JP2020515305A - 成熟バイオフィルムに対して有効な、抗菌ヒドロゲルを含む抗菌組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、Cormedix Inc.社及びRobert DiLuccioにより、2017年1月5日に出願された係属中の先行米国仮特許出願第62/442,775号「成熟バイオフィルムに対して有効な、抗菌ヒドロゲルを含む抗菌組成物(ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS, INCLUDING ANTIMICROBIAL HYDROGELS, EFFECTIVE AGAINST MATURE BIOFILMS)」(代理人整理番号CORMEDIX−18 PROV)に基づく利益を主張し、前記特許出願は引用によって本明細書に援用する。
本発明は、一般に微生物バイオフィルムに関し、さらに詳しくは、微生物バイオフィルムの阻害に使用するための組成物に関する。
走査型透過電子顕微鏡検査によれば、ほぼすべての留置中心静脈カテーテルにバイオフィルムマトリックスに包埋された微生物がコロニーを形成していることが示されている。カテーテルのバイオフィルムから最も一般的に単離される生物は、表皮ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、緑膿菌、クレブシエラ・ニューモニエ、及びエンテロコッカス・フェカーリスである。
微生物は、人工心臓弁の部品及び心臓の周辺組織にも付着して、その上にバイオフィルムを発生しうるので、人工弁心内膜炎として知られる状態を招く。この状態の原因となる主な生物は、表皮ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌、ストレプトコッカス属、グラム陰性桿菌、類ジフテリア菌、腸球菌、及びカンジダ属である。これらの生物は、皮膚、中心静脈カテーテルなどのその他の留置デバイス、又は歯科治療に由来しうる。原因微生物の素性(アイデンティティ)は、その発生源に関連する。すなわち、汚染微生物が、手術時に(早期心内膜炎は通常表皮ブドウ球菌が原因)、歯科治療などの侵襲的処置から(ストレプトコッカス属)、又は留置デバイスから(様々な微生物)発生したかどうかによる。人工心臓弁の移植は組織損傷を引き起こすので、循環している血小板及びフィブリンが弁が取り付けられた場所に蓄積しがちである。微生物もこれらの場所にコロニー形成しやすい傾向にある。結果のバイオフィルムは、弁そのものよりも、人工弁を取り囲む組織、又はデバイスを組織に取り付けるために使用される縫合カフ織物(sewing cuff fabric)の上に好発する。血流に導入されるすべての微生物を殺すことによって手術部位への微生物の初期付着を防止するために、弁置換術中、及び患者が歯科治療を受ける時はいつでも、抗菌薬が通常投与される。他の留置デバイス(例えば中心静脈カテーテル)上のバイオフィルムと同様、抗生物質療法だけでバイオフィルム感染が治癒できる患者は比較的少ない。Illingworthらは、表皮ブドウ球菌に人工的に感染させたモルモットに移植されたセントジュード人工心臓弁(St.Jude Medical Inc.社、ミネソタ州セントポール)上の銀被覆縫合カフは、被覆されていない織物より炎症が少ないことを見出した。付着生物の数は決定されなかったが、著者らは炎症の程度は生菌数に比例すると結論付けた(Illingworth BL,Tweden K,Schroeder RF,Cameron JD.バイオフィルム生成菌である表皮ブドウ球菌に対する銀被覆(Silzone)感染抵抗性ポリエステル織物のインビボ有効性(In vivo efficacy of silver-coated (Silzone) infection- resistant polyester fabric against a biofilm-producing bacteria, Staphylococcus epidermidis).J Heart Valve Dis.1998;7:524−30)。Carrelらも、異なる生物を用いたインビトロ研究でこの手法が有効であったことを見出した(PLoS ONE 12(7)p e0180374参照)。
導尿カテーテルは管状のラテックス製又はシリコーン製デバイスで、患者に挿入されると、その内面及び/又は外面に容易にバイオフィルムを獲得しうる。これらのデバイスを一般的に汚染し、その上にバイオフィルムを発生させる生物は、表皮ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェカーリス、大腸菌、プロテウス・ミラビリス、緑膿菌、K.ニューモニエ、及びその他のグラム陰性菌である。導尿カテーテルが所定の位置に長く留まるほど、これらの生物がバイオフィルムを発生させ、患者に尿路感染をもたらす傾向が大きくなる。例えば、短期導尿カテーテル挿入(例えば7日間以下)を受けた患者の10%〜50%が感染を起こし、長期カテーテル挿入(例えば>28日間)を受けたほぼすべての患者が感染を起こした。
バイオフィルム内の細菌は、もともとプランクトン様細胞よりも抗菌薬に対する耐性が高い。なぜならば、バイオフィルム関連細胞への抗菌薬分子の物質移行率が低下するためである(又は、バイオフィルム細胞がプランクトン様細胞とは生理学的に異なるため)。プランクトン様生物を不活性化するのに十分な抗菌薬濃度は、一般的にバイオフィルム生物、特にバイオフィルム内の深部に存在する生物を不活性化するのには不十分である(おそらくは耐性亜集団が選択され(て生き残っ)たため)。この選択(淘汰)は、抗菌薬の制御放出を用いて留置デバイス上のバイオフィルム増殖を防止する処理にとって意味合いを持つと思われる。細菌は、バイオフィルム内で染色体外遺伝因子を転移できる。Robertsらは、モデルの口腔バイオフィルムで接合トランスポゾンの転移を示した(Journal of Bacteriology 188(12)4356−4361)。HausnerとWuertzは、古典的平板培養技術によって得られるより1〜3桁速い速度で実験室増殖バイオフィルムにおける接合を示した。耐性プラスミドも留置医療デバイス上のバイオフィルム内で転移できた(Applied and Environmental Microbiology 65(8)37120−3713)。
本発明の別の特徴は、新規組成物の少なくとも一つのバイオフィルム活性薬がタウロリジン及びその誘導体からなる群から選べることである。
本発明の別の特徴は、ベース材料が様々な緩衝液から選べることである。
本発明の更なる特徴は、新規組成物のバイオフィルム活性薬がタウロリジン又はその誘導体とベース材料とを混合することによって形成できることである。
(a)少なくとも一つのバイオフィルム活性薬を有するバイオフィルム活性組成物を提供し;そして
(b)バイオフィルム活性組成物を、医療デバイスの少なくとも一つの表面上のバイオフィルム微生物を防止又は排除するのに足る量で医療デバイスに送達する
工程を含む。
医療デバイス;及び
前記医療デバイスに適用されたバイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物
を含むシステムを提供し、前記バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物は少なくとも一つのバイオフィルム活性薬を含む。
医療デバイスは、当業者に公知の任意の適切な金属材料又は非金属材料から形成できる。金属材料の例は、チバニウム(tivanium)、チタン、及びステンレススチール、ならびにそれらの誘導体又は組合せなどであるが、これらに限定されない。非金属材料の例は、熱可塑性材料又はポリマー性材料、例えば、ゴム、プラスチック、ポリエステル、ポリエチレン、ポリウレタン、シリコーン、Gortex(ポリテトラフルオロエチレン)、Dacron(登録商標)(ポリエチレンテトラフタレート)、Teflon(ポリテトラフルオロエチレン)、ラテックス、エラストマー、及びゼラチン、コラーゲン又はアルブミンで封止されたDacron(登録商標)、ならびにそれらの誘導体又は組合せなどであるが、これらに限定されない。
好ましくは、バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物は、医療デバイス全体に適用される。
タウロリジン(ビス(1,1−ジオキソペルヒドロ−1,2,4−チアジアジニル−4)−メタン)は、抗菌性及び抗リポ多糖性を有する。タウロリジンはアミノ酸のタウリンから誘導される。その免疫調節作用は、マクロファージ及び多形核白血球のプライミング及び活性化によって媒介されると報告されている。
バイオフィルム浸透剤(例えば、長鎖又は短鎖の脂肪酸又は脂肪族アルコール)は、バイオフィルム活性組成物中に十分な量、すなわち、バイオフィルムに浸透し、又はバイオフィルムを破壊して、バイオフィルム活性薬、抗菌薬及び/又は抗真菌薬(例えばタウロリジン)がバイオフィルム包埋微生物に接近できるようにし、それによって医療デバイスの少なくとも一つの表面から実質的にすべてのバイオフィルム包埋微生物の除去を促進するのに足る量で含まれる。バイオフィルム活性薬は、バイオフィルム活性組成物の100%であってもよいが、好ましくは、バイオフィルム活性組成物は、使用されるバイオフィルム活性組成物の全重量を基にして、少なくとも約0.01%〜約10重量%のバイオフィルム浸透剤も含有するのが好ましい。好適な態様において、バイオフィルム活性組成物は、浸透増強剤として作用するために存在する少なくとも約0.5%〜約6%(重量)のバイオフィルム浸透剤を含む。バイオフィルム浸透剤は、長鎖又は短鎖の脂肪酸又は脂肪族アルコールの形態でありうる。
このように、本発明の一つの形態において、医療デバイス上のバイオフィルムの増殖を阻害するためのバイオフィルム活性組成物が提供されることが分かるであろう。ここで、バイオフィルム活性組成物は、少なくとも一つのバイオフィルム活性薬(例えばタウロリジン又はその誘導体)及び少なくとも一つのバイオフィルム浸透剤(例えばミリスチン酸及びミリスチルアルコールなどの長鎖又は短鎖の脂肪酸又は脂肪族アルコール)を含む。本発明の一つの形態において、バイオフィルム活性薬及びバイオフィルム浸透剤は、医療デバイスに接着してバイオフィルム活性薬及びバイオフィルム浸透剤を放出するベース材料(例えばヒアルロン酸などのヒドロゲル)と組み合わされる。本発明の別の形態において、バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物は、医療デバイス上のバイオフィルムの増殖を阻害するために医療デバイスの表面に適用される。
1,4−ブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)で架橋されたヒアルロン酸(HA)の水溶液中タウロリジン製剤を製造した。3%のタウロリジン溶液を、3種類の分子量、すなわち低分子量(LMW)21〜40kDa、中分子量(MMW)310〜450kDa及び高分子量(HMW)750kDa〜1.0MDaの架橋HAの水溶液中に製剤化した。対照製剤はタウロリジンを添加せずに製造した。外植片との相互作用を増強するために1.5%ミリスチン酸を加えた。各製剤の組成を以下の表1に示す。
本研究に使用されたブタ皮膚外植片上バイオフィルムのエクスビボモデルは、地方の食肉処理場(Chiefland Custom Meat、フロリダ州トレントン)から入手した、摘出され剃毛され清浄にされたばかりのブタ皮膚から調製された12mmの生検外植片(3〜4mm厚)からなるものであった。機械的に作製された“創傷床”(3mm高速円形カッタービット;Dremel(登録商標)、Robert Bosch Tool Corporation社製、ウィスコンシン州ラシーン)は、各外植片の中央部で、直径3mm、深さ約1.5mmであった。塩素ガス(45分間)殺菌された外植片を、0.5%寒天及び50μg/mlゲンタマイシンを含有する軟質のトリプチケースソイ寒天培地(TSA)プレートに載せた。50μg/mlのゲンタマイシン(およそ30倍の最小発育阻止濃度)の添加は、細菌の増殖を外植片に制限するために機能し、緑膿菌(PA01)バイオフィルムが外植片の底から、外植片の厚さにもよるが最大で5〜6日間、浸透するのを抑制する。外植片の部分層(partial-thickness)“創傷床”に、10μlの早期対数(log)期のPA01懸濁培養物(106CFU)を播種し、37℃、5%CO2及び飽和湿度で培養した。外植片は、所望のバイオフィルム成熟度が達成されるまで毎日、0.5%寒天と抗生物質を含有する新鮮な軟質TSAプレートに移し替えた(水分を維持するため)。それらは、ブタ外植片に付着した高抗生物質耐性バイオフィルム亜集団に特異的に対する試験物質の抗菌効果を評価するために使用される研究で、200μg/mlのゲンタマイシンを含有するトリプチックソイブロス(TSB)培地中に24時間浸漬し、プランクトン様PA01を死滅させた。これについては以下にさらに完全なる詳細を記載する。明確化のために、試験物質への暴露時間は時間で表され、処理前のバイオフィルム培養物の培養の長さは日数で表された。
皮膚に付着した成熟PA01バイオフィルムに対する抗菌効果アッセイを72時間連続暴露を用いて実施した。ブタ皮膚外植片上で3日間培養されたPA01バイオフィルムを無菌24ウェルマイクロタイタープレートに移し、各外植片を、200μg/mlのゲンタマイシンを含有する2mlのTSB培地中に浸漬することにより、24時間処理した。この濃度の抗生物質が使用されたのは、PA01バイオフィルムを外植片の表面に制限できるためであった。外植片の処理中又は処理後も、ウェル中の培地は透明なままで、目視できる細菌は、培地中にもマイクロタイターウェル中にも検出されなかった。前述のように、高抗生物質で前処理することにより、その後の抗生物質耐性バイオフィルム亜集団に直接対するドレッシング剤の抗菌効果の評価が可能になる。成熟PA01バイオフィルムのみを含有する抗生物質前処理外植片をそれぞれ2mlの無菌PBSで3回濯ぎ、2mlのPBS中で10分間洗浄した後、2mlのPBSで3回濯ぎ、未付着細菌を除去した。濯いだバイオフィルム外植片を、0.5%寒天及び50μg/mlゲンタマイシンを含有する軟質TSAプレートに移した(プレートあたり3又は4個の外植片)。
バイオフィルム成熟度に対するタウロリジンヒドロゲルの抗菌効果を決定するために時間経過試験を実施した。バイオフィルム外植片を抗菌ヒドロゲル組成物に72時間連続暴露した。処理された外植片をそれぞれ、前述のように5μl/lのTween−80入り7mlのPBS中で超音波処理した。細菌懸濁液を直ちに段階希釈し、TSB上で三重に平板培養し、各外植片の細菌懸濁液7mlについて平均CFU/mlを決定した。
第1日:PA01 OD600=0.243 濃度=1.21E08
第3日:3日間培養された外植片を24ウェルに入れ、1mlの各種溶液で処理
第4日:細胞カウント
タウロリジン及びミリスチン酸を含有するヒアルロン酸ヒドロゲルの効果を試験するために、緑膿菌の成熟バイオフィルムをブタ皮膚外植片上に調製した。各製剤の組成は以下の表2に提供されているので参照のこと。
製剤1−低分子量(LMW)ヒアルロン酸(HA)対照(Cntr);
製剤2−中分子量(MMW)ヒアルロン酸(HA)対照(Cntr);
製剤3−高分子量(HMW)ヒアルロン酸(HA)対照(Cntr);
製剤4−低分子量(LMW)ヒアルロン酸(HA)と0.5%タウロリジン;
製剤5−中分子量(MMW)ヒアルロン酸(HA)と0.5%タウロリジン;
製剤6−高分子量(HMW)ヒアルロン酸(HA)と0.5%タウロリジン;
製剤7−低分子量(LMW)ヒアルロン酸(HA)と1.0%タウロリジン;
製剤8−中分子量(MMW)ヒアルロン酸(HA)と1.0%タウロリジン;
製剤9−高分子量(HMW)ヒアルロン酸(HA)と1.0%タウロリジン;
製剤10−低分子量(LMW)ヒアルロン酸(HA)と1.5%タウロリジン;
製剤11−中分子量(MMW)ヒアルロン酸(HA)と1.5%タウロリジン;
製剤12−高分子量(HMW)ヒアルロン酸(HA)と1.5%タウロリジン;
製剤13−低分子量(LMW)ヒアルロン酸(HA)、1.0%タウロリジン及び0.25%ミリスチン酸(MRA);
製剤14−中分子量(MMW)ヒアルロン酸(HA)、1.0%タウロリジン及び0.25%ミリスチン酸(MRA);及び
製剤15−高分子量(HMW)ヒアルロン酸(HA)、1.0%タウロリジン及び0.25%ミリスチン酸(MRA)。
本発明の性質を説明するために本明細書において記載及び例示されてきた詳細、材料、工程及び部品の配置には多くの追加的変更が当業者によって可能であるが、それらも依然として本発明の原理及び範囲内にあることは理解されるはずである。
Claims (22)
- 医療デバイスの少なくとも一つの表面上のバイオフィルム微生物を防止又は排除するための方法であって、該方法は、
(a)少なくとも一つのバイオフィルム活性薬を有するバイオフィルム活性組成物を提供し;そして
(b)バイオフィルム活性組成物を、医療デバイスの少なくとも一つの表面上のバイオフィルム微生物を防止又は排除するのに足る量で医療デバイスに送達する
工程を含む方法。 - バイオフィルム活性組成物が、タウロリジン又はその誘導体とベース材料とを混合することによって形成される、請求項1に記載の方法。
- バイオフィルム活性組成物を、医療デバイスの少なくとも一つの表面で作用するのに足る期間医療デバイスに接触させる、請求項1に記載の方法。
- バイオフォルム活性組成物を、バイオフィルム活性組成物を医療デバイス内に統合することによって医療デバイスに接触させる、請求項1に記載の方法。
- バイオフィルム活性組成物を、医療デバイスの少なくとも一つの表面上のバイオフィルム微生物の増殖を実質的に防止又は排除するのに足る期間医療デバイスに接触させる、請求項1に記載の方法。
- ベース材料がヒドロゲルである、請求項2に記載の方法。
- ヒドロゲルがヒアルロン酸である、請求項6に記載の方法。
- バイオフィルム活性組成物がバイオフィルム浸透剤をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- バイオフィルム浸透剤が、長鎖又は短鎖の脂肪酸又は脂肪族アルコールからなる群からの少なくとも一つを含む、請求項8に記載の方法。
- バイオフィルム浸透剤が、ミリスチン酸及びミリスチルアルコールからなる群からの少なくとも一つを含む、請求項9に記載の方法。
- 少なくとも一つのバイオフィルム活性薬と少なくとも一つのバイオフィルム浸透剤とを有するバイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物であって、前記バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物は、タウロリジン又はその誘導体、バイオフィルム浸透剤、及びベース材料を混合することによって形成される、前記組成物。
- バイオフィルム浸透剤が、長鎖又は短鎖の脂肪酸又は脂肪族アルコールからなる群からの少なくとも一つを含む、請求項11に記載のバイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物。
- バイオフィルム浸透剤が、ミリスチン酸及びミリスチルアルコールからなる群からの少なくとも一つを含む、請求項12に記載のバイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物。
- ベース材料がヒドロゲルである、請求項11に記載のバイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物。
- ヒドロゲルがヒアルロン酸である、請求項14に記載のバイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物。
- システムであって、
医療デバイス;及び
前記医療デバイスに適用されたバイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物
を含み、前記バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物は少なくとも一つのバイオフィルム活性薬を含むシステム。 - バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物が、タウロリジン又はその誘導体とベース材料とを混合することによって形成される、請求項16に記載のシステム。
- ベース材料がヒドロゲルである、請求項17に記載のシステム。
- ヒドロゲルがヒアルロン酸である、請求項18に記載のシステム。
- バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物がバイオフィルム浸透剤をさらに含む、請求項16に記載のシステム。
- バイオフィルム浸透剤が、長鎖又は短鎖の脂肪酸又は脂肪族アルコールからなる群からの少なくとも一つを含む、請求項20に記載のシステム。
- バイオフィルム浸透剤が、ミリスチン酸及びミリスチルアルコールからなる群からの少なくとも一つを含む、請求項21に記載のシステム。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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