KR102548671B1 - 성숙한 바이오필름에 대하여 효과적인, 항균 하이드로겔을 포함하는 항균 조성물 - Google Patents

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Abstract

의료 기기의 적어도 하나의 표면의 바이오필름 미생물의 예방 또는 제거를 위한 방법으로서, 상기 방법은, (a) 적어도 하나의 바이오필름-활성제를 갖는 바이오필름-활성 조성물을 제공하는 단계; 및 (b) 상기 의료 기기의 적어도 하나의 표면의 바이오필름 미생물을 예방 또는 제거하기에 충분한 양으로 상기 바이오필름-활성 조성물을 상기 의료 기기에 전달하는 단계를 포함한다.

Description

성숙한 바이오필름에 대하여 효과적인, 항균 하이드로겔을 포함하는 항균 조성물
계류중인 선행 특허출원에 대한 참조
이 특허출원은 Cormedix, Inc. 및 Robert DiLuccio에 의해 2017년 1월 5일자로 출원된 펜딩 선행 미국 가특허출원 62/442,775(성숙한 바이오필름에 대하여 효과적인, 항균 하이드로겔을 포함하는 항균 조성물)(대리인 정리번호 CORMEDIX-18 PROV)에 대해 우선권을 주장하고, 이 특허출원은 참조에 의해 본원에 포함된다.
본 발명은 일반적으로 미생물 바이오필름에 관한 것이고, 특히 미생물 바이오필름을 억제하는데 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
침지된 표면에 미생물이 비가역적으로 부착되어, 접착을 용이하게 하며 구조적 매트릭스를 제공하는 세포외 중합체를 생성할 경우, 미생물 바이오필름이 발생한다. 이 침지된 표면은 비활성, 무생물 또는 생체 조직일 수 있다. 바이오필름-연관 미생물은 성장률 및 항균 처리에 내성인 능력과 관련하여 부유성(즉, 자유롭게 현탁된) 유기체와 달리 거동하고, 이에 따라 공중 보건 문제를 야기한다. 미생물 바이오필름은, 유치 의료 기기(예를 들면, 콘택트 렌즈, 중심 정맥 카테터 및 니들리스 커넥터, 기관내 튜브, 자궁내 기기, 기계식 심장 판막, 심박조율기, 복막 투석 카테터, 인공 관절, 고막절개 튜브, 요로 카테터, 신경계 시술에서 사용되는 가이드 등) 상에 또는 그 내부에서 발생할 수 있다.
유치 의료 기기 상의 바이오필름은 그람 양성 또는 그람 음성 박테리아 또는 이스트를 포함할 수 있다. 이들 유치 의료 기기들로부터 일반적으로 분리되는 박테리아는 그람 양성 박테리아 엔테로코커스 패칼리스, 스타필로코커스 아우레우스, 스타필로코커스 에피더미디스, 및 스트렙토코커스 비리단스, 및 그람 음성 박테리아 대장균, 클렙시엘라 뉴모니아, 프로테우스 미라빌리스, 및 슈도모나스 에루지노사를 포함한다. 이들 유기체는 환자 또는 건강관리 종사자의 피부, 유입 포트가 노출되는 수돗물, 또는 환경 중의 다른 소스로부터 유래할 수 있다. 바이오필름은, 유치 의료 기기 및 환자에게서의 그 사용 지속시간에 따라, 단일 종의 미생물 또는 복수 종의 미생물을 포함할 수 있다. 요로 카테터 바이오필름은 초기에는 단일 종의 미생물을 포함할 수 있지만, 장기간 노출은 불가피하게는 다종의 바이오필름으로 되게 된다.
바이오필름의 구별되는 특징은 미생물의 세포를 둘러 감싸는 세포외 고분자 물질, 주로 다당류의 존재이다. 대부분의 바이오필름 체적은 실제로 미생물의 세포보다는 이 세포외 고분자 물질로 이루어진다. 이 바이오필름 매트릭스는, 미네랄 또는 숙주 생성 혈청 성분을 포획하는 필터로서 작용할 수 있다. 바이오필름은 항균 처리에 강하고 내성이 높다. Anwar 등은, MIC(최소 억제 농도)를 훨씬 초과하는 토브라마이신 수준의 처리가 P. 에루지노사에 대한 바이오필름 세포 수를 대략 2 "로그" 감소시킨 반면, 동일한 용량으로 이 유기체의 부유성 세포에서는 8 "로그" 초과의 감소를 제공했음을 보여 주었다(Anwar H, Strap JL, Chen K, Costerton JW. Dynamic interactions of biofilms of mucoid pseudomonas aeruginosa with tobramycin and piperacillin, Antimicrob Agents Chemother, 1992;36:1208-14).
유치 의료 기기가 미생물로 오염될 경우, 여러 변수가 바이오필름의 발생 여부를 결정한다. 우선, 미생물은 비가역적으로 부착되기에 충분히 오래 기기의 노출면에 부착되어 있어야 한다. 세포 부착률은 기기가 노출되는 액체 중의 세포의 수 및 타입, 기기를 통한 액체의 유량, 및 기기의 노출면의 물리화학적 특성에 따른다. 액체 중의 성분은 표면 특성들을 바꾸고 또한 세포 부착률에 영향을 줄 수 있다. 이들 세포가 비가역적으로 유치 기기에 부착되고 세포외 다당류를 생성하여 바이오필름을 발생시키면, 바이오필름의 성장률은 유량, 배지의 영양 조성, 항균-약물 농도, 및 외기 온도에 의해 영향을 받는다. 이들 요인은, 세 가지 타입의 유치 의료 기기: 중심 정맥 카테터, 기계식 심장 판막, 및 요로(즉, Foley) 카테터 상의 바이오필름에 대해 주지인 것을 검사하여 설명할 수 있다.
중심 정맥 카테터
주사 투과 전자 현미경은, 사실상 모든 유치 중심 정맥 카테터가 바이오필름 매트릭스에 내재된 미생물에 의해 콜로니화됨을 보여 주었다. 카테터 바이오필름으로부터 가장 흔히 분리되는 유기체는 스타필로코커스 에피더미디스, S. 아우레우스, 칸디다 알비칸스, P. 에루지노사, K. 뉴모니아, 및 엔테로코커스 패칼리스이다.
이들 유기체는 환자의 피부 마이크로플로라, 의료인으로부터의 외인성 마이크로플로라, 또는 오염된 주입액으로부터 유래한다. 그들은, 피부로부터 외부 카테터 표면을 따라 외부에서, 또는 카테터 허브 또는 포트로부터 내부에서 이동에 의해 카테터에 접근한다. 이들 기기의 콜로니화는 빠르게 일어날 수 있고, 숙주-생성 컨디셔닝 필름(예를 들면, 혈소판, 혈장, 조직 단백질 등)의 기능일 수 있다. Raad 등은, 중심 정맥 카테터 상의 바이오필름 형성은 보편적이었지만, 바이오필름 형성의 정도 및 위치는 카테터 삽입의 지속시간에 따르고: 단기(10일 미만) 카테터는 카테터의 외부 표면에 더 큰 바이오필름 형성을 갖고, 장기 카테터(10일 초과, 예를 들면, 30일)는 카테터의 내측 루멘에 더 많은 바이오필름 형성을 가짐을 발견했다. 중심 정맥 카테터를 통해 투여된 유체의 성질은 미생물 성장에 영향을 줄 수 있고: 그람 양성 유기체(예를 들면, S. 에피더미디스, 및 S. 아우레우스)는 정맥내 유체 내에서 잘 성장하지 않는 반면, 그람 음성 수생 유기체(예를 들면, P. 에루지노사, 클렙시엘라 속, 엔테로박터 속, 세라티아 속, 및 판토에아 속)는 성장을 지속했다(Raad I. Intravascular-catheter-related infections, Lancet. 1998; 351(9106) 893-8; Raad II, Sabbagh MF, Rand KH, Sherertz RJ). Quantitative tip culture methods and the diagnosis of central venous catheter-related infections. Diagnosti Microbiol Infect Dis. 1992; 15(1)13-20).
여러 연구에서 이들 기기 상의 바이오필름 형성을 제어하는데 있어서 다양한 타입의 항균 처리의 효과를 조사했다. Freeman 및 Gould는, 좌심방 카테터의 덱스트로오스-헤파린 플러시에의 메타중아황산 나트륨의 첨가는 카테터의 미생물 콜로니화를 제거함을 발견했다(Freeman R, Gould FK. Infection and intravascular catheters [letter]. J Antimicrob Chemother. 1985;15:258). Darouiche 등은, 미노싸이클린 및 리팜핀이 함침된 카테터는 클로르헥시딘 및 은 설파다이아진이 함침된 것보다 덜 콜로니화될 수 있음을 발견했다(Darouiche RO, Raad II, Heard SO, Thornby JI, Wenker OC, Gabrielli A, A comparison of two antimicrobial-impregnated central venous catheters. N Engl J Med. 1999;340:1-8). Kamal 등은, 양이온성 계면활성제(트리도데실메틸암모늄 클로라이드)가 코팅된 카테터가 미처리 카테터보다 오염 및 바이오필름을 덜 발생시킬 수 있음을 발견했다(Kamal GD, Pfaller MA, Rempe LE, Jebson PJR. Reduced intravascular catheter infection by antibiotic bonding. A prospective, randomized, controlled trial. JAMA. 1991;265:2364-8). Flowers 등은, 복합항생제 연고의 국소 도포 후에 삽입된 은 이온을 함유하는 부착 가능한 피하 커프가 카테터에 보호 효과를 부여하여, 오염률을 낮추게 됨을 발견했다(Flowers RH, Schwenzer KJ, Kopel RF, Fisch MJ, Tucker SI, Farr BM. Efficacy of an attachable subcutaneous cuff for the prevention of intravascular catheter-related infection. JAMA. 1989;261:878-83). Maki는, 이식 중의 무균 기술의 사용, 국소 항생제의 사용, 카테터 삽입의 지속시간의 최소화, 정맥내 유체용 인라인 필터의 사용, 수술 이식된 커프에의 카테터의 부착에 의한 유기체의 유입을 예방하는 기계적 배리어의 생성, 항균제에 의한 카테터의 내측 루멘의 코팅, 및 오염된 기기의 제거를 포함하는 중심 정맥 카테터 상의 바이오필름을 제어하는 복수의 방식을 제안했다(Maki, Dennis G. In Vitro Studies of a Novel Antimicrobial Luer-Activated Needless Connector for Prevention of Catheter-Related Bloodstream Infection. Clinical Infectious Diseases 50(12) 1580-1587).
기계식 심장 판막
미생물이, 기계식 심장 판막의 컴포넌트 및 심장의 주변 조직 상에 부착하여 바이오필름을 생성해서, 인공 판막 심내막염으로 알려진 질환을 야기할 수 있다. 이 질환에 원인이 있는 1차 유기체는 S. 에피더미디스, S. 아우레우스, 스트렙토코커스 속, 그람 음성 바실루스, 디프테로이드, 장구균, 및 칸디다 속이다. 이들 유기체는 피부, 중심 정맥 카테터 등의 다른 유치 기기, 또는 치과 워크로부터 유래할 수 있다. 원인 미생물의 아이덴티티는 그 소스: 즉 오염 유기체가 수술 시에(통상 S. 에피더미디스에 의해 야기되는 초기 심내막염), 또는 치과 워크 등의 침습 시술로부터(스트렙토코쿠스 속), 또는 유치 기기(다양한 유기체)로부터 발생되었는지의 여부에 관련된다. 기계식 심장 판막의 이식은 조직 손상을 야기하고, 순환 혈소판 및 피브린이 판막이 부착된 곳에 축적되는 경향이 있다. 미생물은 또한 이들 위치에서 콜로니화하는 경향이 크다. 결과적인 바이오필름은 판막 자체보다는 보철을 둘러싸는 조직 상에서, 또는 기기를 조직에 부착하는데 사용되는 봉합 커프 직물 상에서 더 흔히 발생한다. 판막 치환 중에, 및 환자가 치과 워크를 가질 때는 언제나, 혈류에 유입된 모든 미생물을 사멸시킴으로써, 수술 부위에서의 미생물의 초기 부착을 예방하도록, 항균제가 통상 투여된다. 다른 유치 기기(예를 들면, 중심 정맥 카테터) 상의 바이오필름과 마찬가지로, 바이오필름 감염으로부터 항생제 요법 단독으로 치료할 수 있는 환자의 수는 상대적으로 적다. Illingworth 등은, S. 에피더미디스로 인위적으로 감염된 기니피그에 이식된 St. Jude 기계식 심장 판막(St. Jude Medical Inc., St. Paul, MN) 상의 은 코팅 봉합 커프가 비코팅된 직물보다 염증을 덜 유발함을 발견했다. 부착된 유기체의 수를 판정하지는 않았지만, 저자는 염증의 정도가 살아 있는 유기체의 수에 비례했다고 결론을 내렸다(Illingworth BL, Tweden K, Schroeder RF, Cameron JD. In vivo efficacy of silver-coated (Silzone) infection-resistant polyester fabric against a biofilm-producing bacteria, Staphylococcus epidermidis. J Heart Valve Dis. 1998;7:524-30). Carrel 등은, 또한 이 접근법이 다른 유기체에 대한 생체외 연구에서 효과적이었음을 발견했다(PLoS ONE 12(7)p e0180374 참조).
요로(Foley) 카테터
요로 카테터는, 환자 내의 삽입 시, 그 내측 및/또는 외측 표면에서 바이오필름을 쉽게 얻는 튜브형 라텍스 또는 실리콘 기기가다. 일반적으로 이들 기기를 오염시켜 바이오필름을 발생시키는 유기체는 S. 에피더미디스, 엔테로코커스 패칼리스, E. 콜리, 프로테우스 미라빌리스, P. 에루지노사, K. 뉴모니아, 및 다른 그람 음성 유기체이다. 요로 카테터가 제자리에 오래 유지될수록, 이들 유기체가 바이오필름을 발생시키고 환자의 요로 감염을 야기시키는 경향이 커진다. 예를 들면, 단기(예를 들면, 7일 이하) 요로 카테터 삽입을 받은 환자의 10% 내지 50%가 감염되고, 장기(예를 들면, 28일 초과) 카테터 삽입을 받은 사실상 모든 환자가 감염된다.
Brisset 등은, 카테터재에 대한 접착이 유기체 및 카테터 표면 모두의 소수성에 의존했음을 발견했다. 소수성 및 친수성 영역 모두를 나타내는 카테터는 가장 다양한 유기체의 콜로니화를 허용했다. 2가 양이온(예를 들면, 칼슘 및 마그네슘), 소변 pH의 증가, 및 이온 강도 모두는 카테터재에 대한 박테리아 부착의 증가를 야기했다(Brisset L, Vernet-Garnier V, Carquin J, Burde A, Flament JB, Choisy C. In vivo and in vitro analysis of the ability of urinary catheters to microbial colonization. Pathol Biol (Paris). 1996;44:397-404). Tunney 등은, 실리콘, 폴리우레탄, 복합 생체재료, 또는 하이드로겔 코팅 물질을 볼 때, 이들 물질의 어느 하나가 이들 물질의 다른 어느 하나보다 콜로니화를 예방하는데 보다 효과적인 것은 아니라고 기술했다. 이들 바이오필름의 특정 성분 유기체는 환자의 소변 중의 요소를 수산화 암모늄으로 가수 분해하는 우레아제를 생성한다. 바이오필름-소변 계면에서의 일어나는 상승된 pH는 스트루바이트 및 하이드록시아파타이트와 같은 미네랄의 침전을 야기한다. 이들 미네랄-함유 바이오필름은 완전히 카테터의 내측 루멘을 완전히 막을 수 있는 가피(encrustation)를 형성한다. 박테리아는 1 내지 3일 안에 내측 루멘으로부터 환자의 방광으로 오를 수 있다. 이 속도는, 프로테우스 속과 같은 무리 유기체의 존재에 의해 영향을 받을 수 있다(Tunney MM, Jones DS, Gorman SP. Biofilm and biofilm-related encrustation of urinary tract devices. In: Doyle RJ, editor. Methods in enzymology. San Diego: Academic Press; 1999. p. 558-66).
요로 카테터 바이오필름을 제어하기 위해 여러 전략이 시도되어 왔다(예를 들면, 항균 연고 및 윤활제, 방광 점적주입(instillation) 또는 관류(irrigation), 수집 백(collection bag) 내의 항균제, 산화은과 같은 항균제에 의한 카테터의 함침, 또는 전신 항생제의 사용). 대부분의 이러한 전략은 비효과적이었지만, 은-함침 카테터는 최대 4일까지 세균뇨의 발생을 지연시켰다. 토끼 모델에서, Foley 카테터 표면의 바이오필름은 높은 수준의 암디노실린, 베타-락탐 항생제에 대한 내성이 높았다. Stickler 등은, 시프로플록사신에 의한 복합균 바이오필름-감염 카테터를 갖는 환자의 치료는 카테터가 세정되고 10주간 중단 없이 배액을 제공 가능하게 했음을 발견했다(Stickler DJ, King J, Nettleton J, Winters C. The structure of urinary catheter encrusting bacterial biofilms. Cells and Materials. 1993;3:315-9). Morris 등은, 실험실 모델 시스템에서의 카테터의 시간 대 막힘이 하이드로겔 또는 은 코팅 라텍스 카테터의 경우 최단이었고 Eschmann Folatex S All Silicone 카테터의 경우 최장이었음을 발견했다(Portex Ltd., Hythe, Kent, England)(Journal of Hospital Infection 39(3)227-234). 복수의 그람 음성 유기체의 바이오필름은 만델산 플러스 락트산에의 노출에 의해 감소되었다. 그들의 연구에서, 시프로플록사신 함유 리포좀을 하이드로겔 함유 Foley 카테터에 코팅하여 토끼 모델에 노출시켰고, 세균뇨를 발생시키는 시간은 미처리 카테터보다 두 배가 되었지만, 궁극적으로 처리된 카테터를 갖는 토끼에게서 감염이 발생했다.
바이오필름에 관한 추가 코멘트
바이오필름 내의 박테리아는 본질적으로 부유성 세포보다 항균제에 대한 내성이 더 있으며, 이는, 항균성 분자의 바이오필름 연관 세포에의 물질 전달율이 감소하기 때문이다(또는 바이오필름 세포가 부유성 세포와 생리적으로 다르기 때문이다). 부유성 유기체를 비활성화시키는데 충분한 항균제 농도는 바이오필름 유기체, 특히 바이오필름 내에 깊게 있는 유기체를 비활성화시키는데 일반적으로 불충분하고, 잠재적으로는 내성이 있는 아집단에 대해 선택되게 된다. 이 선택은, 유치 기기 상의 바이오필름 성장을 예방하는 항균제의 제어된 방출을 사용하는 처리에 영향을 미칠 수 있다. 박테리아는 바이오필름 내에서 염색체외 유전 요소를 전달시킬 수 있다. Roberts 등은, 모델 구강 바이오필름 내의 접합 트랜스포존의 전달을 입증했다(Journal of Bacteriology 188(12)4356-4361). Hausner 및 Wuertz는, 실험실 성장 바이오필름에서 전형의 플레이팅 기술에 의해 얻어지는 것보다 1 내지 3배 높은 속도의 접합을 입증했다. 내성-플라스미드가 또한 유치 의료 기기 상의 바이오필름 내에서 전달될 수 있다(Applied and Environmental Microbiology 65(8)37120-3713).
본 발명은 의료 기기 상의 바이오필름 내재 미생물의 성장 또는 증식을 실질적으로 예방하기 위한 신규한 조성물의 제공 및 사용을 포함하고, 이 신규한 조성물은 적어도 하나의 바이오필름-활성제를 포함한다.
본 발명의 추가 특징은, 신규한 조성물이, 의료 기기의 일 부분을 포함할 수 있거나 또는 캐리어 물질을 포함할 수 있는 기본 재료에 적용될 수 있다는 것이다.
본 발명의 또 다른 특징은, 신규한 조성물의 적어도 하나의 바이오필름-활성제가 타우로리딘 및 그 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다는 것이다.
본 발명의 추가 특징은 기본 재료가 고무, 열가소성 물질, 및 엘라스토머로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다는 것이다.
본 발명의 또 다른 특징은, 기본 재료가 다양한 완충 용액으로부터 선택될 수 있다는 것이다.
본 발명에 따르면, 신규한 조성물은 의료 기기로부터 실질적으로 모든 바이오필름 내재 미생물을 제거할 수 있다.
본 발명의 추가 특징은, 신규한 조성물의 바이오필름-활성제가 타우로리딘 또는 그 유도체와 기본 재료를 혼합함으로써 형성될 수 있다는 것이다.
본 발명의 추가적 특징은, 바이오필름-활성 조성물이, 의료 기기의 적어도 하나의 표면에 바이오필름-활성 조성물의 코팅을 형성하기에 충분한 기간 동안 의료 기기에 형성될 수 있다는 것이다.
본 발명의 또 다른 특징은, 의료 기기의 형성 중에 바이오필름-활성 조성물을 의료 기기를 형성하는 재료에 주입함으로써 바이오필름-활성 조성물이 의료 기기에 접촉될 수 있다는 것이다.
본 발명에 따르면, (a) 의료 기기; 및 (b) 코팅된 의료 기기의 적어도 하나의 표면의 바이오필름 내재 미생물의 성장 또는 증식을 실질적으로 예방하기 위한 바이오필름-활성 조성물 코팅 ― 상기 바이오필름-활성 조성물 코팅은 의료 기기의 적어도 하나의 표면에 배치됨 ― 을 포함하는 장치가 제공될 수 있다.
바이오필름-활성 조성물, 의료 기기를 코팅하는 방법, 및 의료 기기의 적어도 하나의 표면으로부터 실질적으로 모든 바이오필름 내재 미생물을 제거하는 방법은, 이전에-제안된 바이오필름-활성 조성물과 비교 시, 및 의료 기기의 적어도 하나의 표면으로부터 실질적으로 모든 바이오필름 내재 미생물을 제거하는 이전에-제안된 방법과 비교 시, (i) 바이오필름의 파괴를 제공하여, 항균제 및/또는 항진균제가 바이오필름을 침투하고 의료 기기의 표면으로부터 바이오필름 내재 미생물을 제거하는 것을 가능하게 것; 및 (ii) 의료 기기의 표면으로부터 바이오필름 내재 미생물의 성장 또는 증식을 예방하는 것의 이점을 갖는다.
본 발명의 추가 특징은, 바이오필름-활성 조성물이, 바이오필름을 침투 및 파괴하는 바이오필름-활성 조성물의 능력을 강화하는 바이오필름-침투제를 더 포함할 수 있다는 것이다. 바이오필름-침투제는 장쇄 또는 단쇄 지방산 또는 지방족 알코올을 포함할 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 바이오필름-활성 조성물은 타우로리딘 및 그 유도체의 형태의 바이오필름-활성제, 및 장쇄 또는 단쇄 지방산 또는 지방족 알코올의 형태의 바이오필름-침투제를 포함한다.
따라서, 본 발명은, (i) 의료 기기 상의 바이오필름 내재 미생물의 성장 또는 증식을 예방하기 위한 바이오필름-활성 조성물의 제공, 및 (ii) 의료 기기 상의 바이오필름 내재 미생물의 성장 또는 증식을 예방하기 위한 의료 기기에 대한 바이오필름-활성 조성물의 사용을 포함한다. 본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 바이오필름-활성 조성물은 타우로리딘 또는 그 유도체를 포함한다. 또한 본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 바이오필름-활성 조성물은 바이오필름의 침투 및 파괴를 용이하게 하는 바이오필름-침투제를 포함한다. 본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 바이오필름 침투제는 장쇄 또는 단쇄 지방산 또는 지방족 알코올을 포함한다.
본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 의료 기기의 적어도 하나의 표면의 바이오필름 미생물의 예방 또는 제거를 위한 방법이 제공되고, 이 방법은,
(a) 적어도 하나의 바이오필름-활성제를 갖는 바이오필름-활성 조성물을 제공하는 단계; 및
(b) 의료 기기의 적어도 하나의 표면의 바이오필름 미생물을 예방 또는 제거하기에 충분한 양으로 바이오필름-활성 조성물을 의료 기기에 전달하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 형태에서, 적어도 하나의 바이오필름-활성제 및 적어도 하나의 바이오필름-침투제를 갖는 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물이 제공되고, 상기 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물은, 타우로리딘 또는 그 유도체, 바이오필름-침투제, 및 기본 재료를 혼합함으로써, 형성된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 형태에서,
의료 기기; 및
의료 기기에 적용되는 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물을 포함하는 장치가 제공되고, 상기 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물은 적어도 하나의 바이오필름-활성제를 포함한다.
본 발명의 이들 및 다른 목적 및 특징은 첨부 도면과 함께 고려되는 본 발명의 바람직한 실시형태의 하기의 상세한 기본 재료에 의해 보다 완전히 개시 또는 명확해질 것이고, 도면에서 동일한 부호는 동일한 부분을 나타낸다.
도 1은 돼지 피부 외식편 모델 상의 바이오필름에 대하여 타우로리딘-로딩된 하이드로겔의 활성도를 나타내는 그래프.
도 2는 돼지 피부 외식편 모델 상의 바이오필름에 대하여 타우로리딘-로딩된 하이드로겔의 활성도를 나타내는 또 다른 그래프.
도 3은 다양한 타우로리딘 제형의 효능을 나타내는 표이고, 타우로리딘 제형은 히알루론산 겔에 타우로리딘 및 미리스트산을 포함함.
도 4는 돼지 피부 외식편 모델 상의 바이오필름에 대하여 타우로리딘-로딩된 하이드로겔의 활성도를 나타내는 또 다른 그래프.
본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 본 발명은, (i) 의료 기기에 적용되고 의료 기기의 적어도 하나의 표면에서의 바이오필름 내재 미생물의 성장 및 증식을 실질적으로 예방하는 코팅의 형태, 및/또는 (ii) 의료 기기의 적어도 하나의 표면에서의 바이오필름 내재 미생물의 성장 또는 증식의 예방을 돕기 위해, 의료 기기의 부위로 유동하고 항균제의 바이오필름 내재 미생물에의 접근을 실질적으로 용이하게 하는 유동성 조성물의 형태일 수 있는 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물에 관한 것이다.
바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물은 또한 액체 또는 용액의 형태일 수 있고, 이것은, 의료 기기의 적어도 하나의 표면에서 생활 및 증식하는 바이오필름 내재 미생물을 포함하는 의료 기기를 플러싱, 린스, 소킹(soaking), 및/또는 당업자에게 주지인 임의의 다른 클리닝 방법에 의해 클리닝하고, 이에 따라 의료 기기의 적어도 하나의 표면으로부터 바이오필름 내재 미생물을 제거하는데 사용된다.
일반적으로, 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물은, (i) 항균제인 바이오필름-활성제(예를 들면, 타우로리딘), 및 (ii) 바이오필름-침투제(예를 들면, 장쇄 또는 단쇄 지방산 또는 지방족 알코올)를 포함하고, 이것은, 그 활성 상태에서, 미생물의 바이오필름을 파괴하고 미생물을 공격하고 및/또는 다른 항균제(예를 들면, 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물 내에 존재하는 방부제 또는 항생제 또는 항진균제)가 의료 기기의 적어도 하나의 표면으로부터 바이오필름 내재 미생물을 제거 가능하게 하고, 및/또는 의료 기기의 적어도 하나의 표면의 바이오필름 내재 미생물의 성장 또는 증식을 예방한다. 구체적으로, 의료 기기용 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물 코팅은, 의료 기기의 표면에서 바이오필름 내재 미생물의 증식을 실질적으로 예방하고, 및/또는 의료 기기의 표면에서 실질적으로 모든 미생물을 제거하도록 제형화될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "바이오필름 내재 미생물"은 의료 기기의 표면에서 콜로니화 및 증식 중에 바이오필름을 형성하는 임의의 미생물을 포함할 수 있고, 제한이 아닌 예시로서 그람 양성 박테리아(예를 들면, 스타필로코커스 에피더미디스), 그람 음성 박테리아(예를 들면, 슈도모나스 에루지노사), 및/또는 균류(예를 들면, 칸디다 알비칸스)를 포함한다. 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물 코팅은 단지 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투제만을 포함할 수도 있는 한편, 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물 코팅은 바람직하게는 기본 재료, 바이오필름-활성제 및 바이오필름-침투제를 포함한다. 기본 재료는 유치 의료 기기의 일 부분을 포함할 수 있거나, 또는 기본 재료는 캐리어 물질을 포함할 수 있다(예를 들면, 하이드로겔).
본원에서 사용되는 용어 "의료 기기"는, 일회용 또는 영구 카테터(예를 들면, 중심 정맥 카테터, 투석 카테터, 장기 터널식 중심 정맥 카테터, 단기 중심 정맥 카테터, 말초 삽입형 중심 카테터, 말초 정맥 카테터, 폐동맥 Swan-Ganz 카테터, 요로 카테터, 복막 카테터 등), 장기 요로 기기, 조직-결합 요로 기기, 혈관 그래프트, 혈관 카테터 포트, 상처 배액 튜브, 심실 카테터, 수두증 션트, 심장 판막, 심장-보조 기기(예를 들면, 좌심실 보조 기기), 심박조율기 캡슐, 요실금 기기, 음경 임플란트, 소형 또는 임시 관절 치환물, 요로 확장기, 캐뉼라, 엘라스토머, 하이드로겔, 수술 기구, 치과 기구, 튜브(예를 들면, 정맥내 튜브, 호흡관, 치과용 수 라인, 치과용 배액 튜브, 및 공급 튜브), 직물, 종이, 인디케이터 스트립(예를 들면, 종이 인디케이터 스트립 또는 플라스틱 인디케이터 스트립), 접착제(예를 들면, 하이드로겔 접착제, 핫-멜트 접착제, 용매계 접착제 등), 붕대, 정형외과용 임플란트, 및/또는 의료 분야에서 사용되는 임의의 다른 기기를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "의료 기기"는 또한 인간 또는 다른 동물 내에 삽입 또는 이식되거나, 삽입 또는 이식 부위 근처의 피부와 같은 삽입 또는 이식 부위에 배치될 수 있고, 바이오필름 내재 미생물에 의해 콜로니화하기 쉬운 적어도 하나의 표면을 포함하는 임의의 기기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "의료 기기"는, 의료 기기의 적어도 하나의 표면에서 바이오필름 내재 미생물의 성장 또는 증식을 예방하거나, 또는 수술실, 응급실, 병실, 클리닉, 욕실 등에서의 장비의 표면과 같은 의료 기기의 적어도 하나의 표면으로부터 바이오필름 내재 미생물을 제거 또는 클리닝하는 것이 바람직하거나 필요할 수 있는 임의의 다른 표면을 포함할 수 있다.
하나의 특정 실시형태에서, 본 발명의 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물은 테이프와 같은 접착제로 통합되어, 접착제의 적어도 하나의 표면에서의 바이오필름 내재 미생물의 성장 또는 증식을 예방할 수 있는 접착제를 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "이식 가능한 의료 기기"는, 내시경을 이용하여 바이오필름 내재 미생물에 의한 오염 또는 감염에 대해 검사될 수 있는 정형외과용 임플란트를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "삽입 가능한 의료 기기"는 내시경에 의한 것과 같은 침습 기술 없이 검사될 수 있는 카테터 및 션트를 포함할 수 있다.
의료 기기는 당업자에게 주지인 임의의 적절한 금속성 또는 비금속성 재료로 형성될 수 있다. 금속성 재료의 예는, 제한이 아닌 예시로서, 티바늄, 티타늄, 및 스테인리스 스틸, 및 유도체 또는 그 조합을 포함한다. 비금속성 재료의 예는, 제한이 아닌 예시로서, 고무, 플라스틱, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리우레탄, 실리콘, Gortex(폴리테트라플루오로에틸렌), Dacron®(폴리에틸렌 테트라프탈레이트), Teflon(폴리테트라플루오로에틸렌), 라텍스, 젤라틴, 콜라겐 또는 알부민으로 시일된 엘라스토머 및 Dacron®와 같은 열가소성 또는 중합성 재료, 및 유도체 또는 그 조합을 포함한다.
의료 기기는 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물을 적용하기 위한 적어도 하나의 표면을 포함한다.
바람직하게는, 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물은 의료 기기 전체에 적용된다.
본 발명의 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물은 바람직하게는 바이오필름-유효 성분으로서 타우로리딘의 사용을 수반한다.
타우로리딘(비스(1,1-디옥소퍼히드로-1,2,4-티아디아지닐-4)-메탄)은 항균 및 항지질다당류 특성들을 갖는다. 이는 아미노산 타우린으로부터 유래한다. 그 면역조절 작용은 대식세포 및 다형핵 백혈구의 프라이밍 및 활성화에 의해 매개되는 것으로 보고되고 있다.
타우로리딘은 복막염 환자를 치료하고 전신 염증 반응 증후군 환자의 항내독소제로 사용되어 왔다. 이것은, 심각한 복부 패혈증 및 복막염에 대해 생명을 구하는 항균제이다. 타우로리딘은, MRSA(Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus), VISA(Vancomycin Intermediate Staphylococcus aureus), VRSA(Vancomycin Resistant Staphylococcus aureus), ORSA(Oxacillin Resistant Staphylococcus aureus), VRE(Vancomycin-Resistant Enterococci) 등과 같은 다양한 항생제에 내성이 있는 그람 양성 박테리아, 그람 음성 박테리아, 균류, 마이코박테리아 또한 박테리아를 포함하는 넓은 범위의 미생물에 대하여 활성이다. 추가적으로, 타우로리딘은 일부 항-종양 특성들을 보이며, 위장관 악성 종양 및 중추신경계의 종양을 치료하는 약물을 사용하는 초기-단계 임상 조사에서 긍정적인 결과를 보였다.
타우로리딘은 CRBSI(Catheter-Related Blood Stream Infection)의 예방 및 치료를 위한 항균 카테터 록 용액의 유효 성분이고, 모든 카테터 기반 혈관 접근 기기에서의 사용에 적절하다. 다양한 연구에서 타우로리딘에 대한 박테리아 내성이 관찰된 적이 없다.
타우로리딘은 비선택적 화학 반응에 의해 작용한다. 수용액에서, 모 분자 타우로리딘은 타우룰탐 및 N-하이드록시메틸 타우룰탐과 평형을 형성하며, 타우린아미드가 다운스트림 유도체이다. 타우로리딘의 활성 모이어티는 타우룰탐 및 타우린아미드의 N-메틸올 유도체이며, 이것은 박테리아 세포벽, 세포 멤브레인, 및 세포 단백질뿐만 아니라, 내독소 및 외독소의 1차 아미노기와 반응한다. 미생물은 사멸되고 결과적인 독소가 비활성화된다. 생체외 파괴 시간은 30분이다. 카테터 록 용액으로서 사용 시, 전염증성 사이토카인 및 강화된 TNF(tumor necrosis factor) 레벨은 감소된다. 타우로리딘은 핌브리아 및 편모를 파괴함으로써 숙주 세포에 대한 박테리아 및 균류의 부착을 감소시키고 이에 따라 바이오필름 형성을 예방한다.
종래기술에서, 적어도 48시간 동안, 매 4시간마다 2시간에 걸쳐 타우로리딘 5g 용량을 패혈증의 치료를 위해 정맥내로 전달했다.
바이오필름을 침투 또는 파괴하고 바이오필름 내재 미생물에 대한 바이오필름-활성제, 항균제, 및/또는 항진균제(예를 들면, 타우로리딘) 접근을 제공하기에 충분한 양으로 바이오필름-침투제(예를 들면, 장쇄 또는 단쇄 지방산 또는 지방족 알코올)가 바이오필름-활성 조성물에 포함되고, 이에 의해 의료 기기의 적어도 하나의 표면으로부터 실질적으로 모든 바이오필름 내재 미생물의 제거를 용이하게 한다. 채용되는 바이오필름-활성 조성물의 전체 중량에 의거한 중량 기준으로, 바람직하게는, 바이오필름-활성제는 바이오필름-활성 조성물 100%일 수 있지만, 바이오필름-활성 조성물은 또한 바람직하게는 바이오필름-침투제를 적어도 약 0.01% 내지 약 10%를 함유한다. 바람직한 실시형태에서, 바이오필름-활성 조성물은 침투 강화제로서 작용하도록 존재하는 적어도 약 0.5% 내지 약 6%(중량 기준) 바이오필름-침투제를 포함한다. 바이오필름-침투제는 장쇄 또는 단쇄 지방산 또는 지방족 알코올의 형태일 수 있다.
본 발명의 하나의 형태에서, 바이오필름-침투제는 탄소수 8-15의 포화 지방족 알코올 또는 지방산 또는 탄소수 8-18의 불포화 지방족 알코올 또는 지방산 중 적어도 하나를 포함한다. 바람직한 침투-강화 지방산 및 지방족 알코올은 탄소수 10-15인 것 또는 그 임의의 혼합물이다. 특히 바람직한 침투-강화 지방산 및 지방족 알코올은 미리스트산 및 미리스틸 알코올과 같은 탄소수 14인 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "기본 재료"는, (i) 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물이 적용될 수 있는 유치 의료 기기의 표면, 및/또는 (ii) 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물을 유치 의료 기기에 운반하는 캐리어 물질, 예를 들면, 하이드로겔을 포함할 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 기본 재료는, 바이오필름을 침투 또는 파괴하고, 이에 의해 바이오필름에 내재된 미생물에 대한 바이오필름-활성제, 항균제, 및/또는 항진균제(예를 들면, 타우로리딘)의 접근을 용이하게 하고, 이에 따라 의료 기기의 적어도 하나의 표면으로부터 실질적으로 모든 미생물을 제거하는 유효 농도의 바이오필름-침투제를 효과적으로 분산시키는 재료의 군의 어느 하나일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "기본 재료"는 또한 의료 기기의 적어도 하나의 표면의 바이오필름 내재 미생물의 성장 또는 증식을 실질적으로 예방하는 의료 기기용 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물 코팅을 형성하는 유효 농도의 바이오필름-활성제 및 바이오필름-침투제를 효과적으로 분산시키는 용액의 어느 군을 포함할 수 있다. 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물 코팅의 경우에, 바람직하게는, 기본 재료는 또한 의료 기기의 적어도 하나의 표면에 대한 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물의 접착을 용이하게 하고 의료 기기의 표면으로부터 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물 코팅이 쉽게 제거되는 것을 예방하고, 이에 의해 의료 기기의 적어도 하나의 표면을 코팅하는데 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물의 사용을 용이하게 한다.
적절한 기본 재료의 예는, 제한이 아닌 예시로서, 완충 용액, 포스페이트 완충 식염수, 식염수, 물, 폴리비닐, 폴리에틸렌, 폴리우레탄, 폴리프로필렌, 실리콘(예를 들면, 실리콘 엘라스토머 및 실리콘 접착제), 폴리카르복시산(예를 들면, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리말레산, 폴리-(말레산 모노에스테르), 폴리아스파르트산, 폴리글루탐산, 알긴산 또는 펙틴산), 폴리카르복시산 무수물(예를 들면, 폴리말레산 무수물, 폴리메타크릴 무수물 또는 폴리아크릴산 무수물), 폴리아민, 폴리아민 이온(예를 들면, 폴리에틸렌 이민, 폴리비닐아닌, 폴리리신, 폴리-(디알킬아미노에틸 메타아크릴레이트), 폴리-(디알킬아미노메틸 스티렌) 또는 폴리-(비닐피리딘)), 폴리암모늄 이온(예를 들면, 폴리-(2-메타크릴옥시에틸 트리알킬 암모늄 이온)), 폴리-(비닐벤질 트리알킬 암모늄 이온), 폴리-(N,N-알킬피리디늄 이온) 또는 폴리-(디알킬옥타메틸렌 암모늄 이온) 및 폴리설포네이트(예를 들면, 폴리-(비닐 설포네이트) 또는 폴리스티렌 설포네이트)), 콜로디온, 나일론, 고무, 플라스틱, 폴리에스테르, Gortex(폴리테트라플루오로에틸렌), Dacron®(폴리에틸렌 테트라프탈레이트), Teflon 폴리테트라플루오로에틸렌), 라텍스, 및 그 유도체, 젤라틴, 콜라겐 또는 알부민으로 시일된 엘라스토머 및 Dacron®, 시아노아크릴레이트, 메타크릴레이트, 다공성 배리어 필름을 갖는 종이, 접착제(예를 들면, 핫-멜트 접착제, 용매계 접착제, 및 접착제 하이드로겔), 직물, 및 가교 및 무가교 하이드로겔, 및 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투제의 분산 및 의료 기기의 적어도 하나의 표면에 대한 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물 코팅의 접착을 용이하게 하는 임의의 다른 중합성 재료를 포함한다. 상기 예시한 중합체의 구성으로서 모노머를 함유하는 직쇄상 공중합체, 가교 공중합체, 그래프트 중합체, 및 블록 중합체가 또한 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "폴리비닐"은, PV-coA-coVA(폴리비닐 부티릴-코-비닐 알코올-코-비닐아세테이트), PV-coA-coVA 플러스 하이드록실아파타이트, PVP(폴리비닐 피롤리돈), PVP-coVA(2-프로판올에 용해된 폴리비닐 피롤리돈 코-비닐 아세테이트)와 같은 중합된 비닐 화합물의 군의 어느 하나 및 그 조합을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "나일론"은, 폴리카프로락탐, 폴리라우릴-락탐 및 폴리헥사메틸렌 세바카미드 등과 같이 강도 및 탄성이 큰 반복 아미드기를 갖는 합성 장쇄 중합성 아미드의 군의 어느 하나를 포함할 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 기본 재료는 하이드로겔을 포함한다. 본 발명의 하나의 특히 바람직한 형태에서, 하이드로겔은 히알루론산을 포함한다.
따라서, 본 발명의 하나의 형태에서, 의료 기기 상의 바이오필름의 성장을 억제하기 위한 바이오필름-활성 조성물이 제공되고, 여기서 바이오필름-활성 조성물은 적어도 하나의 바이오필름-활성제(예를 들면, 타우로리딘 또는 그 유도체) 및 적어도 하나의 바이오필름-침투제(예를 들면, 미리스트산 및 미리스틸 알코올과 같은 장쇄 또는 단쇄 지방산 또는 지방족 알코올)를 포함함을 알 것이다. 본 발명의 하나의 형태에서, 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투제는, 의료 기기에 부착되고 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투제를 방출하는 기본 재료(예를 들면, 히알루론산과 같은 하이드로겔)와 조합된다. 본 발명의 또 다른 형태에서, 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물은 의료 기기 상의 바이오필름의 성장을 억제하기 위해 의료 기기의 표면에 적용된다.
실시예
하기의 실시예는 예로서 제공되고 본 발명을 어떠한 방식으로 제한하고자 함은 아니다. 예를 들면, 다른 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물은, 의료 기기의 적어도 하나의 표면을 따른 미생물 성장을 예방 또는 제거할 수 있는 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투제의 농도를 낮춰 형성될 수 있다. 또한, 다른 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물은 미생물 오염의 원인에 따라 의료 기기의 적어도 하나의 표면을 따른 미생물 성장을 예방 또는 제거하기에 충분한 농도로 형성될 수 있다.
히알루론산 하이드로겔 조제
1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르(BDDE)로 가교된 히알루론산(HA)의 수용액에서 타우로리딘의 제형을 제조했다. 3% 타우로리딘 용액을, 3가지 분자량(저분자량(LMW) 21-40kDa, 중간분자량(MMW) 310-450kDa 및 고분자량(HMW) 750kDa-1.0MDa)의 가교된 HA의 수용액에서 제형화했다. 타우로리딘의 첨가 없이 대조군 제형을 제조했다. 외식편과의 상호작용을 강화하기 위해 1.5% 미리스트산을 첨가했다. 각각의 제형의 조성물은 하기 표 1에 주어진다.
바이오필름 돼지 외식편 모델
이 연구에서 사용된 돼지 피부 외식편 상의 바이오필름의 생체외 모델은, 지역 도축장(Chiefland Custom Meat, Trenton, FL)에서 얻은 신선하게 채취, 셰이빙 및 클리닝된 돼지 피부로부터 마련된 12mm 생검 외식편(두께 3-4mm)으로 이루어진다. 기계적으로 생성된 "상처 기부(wound bed)"(3mm 고속, 원형, 커터 비트; Dremel®, Robert Bosch Tool Corporation, Racine, WI)는 직경이 3mm이고 각각의 외식편의 중앙에서의 깊이가 대략 1.5mm였다. 염소 가스 (45분)-멸균된 외식편을, 0.5% 한천 및 50㎍/ml 겐타마이신을 포함하는 연질 TSA(trypticase soy agar) 플레이트 상에 두었다. 50㎍/ml 겐타마이신(대략 30배의 최소 억제 농도)의 첨가는 외식편에의 박테리아 성장을 제한하는 기능을 하고, 외식편의 두께에 따라 최대 5-6일까지 외식편의 저부를 통한 슈도모나스 에루지노사(PA01) 바이오필름의 침투를 억제한다. 외식편의 부분-두께 "상처 기부"를 10㎕ 초기-로그(log)-상 PA01 현탁 배양물(106 CFU)로 접종하고 37℃에서 5% C02 및 포화 습도로 배양했다. 원하는 바이오필름 성숙도가 달성될 때까지, 외식편을 0.5% 한천 및 항생제를 포함하는 신선한 연질 TSA 플레이트로 매일 옮겼다(수분을 유지하기 위함). 구체적으로 돼지 외식편에 부착된 높은 항생제 내성 바이오필름 아집단에 대하여 테스트제의 항균 효능을 평가하는데 이용되는 연구에서 그들을 200pg/ml 겐타마이신을 함유하는 TSB(tryptic soy broth) 배지에 24시간 침지시켜 부유성 PAOl을 사멸시켰고, 보다 완전한 상세는 하기에 기본 재료한다. 명확화를 위해, 테스트제에의 노출 시간을 시간으로 표시했고 처리에 앞선 바이오필름 배양의 기간은 몇 일로 표시했다.
외식편의 박테리아 로딩은 다음과 같이 이 연구의 분석 각각에서 결정되었다: 5㎕/l Tween-80으로 차가운 7ml 멸균 포스페이트-완충 식염수(PBS)를 함유하는 15ml 멸균 튜브(얼음 위) 내에 각각의 외식편을 무균 배치했다. 튜브 내의 외식편을, 23kHz 초음파 디스멤브레이터(Model 100, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) 프로브에 의해 얼음 위에서 30초간 대략 20W로 초음파 처리하고, 박테리아를 바이오필름으로부터 현탁액으로 유리시켰다. 목표 와트 출력을 유지하도록 디스멤브레이터 프로브 팁의 세팅을 조정했다. 초음파 처리 프로브를 시료간에서 차가운 70% 에탄올(ETOH)을 이용하여 소독하고 차가운 멸균 PBS(얼음 위)로 린스했다. 박테리아 현탁액의 연속 희석액을 TSA 플레이트 상에 3회 플레이팅하고 37℃, 5% C02 및 포화 습도에서 밤새 배양했다. 플레이트로부터 콜로니를 카운트하여 초음파 처리된 외식편 박테리아 현탁액의 CFU/ml(colony forming unit per milliliter)를 판정했다.
PA01 바이오필름 72시간 연속적 노출에 대한 항균 하이드로겔 조성물의 효능의 평가
피부에 부착된 성숙한 PA01 바이오필름에 대한 항균 효능 분석을 72시간 연속적 노출로 행했다. 돼지 피부 외식편 상의 3일 배양된 PA01 바이오필름을 멸균 24웰 마이크로타이터 플레이트로 옮기고 각각의 외식편을 200 μg/ml 겐타마이신을 함유하는 2ml TSB 배지에 24시간 침지하여 처리했다. 이 수준의 항생제가 PA01 바이오필름을 외식편의 표면으로 억제할 수 있으므로 사용되었다. 웰 내의 배지를 깨끗하게 유지했고 외식편의 처리 중 또는 후에 배지 또는 마이크로타이터 웰에서 생존 가능한 박테리아가 검출되지 않았다. 앞서 기술한 바와 같이, 높은 항생제에 의한 전처리는 직접적으로 항생제 내성 바이오필름 아집단에 대한 드레싱제의 항균 효능의 후속 평가를 가능하게 한다. 성숙한 PAO1 바이오필름만을 함유하는 항생제 전처리된 외식편을 멸균 PBS 2ml로 각각 3회 린스하고, 2ml PBS로 10분간 세척하고, 2ml PBS로 3회 린스하여 미부착 박테리아를 제거한다. 린스한 바이오필름 외식편을 0.5% 한천 및 50pg/ml 겐타마이신을 포함하는 연질 TSA 플레이트로 옮겼다(플레이트마다 3개 또는 4개의 외식편).
"표준" 기본 총 미생물 로드를 판정하는데 사용된 바이오필름 외식편을 멸균 ddH2O-포화 (5ml) "젖은" 면 거즈 스폰지(2"×2")로 덮었다. 나머지 바이오필름 외식편을 표 1에 나타낸 히알루론산 로딩된 하이드로겔 1ml로 덮어 처리했다. 상술한 바와 같이, 처리된 바이오필름 외식편을 각각 5㎕/l Tween 80에 의해 7ml PBS 중에서 초음파 처리했다. 박테리아 현탁액을 즉시 연속적으로 희석하고 TSB 상에 3회 플레이팅하고, 각각의 외식편으로부터의 7ml 박테리아 현탁액에 대해 평균 CFU/ml을 판정했다. 이 연구에서 보고된 각각의 항균 하이드로겔 조성물에 대해 최소 3가지 별개의 시험을 행했다.
경시적 분석
바이오필름 성숙도에 대한 타우로리딘 하이드로겔의 항균 효능을 판정하기 위해 경시적 연구를 행했다. 바이오필름 외식편을 항균 하이드로겔 조성물에 72시간 연속으로 노출시켰다. 상술한 바와 같이, 처리된 외식편을 5㎕/l Tween 80에 의해 7ml PBS 중에서 각각 초음파 처리했다. 박테리아 현탁액을 즉시 연속적으로 희석하고 TSB 상에 3회 플레이팅하고, 각각의 외식편으로부터의 7ml 박테리아 현탁액에 대해 평균 CFU/ml을 판정했다.
Cambridge Polymer Group으로부터의 6개의 시료를 사용했다.
1일차: PA01 OD600=0.243 Conc=1.21E08
3일차: 3일 배양된 외식편을 24웰에 넣고 1ml 서로 다른 용액으로 처리
4일차: 세포 수
Figure 112019090794553-pct00001
이들 결과는, 타우로리딘-로딩된 하이드로겔이 바이오필름을 효과적으로 침투 및 파괴하고 슈도모나스 에루지노사(PA01)와 같은 바이오필름-내재된 미생물을 사멸함을 나타낸다. 도 1을 참조한다.
히알루론산 기본 재료에 바이오필름-침투제 미리스트산 및 타우로리딘을 포함하는 타우로리딘 제형의 효능의 추가적 테스트
타우로리딘 및 미리스트산을 함유하는 히알루론산 하이드로겔의 효능을 테스트하기 위해, 돼지 피부 외식편 상에 슈도모나스 에루지노사로부터의 10개의 성숙한 바이오필름을 준비했다. 각각의 제형의 조성을 제공하는 하기 표 2를 참조한다.
Figure 112019090794553-pct00002
도 2는 돼지 피부 외식편 모델 상의 바이오필름에 대하여, 히알루론산 하이드로겔에 의해 운반되는 타우로리딘 및 미리스트산을 포함하는 바이오필름-활성 조성물의 효능을 나타내는 그래프이다. 이들 결과는, 히알루론산 하이드로겔에 의해 운반되는 타우로리딘 및 미리스트산을 포함하는 바이오필름-활성 조성물이 바이오필름을 효과적으로 침투 및 파괴하고 슈도모나스 에루지노사(PA01) 등과 같은 바이오필름 내재 미생물을 사멸시킬 수 있음을 나타낸다.
도 3은 하기와 같이 15가지의 서로 다른 제형을 열거한 표이다.
제형 1 - 저분자량(LMW) 히알루론산(HA) 대조군(Cntr);
제형 2 - 중간분자량(MMW) 히알루론산(HA) 대조군(Cntr);
제형 3 - 고분자량(HMW) 히알루론산(HA) 대조군(Cntr);
제형 4 - 저분자량(LMW) 히알루론산(HA) 및 0.5% 타우로리딘;
제형 5 - 중간분자량(MMW) 히알루론산(HA) 및 0.5% 타우로리딘;
제형 6 - 고분자량(HMW) 히알루론산(HA) 및 0.5% 타우로리딘;
제형 7 - 저분자량(LMW) 히알루론산(HA) 및 1.0% 타우로리딘;
제형 8 - 중간분자량(MMW) 히알루론산(HA) 및 1.0% 타우로리딘;
제형 9 - 고분자량(HMW) 히알루론산(HA) 및 1.0% 타우로리딘;
제형 10 - 저분자량(LMW) 히알루론산(HA) 및 1.5% 타우로리딘;
제형 11 - 중간분자량(MMW) 히알루론산(HA) 및 1.5% 타우로리딘;
제형 12 - 고분자량(HMW) 히알루론산(HA) 및 1.5% 타우로리딘;
제형 13 - 저분자량(LMW) 히알루론산(HA), 1.0% 타우로리딘 및 0.25% 미리스트산(MRA);
제형 14 - 중간분자량(MMW) 히알루론산(HA), 1.0% 타우로리딘 및 0.25% 미리스트산(MRA); 및
제형 15 - 고분자량(HMW) 히알루론산(HA), 1.0% 타우로리딘 및 0.25% 미리스트산(MRA).
제형 11, 12 및 15는 돼지 피부 외식편 모델 상의 바이오필름에 대하여 매우 효과적임을 증명했다(즉, 제형 11, 12 및 15 모두는 1.OOE+00 미만의 효과를 제공했다). 도 4를 참조한다.
바람직한 실시형태의 변형
본 발명의 요지를 설명하기 위해 본원에서 설명 및 예시된 세부사항, 재료, 단계 및 부품 배치의 많은 추가적 변경이 당업자에 의해 이루어질 수 있지만, 이는 여전히 본 발명의 원리 및 범위 내에 있음을 이해해야 한다.

Claims (25)

  1. 의료 기기의 적어도 하나의 표면의 바이오필름 미생물의 예방 또는 제거를 위한 방법으로서, (단, 인체에서 실시되는 방법을 제외한다)
    (a) 타우로리딘, 타우린아미드, 타우룰탐 및 N-하이드록시메틸 타우룰탐으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종; 및 750kDa 내지 1.0MDa의 분자량을 가지는 히알루론산을 포함하는 하이드로겔을 포함하는 바이오필름-활성 조성물을 제공하는 단계; 및
    (b) 상기 의료 기기의 적어도 하나의 표면의 바이오필름 미생물을 예방 또는 제거하기에 충분한 양으로 상기 바이오필름-활성 조성물을 상기 의료 기기에 전달하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 바이오필름-활성 조성물은 상기 타우로리딘, 타우린아미드, 타우룰탐 및 N-하이드록시메틸 타우룰탐으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종 및 상기 하이드로겔을 혼합함으로써 형성되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 바이오필름-활성 조성물은, 48시간 내지 72시간 동안 상기 의료 기기에 접촉되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 바이오필름-활성 조성물은, 상기 바이오필름-활성 조성물을 상기 의료 기기 내에 주입함으로써 상기 의료 기기에 접촉되는, 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 바이오필름-활성 조성물은, 상기 의료 기기의 적어도 하나의 표면의 바이오필름 미생물의 성장을 예방하거나 제거하도록 48시간 내지 72시간 동안 상기 의료 기기에 접촉되는, 방법.
  6. 삭제
  7. 제2항에 있어서,
    상기 히알루론산은 가교된 히알루론산인, 방법.
  8. 제1항에 있어서
    상기 바이오필름-활성 조성물은 바이오필름-침투제를 더 포함하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서
    상기 바이오필름-침투제는 장쇄 또는 단쇄 지방산 또는 지방족 알코올로 이루어지는 군으로부터의 적어도 하나를 포함하는, 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 바이오필름-침투제는 미리스트산 및 미리스틸 알코올로 이루어지는 군으로부터의 적어도 하나를 포함하는, 방법.
  11. 타우로리딘, 타우린아미드, 타우룰탐 및 N-하이드록시메틸 타우룰탐으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종;
    750kDa 내지 1.0MDa의 분자량을 가지는 히알루론산을 포함하는 하이드로겔; 및
    적어도 하나의 바이오필름-침투제;를 포함하는 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물로서,
    상기 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물은, 상기 타우로리딘, 타우린아미드, 타우룰탐 및 N-하이드록시메틸 타우룰탐으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종; 및 상기 하이드로겔을 혼합함으로써 형성되는, 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 바이오필름-침투제는 장쇄 또는 단쇄 지방산 또는 지방족 알코올로 이루어지는 군으로부터의 적어도 하나를 포함하는, 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 바이오필름-침투제는 미리스트산 및 미리스틸 알코올로 이루어지는 군으로부터의 적어도 하나를 포함하는, 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물.
  14. 삭제
  15. 제11항에 있어서,
    상기 히알루론산은 가교된 히알루론산인, 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물.
  16. 의료 기기; 및
    상기 의료 기기에 적용되는 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물을 포함하는 장치로서,
    상기 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물은,
    타우로리딘, 타우린아미드, 타우룰탐 및 N-하이드록시메틸 타우룰탐으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종; 및 750kDa 내지 1.0MDa의 분자량을 가지는 히알루론산을 포함하는 하이드로겔을 포함하는, 장치.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물은 상기 타우로리딘, 타우린아미드, 타우룰탐 및 N-하이드록시메틸 타우룰탐으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종 및 상기 하이드로겔을 혼합함으로써 형성되는, 장치.
  18. 삭제
  19. 제17항에 있어서,
    상기 히알루론산은 가교된 히알루론산인, 장치.
  20. 제16항에 있어서,
    상기 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물은 바이오필름-침투제를 더 포함하는, 장치.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 바이오필름-침투제는 장쇄 또는 단쇄 지방산 또는 지방족 알코올로 이루어지는 군으로부터의 적어도 하나를 포함하는, 장치.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 바이오필름-침투제는 미리스트산 및 미리스틸 알코올로 이루어지는 군으로부터의 적어도 하나를 포함하는, 장치.
  23. 제1항에 있어서,
    상기 바이오필름 미생물은, 슈도모나스 에루지노사인, 방법.
  24. 제11항에 있어서,
    상기 바이오필름은, 슈도모나스 에루지노사에 유래하는, 바이오필름-활성 및 바이오필름-침투 조성물.
  25. 제16항에 있어서,
    상기 바이오필름은, 슈도모나스 에루지노사에 유래하는, 장치.
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