JP2020513780A - プロバイオティクス組成物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
セリアック病(CD)は、小腸の腸粘膜に影響を与える慢性的な免疫介在性疾患である。これは、小麦、ライ麦、および大麦に見られる主要な貯蔵タンパク質、グルテンに対する不耐性によって引き起こされる(Schuppan D,et al.Gastroenterology.2009;137(6):1912−33)。セリアック病の基本的な症状および臨床徴候としては、腹部の不快感、膨満、および下痢、それに続く栄養失調の徴候(例えば、体重減少、貧血、および骨粗鬆症)が挙げられる。しかしながら、患者の大部分は症状がなく、スクリーニングを通じて診断される(Ludvigsson JF,et al.Journal of Internal Medicine.2011;269(6):560−71)。現在、治療は生涯にわたるグルテン除去食(GFD)からなる。
Lactobacillus種の好ましいプロバイオティクス株は、L.paracasei、L.plantarum、L.acidophilus、L.rhamnosus、L.casei、L.reuteri、L.brevis、L.crispatus、L.bulgaricus、L.fermentum、L.salivarius、L.johnsonii、およびL.lactisから選択される。
本発明に従って使用するためのLactobacillliの好ましい株は、以下のように、Probi AB(Solvegatan41,Lund22370,Sweden)によってブダペスト条約の下で寄託されている。
本発明のプロバイオティクス株は、好ましくは凍結乾燥されている。
好ましくは、対象はヒトである。有利には、ヒト対象は小児である。好ましくは、小児は、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、または1歳未満である。有利には、本発明の組成物は、出生時から、特に離乳時から、すなわち、幼児への母乳での授乳を完全にやめる時点から投与するためのものである。
好ましくは、対象は、1つ以上のCDの症状がないが、CDを発症する危険性が高い。
●血清型分類
○DQ2陽性
○DQ8陽性
●遺伝子試験
○DQ2.5シスハプロタイプ(DQA1*05/DQB1*02)
○DQ2.2シスハプロタイプ(DQA1*02:01/DQB1*02:02)
○DQ2.5トランスハプロタイプ、例えばDQ7.5シスハプロタイプ(DQA1*05:05/DQB1*03:01)を含むDQ2.2シスハプロタイプ(DQA1*02:01/DQB1*02:02)
○DQ8シスハプロタイプ(DQA1*03/DQB1*03:02)
○DQA1*05:01アレル
○DQA1*05:05アレル
○DQB1*03:02アレル
遺伝血清学的および免疫学的危険因子によってCDの高い危険性を有する対象の研究集団同定
参加者は、CiPiSとスウェーデンのTEDDY研究参加者から募集した。TEDDY研究プロトコルは、他で完全に記載されている(The Environmental Determinants of Diabetes in the Young(TEDDY)study:study design.Pediatric Diabetes.2007;8(5):286−98)。端的には、2004年から2010年の間のこれらのセンターの新生児を、HLA遺伝子型分類し、以下の遺伝子型:DR3−DQ2/DR4−DQ8、DR4−DQ8/DR4−DQ8、DR4−DQ8/DR8、DR3−DQ2/DR3−DQ2、DR4−DQ8/DR4b、DR4−DQ8/DR1、DR4−DQ8/DR13、DR4−DQ8/DR9、またはDR3−DQ2/DR9のうちの1つを保有していれば適格であるとみなした。スウェーデンのセンターでは、合計48,140人の小児たちをスクリーニングし、そのうち3,723人がHLA適格であることを見出した。これらのうち、合計2,525件の事例で両親または主な保護者が、研究参加に対する書面によるインフォームドコンセントを提供した。TEDDYプロトコル内では、血液サンプルを6か月ごとに採取し、2歳からtTGAのために小児を毎年スクリーニングする。tTGA陽性を示したら、以前の血液サンプルを遡及的に分析して、セロコンバージョン時間を決定する。2つの連続した血液サンプルで陽性と試験された参加者を、持続的にtTGA陽性とみなし、CDAの対象とする。すべての決定的な結果は、Southmead Hospital(Bristol,United Kingdom)の欧州参照検査室で実施された検査室分析に基づく。CDに関するさらなる評価は、TEDDYプロトコルの範囲外である。スウェーデンでは、tTGAレベル、症状の程度、および栄養失調の兆候に応じて、ケースバイケースで腸生検の実施を決定する。
●2つの連続したサンプルでのtTGA陽性、Bristol tTGAアッセイを使用して<30U/ml。
●セリアック病の診断なし。
●TEDDYプロトコル(GADA、IAA、IA−2A、ZnT8A)でスクリーニングされて、すべての糖尿病関連自己抗体が陰性。
●長距離プロトコルを通じたTEDDY研究に参加していない。
参加基準に合致する小児を最初の面談に招待し、次いで経過観察来診をおよそ3か月および6か月後に予定した。参加者は、無作為な1:1の比率で治療グループまたは対照グループであった。最初の面談および最初の経過観察来診時に、各グループにはそれぞれLactobacilliまたはプラセボを含有する粉末製剤を提供し、冷たい液体100ml中に溶解した後または果物/食品と混合した後で、毎日1回食事と共に粉末を合計6か月間摂取することにより製品を毎日消費し、プロバイオティクスを含有する任意の他の食料品の消費を停止し、サシェを冷蔵保存(2〜8℃)するように指示した。両親にはまた、粉末を熱い飲み物や熱い食品に添加しないように指示した。毎回の来診時に、10mlの静脈血および便サンプルを採取した。治療グループまたは対照グループへの割り当ては、参加者、臨床医、および研究室職員には知らせなかった。
放射性リガンド結合アッセイ(RBA)を使用して、以前記載されたようにtTGAを評価した((Agardh D,et al.,Pediatric Diabetes.2001;2(2):58−65)(Agardh D et al.,Using radioligand−binding assays to measure tissue transglutaminase autoantibodies in young children.Acta paediatrica(Oslo,Norway:1992).2004;93(8):1046−51)。端的には、ヒト組織トランスグルタミナーゼ(tTG)は、35S−メチオニン(Perkin Elmer(Waltham,MA,USA))の存在下でTNT SP6 Coupled Reticulocyte Lysate System(Promega(Madison,WI,USA))を使用するcDNAのインビトロ転写および翻訳によって合成した。IgG−tTGAとIgA−tTGAの両方を分析した。IgG−tTGA分析のために、35S−tTGを希釈し、ヒト血清に添加し、4℃で一晩インキュベートした。プロテインAセファロース(PAS)(Invitrogen、Thermo Fisher Scientific(Carlsbad,CA,USA))を使用して、血清中のIgGを結合させることによって遊離および抗体結合35S−tTGを分離した。PASおよび免疫沈降させた35S−tTG−血清を96ウェルMultiScreenHTS DVフィルタープレート(Merck Life Science(Darmstadt,Germany))に添加し、プレートシェーカー上でインキュベートし、続いて洗浄した。OptiPhase Supermixシンチレーションカクテル(Perkin Elmer)を添加し、MicroBeta Counter TriLux(Perkin Elmer)で反応性を測定した。PASの代わりにヤギ抗ヒトIgAアガロース(Merck Life Science)を使用したことを除いて、IgA−tTGA分析を同様に実施した。TGAのレベルは、それぞれおよそ2、4、8、16、31、63、125、250、500、および1000U/mLのIgA−tTGAおよびIgG−tTGAを含有する標準曲線から計算したU/mLとして表した。IgG−tTGおよびIgA−のtTGの正の値のカットオフレベルは、>4.0U/mLで設定し、これは398人の成人献血者の99パーセンタイルに相当する(Agardh D,et al.,Acta paediatrica.2004;93(8):1046−51)。選択的なIgA欠乏が疑われるとき、元来の研究の一部として参加者の合計IgAレベルを試験したが、しかしながら、参加者の間でそのような状態は検出されなかった。
lactobacilli培養物はProbi AB(Lund,Sweden)によって調製された。活性製品は、各株がそれぞれ等しく組み合わせられた1×1010CFUを含有する粉末形態で、マルトデキストリン(Glucidex IT−19(Roquette、France)を含むL.plantarum HEAL9(DSM15312)と組み合わせた、凍結乾燥したL.paracasei8700:2(DSM13434)からなる。2つの試験製品(プロバイオティクスおよびプラセボ)の外観および味が同一であるように、プラセボは、色および味を調整するための粉末マルトデキストリンおよび酵母ペプトン(HYP−A、BioSpringer(France))からなる。参加者には、製品を冷蔵庫に保管し、毎朝1グラムの製品のサシェを消費するように指示した。製品の有効性に関連するのは、濃度ではなく、Lactobacillusの合計CFU(すなわち、組成物の単位質量または体積当たりのLactobacillusの質量または数)であることが理解されるであろう。
単核細胞(PBMC)の分離
実施例1のコホートからの末梢血単核細胞(PBMC)を、親水性多糖(BD Vac(登録商標)CPT(商標)細胞調製管NC FICOLL(商標)4mL、カタログ番号362760 Becton Dickinson(NJ,USA))を使用する密度勾配遠心分離(1800G)によって全血から分離した。細胞は、血液サンプル採取後2〜24時間以内に分離した。吸引された間期単核層を、L−グルタミンを含むRPMI−1640培地(GIBCO番号21875034、Thermo Fisher Scientific(Gothenburg,Sweden))で3回洗浄した。細胞をRPMI−1640中で1〜4×106/mLのリンパ球の最終濃度までAbbott CELL_DYN Rubyで計数した(すなわち、1mL当たり1〜4×106リンパ球があるように、PBMC懸濁液の体積を調整した)。
概要
計数後、PBMCを表面および細胞内構造に指向されたモノクローナル抗体で染色した。モノクローナル抗体(表2)を4つの蛍光色素、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)、フィコエリスリン(PE)、ペリジニンクロロフィルタンパク質(PerCP)、およびアロフィコシアニン(APC)で予め標識した。染色した細胞を、4色のFACSCalibur(登録商標)機器(BD Biosciences(CA,USA))を使用してレーザービームを通過させることによって分析した。FACSCalibur(登録商標)は細胞集団を定義し、サイズ、粒度、および蛍光強度の特徴的な特色によって細胞を計数する。光検出器は、光信号を増幅し電気データ信号に変換する。データを取得し、CellQuestPro(登録商標)ソフトウェア(BD Biosciences)で分析した。
PBMCを2本の管に分けた:管AにはRPMI中約2〜4×106リンパ球/mlでPBMCをブロッキングし、管BにはブロッキングなしでPBMCを染色し、RPMIの添加によって約1〜2×106リンパ球/mlに希釈した。管A中のPBMCを、正常なヒトIgG(1/34希釈)と共に遮光して2〜8℃で15分間インキュベートすることによってブロックした。
上記の表の管1〜12に従った抗体混合物をFACS管(BD Falcon、VWRカタログ番号352052)中に調製した。管AからのブロックしたPBMCを管9〜11に添加し、管BからのブロックしていないPBMCを管1〜8および12に添加した。FACS管1〜12を穏やかにボルテックスし、遮光して2〜8℃で30分間インキュベートした。染色したPBMCを、2mlの冷たいリン酸塩緩衝生理食塩水(PBS、pH7.4、Gibcoカタログ番号10010−015、Fisher Scientific(Gothenburg,Sweden))を添加し、穏やかにボルテックスし、遠心分離し(10分間、400×g)、上清を捨てすることによって洗浄した。染色したPBMCを、200μlの冷たいPBS−1%ホルムアルデヒド溶液(3部のPBS、pH7.4、Gibcoカタログ番号10010−015に対して1部の4%ホルムアルデヒド溶液(Apoteketカタログ番号34 24 36)に再懸濁し、遮光しで2℃〜8℃で一晩インキュベートすることによって固定した。
FACS管13(上記表を参照)を、管Bからの100μlのブロックしていないPBMCで調製した。FACS管14(上記表を参照)を、20μlのCD4FITC/CD25APCカクテル、および管Aからの100μlのブロックしたPBMCを用いて表面染色用に調製し、穏やかにボルテックスし、次いで遮光して2〜8℃で30分間インキュベートした。2mlの冷たいPBSを添加し、穏やかにボルテックスし、遠心分離し(5分間、400×g)、上清を捨てることによって、管13および14中のPBMCを洗浄した。管13および14中のPBMCを1mlの固定/透過溶液(1部の固定/透過4X濃縮液および3部の固定/透過希釈液)に再懸濁し、遮光して2〜8℃で一晩インキュベートすることによって固定した。
Becton Dickinson FACSCalibur(登録商標)は、光学系内の単一の粒子または細胞の6つの異なるパラメータを検出することができる。この機器は、光散乱および蛍光強度をデジタルパルスに変換する。前方散乱(FSC)はサイズの尺度を提供し、側面散乱(SSC)は細胞質の粒度の尺度を提供する。この機器は、4色蛍光検出器を有する:青色(488nm)レーザーがFL1、FL2、およびFL3を検出し、追加の赤色ダイオードレーザー(635nm)がFL4を検出する。
研究結果は、6か月後のtTG自己抗体の血清レベルの変化(量が不十分なために1人の小児を除外した)、ならびにB細胞、NK細胞、および制御性T細胞の亜集団の末梢血免疫応答の変化として評価した、セリアック病自己免疫である。二値変数のグループ間の比較は、Fisherの正確確率検定によって行った。連続的および順序付けたカテゴリーのデータにおけるグループ間の比較は、Wilcoxonの順位和検定によって行い、例えば、Wilcoxonの順位和検定を使用して、0、3、および6か月でプロバイオティクス治療グループとプラセボグループとの間のtTGAレベルを比較した。各グループ内でのtTGAレベルの経時変化を比較するために、連続変数でのWilcoxonの符号付き順位検定を使用した。IgA−tTGAおよびIgG−tTGAのレベルを別々のデータセットとして分析した。同様に、フローサイトメトリーによって分析されたパラメータについて、ベースラインから3か月および6か月で測定した変化に関して、Wilcoxonの順位和検定をプロバイオティクス治療グループとプラセボとの間の比較に適用した。Wilcoxonの符号付き順位検定を使用して、各グループ内の3か月および6か月でのベースラインからの差を測定した。t−検定を使用してグループ間のHLA分布を比較した。
合計118人の小児が選択基準を満たし、研究に参加するよう招待された。これらのうち、90人(1人はCiPiS研究から、残りの89人はTEDDY研究から)の小児とその保護者が研究参加に同意した。これらのうち12人(13%)が、最初の来診後研究を辞退した。tTGA分析を実施するには血液サンプルの量が不十分なため、1人の小児を除外した。プロバイオティクス治療グループで40人(52%)、プラセボグループで37人(48%)の合計77人(87%)の小児を最終的なデータセットにそれぞれ含んだ。これらのグループのベースライン特徴を表3に、HLA分布を表3Aに示す。研究期間の平均値および中央値は、それぞれ188日および190日であった(Q1:176.5日、Q3:203日、分布153〜237日)。
両方の研究グループにおいて、フローサイトメトリー分析を使用して、ベースライン時および各経過観察来診時の白血球集団のサイズおよび活性化状態の変化を調べた。
さらなるフローサイトメトリー分析は、CD3+CD4+として同定されたTヘルパー細胞に焦点を合わせ、CD4+Tヘルパー細胞の亜集団は2つの研究グループ間で異なった。
この研究における重要性のうちの主な発見は、セリアック病自己免疫が継続している小児の通常の食事にLactobacillus株を使用することによって、tTG自己抗体レベルの増加が遅延されることであった(図1および2)。これは、以前には一度も観察されたことがない早期活性型セリアック病自己免疫に対するプロバイオティクスサプリメントの抑制効果の信頼できる証拠を提示している。過去グルテン除去食のみが、tTG自己抗体のレベルを効率的に低減することが示されてきた(Agardh D,et al.,Acta paediatrica.2004;93(8):1046−51)。セリアック病自己免疫に対するLactobacillusの効果は、T細胞の制御に関与する末梢血免疫応答の一貫した変化によってさらに裏付けられたが、これはプラセボグループの小児においてのみ観察された。興味深いことに、プラセボグループで見出されたほとんどのリンパ球サブセットの違いは、活性型セリアック病患者に見出されるものと類似していた。
要約すると、グループ間で免疫プロファイルを比較することによって、我々は、tTG自己抗体のレベルの減少として反映される、セリアック病自己免疫に対する明確な抑制効果を同定することができた。この観察は、プラセボを受けた継続しているセリアック病自己免疫を有する小児において特に見られる、自己免疫制御に関与するTリンパ球、およびNK細胞の割合の末梢血の変化の一貫した変化によってさらに強化された。この新規の発見は、ヒト自己免疫疾患におけるプロバイオティクス細菌を用いる潜在的な新しい分野の治療的介入を提供する。
Claims (15)
- セリアック病自己免疫(CDA)の予防および/もしくは治療のために、またはセリアック病(CD)の予防および/もしくは治療のために対象に使用するための少なくとも1つのプロバイオティクスLactobacillus株。
- 前記少なくとも1つの株が、Lactobacillus paracaseiおよび/またはLactobacillus plantarumである、請求項1に記載の使用のための少なくとも1つのプロバイオティクスLactobacillus株。
- 前記株が、Lactobacillus paracasei8700:2(DSM13434)および/またはLactobacillus plantarum HEAL9(DSM15312)のうちの少なくとも1つから選択される、請求項2に記載の使用のための少なくとも1つのプロバイオティクスLactobacillus株。
- CDAまたはCDの予防および/または治療に使用するためのLactobacillus plantarumと組み合わせたLactobacillus paracasei8700:2(DSM13434)。
- 前記株が、1日当たり1×106〜1×1012CFUの量で投与される、請求項1〜4のいずれかに記載の使用のための少なくとも1つのプロバイオティクスLactobacillus株。
- 好適な賦形剤または担体を用いた請求項1〜5のいずれかに記載の使用のための少なくとも1つのプロバイオティクスLactobacillus株を含有する組成物。
- 前記担体が、食品および/または微量栄養素である、請求項6に記載の使用のための組成物。
- 前記組成物が、経口投与用のカプセル、錠剤、または粉末として提供される、請求項6または7に記載の使用のための組成物。
- 凍結乾燥調製物の形態の、請求項1〜8のいずれかに記載の使用のための少なくとも1つのプロバイオティクスLactobacillus株。
- CDAまたはCDを予防および/または治療する方法であって、少なくとも1つのプロバイオティクスLactobacillus種株の有効量を対象に投与することを含む、方法。
- 前記対象が、1つ以上の血清学的、免疫学的、および/または遺伝的危険因子の存在によってCDの危険性がより高いと同定可能なヒトである、請求項10に記載の方法。
- 前記遺伝的危険因子が、HLA−DQ2および/またはHLA−DQ8である、請求項11に記載の方法。
- 前記危険因子が、持続的な組織トランスグルタミナーゼ(tTGA)陽性である、請求項11または12に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのプロバイオティクス株の有効量が、1日当たり1×106〜1×1012CFUである、請求項10〜13のいずれかに記載の方法。
- 前記少なくとも1つのプロバイオティクス株の有効量が、1日当たり1×1010CFUである、請求項14に記載の方法。
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