JP2020515295A - 改変されたグラム陰性エンドリシン - Google Patents
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Abstract
Description
I.定義
本明細書で使用される「ポリペプチド」という用語は、特定の配列内のペプチド結合によって連結されたアミノ酸残基のポリマーを特に指す。ポリペプチドのアミノ酸残基は、例えば炭水化物やリン酸塩などのさまざまな基の共有結合によって修飾される場合がある。他の物質は、ヘム又は脂質などのポリペプチドとより緩く結合し、本明細書で使用される「ポリペプチド」という用語にも含まれるコンジュゲートポリペプチドを生じさせる場合がある。本明細書で使用される用語は、タンパク質もまた包含することを意図している。したがって、「ポリペプチド」という用語は、例えば2つ以上のアミノ酸ポリマー鎖の複合体も包含する。「ポリペプチド」という用語は、例えば当技術分野で典型的に使用される、例えば、ビオチン化、アセチル化、ペグ化、又は、アミノ基、SH基若しくはカルボキシル基(保護基など)の化学変化などの修飾を示すポリペプチドの実施形態を包含する。以下の説明から明らかになるように、本発明によるポリペプチドは融合タンパク質であり、すなわち、この組み合わせでは自然には生じない少なくとも2つのアミノ酸配列の連結を表す。本明細書で使用される「ポリペプチド」という用語は、特定の長さのアミノ酸ポリマー鎖に限定されないが、典型的には、ポリペプチドは約150を超えるアミノ酸の長さを示す。通常、必ずしもそうではないが、本発明の典型的なポリペプチドは、長さが約1000アミノ酸を超えない。本発明のポリペプチドは、例えば、最大約750アミノ酸長、最大約500アミノ酸長又は最大約300アミノ酸長である場合がある。したがって、本発明のポリペプチドの可能な長さの範囲は、これに限定されないが、例えば、約200〜約750アミノ酸又は約250〜約600アミノ酸である場合がある。特に好ましい範囲は約250〜約300アミノ酸である。
既に述べたように、本発明は、第一の態様において、球状グラム陰性エンドリシン、及びi)モジュール型グラム陰性エンドリシン又はii)バクテリオファージの尾部/ベースプレートタンパク質の細胞壁結合ドメインのアミノ酸配列を含むポリペプチドに関する。
本発明は、本発明の1つ以上の本発明のポリペプチドをコードする核酸にも関する。本発明の核酸は、核酸について考えられるすべての形態を取る場合がある。特に、本発明の核酸は、RNA、DNA又はそれらのハイブリッドである場合がある。それらは一本鎖又は二本鎖である場合がある。小さい転写産物のサイズ、又はバクテリオファージゲノムなどのゲノム全体のサイズを持っている場合がある。本明細書で使用される場合、本発明の1つ以上の本発明のポリペプチドをコードする核酸は、センス鎖を反映する核酸である場合がある。同様に、アンチセンス鎖も包含される。核酸は、本発明のポリペプチドの発現のための異種プロモーターを包含する場合がある。
さらなる態様において、本発明は、本発明のポリペプチド、本発明の核酸、本発明のベクター、本発明のバクテリオファージ及び/又は宿主細胞を含む組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、手術若しくは治療によるヒト若しくは動物の身体の処置方法、又はヒト若しくは動物の身体に実施される診断方法に使用するための、本発明のポリペプチド、本発明の核酸、本発明のベクター、本発明のバクテリオファージ、本発明の宿主細胞、本発明の組成物に関する。そのような状況では、特にポリペプチドが上記で特定された追加のアミノ酸配列ストレッチを含む場合、本発明のポリペプチドの抗菌活性を活用することができる。
以下に、本発明の様々な実施形態及び態様を示す特定の実施例が提示される。しかし、本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態によって範囲が限定されるものではない。実際には、前述の説明、添付の図及び以下の実施例から、本明細書に記載されているそれらに加えて、本発明の様々な改変が、当業者には容易に明らかになる。そのような改変は全て、添付の特許請求の範囲内に含まれる。
サルモネラファージLys68エンドリシンの2つの変異体が作製された。第一の変異体は、ELI88エンドリシンのCBDを含む配列(配列番号12)との融合体である。得られたキメラ変異体cEL188-Lys68は、配列番号29を含む。2番目の変異体は、KZ144エンドリシンのCBD(配列番号7)との融合体である。使用されるCBDは、システイン残基がセリン残基で置換されたKZ144CBDの配列に3つの点変異を示す。得られたキメラ変異体cKZ144-Lys68は配列番号30を含む。野生型エンドリシンとそのキメラ変異体は大腸菌を用いて発現された。その後、タンパク質が精製された。酵素のムラリティック活性を試験するために、シュードモナスエルジノーサ(緑膿菌)PAO1細胞がクロロホルムを用いて処理され外膜が除去された。従って、20mM HEPES pH7.4、150mM NaCl緩衝液はクロロホルムを用いて飽和された。指数関数的に増殖する緑膿菌細胞が回収され、クロロホルム緩衝液に再懸濁され、45分間インキュベートされた。その後、細胞は20mM HEPES pH7.4及び150mM NaCl中で2回洗浄され、続いて同じ緩衝液を用いて最終のOD600が約0.8のになるまで希釈された。その後、各タンパク質が0.005μΜの最終濃度で1mlの量の細胞溶液に加えられ、OD600の減少が1800秒間を超える時間に亘って記録された。
ABgp46エンドリシンの2つの変異体(アシネトバクターファージvB AbaP CEB1に由来)が作製された。第一の変異体は、KZ144エンドリシンのCBD(配列番号7)との融合体である。得られたキメラ変異体cKZ144-ABgp46は配列番号31を含む。第二の変異体は、ビブリオファージICP1のベースプレート尾部タンパク質のCBDとの融合体(配列番号14)である。得られたキメラ変異体cICP-ABgp46は、配列番号32を含む。野生型エンドリシンとそのキメラ変異体は大腸菌を用いて発現された。その後、タンパク質が精製された。酵素のムラリティック活性を試験するために、緑膿菌PAO1細胞がクロロホルムを用いて処理され外膜が除去された。従って、20mM HEPES pH7.4、150mM NaCl緩衝液はクロロホルムを用いて飽和された。指数関数的に増殖する緑膿菌細胞が回収され、クロロホルム緩衝液に再懸濁され、45分間インキュベートされた。その後、細胞を20mM HEPES pH7.4及び150mM NaClで2回洗浄され、続いて同じ緩衝液を用いて最終のOD600が約0.8になるまで希釈された。その後、各タンパク質が0.005μΜの最終濃度で1mlの量の細胞溶液に加えられ、OD600の減少が1800秒間を超える時間に亘って記録された。
サルモネラファージLys394エンドリシンの変異体が作製された。変異体は、ICP尾部/ベースプレートタンパク質のCBDとの融合体である(配列番号14)。得られたキメラ変異体は、配列番号33を含む。野生型エンドリシンとそのキメラ変異体は大腸菌で発現された。その後、タンパク質が精製された。酵素のムラリティック活性を試験するために、緑膿菌PAO1細胞がクロロホルムを用いて処理され外膜が除去された。従って、20mM HEPES pH7.4、150mM NaCl緩衝液はクロロホルムを用いて飽和された。指数関数的に増殖する緑膿菌細胞が回収され、クロロホルム緩衝液に再懸濁され、45分間インキュベートされた。その後、細胞を20 mM HEPES pH7.4及び150mM NaClで2回洗浄され、続いて同じ緩衝液を用いて最終のOD600が約0.8になるまで希釈された。その後、各タンパク質が0.005μΜの最終濃度で1mlの量の細胞溶液に加えられ、OD600の減少が1800秒間を超える時間に亘って記録された。
さらなる実験では、グラム陰性菌を効果的に殺すために本発明のキメラエンドリシンと抗菌ペプチドとの適合性が試験された。この目的のために、構成要素であるSMAP-29(配列番号67)、4つの変異を示すKZ144 CBDの誘導体(配列番号8)、及びLys68エンドリシンの誘導体(配列番号26)を含む融合タンパク質が作製された。得られたポリペプチドは、配列番号116の連続した配列を含む。配列番号8及び26の変異のため、得られた融合タンパク質は改善された熱安定性を示した。キメラ変異体は大腸菌を用いて発現された。
Claims (33)
- 球状グラム陰性エンドリシンのアミノ酸配列、及び、i)モジュール型グラム陰性エンドリシン又はii)バクテリオファージ尾部/ベースプレートタンパク質の細胞壁結合ドメインのアミノ酸配列、を含むポリペプチド。
- 前記グラム陰性モジュール型エンドリシンが、KZ144、EL188、OBPgpLYS、PVPSE1gp146及び201φ2-1エンドリシンからなる群から選択される、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記バクテリオファージ尾部/ベースプレートタンパク質が、ビブリオファージICP1及びビブリオファージRYCからなる群から選択されるバクテリオファージのバクテリオファージ尾部/ベースプレートタンパク質である、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13及び14からなる配列の群、及び、前記配列番号のいずれかと少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記球状エンドリシンが、エンドペプチダーゼ、キチナーゼ、T4様ムラミニダーゼ、ラムダ様ムラミニダーゼ、N-アセチル-ムラモイル-L-アラニン-アミダーゼ、ムラモイル-L-アラニン-アミダーゼ、ムラミダーゼ、、溶菌性トランスグリコシラーゼ(C)、溶菌性トランスグリコシラーゼ(M)、N-アセチル-ムラミダーゼ、N-アセチル-グルコサミニダーゼ又はトランスグリコシラーゼである、請求項1〜4のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記球状エンドリシンが、アシネトバクター、アエロモナス、アグリゲーティバクター、アゾスピリルム、バクテロイデス、バークホルデリア、カンピロバクター、 カンジダタス、カウロバクター、クラビバクター、クロノバクター、デルフティア、エンテロバクター、エルウィニア、エシェリヒア、フラボバクテリウム、ヘモフィルス、ヨードバクテリア、クレブシエラ、クルイベラ、マンハイミア、モルガネラ、ナイセリア、パントエア、パスツレラ、プランクトトリックス、シュードアルテロモナス、シュードモナス、ラルストニア、サルモネラ、シゲラ、シノリゾビウム、ソダリス、シネココッカス、タラソモナス、サーマス、ビブリオ、キサントモナス、キシレラ及びエルシニアからなる群から選択される属のバクテリオファージ感染菌由来のエンドリシンである、請求項1〜5のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記球状エンドリシンが、表1にリストされたエンドリシンの群から派生する、請求項1〜6のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記球状エンドリシンが、Lys68、ABgp46及びLys394エンドリシンからなる群から選択され、特に、前記エンドリシンが、Lys68エンドリシンである、請求項7に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号18、19、20、21、22、23、24、25、27及び28からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、グラム陰性モジュール型エンドリシンのアミノ酸配列を含まない、請求項1〜9のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、グラム陰性モジュール型エンドリシンの酵素的活性ドメイン(EAD)を含まない、請求項1〜10のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記球状エンドリシンの前記酵素的活性が、前記ポリペプチドの唯一の酵素的な活性である、請求項1〜11のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記球状エンドリシンの前記アミノ酸配列が、モジュール型エンドリシンの酵素的に活性なドメインのアミノ酸配列に対して90%未満の配列同一性を示す、請求項1〜12のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記球状エンドリシンの前記アミノ酸配列、及び前記細胞壁結合ドメインの前記アミノ酸配列が、互いに直接又は中間リンカー配列を介して連結され、リンカー配列が好ましくは50アミノ酸長を超えない、請求項1〜13のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、少なくとも1つのグラム陰性菌種のペプチドグリカンを分解する、請求項1〜14のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、少なくとも1つのグラム陰性菌種のペプチドグリカンに結合する、請求項1〜15のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39及び40からなる配列の群から選択されるアミノ酸配列を含み、配列番号40が好ましい、請求項1〜16のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、両親媒性ペプチド、カチオン性ペプチド、ポリカチオン性ペプチド、疎水性ペプチド、天然に存在する抗菌ペプチド、スシペプチド及びデフェンシンからなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列配列を追加として含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記追加のアミノ酸配列が、前記ポリペプチドのN末端又はC末端に存在する、請求項18に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、KRK及び配列番号41〜115からなる群から選択される少なくとも1つの追加のアミノ酸配列ストレッチを含む、請求項18に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号116のアミノ酸配列を含む、請求項18に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、追加としてタグ配列を含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載のポリペプチドをコードする核酸。
- 請求項23に記載の核酸を含む、ベクター。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載のポリペプチド、請求項23に記載の核酸、及び/又は、請求項24に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載のポリペプチド、請求項23に記載の核酸、請求項24に記載のベクター、及び/又は、請求項25に記載の宿主細胞を含む、組成物。
- 前記組成物が、薬学的に許容可能な希釈剤、添加剤又は担体を含む医薬組成物である、請求項26に記載の組成物。
- 手術若しくは治療によるヒト若しくは動物の身体の処置方法における使用、又はヒト若しくは動物の身体で実施される診断方法における使用のための、請求項1〜22のいずれか1項に記載のポリペプチド、請求項23に記載の核酸、請求項24に記載のベクター、請求項25に記載の宿主細胞、及び/又は、請求項26若しくは27に記載の組成物。
- 前記方法が、ヒト若しくは動物の身体の細菌感染を予防又は処置するための方法である請求項28に記載の使用のためのポリペプチド、核酸、ベクター、宿主細胞又は組成物。
- 前記方法が、グラム陰性菌によって惹起される細菌感染を予防又は処置するための方法である、請求項29に記載の使用のためのポリペプチド、核酸、ベクター、宿主細胞又は組成物。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載のポリペプチド及び/又は請求項26若しくは27に記載の組成物の非治療的殺菌剤としての使用。
- 手術若しくは治療によるヒト若しくは動物の身体の処置のための方法であって、該方法が、請求項1〜22のいずれか1項に記載のポリペプチド、請求項23に記載の核酸、請求項24に記載のベクター、請求項25に記載の宿主細胞、及び/又は、請求項26若しくは27に記載の組成物の有効量を投与することを含む、方法。
- 前記方法が、ヒト若しくは動物の身体の細菌感染を予防又は処置する方法であり、特に、該方法が、グラム陰性菌によって惹起される細菌感染を予防又は処置するための方法である、請求項32に記載の方法。
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