JP2020512002A5

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Publication number: JP2020512002A5
Application number: JP2019553899A
Authority: JP
Filing date: 2018-03-29
Publication date: 2021-01-14
Anticipated expiration: 2038-03-29

Claims

化合物；
(a)の式１
そこでは、XはO、NH、SあるいはCH₂である;
Yは、O、N-Rl、N-CH₂-R1、CH-R1あるいはCH-CH₂-R1である;
R0はH、あるいはC1-C5アルキルである。
RlはH、C1-5アルキル、任意に置換アリル、任意に置換ヘテロアリルである;
R2はH、あるいは任意に置換アリルである;および
R3はHあるいはC1-3アルキルである;
mは0またはlである;および、
nは0またはlである;
ここで置換とは、ハロゲン、トリフルオロメチル、メチルカルボキシ、エチルカルボキシ、メトキシ、エトキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、-OH、-OCH₃、-OC₂H₅、-O-Cl-C4アルキル、-SH、-NH₂、-N₃、-CN、-NO₂、-CHO、-COOH、-CONH₂、-C(=NH)NH₂、あるいは-SO₃Hから、独立に、選ばれた、１若しくは１以上で置換されることを意味する;または

(b)の式２
そこでは、Qはヘテロアリルである;
R0はHあるいはC1-4アルキルである;
XはO、NH、CH₂である;
R5はHまたはCH₃である;また、
nは1、2あるいは3である;

または、化合物は式３である；
そこでは、R0はHあるいはC1-4アルキルである;
Xは0、CH₂あるいはNHである;
R4はH、CH₃、OH、NH₂である;および
R5はHあるいはC1-4アルキルである;並びにnは1-3である;または

(c)の式４

そこでは、R0はHあるいはC1-4アルキルである;
XはO、NHあるいはCH₂である;
R5はHあるいはC1-4アルキルである;および
GはNH、-CH=CH-、OまたはSである;並びにnは1または2である;または

(d)の式５

そこでは、R0はHあるいはC1-4アルキルである;
XはO、NHあるいはCH₂である;および
YはNまたはCHである;または

(e)の式６

そこでは、R0はHあるいはC1-4アルキルである;および
XはO、NHあるいはCH₂である;または

(f)の式７
そこでは、R0はHあるいはC1-4アルキルである;および
XはO、NHあるいはCH₂である;または

(g)の式８
RlはH、任意に置換C1-C6アルキル;任意に置換C2-C6アルケニル;任意に置換C1-C6アルコキシ;任意に置換C6-C12アリル基; N、SおよびOから独立して選ばれた1〜4の環原子をもつ任意に置換C1-C9ヘテロアリル;制限されないがベンジルまたはアルファ−メチルベンジルのような任意に置換C7-C15 アリルアルキル; N、SおよびOから独立して選ばれた1〜4の環原子をもつ任意に置換C1-C9ヘテロアリルアルキル;任意に置換C7-C15 アリルアルケニル;任意に置換C3-C8シクロアルキル;あるいは任意に置換C4-C8シクロアルキルアルキルである;
R2は水素、制限されないがメトキシ若しくはエトキシのようなC1-C6アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、メチルカルボキシ、エチルカルボキシ、任意に置換C1-C6アルキル、-OH、-SH、-NH₂、-N₃、-CN、-NO₂、-CHO、-COOH、-CONH₂、-C(=NH)NH₂、あるいは-SO₃Hである。
R5は、H、メチル、エチル、C1-C6アルキル、C1-C3アリルアルキルあるいは2-フェニルエチルである;
Z2は結合基であり、-NH-、-O-、-S-、-CH(CH₃)-、-(CH₂)n-、-CH=CH-、-CO-、-SO-、-SO₂-、-C(=NH)-、-CH₂NH(CO)-、-CH₂NH(CO)O-、-CH₂NH(CO)NH-; -(CH₂)_nNH(CO)-、- (CH₂)_nNH (CO)O-、-(CH₂)_mNH(CO)NH-である;および
R4はH、制限されないがtert-ブチルのような任意に置換C1-C9アルキル;任意に置換C2-C6アルケニル; 制限されないが任意に置換フェニルのような任意に置換C6-C12アリル; N、SおよびOから独立して選ばれた1〜4の環原子をもつ任意に置換C1-C9ヘテロアリル;制限されないがベンジル若しくはアルファ-メチルベンジルのような置換C7 -C15アリルアルキル; - O-tert-ブチル;m = l-5; n=l-8;
ここで置換とは、ハロゲン、トリフルオロメチル、メチルカルボキシ、エチルカルボキシ、メトキシ、エトキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、-OH、-OCH₃、-OC₂H₅、-O-Cl-C4アルキル、-SH、-NH₂、-N₃、-CN、-NO₂、-CHO、-COOH、-CONH₂、-C(=NH)NH₂、あるいは-SO₃Hから、独立に、選ばれた、１若しくは１以上で置換されることを意味する;または

(h)の式９

G3はCHまたはNである;
RlはH、任意に置換C1-C6アルキル;任意に置換C2-C6アルケニル;任意に置換C1-C6アルコキシ;任意に置換C6-C12アリル基; N、SおよびOから独立して選ばれた1〜4の環原子をもつ任意に置換C1-C9ヘテロアリル;制限されないがベンジルまたはアルファ−メチルベンジルのような任意に置換C7-C15 アリルアルキル; N、SおよびOから独立して選ばれた1〜4の環原子をもつ任意に置換C1-C9ヘテロアリルアルキル;任意に置換C7-C15 アリルアルケニル;任意に置換C3-C8シクロアルキル;あるいは任意に置換C4-C8シクロアルキルアルキルである;
R2は水素、制限されないがメトキシ若しくはエトキシのようなC1-C6アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、メチルカルボキシ、エチルカルボキシ、任意に置換C1-C6アルキル、-OH、-SH、-NH₂、-N₃、-CN、-NO₂、-CHO、-COOH、-CONH₂、-C(=NH)NH₂、あるいは-SO₃Hである。
R5は、メチル、エチル、C1-C6アルキル、C1-C3アリルアルキルあるいは2-フェニルエチルである;
Z2は結合基であり、-NH-、-O-、-S-、-CH(CH₃)-、-CH₂-、-(CH₂)_n-、-CH=CH-、-CO-、-SO-、-SO₂-、-C(=NH)-、-CH₂NH(CO)-、-CH₂NH(CO)O-、-CH₂NH(CO)NH-; -(CH₂)_nNH(CO)-、-(CH₂)_nNH (CO)O-、-(CH₂)_mNH(CO)NH-である;および
R4はH、制限されないがtert-ブチルのような任意に置換C1-C9アルキル; 任意に置換C2-C6アルケニル; 制限されないが任意に置換フェニルのような任意に置換C6-C12アリル; N、SおよびOから独立して選ばれた1〜4の環原子をもつ任意に置換C1-C9ヘテロアリル; 制限されないがベンジル若しくはアルファ-メチルベンジルのような置換C7 -C15アリルアルキル; -O-tert-ブチル;m = l-5; n=l-8;
ここで置換とは、ハロゲン、トリフルオロメチル、メチルカルボキシ、エチルカルボキシ、メトキシ、エトキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、-OH、-OCH₃、-OC₂H₅、-O-Cl-C4アルキル、-SH、-NH₂、-N₃、-CN、-NO₂、-CHO、-COOH、-CONH₂、-C(=NH)NH₂、あるいは-SO₃Hから、独立に、選ばれた、１若しくは１以上で置換されることを意味する;または

(i)の式１０
RlはH、任意に置換C1-C6アルキル;任意に置換C2-C6アルケニル;任意に置換C1-C6アルコキシ;任意に置換C6-C12アリル; N、SおよびOから独立して選ばれた1〜4の環原子をもつ任意に置換C1-C9ヘテロアリル;制限されないがベンジルまたはアルファ−メチルベンジルのような任意に置換C7-C15 アリルアルキル; N、SおよびOから独立して選ばれた1〜4の環原子をもつ任意に置換C1-C9ヘテロアリルアルキル;任意に置換C7-C15 アリルアルケニル;任意に置換C3-C8シクロアルキル;あるいは任意に置換C4-C8シクロアルキルアルキルである;
R2は水素、制限されないがメトキシ若しくはエトキシのようなC1-C6アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、メチルカルボキシ、エチルカルボキシ、任意に置換C1-C6アルキル、-OH、-SH、-NH₂、-N₃、-CN、-NO₂、-CHO、-COOH、-CONH₂、-C(=NH)NH₂、あるいは-SO₃Hである。
R5は、H、メチル、エチル、C1-C6アルキル、C1-C3アリルアルキルあるいは2-フェニルエチルである;
Z2は結合基であり、-NH-、-O-、-S-、-CH(CH₃)-、-CH₂-、-(CH₂)_n-、-CH=CH-、-CO-、-SO-、-SO₂-、-C(=NH)-、-CH₂NH(CO)-、-CH₂NH(CO)O-、-CH₂NH(CO)NH-; -(CH₂)_nNH(CO)-、-(CH₂)_nNH(CO)O-、-(CH₂)_mNH(CO)NH-である;および
R4はH、制限されないがtert-ブチルのような任意に置換C1-C9アルキル; 任意に置換C2-C6アルケニル; 制限されないが任意に置換フェニルのような任意に置換C6-C12アリル; N、SおよびOから独立して選ばれた1〜4の環原子をもつ任意に置換C1-C9ヘテロアリル;制限されないがベンジル若しくはアルファ-メチルベンジルのような置換C7 -C15アリルアルキル; - O-tert-ブチル;m = l-5; n=l-8;
ここで置換とは、ハロゲン、トリフルオロメチル、メチルカルボキシ、エチルカルボキシ、メトキシ、エトキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、-OH、-OCH₃、-OC₂H₅、-O-Cl-C4アルキル、-SH、-NH₂、-N₃、-CN、-NO₂、-CHO、-COOH、-CONH₂、-C(=NH)NH₂、あるいは-SO₃Hから、独立に、選ばれた、１若しくは１以上で置換されることを意味する。
癌の治療に使用するための、式１〜１０の、図１８A〜１８Eに示された、又は本願明細書の段落０２００に記述の化合物であって、
(a)化合物が、本願明細書の段落０２００に記述と同様に描写されるいずれかである;および／または
(b)癌が、(i)MUC1陽性若しくはMUC1*陽性癌である;または
(ii)NME7 _AB 陽性癌若しくはNME7-X1陽性癌である;および／または
(c)次のステップを含む、使用方法;
(i)患者からの癌サンプルを分析し、MUC1*陽性、NME7 _AB 陽性若しくはNME7-X1陽性であることを決定する;および
(ii)式１〜１０の化合物の有効量を患者に投与する;
(c)(i)分析ステップが、
(a)PCRによって行われる;または
(b)免疫組織化学によって行われ;
(i)癌サンプルが、PSMGFRペプチド若しくはN-10ペプチドに結合する抗体と接触され、病理学的標準スコア1-4（＋〜＋＋＋＋）で組織が染色され、MUC1*陽性であると決定される;または
(ii)癌サンプルが、NME7のB3ペプチドに結合する抗体と接触され、病理学的標準スコア1-4（＋〜＋＋＋＋）で組織が染色され、NME7AB陽性若しくはNME7-X1陽性であると決定される;または
(c)(ii)癌サンプルが、EEF1A1遺伝子のmRNA発現レベルの少なくとも0.5％であるMUC1 遺伝子、NME7遺伝子、NME7-X1遺伝子のmRNA発現レベルであるとき、それは、 MUC1*陽性、NME7 _AB 陽性若しくはNME7-X1陽性であると決定される。
次のステップを含む、炎症性疾患及びその状態を予防若しくは治療する薬剤を同定する方法：
(１)作用薬に、幹細胞を暴露し;および
(２)幹細胞多分化能あるいは増殖を阻害するか、幹細胞分化を引き起こす作用薬を同定する、そこでは、作用薬またはそのアナログは、炎症性疾患またはその状態を治療するための作用薬である;または
炎症性疾患若しくはその状態が、慢性関節リウマチ、炎症性の腸症候群、クローン病、変形性関節症、喘息、皮膚炎、乾癬、嚢胞性繊維症、遅延性移植および慢性の実質器官拒絶、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、多発性筋炎、強皮症、アジソン病、白斑、悪性貧血、糸球体腎炎、肺線維症、自己免疫性の糖尿病、糖尿病性網膜症、鼻炎、乏血再潅流傷害、ポスト血管形成術再狭窄、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、グレーブス病、消化管アレルギー、結膜炎、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、狭心症、癌転移、小動脈疾病あるいはミトコンドリアの疾病である。
炎症性疾患若しくはその状態の治療に使用するための、幹細胞と接触された時、幹多分化能あるいは増殖を阻害する、あるいは幹細胞分化を引き起こす、作用薬であって;
(a)炎症性疾患若しくはその状態が、慢性関節リウマチ、炎症性の腸症候群、クローン病、変形性関節症、喘息、皮膚炎、乾癬、嚢胞性繊維症、遅延性移植および慢性の実質器官拒絶、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、多発性筋炎、強皮症、アジソン病、白斑、悪性貧血、糸球体腎炎、肺線維症、自己免疫性の糖尿病、糖尿病性網膜症、鼻炎、乏血再潅流傷害、ポスト血管形成術再狭窄、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、グレーブス病、消化管アレルギー、結膜炎、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、狭心症、癌転移、小動脈疾病あるいはミトコンドリアの疾病;および／または
(b)作用薬が、式１〜１７の化合物、図１８A〜１８Eに示された化合物、又は本願明細書の段落０２００に記述の化合物。
癌進展の危険がある患者若しくは癌と診断された患者を治療することを含む、癌の治療に使用するための化合物であって、以下の工程を含む:
１）ある化合物の存在下で、ナイーブ幹細胞及び繊維芽細胞を育てる;
２）ナイーブ幹細胞の多能性若しくは増殖を阻害する化合物を特定する;
３）当該化合物が、繊維芽細胞に殆ど若しくは全く効果をもたないことを確認する;
４）該化合物は、癌細胞の増殖若しくは侵襲を阻害すると結論を下し;および、
５）癌転移の処置若しくは予防のために、該化合物の有効量を患者に投与する。
以下のステップを含む癌若しくは転移性癌の処置若しくは予防のための作用薬を同定する方法：
(i)可能性ある候補薬剤と幹細胞を接触させる、
(ii)幹細胞の分化を誘導する、又は幹細胞多能性若しくは幹細胞成長を阻害する、薬剤を同定する。
幹細胞が:
(a)ナイーブ状態幹細胞である;
(b)ヒト細胞である;または
(c)ナイーブ状態に維持される:
(i)NME7 _AB を含む培地中で培養されることにより;または
(ii)NME7-X1を含む培地中で培養されることにより:
請求項６の方法。
ステップ(i)において、幹細胞はナイーブ状態若しくはプライムド状態幹細胞であり、そこで、ナイーブ状態幹細胞における薬剤の効果が、プライムド状態幹細胞における効果に比較され、そこで、もし、薬剤が、プライムド状態幹細胞にくらべナイーブ状態幹細胞においてより大きな効果をもつならば、当該薬剤は、抗癌剤であると決定される、請求項６の方法。
薬剤が:
(a)ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、抗体断片融合蛋白質、抗体ミミック、ペプチド、ペプチドミミック、低分子、若しくは天然物である;
(b)原則的に、非細胞毒性である;または
(c)繊維芽細胞若しくは繊維芽細胞始原細胞に、非細胞毒性である:
請求項６の方法。
癌の予防または治療に使用するための、請求項６の方法によって得られた薬剤。
癌が:
(a)卵巣癌、乳癌、黒色腫、前立腺癌、結腸癌、肺癌、あるいは膵臓癌である;
(b)MUC1陽性若しくはMUC1*陽性癌である;
(c)NME7 _AB 陽性癌である;または
(d)NME7-X1陽性癌である:
請求項６の方法、または請求項１０の薬剤。
(a)癌の転移の予防;
(b)癌の増殖、移動、侵襲の阻害;または
(c)転移性癌の増殖の阻害:
に使用するための、請求項６の方法によって得られた薬剤。
プライムド状態幹細胞に比べて、ナイーブ状態幹細胞において:
(a)アップレギュレートされる遺伝子若しくは遺伝子産物を同定することを含む;または
(b)ダウンレギュレートされる遺伝子若しくは遺伝子産物を同定することを含む:
医薬品開発用抗癌若しくは抗転移標的を同定する方法。
以下のステップを含む抗癌若しくは抗転移性癌作用薬を同定する方法:
(a)
（１）プライムド状態幹細胞に比べて、ナイーブ状態幹細胞において、ダウンレギュレートされる遺伝子若しくは遺伝子産物を同定する;
（２）薬剤とナイーブ幹細胞を接触させる;および
（３）ナイーブ状態幹細胞において、ダウンレギュレートされる遺伝子若しくは遺伝子産物の発現若しくは活性を上昇させる薬剤を同定する;または
(b)
（１）繊維芽細胞に比べて、ナイーブ状態幹細胞において、ダウンレギュレートされる遺伝子若しくは遺伝子産物を同定する;
（２）薬剤とナイーブ幹細胞を接触させる;および
（３）ナイーブ状態幹細胞において、ダウンレギュレートされる遺伝子若しくは遺伝子産物の発現若しくは活性を上昇させる薬剤を同定する;
ここで、
ダウンレギュレートされる遺伝子が、幹細胞が分化を開始するとき、アップレギュレートされる遺伝子である;
ダウンレギュレートされる遺伝子が、フィブロネクチン、ビメンチン、若しくはNF1である;
ダウンレギュレートされる遺伝子が、microRNA-145である;または
ダウンレギュレートされる遺伝子が、HES3、GNAS、VLDLR、EXT1、FBXL17、RHOCあるいはG
REB 1Lから選ばれるスーパーエンハンサー標的遺伝子である。
以下のステップを含む抗癌若しくは抗転移性癌作用薬を同定する方法:
(a)
（１）プライムド状態幹細胞に比べて、ナイーブ状態幹細胞において、アップレギュレートされる遺伝子若しくは遺伝子産物を同定する;
（２）薬剤とナイーブ幹細胞を接触させる;および
（３）ナイーブ状態幹細胞において、アップレギュレートされる遺伝子若しくは遺伝子産物の発現若しくは活性を阻害する薬剤を同定する;
(b)
（１）繊維芽細胞に比べて、ナイーブ状態幹細胞において、アップレギュレートされる遺伝子若しくは遺伝子産物を同定する;
（２）薬剤とナイーブ幹細胞を接触させる;および
（３）ナイーブ状態幹細胞において、アップレギュレートされる遺伝子若しくは遺伝子産物の発現若しくは活性を阻害する薬剤を同定する;
ここで、
アップレギュレートされる遺伝子が、e-カドヘリン、CXCR4、β-カテニン、AXIN2、MUC1、NME7あるいはNME7-X1である;
アップレギュレートされる遺伝子が、CXCR4である;または
(c)
（１）プライムド状態幹細胞若しくは繊維芽細胞に比べて、ナイーブ状態幹細胞において、アップレギュレートされるmicroRNAを同定する;
（２）薬剤とナイーブ幹細胞を接触させる;および
（３）ナイーブ状態幹細胞において、アップレギュレートされるmicroRNAの発現若しくは活性を阻害する薬剤を同定する。