１２８〕サンプルを標識抗体と接触させる工程を含む、前記〔120〕から〔127〕のいずれかに記載の方法。
〔１２９〕標識抗体が蛍光標識される、前記〔128〕に記載の方法。
〔１３０〕検出工程がフローサイトメトリーによる、前記〔120〕から〔129〕のいずれかに記載の方法。
〔１３１〕サイトカイン受容体と結合する抗体および1つ以上の追加の試薬を含む、サイトカイン受容体を発現する癌サブタイプを診断するキット。
〔１３２〕抗体が抗EGFR抗体である、前記〔131〕に記載のキット。
〔１３３〕抗体が抗CRLF2抗体である、前記〔131〕に記載のキット。
〔１３４〕抗体が抗IL-7Rα抗体である、前記〔131〕に記載のキット。
〔１３５〕抗体が標識される、前記〔131〕から〔134〕のいずれかに記載のキット。
〔１３６〕抗体が蛍光標識される、前記〔135〕に記載のキット。
〔１３７〕癌が白血病である、前記〔131〕から〔136〕のいずれかに記載のキット。
〔１３８〕白血病が急性リンパ芽球性白血病（ALL）、B細胞型ALL、Ph様B細胞型ALL、急性骨髄性白血病（AML）または急性リンパ性白血病（ALL）、T細胞型ALLである、前記〔137〕に記載のキット。
〔１３９〕癌が固形腫瘍である、前記〔131〕から〔136〕のいずれかに記載のキット。
〔１４０〕固形腫瘍が子宮頸癌、肺癌または卵巣癌に由来する、前記〔139〕に記載のキット。
〔１４１〕癌サブタイプがEGFR、IL-7RαまたはCRLF2を過剰発現する、前記〔131〕から〔140〕のいずれかに記載のキット。
VIII．実施例
以下の実施例は例証のために提供され、本発明を制限しようとするものではない。
いくつかの実施態様では、本明細書に記載のスクリーニングアッセイによる候補化合物の識別後に、化合物の最適化が実施される。典型的には、最適化は、in vitroおよびin vivoスクリーニングの（例えば適切な動物（例えばマウス、ラットまたはサル）モデルにおける）使用を必要とし、化合物の生物学的、薬理動態学的および薬力学的特性（例えば生物学的利用能、半減期、代謝、毒性、薬物動態プロフィール、および薬力学的活性）を評価する。例えば以下を参照されたい：Guido et al., Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening, 2011, 14:830-839; and Ghose et al., ACS Chem Neurosci, 2012, 3:50-68。いくつかの実施態様では、候補化合物の構造的同族体が設計されスクリーニングされる。構造的同族体の設計およびスクリーニング方法は当業界では記載されている。例えば以下を参照されたい：Dimova et al., Med.Chem.Commun., 2016, 7:859-863；およびAnalogue-Based Drug Discovery II, J.Fischer and C.R.Ganellin, eds., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co., KGaA, Weinheim, Germany, 2010。
本発明の具体的な実施態様をいくつか以下に例示する。
〔１〕サイトカイン受容体を発現する癌を有する対象を治療する方法であって、生物学的作用因子を対象の癌細胞でサイトカインシグナリング抑制因子遺伝子の1つ以上の発現を増加させるために十分な量で当該対象に投与する工程を含む、前記方法。
〔２〕SOCS遺伝子が、サイトカインシグナリング-1の抑制因子（SOCS-1）、サイトカインシグナリング-2の抑制因子（SOCS-2）、サイトカインシグナリング-3の抑制因子（SOCS-3）、および/またはサイトカイン誘発性SH2含有タンパク質（CISH）である、前記〔1〕に記載の方法。
〔３〕癌が白血病である、前記〔1〕または〔2〕に記載の方法。
〔４〕白血病が急性リンパ芽球性白血病（ALL）である、前記〔3〕に記載の方法。
〔５〕白血病がB細胞型ALLまたはT細胞型ALLである、前記〔4〕に記載の方法。
〔６〕B細胞型ALLがPh様B細胞型ALLである、前記〔5〕に記載の方法。
〔７〕白血病が急性骨髄性白血病（AML）である、前記〔3〕に記載の方法。
〔８〕癌が固形腫瘍である、前記〔1〕に記載の方法。
〔９〕固形腫瘍が肺癌、子宮頸癌または卵巣癌に由来する、前記〔8〕に記載の方法。
〔１０〕サイトカイン受容体が、上皮増殖因子受容体（EGFR）、サイトカイン受容体様因子2（CRLF2）またはインターロイキン7受容体α（IL-7R-α）である、前記〔1〕から〔9〕のいずれかに記載の方法。
〔１１〕癌がEGFR、CRLF2またはインターロイキン7受容体α（IL-7R-α）を過剰発現する、前記〔10〕に記載の方法。
〔１２〕生物学的作用因子がサイトカインまたはサイトカイン模倣物である、前記〔1〕から〔11〕のいずれかに記載の方法。
〔１３〕生物学的作用因子が、ヒト胸腺間質リンホポエチン（TSLP）、上皮増殖因子（EGF）、インターロイキン7（IL-7）、またはそれらの模倣物である、前記〔12〕に記載の方法。
〔１４〕生物学的作用因子がヒトTSLPである、前記〔13〕に記載の方法。
〔１５〕生物学的作用因子がヒトEGFである、前記〔13〕に記載の方法。
〔１６〕生物学的作用因子がヒトIL-7である、前記〔13〕に記載の方法。
〔１７〕ヒトTSLPまたはヒトTSLPの模倣物が、少なくとも30pg/ｍLの血清TSLPレベルを対象で生じる用量で投与される、前記〔13〕または〔14〕に記載の方法。
〔１８〕サイトカインまたはサイトカインの模倣物が組換え生成される、前記〔12〕から〔16〕のいずれかに記載の方法。
〔１９〕対象が成人である、前記〔1〕から〔18〕のいずれかに記載の方法。
〔２０〕対象が年少者である、前記〔1〕から〔18〕のいずれかに記載の方法。
〔２１〕生物学的作用因子が全身性に投与される、前記〔1〕から〔20〕のいずれかに記載の方法。
〔２２〕生物学的作用因子が静脈内に投与される、前記〔1〕から〔21〕のいずれかに記載の方法。
〔２３〕生物学的作用因子が第二の作用因子と併用して投与される、前記〔1〕から〔22〕のいずれかに記載の方法。
〔２４〕第二の作用因子が化学療法剤である、前記〔23〕に記載の方法。
〔２５〕第二の作用因子が脱メチル化剤である、前記〔23〕に記載の方法。
〔２６〕第二の作用因子が放射線療法または免疫療法である、前記〔23〕に記載の方法。
〔２７〕生物学的作用因子および第二の作用因子が連続的に投与される、前記〔23〕から〔26〕のいずれかに記載の方法。
〔２８〕生物学的作用因子および第二の作用因子が同時に投与される、前記〔23〕から〔26〕のいずれかに記載の方法。
〔２９〕サイトカイン受容体様因子2（CRLF2）、上皮増殖因子受容体（EGFR）またはインターロイキン7受容体α（IL-7R-α）を過剰発現する癌を有する対象を治療する方法であって、前記方法が、対象の癌細胞で1つ以上のSOCS遺伝子の発現を増加させるためにおよびCRLF2、（EGFR）またはIL-7R-αシグナリングを阻害するために、十分な量で生物学的作用因子を当該対象に投与する工程を含み、それによって癌を治療する、前記方法。
〔３０〕当該癌がCRLF2、EGFRまたはIL-7Rαを過剰発現する、前記〔29〕に記載の方法。
〔３１〕SOCS遺伝子が、サイトカインシグナリング-1抑制因子（SOCS-1）、サイトカインシグナリング-2抑制因子（SOCS-2）、サイトカインシグナリング-3抑制因子（SOCS-3）、および/またはサイトカイン誘発性SH2含有タンパク質（CISH）である、前記〔29〕に記載の方法。
〔３２〕癌が白血病である、前記〔29〕から〔31〕に記載の方法。
〔３３〕白血病が急性リンパ芽球性白血病（ALL）である、前記〔32〕に記載の方法。
〔３４〕白血病がB細胞型ALLまたはT細胞型ALLである、前記〔33〕に記載の方法。
〔３５〕B細胞型ALLがPh様B細胞型ALLである、前記〔34〕に記載の方法。
〔３６〕白血病が急性骨髄性白血病（AML）である前記〔32〕に記載の方法。
〔３７〕癌が固形腫瘍である、前記〔29〕に記載の方法。
〔３８〕固形腫瘍が肺癌、子宮頸癌または卵巣癌に由来する、前記〔37〕に記載の方法。
〔３９〕生物学的作用因子が、ヒトTSLP、EGF、若しくはIL-7またはそれらの模倣物である、前記〔29〕から〔38〕のいずれかに記載の方法。
〔４０〕生物学的作用因子がヒトTSLPまたはヒトTSLPの模倣物である、前記〔29〕から〔38〕のいずれかに記載の方法。
〔４１〕生物学的作用因子がヒトEGFまたはヒトEGFの模倣物である、前記〔29〕から〔38〕のいずれかに記載の方法。
〔４２〕生物学的作用因子がヒトIL-7またはヒトIL-7の模倣物である、前記〔29〕から〔38〕のいずれかに記載の方法。
〔４３〕癌がCRLF2を発現し、さらに当該方法が、ヒトTSPLまたはヒトTSLPの模倣物を対象に投与する工程を含む、前記〔29〕に記載の方法。
〔４４〕癌がEGFRを発現し、さらに当該方法が、ヒトEGFまたはヒトEGFの模倣物を対象に投与する工程を含む、前記〔29〕に記載の方法。
〔４５〕ヒトTSLPまたはヒトTSLPの模倣物が、少なくとも30pg/ｍLの血清TSLPレベルを対象で生じる用量で投与される、前記〔29〕から〔40〕のいずれかに記載の方法。
〔４６〕生物学的作用因子が組換え生成される、前記〔29〕から〔45〕のいずれかに記載の方法。
〔４７〕対象が成人である、前記〔29〕から〔46〕のいずれかに記載の方法。
〔４８〕対象が年少者である、前記〔29〕から〔46〕のいずれかに記載の方法。
〔４９〕生物学的作用因子が全身性に投与される、前記〔29〕から〔48〕のいずれかに記載の方法。
〔５０〕生物学的作用因子が静脈内に投与される、前記〔29〕から〔49〕のいずれかに記載の方法。
〔５１〕生物学的作用因子が第二の作用因子と併用して投与される、前記〔29〕から〔50〕のいずれかに記載の方法。
〔５２〕当該第二の作用因子が化学療法剤である、前記〔51〕に記載の方法。
〔５３〕当該第二の作用因子が脱メチル化剤である、前記〔51〕に記載の方法。
〔５４〕当該第二の作用因子が放射線療法または免疫療法である、前記〔51〕に記載の方法。
〔５５〕生物学的作用因子および第二の作用因子が連続的に投与される、前記〔51〕から〔54〕のいずれかに記載の方法。
〔５６〕生物学的作用因子および第二の作用因子が同時に投与される、前記〔51〕から〔54〕のいずれかに記載の方法。
〔５７〕サイトカイン受容体を発現する癌の治療のための医薬組成物であって、癌細胞で1つ以上のSOCS遺伝子の発現を増加させるために十分な量の生物学的作用因子、および医薬的に許容できる担体を含む、前記医薬組成物。
〔５８〕癌がCRLF2、上皮増殖因子受容体（EGFR）またはインターロイキン7受容体α（IL-7R-α）の過剰発現を特徴とする、前記〔57〕に記載の医薬組成物。
〔５９〕癌が白血病である、前記〔57〕または〔58〕に記載の医薬組成物。
〔６０〕白血病が急性リンパ芽球性白血病（ALL）、B細胞型ALL、Ph様B細胞型ALL、急性骨髄性白血病（AML）または急性リンパ性白血病（ALL）、T細胞型ALLである前記〔59〕に記載の医薬組成物。
〔６１〕癌が固形腫瘍である、前記〔57〕または〔58〕に記載の医薬組成物。
〔６２〕固形腫瘍が卵巣癌、肺癌または子宮頸癌に由来する、前記〔61〕に記載の医薬組成物。
〔６３〕サイトカイン受容体がCRLF2、EGFRまたはIL-7R-αである、前記〔57〕から〔62〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔６４〕生物学的作用因子がサイトカインまたはサイトカイン模倣物である、前記〔57〕から〔63〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔６５〕生物学的作用因子が、ヒト胸腺間質リンホポエチン（TSLP）、上皮増殖因子（EGF）、インターロイキン7（IL-7）、またはそれらの模倣物である、前記〔64〕に記載の医薬組成物。
〔６６〕生物学的作用因子がヒトTSLPである、前記〔64〕に記載の医薬組成物。
〔６７〕生物学的作用因子がヒトEGFである、前記〔64〕に記載の医薬組成物。
〔６８〕生物学的作用因子がヒトIL-7である、前記〔64〕に記載の医薬組成物。
〔６９〕サイトカインまたはサイトカイン模倣物が組換え生成される、前記〔64〕から〔68〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔７０〕組成物が静脈内投与のために処方される、前記〔57〕から〔69〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔７１〕さらにまた第二の作用因子を含む、前記〔57〕から〔70〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔７２〕第二の作用因子が化学療法剤である、前記〔71〕に記載の医薬組成物。
〔７３〕第二の作用因子が脱メチル化剤である、前記〔71〕に記載の医薬組成物。
〔７４〕サイトカイン受容体を発現する癌の治療のためのキットであって、癌細胞で1つ以上のSOCS遺伝子の発現を増加させるために十分な量の生物学的作用因子および第二の作用因子を含む、前記キット。
〔７５〕生物学的作用因子がサイトカインまたはサイトカイン模倣物である、前記〔74〕に記載のキット。
〔７６〕生物学的作用因子が、ヒト胸腺間質リンホポエチン（TSLP）、上皮増殖因子（EGF）、インターロイキン7（IL-7）、またはそれらの模倣物である、前記〔75〕に記載のキット。
〔７７〕第二の作用因子が化学療法剤である、前記〔74〕から〔76〕のいずれかに記載のキット。
〔７８〕第二の作用因子が脱メチル化剤である、前記〔74〕から〔76〕のいずれかに記載のキット。
〔７９〕第二の作用因子が放射線療法または免疫療法である、前記〔74〕から〔76〕のいずれに記載のキット。
〔８０〕癌が白血病である、前記〔74〕から〔76〕のいずれかに記載のキット。
〔８１〕白血病が急性リンパ芽球性白血病（ALL）、B細胞型ALL、Ph様B細胞型ALL、急性骨髄性白血病（AML）または急性リンパ性白血病（ALL）、T細胞型ALLである前記〔80〕に記載のキット。
〔８２〕癌が固形腫瘍である、前記〔74〕から〔76〕のいずれかに記載のキット。
〔８３〕固形腫瘍が子宮頸癌、肺癌または卵巣癌に由来する、前記〔82〕に記載のキット。
〔８４〕癌がEGFR、IL-7RαまたはCRLF2を過剰発現する、前記〔74〕から〔83〕のいずれかに記載のキット。
〔８５〕SOCS遺伝子が、サイトカインシグナリング-1抑制因子（SOCS-1）、サイトカインシグナリング-2抑制因子（SOCS-2）、サイトカインシグナリング-3抑制因子（SOCS-3）、および/またはサイトカイン誘発性SH2含有タンパク質（CISH）である、前記〔74〕に記載のキット。
〔８６〕CRLF2を過剰発現する癌でCRLF2細胞シグナリングを阻害する方法であって、前記方法が有効量のTSLPおよび/またはIL-7を当該癌に投与する工程を含む、前記方法。
〔８７〕癌が白血病である、前記〔86〕に記載の方法。
〔８８〕白血病が急性リンパ芽球性白血病（ALL）、B細胞型ALL、Ph様B細胞型ALL、急性骨髄性白血病（AML）または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、T細胞型ALLである、前記〔87〕に記載の方法。
〔８９〕癌が固形腫瘍である、前記〔86〕に記載の方法。
〔９０〕固形腫瘍が子宮頸癌、肺癌または卵巣癌に由来する、前記〔89〕に記載の方法。
〔９１〕TSLPがヒトTSLPまたはヒトTSLPの模倣物である、前記〔86〕から〔90〕のいずれかに記載の方法。
〔９２〕IL-7がヒトIL-7またはヒトIL-7の模倣物である、前記〔86〕から〔91〕のいずれかに記載の方法。
〔９３〕EGFRを過剰発現する癌でEGFR細胞シグナリングを阻害する方法であって、前記方法が有効量のEGFを当該癌に投与する工程を含む、前記方法。
〔９４〕癌が白血病である、前記〔93〕に記載の方法。
〔９５〕白血病が急性リンパ芽球性白血病（ALL）、B細胞型ALL、Ph様B細胞型ALL、急性骨髄性白血病（AML）または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、T細胞型ALLである、前記〔94〕に記載の方法。
〔９６〕癌が固形腫瘍である、前記〔93〕に記載の方法。
〔９７〕固形腫瘍が子宮頸癌、肺癌または卵巣癌に由来する、前記〔96〕に記載の方法。
〔９８〕EGFがヒトEGFまたはヒトEGFの模倣物である、前記〔93〕から〔97〕のいずれかに記載の方法。
〔９９〕TSLP治療に対する癌患者の応答を予測する方法であって、前記方法が、
（a）癌患者由来サンプルの癌細胞表面におけるIL-7Rαタンパク質の発現レベルを検出する工程、
（b）癌患者由来サンプルの癌細胞表面におけるCRLF2タンパク質の発現レベルを検出する工程、
および
（c）検出されたタンパク質発現レベルに基づいてCRLF2対IL-7Rαの比を計算する工程を含み、ここで、CRLF2のレベルがIL-7Rαのレベルより高い場合、当該癌患者はTSLP治療に応答すると予測される、前記方法。
〔１００〕さらにまた、癌患者由来サンプルにおいてSTAT5についてタンパク質リン酸化レベルおよび/またはリボソームS6についてタンパク質リン酸化レベルを検出する工程を含む、前記〔99〕に記載の方法。
〔１０１〕癌細胞が白血病である、前記〔99〕または〔100〕に記載の方法。
〔１０２〕白血病が急性リンパ芽球性白血病（ALL）である、前記〔101〕に記載の方法。
〔１０３〕白血病がB細胞型ALLまたはT細胞型ALLである、前記〔101〕に記載の方法。
〔１０４〕B細胞型ALLがPh様B細胞型ALLである、前記〔103〕に記載の方法。
〔１０５〕白血病が急性骨髄性白血病（AML）である、前記〔101〕に記載の方法。
〔１０６〕癌細胞が固形腫瘍由来である、前記〔99〕または〔100〕のいずれかに記載の方法。
〔１０７〕固形腫瘍が子宮頸癌、肺癌または卵巣癌に由来する、前記〔99〕に記載の方法。
〔１０８〕検出工程がフローサイトメトリーによる、前記〔99〕から〔107〕のいずれかに記載の方法。
〔１０９〕対象でサイトカイン受容体を発現する癌サブタイプを診断する方法であって、前記方法が、（a）当該対象由来のサンプルを、サンプル中の細胞の表面で発現されるCRLF2に結合する抗体と接触させる工程、および（b）当該サンプルにおいてCRLF2を検出する工程を含み、それによって当該対象の癌サブタイプを診断する、前記方法。
〔１１０〕サンプルが白血病細胞である、前記〔109〕に記載の方法。
〔１１１〕白血病細胞が急性リンパ芽球性白血病（ALL）に由来する、前記〔110〕に記載の方法。
〔１１２〕白血病細胞がB細胞型ALLまたはT細胞型ALLに由来する、前記〔110〕に記載の方法。
〔１１３〕B細胞型ALLがPh様B細胞型ALLである、前記〔112〕に記載の方法。
〔１１４〕白血病細胞が急性骨髄性白血病（AML）細胞である、前記〔110〕に記載の方法。
〔１１５〕サンプルが固形腫瘍由来である、前記〔109〕に記載の方法。
〔１１６〕固形腫瘍が子宮頸癌、肺癌または卵巣癌に由来する、前記〔115〕に記載の方法。
〔１１７〕サンプルを標識抗体と接触させる工程を含む、前記〔109〕から〔116〕のいずれかに記載の方法。
〔１１８〕標識抗体が蛍光標識される、前記〔117〕に記載の方法。
〔１１９〕検出工程がフローサイトメトリーによる、前記〔109〕から〔118〕のいずれかに記載の方法。
〔１２０〕サイトカイン受容体を発現する癌サブタイプを診断する方法であって、前記方法が、（a）当該対象由来のサンプルを、サンプル中の細胞の表面で発現されるIL-7Rαに結合する抗体と接触させる工程、および（b）当該サンプルにおいてIL-7Rαを検出する工程を含み、それによって当該対象の癌サブタイプを診断する、前記方法。
〔１２１〕サンプルが白血病細胞である、前記〔120〕に記載の方法。
〔１２２〕白血病細胞が急性リンパ芽球性白血病（ALL）に由来する、前記〔121〕に記載の方法。
〔１２３〕白血病細胞がB細胞型ALLまたはT細胞型ALLに由来する、前記〔121〕に記載の方法。
〔１２４〕B細胞型ALLがPh様B細胞型ALLである、前記〔123〕に記載の方法。
〔１２５〕白血病細胞が急性骨髄性白血病（AML）細胞である、前記〔121〕に記載の方法。
〔１２６〕サンプルが固形腫瘍由来である、前記〔120〕に記載の方法。
〔１２７〕固形腫瘍が子宮頸癌、肺癌または卵巣癌に由来する、前記〔126〕に記載の方法。
〔１２８〕サンプルを標識抗体と接触させる工程を含む、前記〔120〕から〔127〕のいずれかに記載の方法。
〔１２９〕標識抗体が蛍光標識される、前記〔128〕に記載の方法。
〔１３０〕検出工程がフローサイトメトリーによる、前記〔120〕から〔129〕のいずれかに記載の方法。
〔１３１〕サイトカイン受容体と結合する抗体および1つ以上の追加の試薬を含む、サイトカイン受容体を発現する癌サブタイプを診断するキット。
〔１３２〕抗体が抗EGFR抗体である、前記〔131〕に記載のキット。
〔１３３〕抗体が抗CRLF2抗体である、前記〔131〕に記載のキット。
〔１３４〕抗体が抗IL-7Rα抗体である、前記〔131〕に記載のキット。
〔１３５〕抗体が標識される、前記〔131〕から〔134〕のいずれかに記載のキット。
〔１３６〕抗体が蛍光標識される、前記〔135〕に記載のキット。
〔１３７〕癌が白血病である、前記〔131〕から〔136〕のいずれかに記載のキット。
〔１３８〕白血病が急性リンパ芽球性白血病（ALL）、B細胞型ALL、Ph様B細胞型ALL、急性骨髄性白血病（AML）または急性リンパ性白血病（ALL）、T細胞型ALLである、前記〔137〕に記載のキット。
〔１３９〕癌が固形腫瘍である、前記〔131〕から〔136〕のいずれかに記載のキット。
〔１４０〕固形腫瘍が子宮頸癌、肺癌または卵巣癌に由来する、前記〔139〕に記載のキット。
〔１４１〕癌サブタイプがEGFR、IL-7RαまたはCRLF2を過剰発現する、前記〔131〕から〔140〕のいずれかに記載のキット。
VIII．実施例
以下の実施例は例証のために提供され、本発明を制限しようとするものではない。
Claims (11)
- サイトカイン受容体を発現する癌の治療のための医薬組成物であって、癌細胞で1つ以上のSOCS遺伝子の発現を増加させるために十分な量の生物学的作用因子を含む、前記医薬組成物。
- 癌がCRLF2、上皮増殖因子受容体（EGFR）またはインターロイキン7受容体α（IL-7R-α）の過剰発現を特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
- 癌が白血病である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
- 白血病が急性リンパ芽球性白血病（ALL）、B細胞型ALL、Ph様B細胞型ALL、急性骨髄性白血病（AML）または急性リンパ性白血病（ALL）、T細胞型ALLである請求項３に記載の医薬組成物。
- 癌が固形腫瘍である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
- 固形腫瘍が卵巣癌、肺癌または子宮頸癌に由来する、請求項５に記載の医薬組成物。
- サイトカイン受容体がCRLF2、EGFRまたはIL-7R-αである、請求項１から６のいずれかに記載の医薬組成物。
- 生物学的作用因子がサイトカインまたはサイトカイン模倣物である、請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物。
- 生物学的作用因子が、ヒト胸腺間質リンホポエチン（TSLP）、上皮増殖因子（EGF）、インターロイキン7（IL-7）、またはそれらの模倣物である、請求項８に記載の医薬組成物。
- 第二の作用因子が化学療法剤である、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
- 第二の作用因子が脱メチル化剤である、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
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