JP2020511473A - 発作性疾患の治療におけるデザイナー化合物によりのみ活性化するデザイナー受容体の使用 - Google Patents

Abstract

発作性疾患を治療するための方法および組成物であって、改変された受容体の標的部位への送達のための改変された受容体をコードするベクターを前記患者に投与することであって、前記改変された受容体は、合成リガンドにより活性化されるように改変されており、前記改変された受容体は、活性化されるとニューロン発火を阻害するものであり；次いで前記合成リガンドを前記患者に投与することを特徴とする方法および組成物が提供される。治療を必要とする患者における発作性疾患を治療するための方法および組成物であって、改変された受容体の標的部位への送達のための改変された受容体をコードするベクターを前記患者に投与することであって、前記改変された受容体は、合成リガンドにより活性化されるように改変されており、前記改変された受容体は、活性化されるとニューロン発火を増加させるものであり；次いで前記合成リガンドを前記患者に投与することを特徴とする方法および組成物もまた、提供される。前記方法は、発作性疾患の１つまたはそれ以上の症状を改善または緩和するために用いられる。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
この出願は、２０１７年３月１５日に出願の米国仮出願第６２／４７１，６３５号、２０１７年１２月２０日に出願の第６２／６０８，２０７号、および２０１８年２月２７日に出願の第６２／６３５，８７１号の利益および優先権を請求するものである（これらの全ては、出典明示によりそれら全体が本明細書に取り込まれる）。

技術分野
本願は、デザイナー化合物によりのみ活性化するデザイナー受容体ならびに合成リガンドおよび超音波を用いる発作性疾患の治療に関する。

発作性疾患は、一般に、行動、感覚、痙攣、意識の低下、しばしば意識の喪失の間に現れうる発作を引き起こす脳における異常な神経細胞の活性に関する。発作は、脳に影響を及ぼしうる多くの異なる障害の症状でありうる。てんかんは、再発性発作によって特徴付けられる発作性疾患である。Blume et al., Epilepsia. 2001; 42:1212-1218を参照。てんかん発作は、通常、脳における異常な放電を特徴とし、典型的に、意識の変化もしくは低下、不随意運動、または痙攣の突発的な短時間のエピソードを呈する。

発作は、焦点発作（部分発作とも称される）と全般発作に分類することができる。焦点発作は、脳の片側のみに影響を及ぼす一方、全般発作は、脳の両側に影響を及ぼす。焦点発作の具体的なタイプとして、単純焦点発作、複雑焦点発作、および二次性全般発作が含まれる。単純焦点発作は、特定の葉（例えば、側頭葉、前頭葉、頭頂葉、または後頭葉）に限定され、または集中されうる。複雑焦点発作は、一般に、単純焦点発作より１つの半球の広い部分に影響を及ぼすが、共通して側頭葉または前頭葉で起こる。焦点発作が、脳の片側（半球）から両側に広がると、前記発作は、二次性全般発作と称される。全般発作の具体的なタイプとして、欠神発作（小発作とも称される）、強直性発作、弛緩性発作、ミオクローヌス発作、強直間代発作（大発作とも称される）、および間代性発作が含まれる。

発作性疾患の例としては、てんかん、全身性強直性間代性発作を伴うてんかん、ミオクロニー欠神てんかん、前頭葉てんかん、側頭葉てんかん、ランドウ・クレフナー症候群、ラスムッセン症候群、ドラベ症候群、ドゥーゼ症候群、ＣＤＫＬ５障害、点頭てんかん（ウエスト症候群）、若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）、ワクチン関連脳症、難治性小児期てんかん（ＩＣＥ）、レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）、レット症候群、大田原症候群、ＣＤＫＬ５障害、小児欠神てんかん、本態性振戦、急性頻回発作、良性ローランドてんかん、てんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態（ＳＲＳＥ）、ＰＣＤＨ１９小児てんかん、増加した発作活動、または再発発作（連続性もしくは群発性発作とも呼ばれる）が含まれる。発作性疾患は、ナトリウムチャネルタンパク質１型サブユニットアルファ（Ｓｃｎ１ａ）関連障害に関連しうる。

全てのタイプの脳腫瘍は、発作性疾患に関連しうる。一定の腫瘍は、高い発作頻度に関連する。例えば、神経節膠腫は、ゆっくり成長する良性腫瘍であり、脊髄および／または側頭葉で発生しうる。神経節膠腫は、腫瘍性膠細胞および神経節細胞の両方から構成されており、無秩序、不定細胞性、および非浸潤性である。神経節膠腫は、一般に、発作に関連する。神経膠腫は、脳の膠細胞から発生する脳腫瘍である。神経膠腫は、４つの悪性度グレード（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶ）に分類され、治療および予後は、腫瘍悪性度グレードに依存する。低いグレード神経膠腫は、２つの異なるタイプの脳細胞（星状細胞および乏突起膠細胞）から生じる。低いグレード神経膠腫は、グレード２腫瘍に分類され、それらを最も遅く成長するタイプの神経膠腫とする。低いグレード神経膠腫に罹っているヒトの６０〜８５％が発作を経験しうる。高いグレード神経膠腫（グレード３または４）は、早く成長する神経膠腫であり、一般に、予後不良を示す。グレード３神経膠腫には、退形成星状細胞腫、退形成乏突起膠腫、退形成乏突起星細胞腫、および退形成上衣腫が含まれる。神経膠芽腫は、グレード４神経膠腫である。発作は、グレードＩＩＩ神経膠腫に罹っている患者の半数以上およびグレードＩＶ神経膠腫に罹っている患者の約４分の１で生じる。髄膜腫は、髄膜（脳および脊髄周辺の膜）から生じる腫瘍である。髄膜腫は、厳密には脳に位置していないが、隣接する脳、神経、および血管を加圧または圧迫しうる。髄膜腫は、頭に形成される最も一般的なタイプの腫瘍である。ほとんどの髄膜腫は、ゆっくり成長する。発作は髄膜腫に付随する。

限局性皮質異形成は、大脳皮質形成異常であり、小児集団における医学的に難治性のてんかんの一般的な原因であり、成人における医学的に難治性の発作の一般的な病因である。限局性皮質異形成（ＦＣＤ）は、３つのタイプおよびさらなるサブタイプに分類される。タイプＩは、典型的に、側頭葉に関連し、神経の異常な放射状移動および成熟の結果として異常な皮質積層で示される形成異常（ＦＣＤタイプＩａ）または未成熟神経による皮質の典型的な６層接線組成の破壊（ＦＣＤタイプＩｂ）あるいは放射状および接線皮質積層の両方の構築異常（ＦＣＤタイプＩｃ）である。タイプＩＩは、一般的に、前頭葉で見出され−皮質積層の破壊から生じる形成異常および特定の細胞異常であり、タイプＩＩａ−異形の神経（気球細胞なし）およびタイプＩＩｂ−異形の神経および気球細胞である。タイプＩＩＩ−異なる皮質層間剥離に関連した形成異常および同一の領域／葉内の主要な損傷による細胞異常である。タイプＩＩＩａ−側頭葉において、海馬委縮を伴う剥離する皮質、ＩＩＩｂ−グリアまたは神経膠腫瘍に隣接し（ＤＮＥＴ、神経節膠腫）、ＩＩＩｃ−血管形成異常（血管腫、動静脈奇形、毛細血管拡張など）に隣接し、ＩＩＩｄ−初期に獲得されたもの（外傷、虚血または出産時出血、感染性または炎症性疾患）である。Kabat and Krol, Pol J Radiol, 2012, 77(2) 35-43を参照のこと。ＦＣＤは、脳のいずれの部分にも関連し、サイズおよび位置においても異なり、多巣性でありうる。発作は、ＦＣＤの主な症状であり、初期の発作発症を伴う知的障害に関連することもある。症状は、いずれの年齢、多くの場合、幼児期に現れうるが、成人で発症することもある。ＦＣＤに関連する発作は、薬剤耐性でありうる。

血腫は、その起源の組織における主要に類似するほぼ良性の限局的な形成異常である。それらは、その部位で通常見出される組織成分から構成されるが、無秩序に成長する。血腫は脳で生じうる。結節性硬化症（ＴＳＣ）は、様々な器官の過誤腫性によって特徴付けられる遺伝的な発作性疾患である。この障害に罹っている患者は、脳における複数の損傷から生じる高頻度のてんかんおよび認知の問題を示しうる。ＴＳＣの病変（皮質灰白）は、典型的に、神経の異形、明るい好酸球性巨細胞、および白質の変化を含む。ＴＳＣに関連する発作は、難治性でありうる。灰白隆起過誤腫（視床下部過誤腫としても知られている）は、神経および膠細胞の無秩序な収集が視床下部の灰白隆起で蓄積する良性腫瘍である。症状として、笑い発作、周期的な易怒性を伴う不随意的な笑いの発作によって特徴付けられる障害、および抑うつ気分が含まれる。

てんかん重積状態（ＳＥ）は、５分以上のてんかん性発作または５分以内に２回以上の発作（その間にそのヒトを正常が正常に戻ることない）によって特徴付けられる。ＳＥは、治療が遅れれば死を招きうる危険な状態でありうる。ＳＥは、腕と足の収縮と伸長の規則的なパターンを伴う痙攣性であるか、あるいは比較的長期間の意識の個人レベルにおける変化を伴うが、発作活性による四肢の大きな屈曲と伸長を伴わない非痙攣性でありうる。痙攣性ＳＥ（ＣＳＥ）は、（ａ）強直間代性ＳＥ、（ｂ）強直性ＳＥ、（ｃ）間代性ＳＥ、および（ｄ）ミオクローヌス性ＳＥにさらに分類されうる。非痙攣性ＳＥ（ＮＣＳＥ）は、異常な精神状態、無応答性、眼球運動異常、持続的な電気記録発作、および抗痙攣薬に対する反応の可能性によって特徴付けられる。

発作性疾患を治療するために用いられる薬は、抗てんかん薬（「ＡＥＤ」）と称されうる。再発性発作の治療は、主に、少なくとも１つのＡＥＤの利用が中心であり、単剤治療不全の場合に第２またはさらなる第３の薬剤の補助的な使用の可能性がある。Tolman and Faulkner, Ther Clin Risk Manag. 2011; 7: 367-375を参照のこと。しかしながら、てんかん患者の約３０％〜４０％は、わずか１種類のＡＥＤでは不十分な発作の制御を示し、補助的な薬剤の使用を必要とする。Ｉｄ．この群の部分集団は、複数のＡＥＤの有効な用量であるにもかからず、規則的で持続的な発作活性を示す。これらの発作は、治療に対して難治性であると考えられている。Ｉｄ．よって、発作性疾患を治療するための改善され、および／またはさらなる治療法の必要性が存在する。

デザイナー化合物によりのみ活性化するデザイナー受容体（ＤＲＥＡＤＤ）（他に、ＲＡＳＳＬ（合成リガンドによりのみ活性化する受容体）としても知られる）は最近、発作の治療に推奨されている。例えば、米国公開番号第ＵＳ２０１６／０３７５０９７を参照のこと。ＤＲＥＡＤＤは、合成リガンドによりのみ活性化される操作されたＧタンパク質共役シグナル受容体（ＧＰＣＲ）に関連しうる。これらの操作された受容体は、内在性リガンドに応答しないが、特定の非天然小分子薬物によって活性化することができる。２つのタイプのＤＲＥＡＤＤは、ヒトムスカリン性アセチルコリン受容体に由来する（ニューロン発火を活性化するｈＭ３Ｄｑ、およびニューロン発火を阻害するｈＭ４Ｄｉ）。一般に、内在性ヒトムスカリン性アセチルコリン受容体は、内在性リガンドであるアセチルコリンによって活性化される。ｈＭ３ＤｑおよびｈＭ４Ｄｉは、この内在性リガンドにより活性化されないが、薬理学的に不活なリガンドであるクロザピンＮ−オキシド（ＣＮＯ）によって活性化される。

血液脳関門（ＢＢＢ）は、血流中の多くの化合物が脳の組織と液体に入ることを妨げる。ＢＢＢは、脳特異的な内皮細胞によって形成され、神経血管単位の細胞によって支持されて、極性分子または大きな分子（例えば、タンパク質およびペプチド）の脳間質内もしくは外への通過が制限されている。しかしながら、ＢＢＢはまた、多くの治療化合物が脳に入ることを妨げ、脳の病気および疾患の有効な治療を妨げうる。ＢＢＢは、ＤＲＥＡＤＤおよび／またはリガンドの脳への送達を妨げ、それゆえ、インビボで治療利益が減少し、または阻害される。

ＢＢＢを介した治療薬の輸送を助長する１つの方法は、ＢＢＢに対して超音波エネルギーを送達して、ＢＢＢを「開放し」、治療剤の脳への輸送を阻害するＢＢＢの能力を妨げることに関する。例えば、ＢＢＢを介した化合物の画像誘導超音波送達に関する米国特許第５，７５２，５１５号を参照のこと。１つの態様において、超音波により中枢神経系（ＣＮＳ）組織および／または液で誘導された変化は、加熱または空洞化によるものである。このような加熱または空洞現象は、組織に損傷を与え、治療利益のために送達される化合物を破壊する可能性があるため、短所を有しうる。超音波はまた、有機化合物の分解を生じる。例えば、Bremner et al., Current Organic Chemistry, 15(2): 168-177 (2011)（「Bremnerら」）を参照のこと。Bremnerらによると、水溶液が超音波を照射されると、水中のＨ−Ｏ結合がホモリシス開裂して、ヒドロキシル基と水素原子を生成する。この過程は、空洞現象の結果であり、それによって非常に高い温度と圧力が崩壊する泡内で生じる。Ｉｄ。よって、上記に記載されるＤＲＥＡＤＤおよびリガンドなどの治療化合物の脳への送達を引き起こし、または増加させるためにＢＢＢを開放する試みにおける超音波の使用は、それらを破壊し、治療処置を妨げ、または阻害する。

概要
治療を必要とする患者における発作性疾患の治療方法であって、改変された受容体の標的部位への送達のための改変された受容体をコードするベクターを前記患者に投与することであって、前記改変された受容体は、合成リガンドにより活性化されるように改変されており、前記改変された受容体は、活性化されるとニューロン発火を阻害するものであり、次いで前記合成リガンドを前記患者に投与することを特徴とする方法が、提供される。実施態様において、前記受容体は、ヒトムスカリン性アセチルコリン受容体に由来する。実施態様において、前記受容体は、改変されたＧタンパク質−共役受容体である。実施態様において、前記改変された受容体は、ｈＭ４Ｄｉである。実施態様において、前記改変された受容体は、ＫＯＲＤである。治療を必要とする患者における発作性疾患の治療方法であって、改変された受容体の標的部位への送達のための改変された受容体をコードするベクターを前記患者に投与することであって、前記改変された受容体は、合成リガンドにより活性化されるように改変されており、前記改変された受容体は、活性化されるとニューロン発火を増加させるものであり、次いで前記合成リガンドを前記患者に投与することを特徴とする方法が提供される。実施態様において、前記受容体は、ヒトムスカリン性アセチルコリン受容体に由来する。実施態様において、前記受容体は、改変されたＧタンパク質−共役受容体である。実施態様において、前記改変された受容体は、ｈＭ３Ｄｑである。

実施態様において、前記ベクターには、プロモーター、例えば、ＣａＭＫＩＩ（本明細書では、マウスＣａＭＫＩＩとも称される）プロモーターが含まれる。実施態様において、前記ベクターには、プロモーター、例えば、ヒトＣａＭＫＩＩ（本明細書では、ヒトＣａＭＫ２ａまたはｈＣａＭＫ２ａとも称される）プロモーターが含まれる。実施態様において、前記ベクターには、転写後調節エレメント、例えば、ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント（ＷＰＲＥ）が含まれる。実施態様において、前記ベクターには、ポリアデニル化配列、例えば、ウシ成長ホルモンポリアデニル化配列（ＢＧＨｐＡ）が含まれる。実施態様において、前記ベクターには、逆位末端反復配列（ＩＴＲ）が含まれる。実施態様において、前記ベクターには、複製起点、例えば、ＳＶ４０／Ｏｒｉが含まれる。実施態様において、前記ベクターには、複製起点、例えば、ｐＵＣ１９／Ｏｒｉが含まれる。実施態様において、前記ベクターには、アンピシリン耐性遺伝子（Ａｍｐ^Ｒ）が含まれる。実施態様において、前記ベクターには、蛍光レポーター遺伝子が含まれる。実施態様において、前記ベクターは、ｐＡＭ／ＣａＭＫＩＩ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ＷＰＲＥ−ＢＧＨｐＡである。実施態様において、前記ベクターは、ｐＡＭ／ｈＣａＭＫ２Ａ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ＷＰＲＥ−ＢＧＨｐＡである。実施態様において、前記ベクターは、アデノ随伴ウイルスである。実施態様において、前記ベクターは、レンチウイルスである。

実施態様において、前記合成リガンドは、クロザピンＮ−オキシドである。実施態様において、前記合成リガンドは、ペルラピンである。実施態様において、前記合成リガンドは、経口、頬側、舌下、経直腸、局所、鼻腔内、膣内、または非経腸で投与される。

実施態様において、前記ベクターは、患者の脳における標的部位に送達される。実施態様において、前記標的部位は、前頭葉、側頭葉、後頭葉、または頭頂葉である。実施態様において、前記ベクターの投与経路は、経口、頬側、舌下、経直腸、局所、鼻腔内、膣内、または非経口である。実施態様において、前記ベクターは、患者の頭蓋を通して前記標的部位に直接投与される。

実施態様において、超音波は、標的部位における患者の血液脳関門の透過性を高めるために、患者の脳における標的部位に適用される。治療を必要とする患者における発作性疾患の治療方法であって、超音波を前記患者の脳における標的部位に適用して、前記標的部位における患者の血液脳関門の透過性を高め；改変された受容体の前記標的部位への送達のための改変された受容体をコードするベクターを前記患者に投与することであって、前記改変された受容体は、合成リガンドにより活性化されるように改変されており、前記改変された受容体は、活性化されるとニューロン発火を阻害するものであり；次いで前記合成リガンドを前記患者に投与することを特徴とする方法が提供される。実施態様において、超音波は、前記ベクターを前記患者に投与する前に投与される。実施態様において、前記ベクターは、超音波を前記患者に投与する前に前記患者に投与される。実施態様において、超音波は、前記合成リガンドを投与する前に前記患者に投与される。実施態様において、前記方法には、造影剤を前記患者に導入し、前記造影剤が血液脳関門を透過するための十分な時間を付与し、次いで前記造影剤が前記標的部位に存在するかどうかを決定することが含まれる。

治療を必要とする患者における発作性疾患の治療方法であって、超音波を前記患者の脳における標的部位に適用して、前記標的部位における患者の血液脳関門の透過性を高め；改変された受容体の前記標的部位への送達のための改変された受容体をコードするベクターを前記患者に投与することであって、前記改変された受容体は、合成リガンドにより活性化されるように改変されており、前記改変された受容体は、活性化されるとニューロン発火を増加させるものであり；次いで前記合成リガンドを前記患者に投与することを特徴とする方法が提供される。実施態様において、前記超音波は、前記ベクターを前記患者に投与する前に投与される。実施態様において、前記ベクターは、超音波を前記患者に投与する前に前記患者に投与される。実施態様において、超音波は、前記合成リガンドを投与する前に前記患者に投与される。

実施態様において、前記ベクターおよび合成リガンドの発作性疾患に罹っている患者への投与は、前記発作性疾患の症状の減少に関連する。実施態様において、前記発作性疾患は、焦点発作によって特徴付けられる。実施態様において、前記発作性疾患は、限局性皮質異形成である。実施態様において、前記発作性疾患は、てんかん、全身性強直性間代性発作を伴うてんかん発作、ミオクロニー欠神てんかん、前頭葉てんかん、側頭葉てんかん、後頭葉てんかん、頭頂葉てんかん、ランドウ・クレフナー症候群、ラスムッセン症候群、ドラベ症候群、ドゥーゼ症候群、ＣＤＫＬ５障害、点頭てんかん（ウエスト症候群）、若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）、ワクチン関連脳症、難治性小児期てんかん（ＩＣＥ）、レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）、レット症候群、大田原症候群、ＣＤＫＬ５障害、小児欠神てんかん、本態性振戦、急性頻回発作、良性ローランドてんかん、てんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態（ＳＲＳＥ）、ＰＣＤＨ１９小児てんかん、脳腫瘍誘発発作、過誤腫誘発発作、薬物離脱誘発発作、アルコール離脱誘発発作、増加した発作活動、または再発発作である。実施態様において、前記発作性疾患は、ナトリウムチャネルタンパク質１型サブユニットアルファ（Ｓｃｎ１ａ）関連障害に関連する。

図１は、ｐＡＭ／ＣａＭＫＩＩ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ＷＰＲＥ−ＢＧＨｐＡのプラスミドマップである。 図２Ａ、２Ｂ、および２Ｃは、ｐＡＭ／ＣａＭＫＩＩ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ＷＰＲＥ−ＢＧＨｐＡのヌクレオチド配列［配列番号：１］を示す。 図３は、ＡＡＶＲｅｃ３のアミノ酸配列［配列番号：２］を示す。 図４は、ｐＡＭ／ｈＣａＭＫ２Ａ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ＷＰＲＥ−ＢＧＨｐＡのプラスミドマップである。 図５Ａ、５Ｂ、および５Ｃは、ｐＡＭ／ｈＣａＭＫ２Ａ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ＷＰＲＥ−ＢＧＨｐＡのヌクレオチド配列［配列番号：５］を示す。 図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、６Ｆ、６Ｇ、６Ｈ、６Ｉ、６Ｊ、および６Ｋは、ｐＡＭ／ｈＣａＭＫ２Ａ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ＷＰＲＥ−ＢＧＨｐＡの構成要素の位置とこれらのヌクレオチド配列との相関関係を示す模式図である。

詳細な説明
発作性疾患を治療するための方法および組成物であって、改変された受容体の標的部位への送達のための改変された受容体をコードするベクターを前記患者に投与することであって、前記改変された受容体は、合成リガンドにより活性化されるように改変されており、前記改変された受容体は、活性化されるとニューロン発火を阻害するものであり；次いで前記合成リガンドを前記患者に投与することを特徴とする方法および組成物が、本明細書において記載される。治療を必要とする患者における発作性疾患を治療するための方法および組成物であって、改変された受容体の標的部位への送達のための改変された受容体をコードするベクターを前記患者に投与することであって、前記改変された受容体は、合成リガンドにより活性化されるように改変されており、前記改変された受容体は、活性化されるとニューロン発火を増加させるものであり；次いで前記合成リガンドを前記患者に投与することを特徴とする方法および組成物もまた、本明細書に記載される。実施態様において、前記改変された受容体は、ｈＭ４Ｄｉである。実施態様において、ｈＭ４Ｄｉをコードするベクターは、発作性疾患に罹っている患者に投与される。実施態様において、前記改変された受容体は、ｈＭ３Ｄｑである。実施態様において、ｈＭ３Ｄｑをコードするベクターは、発作性疾患に罹っている患者に投与される。実施態様において、前記改変された受容体は、ＫＯＲＤである。実施態様において、ＫＯＲＤをコードするベクターは、発作性疾患に罹っている患者に投与される。実施態様において、発作性疾患を治療するための方法および組成物には、超音波を患者の脳における標的部位に適用して、標的部位における前記患者の血液脳関門の透過性を高めることが含まれる。

実施態様において、本明細書に記載の改変された受容体は、通常、内在性リガンドにより活性化される天然の受容体に由来する。前記天然の受容体は、内在性リガンドにより活性化されないが、代わりに合成リガンドにより活性化されるように改変される。これらの改変された受容体は、デザイナー化合物によりのみ活性化するデザイナー受容体（ＤＲＥＡＤＤ）または合成リガンドによりのみ活性化される受容体（ＲＡＳＳＬ）として知られている。ＤＲＥＡＤＤおよびＲＡＳＳＬは、本明細書において互換的に称される。

実施態様において、本明細書に記載の改変された受容体は、通常、内在性リガンドであるアセチルコリンにより活性化される天然ムスカリン性受容体に由来する。前記天然の受容体は、内在性リガンドにより活性化されないが、代わりに合成リガンドであるクロザピン−Ｎ−オキシド（ＣＮＯ）またはペルラピンにより活性化されるように改変される。これらのＤＲＥＡＤＤは、Ｇ_ｑ（ｈＭ３Ｄｑ）およびＧ_ｉ（ｈＭ４Ｄｉ）Ｇ−タンパク質共役シグナル伝達経路を介した神経シグナル伝達の非侵襲的な制御を可能にする。ｈＭ３Ｄｑは、ヒトムスカリン性アセチルコリンＭ３受容体に由来し、ニューロン発火を活性化する。いずれの理論に拘束されることを望むことなく、ｈＭ３Ｄｑは、一部は、細胞内カルシウムレベル脱分極および上昇によるＣＮＯまたはペルラピン刺激によってニューロン発火を活性化するものと考えられる。ｈＭ３Ｄｑをコードするプラスミド（ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ−ＨＡ−ｈＭ３Ｄ（Ｇｑ））は、プラスミド４５５４７としてＡｄｄｇｅｎｅ（75 Sidney Street, Cambridge, Massachusetts 02139）から商業的に利用可能である。ｈＭ４Ｄｉは、ヒトムスカリン性アセチルコリンＭ４受容体に由来し、ニューロン発火を阻害する。いずれの理論に拘束されることを望むことなく、ｈＭ４Ｄｉは、Ｇタンパク質共役型内向き整流性カリウム（ＧＩＲＫ）チャネルの活性化によるＣＮＯまたはペルラピン刺激によってニューロン発火を阻害するものと考えられる。結合すると、例えば、ＣＮＯにより、膜過分極は、ｃＡＭＰシグナル伝達の減少および内向き整流性カリウムチャネルの活性化の上昇により生じる。これにより神経活性の一時的な抑制が生じる。ｈＭ４Ｄｉをコードするプラスミド（ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ−ＨＡ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ））は、プラスミド４５５４８としてＡｄｄｇｅｎｅ（75 Sidney Street, Cambridge, Massachusetts 02139）から商業的に利用可能である。本明細書に記載の別の改変された受容体は、合成リガンドのサルビノリンＢ（ＳＡＬＢ）によりのみ活性化されるカッパ−オピオイド受容体（ＫＯＲ）に由来するＧ_ｉ共役ＤＲＥＡＤＤである。前記改変された受容体は、ＫＯＲＤとして公知である。ＫＯＲＤは、内在性オピオイドアゴニストに反応しにくい。ＫＯＲＤの活性化は、ニューロン発火を阻害する。Vardy et al., Neuron, 86(4) (2015) 936-946を参照のこと。

多くの他のＧタンパク質共役受容体は、ＧＩＲＫを活性化することが知られており、本明細書で用いられてもよく、例えば、Ｍ_２−ムスカリン性、Ａ_１−アデノシン、α_２−アドレナリン作動性、Ｄ_２−ドーパミン、μ−およびδ−オピオイド、５−ＨＴ_１Ａセロトニン、ソマトスタチン、ガラニン、ｍ−Ｇｌｕ、ＧＡＢＡ_Ｂ、およびスフィンゴシン−１−ホスフェート受容体が含まれる。

当業者に公知の適当なベクターは、本明細書に記載の改変された受容体を脳における標的部位に送達するために用いられうる。このような送達により、標的部位における神経は、改変された受容体でトランスフェクトされ、合成リガンドに応答するように作成することができる。実施態様において、標的部位における神経は、当業者に公知の適当なベクターによりｈＭ３Ｄｑ、ｈＭ４Ｄｉ、またはＫＯＲＤでトランスフェクトされる。

ｈＭ３Ｄｑ、ｈＭ４Ｄｉ、またはＫＯＲＤの発現のための核酸構築物は、遺伝子組換え技術で産生されうる。このような発現ベクターは、本明細書で提供される。発現ベクターは、核酸配列が、それが複製することができる細胞への導入のために挿入することができる担体核酸である。発現ベクターとしては、プラスミド、コスミド、組み換えウイルス、例えば、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、アデノウイルス、レトロウイルス、ポックスウイルス、および他の当該技術分野で公知のウイルス（バクテリオファージ、動物ウイルス、および植物ウイルス）、および人工染色体（例えば、ＹＡＣ）が含まれる。当業者は、標準的な組み換え技術により発現ベクターを構築することが十分にできる。実施態様において、ｈＭ３Ｄｑ、ｈＭ４Ｄｉ、またはＫＯＲＤをコードする核酸を含む発現ベクターは、患者の細胞に送達される。前記核酸分子は、治療上有効なレベルを達成できるように取り込まれ、有効に発現されうる形態で患者の細胞に送達される。このような送達により、標的部位における神経は、ｈＭ３Ｄｑ、ｈＭ４Ｄｉ、またはＫＯＲＤでトランスフェクトされ、治療有効レベルの活性化または阻害が達成できるように合成リガンドに反応するように作成することができる。

実施態様において、前記ベクターは、安定に組み込まれるベクターまたは安定に組み込まれないベクターであってもよい。適当なベクターの例は、レンチウイルスおよびアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）である。レンチウイルスは、レトロウイルスのサブクラスである。レンチウイルスは、神経などの分裂していない細胞のゲノムに組み込むことができる。レンチウイルスは、高い効率の感染、導入遺伝子の長期の安定な発現および低い免疫原性によって特徴付けられる。実施態様において、レンチウイルスベクターは、ｈＭ３Ｄｑ、ｈＭ４Ｄｉ、またはＫＯＲＤ受容体遺伝子を脳に送達するために用いられうる。

ＡＡＶは、多くの細胞型に感染することが知られている欠陥パルボウイルスであり、ヒトに非病原性である。ＡＡＶは、分裂および非分裂細胞の両方に感染することができる。実施態様において、ＡＡＶベクターは、ｈＭ３Ｄｑ、ｈＭ４Ｄｉ、またはＫＯＲＤ受容体遺伝子を脳に送達するために本明細書で用いられうる。公知のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）のいずれもが本明細書で用いられてもよく、例えば、例えば、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ８、およびＡＡＶ９は、神経に関して用いられうる。ＡＡＶＲｅｃ３もまた、神経に関して用いられうる。さらなる適当なＡＡＶ血清型は、シュードタイプ、すなわち、異なるウイルス血清型に由来するカプシドおよびゲノムを混合することにより作成される。よって、例えば、ＡＡＶ２／７は、セロタイプ７に由来するカプシドにパッケージされたセロタイプ２のゲノムを含むウイルスを意味する。他の例として、ＡＡＶ２／５、ＡＡＶ２／８、ＡＡＶ２／９などがある。自己相補的アデノ随伴ウイルス（ｓｃＡＡＶ）もまた、ベクターとして用いられてもよい。ＡＡＶは、ＤＮＡの一本鎖をパッケージし、二本鎖合成のプロセスを必要とする一方で、ｓｃＡＡＶは、一緒にアニールする両方の鎖をパッケージして、二本鎖ＤＮＡを形成する。次の鎖の合成を要しないことにより、ｃＡＡＶは細胞での迅速な発現を可能とする。

適当なベクターは、公知技術を用いて当業者によって構築されうる。改変された受容体をコードする遺伝子に加えて、適宜、適当な調節配列（プロモーター配列、ターミネーターフラグメント、ポリアデニル化配列、マーカー遺伝子および他の配列を含む）を含む適当なベクターが選択し、または構築することができる。当業者にとって、プロモーター配列、ターミネーターフラグメント、ポリアデニル化配列、マーカー遺伝子および他の適当な配列を含む適当な調節配列が知られている。本明細書に記載の発現ベクターとして、標的とする宿主細胞における発現を促進するためにコード配列またはＯＲＦに作動可能に連結された適当な配列が含まれる。「作動可能に連結された」配列には、コード配列に隣接するプロモーターなどの発現調節配列および所望の産物の発現を調節するためにトランスで、または末端で作用する発現調節配列が含まれる。

典型的に、前記ベクターには、改変された受容体をコードするＤＮＡの標的細胞内での発現を促進するためのプロモーターが含まれる。前記プロモーターは、脳における選択された導入遺伝子の発現を駆動することができる多くの構成的または誘導的なプロモーターから選択されうる。構成的プロモーターの例には、マウスもしくはヒトＣａＭＫＩＩプロモーター、ＣＭＶ最初期エンハンサー／ニワトリベータ−アクチン（ＣＢＡ）プロモーター−エクソン１−イントロン１エレメント、ＲＳＶ ＬＴＲプロモーター／エンハンサー、ＳＶ４０プロモーター、ＣＭＶプロモーター、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）プロモーター、およびホスホグリセロールキナーゼ（ＰＧＫ）プロモーターが含まれる。

特異性は、例えば、組織もしくは領域特異的なプロモーターを用いて、受容体の領域および細胞型特異的な発現によって排他的に達成されうる。ウイルス遺伝子プロモーターエレメントは、改変された受容体、例えば、ｈＭ３Ｄｑ、ｈＭ４Ｄｉ、またはＫＯＲＤを発現する細胞型の決定の補助となりうる。いくつかのプロモーターは、非特異的（例えば、ＣＡＧ、合成プロモーター）であるが、その他にも、神経特異的（例えば、シナプシン；ｈＳｙｎ）、または特異的神経型に選択的、例えば、ダイノルフィン、エンセファリン、星状細胞に選択的であるＧＦＡＰ（グリア線維酸性タンパク質）、またはＣａＭＫＩＩａもしくはｈＣａＭ２ａ（皮質グルタミン酸作動性細胞に選択的であるが、皮質下ＧＡＢＡ作動性細胞も標的としうる）がある。ＣＡＧプロモーターは、高レベルの発現を促進するために使用することができる強力な合成プロモーターである。ＣＡＧプロモーターは、１）サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）初期エンハンサーエレメント、２）プロモーター（ニワトリベータ−アクチン遺伝子の第１エクソンおよび第１イントロン）、および３）ウサギベータ−グロビン遺伝子のスプライス受容部位からなる。

実施態様において、前記プロモーターは、前脳における発現を促進しうるマウスまたはヒトＣａｍｋＩＩ（アルファＣａＭキナーゼＩＩ遺伝子）プロモーターである。実施態様において、前記ＣａＭＫＩＩプロモーターは、新皮質および海馬における興奮性神経細胞で発現する遺伝子であるマウスα−カルシウム／カルモジュリン依存性キナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）に由来する。特に明記されていない限り、本明細書で用いられる「ＣａＭＫＩＩ」は、マウスＣａＭＫＩＩを意味する。実施態様において、前記ＣａＭＫＩＩプロモーターは、ヒトα−カルシウム／カルモジュリン依存性キナーゼＩＩ（ｈＣａＭＫＩＩ）に由来する。前記ｈＣａＭＫＩＩプロモーターは、本明細書では、「ヒトＣａＭＫ２Ａプロモーター」または「ｈＣａＭＫ２Ａプロモーター」とも称される。他の神経細胞型特異的なプロモーターには、ＮＳＥプロモーター、チロシンヒドロキシラーゼプロモーター、ミエリン塩基性タンパク質プロモーター、グリア線維酸性タンパク質プロモーター、およびニューロフィラメント遺伝子（重、中間、軽）プロモーターが含まれる。

発現調節配列にはまた、適当な転写開始、終結、およびエンハンサー配列；効率的なプロセッシングシグナル、例えば、スプライシングおよびポリアデニル化シグナル；細胞質核酸を安定化する配列；翻訳効率を高める配列（例えば、Ｋｏｚａｋコンセンサス配列）；核酸またはタンパク質の安定性を高める配列；所望であれば、産物プロセッシングおよび／または分泌を高める配列が含まれうる。多くの様々な発現調節配列（天然および非天然、構成的、誘導および／または組織特異的を含む）が当該技術分野で知られており、所望される発現タイプに応じて本明細書で用いられうる。

プロモーターに加えて、真核細胞のための発現調節配列には、一般に、エンハンサー（例えば、免疫グロブリン遺伝子、ＳＶ４０、ＣＭＶなどに由来するもの）、およびポリアデニル化配列（スプライスドナーおよび受容部位を含んでいてもよい）が含まれる。前記ポリアデニル化配列は、一般に、コード配列の３’末端側で３’側のＩＴＲ配列の５’側に挿入される。本明細書に記載のベクターで用いることができるポリＡシグナルの例示的な例としては、当該技術分野で知られているポリＡ配列（例えば、ＡＡＴＡＡＡ、ＡＴＴＡＡＡ、またはＡＧＴＡＡＡ）、ウシ成長ホルモンポリＡ配列（ＢＧＨｐＡ）、ウサギベータグロビンポリＡ配列（ｒβｇｐＡ）、または別の適当な異種性もしくは内在性ポリＡ配列が含まれる。

本明細書に記載の有用な調節配列には、イントロン、例えば、プロモーター／エンハンサー配列とコード配列との間に位置するものも含まれうる。１つの有用なイントロン配列は、ＳＶ４０に由来し、ＳＶ４０Ｔイントロン配列と称される。別のものとして、ウッドチャック肝炎ウイルス転写後エレメント（ＷＰＲＥ）が含まれる。ＷＰＲＥは、転写されるとき、発現を高める三次構造を作り出すＤＮＡ配列である。

本明細書に記載のベクターには、レポーター遺伝子、例えば、フルオロフォアをコードするものが含まれうる。フルオロフォアは、通常、特定の周波数において、励起により光を再度発することができる蛍光化合物である。それらは、例えば、タンパク質を局在させることを可能にするタンパク質に結合できるタンパク質に結合することができるタグまたはマーカーとして使用することができる。多くの適当なフルオロフォアは、当該技術分野で知られている。それらは、それらが発する色、例えば、青色、シアン、緑色、黄色、オレンジ色、赤色などによって分類されうる。例えば、ｍＣｈｅｒｒｙ、ｍＲａｓｂｅｒｒｙ、ｍＴｏｍａｔｏおよびｍＲｕｂｙは、赤色フルオロフォアタンパク質であり；ｃｉｔｒｉｎｅ、ｖｅｎｕｓ、およびＥＹＦＰは、黄色フルオロフォアタンパク質である。緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）は、一般的に用いられるフルオロフォアである。

下記ベクターには、ｈＭ３ＤｑまたはｈＭ４Ｄｉの改変された受容体が含まれ、本明細書における使用に適当であり、ならびＡｄｄｇｅｎｅ（75 Sidney Street, Cambridge, Massachusetts 02139）から商業的に利用可能である：ｐＡＡＶ−ＧＦＡＰ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ｍＣｈｅｒｒｙ−Ｇｉに結合したＭ４Ｄ ＤＲＥＡＤＤ（ＧＦＡＰプロモーターの制御下でｍＣｈｅｒｒｙに融合）（５０４７９）；ｐＡＡＶ−ＧＦＡＰ−ｈＭ３Ｄ（Ｇｑ）−ｍＣｈｅｒｒｙ−Ｇｑに結合したｈＭ３Ｄ ＤＲＥＡＤＤ（ＧＦＡＰプロモーターの制御下でｍＣｈｅｒｒｙに融合）（５０４７８）；ｐＡＡＶ−ＣａＭＫＩＩａ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ｍＣｈｅｒｒｙ−Ｇｉに結合したｈＭ４Ｄ ＤＲＥＡＤＤ（ＣａＭＫＩＩａプロモーターの制御下でｍＣｈｅｒｒｙに融合）（５０４７７）；ｐＡＡＶ−ＣａＭＫＩＩａ−ｈＭ３Ｄ（Ｇｑ）−ｍＣｈｅｒｒｙ−Ｇｑに結合したｈＭ３Ｄ ＤＲＥＡＤＤ（ＣａＭＫＩＩａプロモーターの制御下でｍＣｈｅｒｒｙに融合）（５０４７６）；ｐＡＡＶ−ｈＳｙｎ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ｍＣｈｅｒｒｙ−Ｇｉに結合したｈＭ４Ｄ ＤＲＥＡＤＤ（ヒトシナプシンプロモーターの制御下でｍＣｈｅｒｒｙに融合）（５０４７５）；ｐＡＡＶ−ｈＳｙｎ−ｈＭ３Ｄ（Ｇｑ）−ｍＣｈｅｒｒｙ−Ｇｑに結合したｈＭ３Ｄ ＤＲＥＡＤＤ（ヒトシナプシンプロモーターの制御下でｍＣｈｅｒｒｙに融合）（５０４７４）；ｐＡＡＶ−ＧＦＡＰ−ＨＡ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ＩＲＥＳ−ｍＣｉｔｒｉｎｅ−Ｇｉに結合したｈＭ４Ｄ−ＩＲＥＳ−ｍＣｉｔｒｉｎｅ（ＧＦＡＰプロモーターの制御下）（ＨＡタグを含む）（５０４７１）；ｐＡＡＶ−ＧＦＡＰ−ＨＡ−ｈＭ３Ｄ（Ｇｑ）−ＩＲＥＳ−ｍＣｉｔｒｉｎｅ−Ｇｑに結合したｈＭ３Ｄ−ＩＲＥＳ−ｍＣｉｔｒｉｎｅ（ＧＦＡＰプロモーターの制御下）（ＨＡタグを含む）（５０４７０）；ｐＡＡＶ−ＣａＭＫＩＩａ−ＨＡ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ＩＲＥＳ−ｍＣｉｔｒｉｎｅ−Ｇｉに結合したｈＭ４Ｄ−ＩＲＥＳ−ｍＣｉｔｒｉｎｅ（ＣａＭＫＩＩａプロモーターの制御下）（５０４６７）；ｐＡＡＶ−ＣａＭＫＩＩａ−ＨＡ−ｈＭ３Ｄ（Ｇｑ）−ＩＲＥＳ−ｍＣｉｔｒｉｎｅ−Ｇｑに結合したｈＭ３Ｄ−ＩＲＥＳ−ｍＣｉｔｒｉｎｅ（ＣａＭＫＩＩａプロモーターの制御下）（５０４６６）；ｐＡＡＶ−ｈＳｙｎ−ＨＡ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ＩＲＥＳ−ｍＣｉｔｒｉｎｅ−Ｇｉに結合したｈＭ４Ｄ−ＩＲＥＳ−ｍＣｉｔｒｉｎｅ（ヒトシナプシンプロモーターの制御下）（５０４６４）；およびｐＡＡＶ−ｈＳｙｎ−ＨＡ−ｈＭ３Ｄ（Ｇｑ）−ＩＲＥＳ−ｍＣｉｔｒｉｎｅ−Ｇｑに結合したｈＭ３Ｄ−ＩＲＥＳ−ｍＣｉｔｒｉｎｅ（ヒトシナプシンプロモーターの制御下）（５０４６３）。ヒトインフルエンザ血球凝集素（ＨＡ）は、ヒトインフルエンザウイルスの感染に必要とされる表面糖タンパク質である。前記ＨＡタグは、アミノ酸９８〜１０６に相当するＨＡ分子に由来する。これは、発現ベクター中の一般的なエピトープタグとして広く用いられている。

実施態様において、前記発現ベクターは、ｐＡＭ／ＣａＭＫＩＩ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ＷＰＲＥ−ＢＧＨｐＡである。ｐＡＭ／ＣａＭＫＩＩ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ＷＰＲＥ−ＢＧＨｐＡのプラスミドマップは、図１に記載されている。核酸配列［配列番号：１］は、図２Ａ、２Ｂ、および２Ｃに示される。表Ｉは、ｐＡＭ／ＣａＭＫＩＩ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ＷＰＲＥ−ＢＧＨｐＡを注釈する。
表Ｉ

ｐＡＭ／ＣａＭＫＩＩ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ＷＰＲＥ−ＢＧＨｐＡを構築するために、Ａｄｄｇｅｎｅ（75 Sidney Street, Cambridge, Massachusetts 02139）から商業的に利用可能であるｐＡＡＶ−ＣａＭＫＩＩａ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ｍＣｈｅｒｒｙプラスミドに由来する全長ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）コード領域（１，４３７ｂｐ）を含むフラグメント（カタログ番号：５０４７７，Ｂｒｙａｎ Ｒｏｔｈ研究室に寄託）を、下記プライマーを用いてＰＣＲにより増幅する：
ATC TAG GAA TTC ATG GCC AAC TTC ACA CCT GTC［配列番号：３］順向き
ATC TAG AAG CTT CTA CCT GGC AGT GCC GAT GTT CCG［配列番号：４］逆向き。

順向きプライマーは、ＥｃｏＲＩ制限酵素認識部位および６個の保護ヌクレオチドを伸長する。逆向きプライマーは、ｈＭ４Ｄ起源のタグ終始コドン（逆向き相補体−ＣＴＡ）、続いてＨｉｎｄＩＩＩ制限酵素認識部位および６個の保護ヌクレオチドを伸長する。１，４６１ｂｐのＰＣＲフラグメントをＥｃｏＲＩ＋ＨｉｎｄＩＩＩで切断し、同一の制限酵素で切断したプラスミドｐＡＭ／ＣａＭＫＩＩ−ｐＬ−ＷＰＲＥ−ｂＧＨｐＡに挿入する。発現カセットの完成は配列決定法により確認する。

実施態様において、前記発現ベクターは、ｐＡＭ／ｈＣａＭＫ２Ａ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ＷＰＲＥ−ＢＧＨｐＡである。ｐＡＭ／ｈＣａＭＫ２Ａ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ＷＰＲＥ−ＢＧＨｐＡのプラスミドマップは、図４に記載されている。前記核酸配列［配列番号：５］は、図５Ａ、５Ｂ、および５Ｃに示される。表ＩＩは、ｐＡＭ／ｈＣａＭＫ２Ａ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ＷＰＲＥ−ＢＧＨｐＡを注釈する。
表ＩＩ

図６Ａ〜６Ｋは、ｐＡＭ／ｈＣａＭＫ２Ａ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ＷＰＲＥ−ＢＧＨｐＡの構成の位置とヌクレオチド配列との相関関係を示す模式図である。

実施態様において、本明細書に記載されるｐＡＭ／ＣａＭＫＩＩ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ＷＰＲＥ−ＢＧＨｐＡベクターまたはｐＡＭ／ｈＣａＭＫ２Ａ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ＷＰＲＥ−ＢＧＨｐＡベクターは、合成リガンドとともに、発作性疾患を治療するために使用される。発作性疾患（複雑部分発作に関するもの、例えば、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）を含む）は、てんかんの最も難治性形態のうちの１つである。ある例において、ある側頭葉は、発作起源の部位（てんかん発作性領域）として定義され、前側海馬を含む内側側頭葉は、本明細書に記載の方法に従って標的とされうる。発作性疾患は、興奮と抑制との不均衡から生じうる。興奮のアンタゴニスト作用と抑制の亢進は、発作性疾患における少なくとも１つの症状の改善を供しうる。

発作性疾患の例には、てんかん、全身性強直性間代性発作を伴うてんかん発作、ミオクロニー欠神てんかん、前頭葉てんかん、側頭葉てんかん、ランドウ・クレフナー症候群、ラスムッセン症候群、ドラベ症候群、ドゥーゼ症候群、ＣＤＫＬ５障害、点頭てんかん（ウエスト症候群）、若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）、ワクチン関連脳症、難治性小児期てんかん（ＩＣＥ）、レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）、レット症候群、大田原症候群、ＣＤＫＬ５障害、小児欠神てんかん、本態性振戦、急性頻回発作、良性ローランドてんかん、てんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態（ＳＲＳＥ）、ＰＣＤＨ１９小児てんかん、脳腫瘍誘発発作、過誤腫誘発発作、薬物離脱誘発発作、アルコール離脱誘発発作、増加した発作活動、または再発発作（連続性もしくは群発性発作とも呼ばれる）が含まれる。実施態様において、前記発作性疾患は、ナトリウムチャネルタンパク質１型サブユニットアルファ（Ｓｃｎ１ａ）関連障害に関連する。実施態様において、前記発作性疾患は、焦点発作によって特徴付けられる。実施態様において、前記発作性疾患は、限局性皮質異形成である。実施態様において、前記ＦＣＤは、Ｉ型ＦＣＤである。実施態様において、前記ＦＣＤは、Ｉａ型ＦＣＤである。実施態様において、前記ＦＣＤは、Ｉｂ型ＦＣＤである。実施態様において、前記ＦＣＤは、Ｉｃ型ＦＣＤである。実施態様において、前記ＦＣＤは、ＩＩ型ＦＣＤである。実施態様において、前記ＦＣＤは、ＩＩａ型ＦＣＤである。実施態様において、前記ＦＣＤは、ＩＩｂ型ＦＣＤである。実施態様において、前記ＦＣＤは、ＩＩＩ型ＦＣＤである。実施態様において、前記ＦＣＤは、ＩＩＩａ型ＦＣＤである。実施態様において、前記ＦＣＤは、ＩＩＩｂ型ＦＣＤである。実施態様において、前記ＦＣＤは、ＩＩＩｃ型ＦＣＤである。実施態様において、前記発作性疾患は、脳腫瘍、すなわち、脳腫瘍誘発発作、例えば、神経節膠腫、神経膠腫−低グレードおよび高グレード（未分化星状細胞腫、未分化乏突起膠腫、未分化乏突起星細胞腫、および未分化上衣腫を含む）、グリア芽腫、または髄膜腫に関連する。実施態様において、前記発作性疾患は、脳過誤腫、すなわち、過誤腫誘発発作、例えば、結節性硬化症（ＴＳＣ）または灰白隆起過誤腫に関連する。

実施態様において、前記発作性疾患は、てんかん重積状態（ＳＥ）である。ＳＥは、５分以上のてんかん性発作または５分以内に２回以上の発作（その間にそのヒトを正常が正常に戻ることない）によって特徴付けられる。ＳＥは、治療が遅れれば死を招きうる危険な状態でありうる。ＳＥは、腕と足の収縮と伸長の規則的なパターンを伴う痙攣性であるか、あるいは比較的長期間の意識の個人のレベルにおける変化を伴うが、発作活性による四肢の大きな屈曲と伸長を伴わない非痙攣性でありうる。痙攣性ＳＥ（ＣＳＥ）は、（ａ）強直間代性ＳＥ、（ｂ）強直性ＳＥ、（ｃ）間代性ＳＥ、および（ｄ）ミオクローヌス性ＳＥにさらに分類されうる。非痙攣性ＳＥ（ＮＣＳＥ）は、異常な精神状態、無応答性、眼球運動異常、持続的な電気記録発作、および抗痙攣薬に対する反応の可能性によって特徴付けられる。

発作性疾患の症状として、下記に限定されないが、運動失調、歩行障害、発話障害、発声、不随意的な笑い、認知障害、運動能力の異常、臨床的発作、潜在性発作、低血圧、筋緊張亢進、流涎、おしゃべり行動（mouthing behavior）、前兆、繰り返し行動、および異常感覚に関するエピソードが含まれうる。実施態様において、提供される方法および組成物は、１つまたはそれ以上の異なるタイプの発作を減少させ、または予防しうる。一般に、発作には、繰り返し行動、異常感覚、およびそれらの組み合わせが含まれうる。発作は、焦点発作（部分発作とも称される）と全般発作に分類することができる。焦点発作は、脳の片側のみに影響を及ぼす一方、全般発作は、脳の両側に影響を及ぼす。焦点発作の具体的なタイプとして、単純焦点発作、複雑焦点発作、および二次性全般発作が含まれる。単純焦点発作は、特定の葉（例えば、側頭葉、前頭葉、頭頂葉、または後頭葉）に限定され、または集中されうる。複雑焦点発作は、一般に、単純焦点発作より１つの半球の広い部分に影響を及ぼすが、共通して側頭葉または前頭葉で起こる。焦点発作が、脳の片側（半球）から両側に広がると、前記発作は、二次性全般発作と称される。全般発作の具体的なタイプとして、欠神発作（小発作とも称される）、強直性発作、弛緩性発作、ミオクローヌス発作、強直間代発作（大発作とも称される）、および間代性発作が含まれる。本明細書に記載の治療方法は、前記症状の１つまたはそれ以上の改善を供することを含みうる。

患者における発作性疾患に関連する異常な電気インパルスの位置または疑わしい位置が決定されると、本開示による目的とする治療を実施することができる。脳にける異常な電気活性の位置を調べる方法は、当該技術分野でよく知られている。脳における異常な電気を示す領域のいずれも本明細書に記載の治療のための標的とすることができるが、発作性疾患に関連することが知られ、目的とする治療を受けることができる脳の領域として、以下に限定されないが、側頭葉、前頭葉、後頭葉、および頭頂葉が含まれる。例えば、側頭葉は、局在するてんかん発作の一般的な部位でありうる。ある場合において、側頭葉で始まった発作は、脳の他の部分に広がりうる。実施態様において、治療の標的となりうる側頭葉の具体的な領域として、海馬、聴覚前庭皮質、内側側頭葉、および扁桃体などの大脳辺縁系の構造が含まれる。実施態様において、標的となりうる後頭葉の具体的な領域として、例えば、一次視覚野が含まれる。実施態様において、標的となりうる頭頂葉の具体的な領域として、例えば、外側中心後回が含まれる。実施態様において、一次体性感覚皮質の位置が標的となりうる。実施態様において、標的となりうる前頭葉の具体的な領域として、例えば、運動皮質、嗅覚味覚野が含まれる。実施態様において、異常な電気活性を示すものとして同定されている脳の大半の領域は、標的とすることができる。ある場合において、発作性疾患の徴候は、脳の特定の領域内で生じ、他の領域に広がりうる。例えば、発作性疾患の徴候は、海馬または周辺の構造内で生じうる。実施態様において、異常な電気活性の起源部位であることが決定された領域が標的となりうる。

脳内の標的部位に物質を直接投与するための方法は周知である。例えば、孔、例えば、頭蓋穿孔は、頭蓋に穴を開けられ、適当に大きさのニードルがベクターを標的部位に送達するために用いられうる。実施態様において、頭蓋の一部は、標的部位またはその近くで硬膜を暴露するために除去され（開頭）、ベクターは標的部位に直接投与することができる。実施態様において、ベクターは、周囲組織への最小の損傷でベクターの所望の領域への正確な送達のために定位配置（stereotaxic coordinates）、マイクロピペットおよび自動ポンプを用いて頭蓋内に注射される。実施態様において、脳における領域を標的として、ｈＭ３Ｄｑ、ｈＭ４Ｄｉ、またはＫＯＲＤをコードするベクターを含む医薬組成物を送達するために用いられうる。前記組成物は、即時、または一定期間、例えば、１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分またはそれ以上かけて投与することができる。脳における標的部位へのベクター送達後、十分な時間が標的位置でｈＭ３Ｄｑ、ｈＭ４Ｄｉ、またはＫＯＲＤを発現させるために通過することを可能としうる。

実施態様において、本明細書に記載のベクターを含む医薬組成物は、全身に投与することができる。全身送達には、経口、頬側、舌下、経直腸、局所、鼻腔内、膣内、および非経口投与様式が含まれる。非経口投与様式の例として、静脈内、腹腔内、筋肉内、および皮下投与様式が含まれる。実施態様において、前記ベクターは、脳における標的部位に接触し、ｈＭ３Ｄｑ、ｈＭ４Ｄｉ、またはＫＯＲＤをコードする核酸を送達し、ｈＭ３Ｄｑ、ｈＭ４Ｄｉ、またはＫＯＲＤの発現を生じ、作用する（例えば、合成リガンドにより活性されると神経シグナル伝達ネットワークを調節する）まで循環する。

上記に記載されるように、本明細書に記載の合成リガンドには、クロザピンＮ−オキシド（ＣＮＯ）であるペルラピンが含まれる。ＣＮＯは、８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］（１，４）ジアゼピンＮ−オキシドとしても称されうる。実施態様において、ＣＮＯは、物質を脳に投与するための公知の方法（例えば、直接注射）によって脳における標的部位に直接投与することができる。実施態様において、ＣＮＯは、患者に対して全身に投与することができる。全身送達には、経口、頬側、舌下、経直腸、局所、鼻腔内、膣内、および非経口投与様式が含まれる。非経口投与様式の例には、静脈内、腹腔内、筋肉内、および皮下投与様式が含まれる。

適当で有効なＣＮＯ用量は、ＤＲＥＡＤＤ受容体の発現レベル、感染される細胞型、所望されるＤＲＥＡＤＤ活性化期間、および治療される種に基づいて変動しうる。実施態様において、ＣＮＯ投与は、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲でありうる。実施態様において、発作性疾患を治療するためのＣＮＯを含む医薬組成物は、例えば、約０．０１〜５００ｍｇ、０．１〜５００ｍｇ、０．１〜４５０ｍｇ、０．１〜３００ｍｇ、０．１〜２５０ｍｇ、０．１〜２００ｍｇ、０．１〜１７５ｍｇ、０．１〜１５０ｍｇ、０．１〜１２５ｍｇ、０．１〜１００ｍｇ、０．１〜７５ｍｇ、０．１〜５０ｍｇ、０．１〜３０ｍｇ、０．１〜２５ｍｇ、０．１〜２０ｍｇ、０．１〜１５ｍｇ、０．１〜１０ｍｇ、０．１〜５ｍｇ、０．１〜１ｍｇ、０．５〜５００ｍｇ、０．５〜４５０ｍｇ、０．５〜３００ｍｇ、０．５〜２５０ｍｇ、０．５〜２００ｍｇ、０．５〜１７５ｍｇ、０．５〜１５０ｍｇ、０．５〜１２５ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、０．５〜７５ｍｇ、０．５〜５０ｍｇ、０．５〜３０ｍｇ、０．５〜２５ｍｇ、０．５〜２０ｍｇ、０．５〜１５ｍｇ、０．５〜１０ｍｇ、０．５〜５ｍｇ、０．５〜１ｍｇ、１〜５００ｍｇ、１〜４５０ｍｇ、１〜３００ｍｇ、１〜２５０ｍｇ、１〜２００ｍｇ、１〜１７５ｍｇ、１〜１５０ｍｇ、１〜１２５ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜７５ｍｇ、１〜５０ｍｇ、１〜３０ｍｇ、１〜２５ｍｇ、１〜２０ｍｇ、１〜１５ｍｇ、１〜１０ｍｇ、１〜５ｍｇ、５〜５００ｍｇ、５〜４５０ｍｇ、５〜３００ｍｇ、５〜２５０ｍｇ、５〜２００ｍｇ、５〜１７５ｍｇ、５〜１５０ｍｇ、５〜１２５ｍｇ、５〜１００ｍｇ、５〜７５ｍｇ、５〜５０ｍｇ、５〜３０ｍｇ、５〜２５ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜１５ｍｇ、５〜１０ｍｇ、１０〜５００ｍｇ、１０〜４５０ｍｇ、１０〜３００ｍｇ、１０〜２５０ｍｇ、１０〜２００ｍｇ、１０〜１７５ｍｇ、１０〜１５０ｍｇ、１０〜１２５ｍｇ、１０〜１００ｍｇ、１０〜７５ｍｇ、１０〜５０ｍｇ、１０〜３０ｍｇ、１０〜２５ｍｇ、１０〜２０ｍｇ、１０〜１５ｍｇ、１５〜５００ｍｇ、１５〜４５０ｍｇ、１５〜３００ｍｇ、１５〜２５０ｍｇ、１５〜２００ｍｇ、１５〜１７５ｍｇ、１５〜１５０ｍｇ、１５〜１２５ｍｇ、１５〜１００ｍｇ、１５〜７５ｍｇ、１５〜５０ｍｇ、１５〜３０ｍｇ、１５〜２５ｍｇ、１５〜２０ｍｇ、２０〜５００ｍｇ、２０〜４５０ｍｇ、２０〜３００ｍｇ、２０〜２５０ｍｇ、２０〜２００ｍｇ、２０〜１７５ｍｇ、２０〜１５０ｍｇ、２０〜１２５ｍｇ、２０〜１００ｍｇ、２０〜７５ｍｇ、２０〜５０ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、２０〜２５ｍｇ、２５〜５００ｍｇ、２５〜４５０ｍｇ、２５〜３００ｍｇ、２５〜２５０ｍｇ、２５〜２００ｍｇ、２５〜１７５ｍｇ、２５〜１５０ｍｇ、２５〜１２５ｍｇ、２５〜１００ｍｇ、２５〜８０ｍｇ、２５〜７５ｍｇ、２５〜５０ｍｇ、２５〜３０ｍｇ、３０〜５００ｍｇ、３０〜４５０ｍｇ、３０〜３００ｍｇ、３０〜２５０ｍｇ、３０〜２００ｍｇ、３０〜１７５ｍｇ、３０〜１５０ｍｇ、３０〜１２５ｍｇ、３０〜１００ｍｇ、３０〜７５ｍｇ、３０〜５０ｍｇ、４０〜５００ｍｇ、４０〜４５０ｍｇ、４０〜４００ｍｇ、４０〜２５０ｍｇ、４０〜２００ｍｇ、４０〜１７５ｍｇ、４０〜１５０ｍｇ、４０〜１２５ｍｇ、４０〜１００ｍｇ、４０〜７５ｍｇ、４０〜５０ｍｇ、５０〜５００ｍｇ、５０〜４５０ｍｇ、５０〜３００ｍｇ、５０〜２５０ｍｇ、５０〜２００ｍｇ、５０〜１７５ｍｇ、５０〜１５０ｍｇ、５０〜１２５ｍｇ、５０〜１００ｍｇ、５０〜７５ｍｇ、７５〜５００ｍｇ、７５〜４５０ｍｇ、７５〜３００ｍｇ、７５〜２５０ｍｇ、７５〜２００ｍｇ、７５〜１７５ｍｇ、７５〜１５０ｍｇ、７５〜１２５ｍｇ、７５〜１００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、１００〜４５０ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、１００〜２５０ｍｇ、１００〜２００ｍｇ、１００〜１７５ｍｇ、１００〜１５０ｍｇ、１００〜１２５ｍｇ、１２５〜５００ｍｇ、１２５〜４５０ｍｇ、１２５〜３００ｍｇ、１２５〜２５０ｍｇ、１２５〜２００ｍｇ、１２５〜１７５ｍｇ、１２５〜１５０ｍｇ、１５０〜５００ｍｇ、１５０〜４５０ｍｇ、１５０〜３００ｍｇ、１５０〜２５０ｍｇ、１５０〜２００ｍｇ、２００〜５００ｍｇ、２００〜４５０ｍｇ、２００〜３００ｍｇ、２００〜２５０ｍｇ、２５０〜５００ｍｇ、２５０〜４５０ｍｇ、２５０〜３００ｍｇ、３００〜５００ｍｇ、３００〜４５０ｍｇ、３００〜４００ｍｇ、３００〜３５０ｍｇ、３５０〜５００ｍｇ、３５０〜４５０ｍｇ、３５０〜４００ｍｇ、４００〜５００ｍｇ、４００〜４５０ｍｇの量、例えば、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、および５００ｍｇでＣＮＯを含みうる。ＣＮＯの適当な用量は、発作性疾患に罹っている患者に１日１回、２回、３回、４回、５回、もしくは６回、１日おき、１週間に１回、または１ヶ月に１回で投与されうる。

実施態様において、ＣＮＯは、０．１〜２００ｍｇ／投与の用量において１日２回（例えば、朝と晩）、または１日３回（例えば、朝、昼、および就寝時）発作性疾患に罹っている患者に投与される。実施態様において、ＣＮＯは、１回またはそれ以上の用量において１０００ｍｇ／日（１日あたり）、６００ｍｇ／日、５５０ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、４５０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、３５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、５ｍｇ／日、４ｍｇ／日、３ｍｇ／日、３ｍｇ／日、２ｍｇ／日、１ｍｇ／日で発作性疾患に罹っている患者に投与される。実施態様において、成人の用量は、１日あたり約０．０５〜５００ｍｇであり、１日あたり７５０ｍｇまで増加させることができる。用量は、幼児と子供のために成人より低くすることができる。実施態様において、幼児または小児の用量は、１日１回あたり、または２、３または４回の分割用量で約０．１〜５０ｍｇとすることができる。実施態様において、小児の用量は、０．７５ｍｇ／ｋｇ／日から１．５ｍｇ／ｋｇ／日でありうる。実施態様において、前記患者は、低用量で開始されてもよく、用量は、時間とともに増大される。

ペルラピンはまた、合成リガンドとして投与されうる。ペルラピンは、６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１１Ｈ−ジゼンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンまたは６−（４−メチルピペラジン−１−イル）モルファントリジンとも称されうる。実施態様において、ペルラピンは、物質を脳に投与するための公知の手法（例えば、直接注射）によって脳における標的部位に直接投与することができる。実施態様において、ペルラピンは、前記対象に全身に投与することができる。全身送達には、経口、頬側、舌下、経直腸、局所、鼻腔内、膣内、および非経口投与様式が含まれる。非経口投与様式の例には、静脈内、腹腔内、筋肉内、および皮下投与様式が含まれる。

適当で有効なペルラピン用量は、ＤＲＥＡＤＤ受容体の発現レベル、感染される細胞型、所望されるＤＲＥＡＤＤ活性化の期間、および治療される種に基づいて変動しうる。実施態様において、ペルラピン投与は、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇの範囲でありうる。

実施態様において、発作性疾患を治療するためのペルラピンを含む医薬組成物には、ペルラピンが、例えば、０．１ｍｇ〜７５ｍｇ、０．１ｍｇ〜７０ｍｇ、０．１ｍｇ〜６５ｍｇ、０．１ｍｇ〜５５ｍｇ、０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、０．１ｍｇ〜４５ｍｇ、０．１ｍｇ〜４０ｍｇ、０．１ｍｇ〜３５ｍｇ、０．１ｍｇ〜３０ｍｇ、０．１ｍｇ〜２５ｍｇ、０．１ｍｇ〜２０ｍｇ、０．１ｍｇ〜１５ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、０．５ｍｇ〜７５ｍｇ、０．５ｍｇ〜７０ｍｇ、０．５ｍｇ〜６５ｍｇ、０．５ｍｇ〜５５ｍｇ、０．５ｍｇ〜５０ｍｇ、０．５ｍｇ〜４５ｍｇ、０．５ｍｇ〜４０ｍｇ、０．５ｍｇ〜３５ｍｇ、０．５ｍｇ〜３０ｍｇ、０．５ｍｇ〜２５ｍｇ、０．５ｍｇ〜２０ｍｇ、０．５〜１５ｍｇ、０．５〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜７５ｍｇ、１ｍｇ〜７０ｍｇ、１ｍｇ〜６５ｍｇ、１ｍｇ〜５５ｍｇ、１ｍｇ〜５０ｍｇ、１ｍｇ〜４５ｍｇ、１ｍｇ〜４０ｍｇ、１ｍｇ〜３５ｍｇ、１ｍｇ〜３０ｍｇ、１ｍｇ〜２５ｍｇ、１ｍｇ〜２０ｍｇ、１ｍｇ〜１５ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、１．５ｍｇ〜７５ｍｇ、１．５ｍｇ〜７０ｍｇ、１．５ｍｇ〜６５ｍｇ、１．５ｍｇ〜５５ｍｇ、１．５ｍｇ〜５０ｍｇ、１．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１．５ｍｇ〜４０ｍｇ、１．５ｍｇ〜３５ｍｇ、１．５ｍｇ〜３０ｍｇ、１．５ｍｇ〜２５ｍｇ、１．５ｍｇ〜２０ｍｇ、１．５ｍｇ〜１５ｍｇ、１．５ｍｇ〜１０ｍｇ、２ｍｇ〜７５ｍｇ、２ｍｇ〜７０ｍｇ、２ｍｇ〜６５ｍｇ、２ｍｇ〜５５ｍｇ、２ｍｇ〜５０ｍｇ、２ｍｇ〜４５ｍｇ、２ｍｇ〜４０ｍｇ、２ｍｇ〜３５ｍｇ、２ｍｇ〜３０ｍｇ、２ｍｇ〜２５ｍｇ、２ｍｇ〜２０ｍｇ、２ｍｇ〜１５ｍｇ、２ｍｇ〜１０ｍｇ、２．５ｍｇ〜７５ｍｇ、２．５ｍｇ〜７０ｍｇ、２．５ｍｇ〜６５ｍｇ、２．５ｍｇ〜５５ｍｇ、２．５ｍｇ〜５０ｍｇ、２．５ｍｇ〜４５ｍｇ、２．５ｍｇ〜４０ｍｇ、２．５ｍｇ〜３５ｍｇ、２．５ｍｇ〜３０ｍｇ、２．５ｍｇ〜２５ｍｇ、２．５ｍｇ〜２０ｍｇ、２．５ｍｇ〜１５ｍｇ、２．５ｍｇ〜１０ｍｇ、３ｍｇ〜７５ｍｇ、３ｍｇ〜７０ｍｇ、３ｍｇ〜６５ｍｇ、３ｍｇ〜５５ｍｇ、３ｍｇ〜５０ｍｇ、３ｍｇ〜４５ｍｇ、３ｍｇ〜４０ｍｇ、３ｍｇ〜３５ｍｇ、３ｍｇ〜３０ｍｇ、３ｍｇ〜２５ｍｇ、３ｍｇ〜２０ｍｇ、３ｍｇ〜１５ｍｇ、３ｍｇ〜１０ｍｇ、３．５ｍｇ〜７５ｍｇ、３．５ｍｇ〜７０ｍｇ、３．５ｍｇ〜６５ｍｇ、３．５ｍｇ〜５５ｍｇ、３．５ｍｇ〜５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜４５ｍｇ、３．５ｍｇ〜４０ｍｇ、３．５ｍｇ〜３５ｍｇ、３．５ｍｇ〜３０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２５ｍｇ、３．５ｍｇ〜２０ｍｇ、３．５ｍｇ〜１５ｍｇ、３．５ｍｇ〜１０ｍｇ、４ｍｇ〜７５ｍｇ、４ｍｇ〜７０ｍｇ、４ｍｇ〜６５ｍｇ、４ｍｇ〜５５ｍｇ、４ｍｇ〜５０ｍｇ、４ｍｇ〜４５ｍｇ、４ｍｇ〜４０ｍｇ、４ｍｇ〜３５ｍｇ、４ｍｇ〜３０ｍｇ、４ｍｇ〜２５ｍｇ、４ｍｇ〜２０ｍｇ、４ｍｇ〜１５ｍｇ、４ｍｇ〜１０ｍｇ、４．５ｍｇ〜７５ｍｇ、４．５ｍｇ〜７０ｍｇ、４．５ｍｇ〜６５ｍｇ、４．５ｍｇ〜５５ｍｇ、４．５ｍｇ〜５０ｍｇ、４．５ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇ〜４０ｍｇ、４．５ｍｇ〜３５ｍｇ、４．５ｍｇ〜３０ｍｇ、４．５ｍｇ〜２５ｍｇ、４．５ｍｇ〜２０ｍｇ、４．５ｍｇ〜１５ｍｇ、４．５ｍｇ〜１０ｍｇ、５ｍｇ〜７５ｍｇ、５ｍｇ〜７０ｍｇ、５ｍｇ〜６５ｍｇ、５ｍｇ〜５５ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、５ｍｇ〜４５ｍｇ、５ｍｇ〜４０ｍｇ、５ｍｇ〜３５ｍｇ、５ｍｇ〜３０ｍｇ、５ｍｇ〜２５ｍｇ、５ｍｇ〜２０ｍｇ、５ｍｇ〜１５ｍｇ、または５ｍｇ〜１０ｍｇのペルラピンまたはその医薬的に許容される塩の量で含まれうる。

実施態様において、医薬組成物には、５ｍｇ〜２０ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、４ｍｇ〜６ｍｇ、６ｍｇ〜８ｍｇ、８ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜１２ｍｇ、１２ｍｇ〜１４ｍｇ、１４ｍｇ〜１６ｍｇ、１６ｍｇ〜１８ｍｇ、または１８ｍｇ〜２０ｍｇのペルラピンまたはその医薬的に許容される塩が含まれる。

実施態様において、医薬組成物には、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、または２０ｍｇのペルラピンまたはその医薬的に許容される塩あるいはこのような用量の複数分である量が含まれる。実施態様において、医薬組成物には、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、または４０ｍｇのペルラピンまたはその医薬的に許容される塩が含まれる。

実施態様において、組成物には、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、または２０ｍｇのペルラピンまたはその医薬的に許容される塩あるいはこのような用量の複数分である量が含まれる。

実施態様において、医薬組成物には、約０．０５ｍｇ〜約１００ｍｇのペルラピンまたはその医薬的に許容される塩が含まれる。実施態様において、製剤には、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇのペルラピンまたはその医薬的に許容される塩が含まれる。

ペルラピンの適当な用量は、１日１回、２回、３回、４回、５回または６回、１日おきに、１週間に１回、または１ヶ月に１回で発作性疾患に罹っている患者に投与されうる。実施態様において、ペルラピンは、０．１〜５０ｍｇ／投与の用量において１日２回（例えば、朝と晩）または１日３回（例えば、朝、昼、および就寝時）で発作性疾患に罹っている患者に投与される。実施態様において、ペルラピンは、１回またはそれ以上の用量において２５０ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、３５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、５ｍｇ／日、４ｍｇ／日、３ｍｇ／日、３ｍｇ／日、２ｍｇ／日、１ｍｇ／日で発作性疾患に罹っている患者に投与される。実施態様において、成人の用量は、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇであり、１日あたり２００ｍｇまで増加させることができる。用量は、幼児および子供のために成人より低くすることができる。実施態様において、幼児または小児の用量は、１回で、または２、３もしくは４回分割用量で１日あたり約０．１〜２０ｍｇとすることができる。実施態様において、小児の用量は、０．７５ｍｇ／ｋｇ／日から１．５ｍｇ／ｋｇ／日でありうる。実施態様において、前記患者は、低用量で開始されてもよく、用量は、時間とともに増大される。

ＳＡＬＢはまた、ＫＯＲＤに関連する合成リガンドとして投与されてもよい。実施態様において、ＳＡＬＢは、物質を脳に投与するための公知の手法（例えば、直接注射）によって脳における標的部位に直接投与することができる。実施態様において、ＳＡＬＢは、患者に全身に投与することができる。全身送達には、経口、頬側、舌下、経直腸、局所、鼻腔内、膣内、および非経口投与様式が含まれる。非経口投与様式の例には、静脈内、腹腔内、筋肉内、および皮下投与様式が含まれる。

適当で有効なＳＡＬＢ用量は、ＤＲＥＡＤＤ受容体の発現レベル、感染される細胞型、所望されるＤＲＥＡＤＤ活性化の期間、および治療される種に基づいて変動しうる。実施態様において、ＳＡＬＢ投与は、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲でありうる。実施態様において、発作性疾患を治療するためのＳＡＬＢを含む医薬組成物には、ＳＡＬＢが、例えば、約０．０１〜５００ｍｇ、０．１〜５００ｍｇ、０．１〜４５０ｍｇ、０．１〜３００ｍｇ、０．１〜２５０ｍｇ、０．１〜２００ｍｇ、０．１〜１７５ｍｇ、０．１〜１５０ｍｇ、０．１〜１２５ｍｇ、０．１〜１００ｍｇ、０．１〜７５ｍｇ、０．１〜５０ｍｇ、０．１〜３０ｍｇ、０．１〜２５ｍｇ、０．１〜２０ｍｇ、０．１〜１５ｍｇ、０．１〜１０ｍｇ、０．１〜５ｍｇ、０．１〜１ｍｇ、０．５〜５００ｍｇ、０．５〜４５０ｍｇ、０．５〜３００ｍｇ、０．５〜２５０ｍｇ、０．５〜２００ｍｇ、０．５〜１７５ｍｇ、０．５〜１５０ｍｇ、０．５〜１２５ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、０．５〜７５ｍｇ、０．５〜５０ｍｇ、０．５〜３０ｍｇ、０．５〜２５ｍｇ、０．５〜２０ｍｇ、０．５〜１５ｍｇ、０．５〜１０ｍｇ、０．５〜５ｍｇ、０．５〜１ｍｇ、１〜５００ｍｇ、１〜４５０ｍｇ、１〜３００ｍｇ、１〜２５０ｍｇ、１〜２００ｍｇ、１〜１７５ｍｇ、１〜１５０ｍｇ、１〜１２５ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜７５ｍｇ、１〜５０ｍｇ、１〜３０ｍｇ、１〜２５ｍｇ、１〜２０ｍｇ、１〜１５ｍｇ、１〜１０ｍｇ、１〜５ｍｇ、５〜５００ｍｇ、５〜４５０ｍｇ、５〜３００ｍｇ、５〜２５０ｍｇ、５〜２００ｍｇ、５〜１７５ｍｇ、５〜１５０ｍｇ、５〜１２５ｍｇ、５〜１００ｍｇ、５〜７５ｍｇ、５〜５０ｍｇ、５〜３０ｍｇ、５〜２５ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜１５ｍｇ、５〜１０ｍｇ、１０〜５００ｍｇ、１０〜４５０ｍｇ、１０〜３００ｍｇ、１０〜２５０ｍｇ、１０〜２００ｍｇ、１０〜１７５ｍｇ、１０〜１５０ｍｇ、１０〜１２５ｍｇ、１０〜１００ｍｇ、１０〜７５ｍｇ、１０〜５０ｍｇ、１０〜３０ｍｇ、１０〜２５ｍｇ、１０〜２０ｍｇ、１０〜１５ｍｇ、１５〜５００ｍｇ、１５〜４５０ｍｇ、１５〜３００ｍｇ、１５〜２５０ｍｇ、１５〜２００ｍｇ、１５〜１７５ｍｇ、１５〜１５０ｍｇ、１５〜１２５ｍｇ、１５〜１００ｍｇ、１５〜７５ｍｇ、１５〜５０ｍｇ、１５〜３０ｍｇ、１５〜２５ｍｇ、１５〜２０ｍｇ、２０〜５００ｍｇ、２０〜４５０ｍｇ、２０〜３００ｍｇ、２０〜２５０ｍｇ、２０〜２００ｍｇ、２０〜１７５ｍｇ、２０〜１５０ｍｇ、２０〜１２５ｍｇ、２０〜１００ｍｇ、２０〜７５ｍｇ、２０〜５０ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、２０〜２５ｍｇ、２５〜５００ｍｇ、２５〜４５０ｍｇ、２５〜３００ｍｇ、２５〜２５０ｍｇ、２５〜２００ｍｇ、２５〜１７５ｍｇ、２５〜１５０ｍｇ、２５〜１２５ｍｇ、２５〜１００ｍｇ、２５〜８０ｍｇ、２５〜７５ｍｇ、２５〜５０ｍｇ、２５〜３０ｍｇ、３０〜５００ｍｇ、３０〜４５０ｍｇ、３０〜３００ｍｇ、３０〜２５０ｍｇ、３０〜２００ｍｇ、３０〜１７５ｍｇ、３０〜１５０ｍｇ、３０〜１２５ｍｇ、３０〜１００ｍｇ、３０〜７５ｍｇ、３０〜５０ｍｇ、４０〜５００ｍｇ、４０〜４５０ｍｇ、４０〜４００ｍｇ、４０〜２５０ｍｇ、４０〜２００ｍｇ、４０〜１７５ｍｇ、４０〜１５０ｍｇ、４０〜１２５ｍｇ、４０〜１００ｍｇ、４０〜７５ｍｇ、４０〜５０ｍｇ、５０〜５００ｍｇ、５０〜４５０ｍｇ、５０〜３００ｍｇ、５０〜２５０ｍｇ、５０〜２００ｍｇ、５０〜１７５ｍｇ、５０〜１５０ｍｇ、５０〜１２５ｍｇ、５０〜１００ｍｇ、５０〜７５ｍｇ、７５〜５００ｍｇ、７５〜４５０ｍｇ、７５〜３００ｍｇ、７５〜２５０ｍｇ、７５〜２００ｍｇ、７５〜１７５ｍｇ、７５〜１５０ｍｇ、７５〜１２５ｍｇ、７５〜１００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、１００〜４５０ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、１００〜２５０ｍｇ、１００〜２００ｍｇ、１００〜１７５ｍｇ、１００〜１５０ｍｇ、１００〜１２５ｍｇ、１２５〜５００ｍｇ、１２５〜４５０ｍｇ、１２５〜３００ｍｇ、１２５〜２５０ｍｇ、１２５〜２００ｍｇ、１２５〜１７５ｍｇ、１２５〜１５０ｍｇ、１５０〜５００ｍｇ、１５０〜４５０ｍｇ、１５０〜３００ｍｇ、１５０〜２５０ｍｇ、１５０〜２００ｍｇ、２００〜５００ｍｇ、２００〜４５０ｍｇ、２００〜３００ｍｇ、２００〜２５０ｍｇ、２５０〜５００ｍｇ、２５０〜４５０ｍｇ、２５０〜３００ｍｇ、３００〜５００ｍｇ、３００〜４５０ｍｇ、３００〜４００ｍｇ、３００〜３５０ｍｇ、３５０〜５００ｍｇ、３５０〜４５０ｍｇ、３５０〜４００ｍｇ、４００〜５００ｍｇ、４００〜４５０ｍｇ、例えば、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、および５００ｍｇの量で含まれうる。ＳＡＬＢの適当な用量は、１日１回、２回、３回、４回、５回、または６回、１日おき、１週間に１回、または１ヶ月に１回で発作性疾患に罹っている患者に投与されうる。

実施態様において、ＳＡＬＢは、０．１〜２００ｍｇ／投与の用量において１日２回（例えば、朝と晩）または１日３回（例えば、朝、昼、および就寝時）で発作性疾患に罹っている患者に投与される。実施態様において、ＳＡＬＢは、１回またはそれ以上の用量において１０００ｍｇ／日（１日あたり）、６００ｍｇ／日、５５０ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、４５０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、３５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、５ｍｇ／日、４ｍｇ／日、３ｍｇ／日、３ｍｇ／日、２ｍｇ／日、１ｍｇ／日で発作性疾患に罹っている患者に投与される。実施態様において、成人の用量は、１日あたり約０．０５〜５００ｍｇであり、１日あたり７５０ｍｇまで増加させることができる。用量は、幼児および子供のために成人より少なくすることができる。実施態様において、幼児または小児の用量は、１日１回あたり、あるいは２、３または４回分割用量において約０．１〜５０ｍｇでありうる。実施態様において、小児の用量は、０．７５ｍｇ／ｋｇ／日から１．５ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。実施態様において、前記患者は、低用量で開始してもよく、用量は、時間とともに増大される。

実施態様において、発作性疾患の治療方法であって、１）改変された受容体の標的部位への送達のための改変された受容体をコードするベクターを前記患者に投与することであって、前記改変された受容体は、合成リガンドにより活性化されるように改変されており、前記改変された受容体は、活性化されるとニューロン発火を阻害するものであり（例えば、ｈＭ４ＤｉまたはＫＯＲＤ）；次いで前記合成リガンドを前記患者に投与すること、または２）改変された受容体の標的部位への送達のための改変された受容体をコードするベクターを前記患者に投与することであって、前記改変された受容体は、合成リガンドにより活性化されるように改変されており、前記改変された受容体は、活性化されるとニューロン発火を増加させるものであり（例えば、ｈＭ３Ｄｑ）；次いで前記合成リガンドを前記患者に投与することを特徴とし、前記治療は、前記合成リガンドの前記患者への投与後１時間以上の前記疾患の１つまたはそれ以上の症状の改善を供するものである方法が供される。実施態様において、前記治療は、前記合成リガンドの前記患者への投与後２時間以上の前記疾患の１つまたはそれ以上の症状の改善を供する。実施態様において、前記治療は、前記合成リガンドの前記患者への投与後３時間以上の前記疾患の１つまたはそれ以上の症状の改善を供する。実施態様において、前記治療は、前記合成リガンドの前記患者への投与後４時間以上の前記疾患の１つまたはそれ以上の症状の改善を供する。実施態様において、前記治療は、前記合成リガンドの前記患者への投与後６時間以上の前記疾患の１つまたはそれ以上の症状の改善を供する。実施態様において、前記治療は、前記合成リガンドの前記患者への投与後８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２または２４時間以上の前記疾患の１つまたはそれ以上の症状の改善を供する。実施態様において、本開示によると、前記合成リガンドの前記患者への投与後１２時間以上の少なくとも１つの症状の改善が供される。実施態様において、前記合成リガンドの投与は、患者の翌日の機能の改善を供する。例えば、前記合成リガンドの投与は、例えば、投与および睡眠から目覚めた後の約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間、または約２４時間以上の前記疾患の１つまたはそれ以上の症状の改善を供しうる。

実施態様において、発作性疾患の治療方法であって、それを必要とし、本明細書に記載の改変された受容体を受容している患者に、差し迫った発作の前兆が検出された後に合成リガンドを投与して、発作活性を減少させ、または予防することを含む方法が、本明細書で提供される。

実施態様において、本明細書に記載の方法は、発作性疾患の１つまたはそれ以上の他の臨床症状を減少させ、遅延させ、または予防するために有効である。例えば、脳の標的部位において改変された受容体を有する患者における、合成リガンドまたはその医薬的に許容される塩を含む組成物（前記送達は、所望により特定の症状、薬理学的、または生理学的指標について超音波エネルギーによって高められる）の効果は、治療していない患者または治療前の患者の状態と比較することができる。実施態様において、前記症状、薬理学的、および／または生理学的指標は、患者において、治療前、および治療が開始された後に１回またはそれ以上で再度測定される。実施態様において、対照は、治療されるべき疾患または病気に罹っていない一人またはそれ以上の患者（例えば、健常な患者）における症状、薬理学的、または生理学的指標の測定に基づいて決定される参照レベルまたは平均である。実施態様において、前記治療の効果は、当該技術分野の範囲内である従来の治療と比較される。

本明細書に記載の発作性疾患（例えば、急性頻回発作、てんかん重積状態）の有効な治療は、ベースラインと比較される期間後の症状の頻度または重症度の減少（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、または５０％以上）を示すことによって設定されてもよい。例えば、１ヶ月のベースライン期間後、改変された受容体を有する患者は、合成リガンドまたはその医薬的に許容される塩、あるいはプラセボが、２ヶ月の二重盲検期間に標準治療の追加療法として無作為に割り当てられうる。主要評価基準には、ベースラインと比較して二重盲検機関の２ヶ月間に症状の少なくとも１０％〜５０％の減少を経たものとして定義される、合成リガンドまたはその医薬的に許容される塩、およびプラセボに対する応答者のパーセントが含まれうる。

実施態様において、従来の放出または改変された放出プロファイルを有する合成リガンドを含む医薬組成物が供されうる。医薬組成物は、安全で、かつ有効であると考えられる物質から構成される医薬的に許容される「担体」を用いて調製されうる。前記「担体」には、活性成分または成分以外の医薬製剤に存在する全ての構成成分が含まれる。用語「担体」には、以下に限定されないが、希釈剤、結合剤、滑剤、崩壊剤、増量剤、およびコーティング組成物が含まれる。当業者は、このような医薬担体およびこのような担体を用いて医薬組成物を配合する方法を熟知している。

実施態様において、ベクターおよび／または合成リガンドを含む医薬組成物は、例えば、筋肉内（ｉ．ｍ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、皮下（ｓ．ｃ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、または髄腔内（ｉ．ｔ．）を含む非経口投与に適当である。非経口組成物は、体内への注射、注入または移植による投与のために滅菌されなければならず、単回用量または複数回用量の容器にパッケージされていてもよい。実施態様において、患者への非経口投与のための液体医薬組成物には、上記に記載の各用量のいずれかにおいて、活性な物質、例えば、ベクターおよび／または合成リガンド、または前記合成リガンドの医薬的に許容される塩が含まれる。実施態様において、非経口投与のための医薬組成物は、例えば、約０．１ｍｌ、約０．２５ｍｌ、約０．５ｍｌ、約０．７５ｍｌ、約１ｍｌ、約１．２５ｍｌ、約１．５ｍｌ、約１．７５ｍｌ、約２ｍｌ、約２．２５ｍｌ、約２．５ｍｌ、約２．７５ｍｌ、約３ｍｌ、約３．２５ｍｌ、約３．５ｍｌ、約３．７５ｍｌ、約４ｍｌ、約４．２５ｍｌ、約４．５ｍｌ、約４．７５ｍｌ、約５ｍｌ、約１０ｍｌ、約２０ｍｌ、約２５ｍｌ、約５０ｍｌ、約１００ｍｌ、約２００ｍｌ、約２５０ｍｌ、または約５００ｍｌの全容量として製剤化される。実施態様において、、ベクターを含む医薬組成物の容量は、マイクロリットル量である。例えば、０．１マイクロリットルから１０マイクロリットルまたはそれ以上が注射されうる。例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．２５、１．５、１．７５、２．０、２．２５、２．５、２．７５、３．０、３．２５、３．５、３．７５、４．０、４．２５、４．５、４．７５、５．０、５．２５、５．５、５．７５、６．０、６．２５、６．５、６．７５、７．０、８．２５、８．５、８．７５、９．０、９．２５、９．５、９．７５、または１０マイクロリットルである。実施態様において、前記組成物は、マイクロピペット、バッグ、ガラスバイアル、プラスチックバイアル、またはボトル中に含有される。

実施態様において、非経口投与のための医薬組成物には、合成リガンドまたはその医薬的に許容される塩についての上記に記載の各量が含まれる。実施態様において、非経口投与のための医薬組成物には、約０．０００１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性な物質、例えば、ベクターまたは合成リガンドもしくは前記合成リガンドの医薬的に許容される塩が含まれる。実施態様において、患者への非経口投与のための医薬組成物には、活性な物質、例えば、ベクターまたは合成リガンドもしくは前記合成リガンドの医薬的に許容される塩が、約０．００１ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌの各濃度で含まれる。実施態様において、、非経口投与のための医薬組成物には、活性な物質、ベクターまたは合成リガンドもしくは前記合成リガンドの医薬的に許容される塩が、例えば、約０．００５ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約２５ｍｇ／ｍｌ、約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約５ｍｇ／ｍｌ、または約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌの各濃度で含まれる。実施態様において、非経口投与のための医薬組成物には、活性な物質、例えば、ベクターまたは合成リガンドもしくは前記合成リガンドの医薬的に許容される塩が、例えば、約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約０．２５ｍｇ／ｍｌ〜約５ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約７ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌの各濃度で含まれる。

実施態様において、少なくとも６ヶ月安定である非経口投与のための医薬組成物が提供される。実施態様において、非経口投与のための医薬組成物は、活性な物質（例えば、ベクターまたは合成リガンドもしくは前記合成リガンドの医薬的に許容される塩）における、少なくとも、例えば、３ヶ月または６ヶ月間に約５％以下の減少を示す。実施態様において、ベクターまたは合成リガンドもしくは前記合成リガンドの医薬的に許容される塩の量は、例えば、約２．５％、約１％、約０．５％または約０．１％以下で分解する。実施態様において、分解は、例えば、少なくとも６ヶ月に約５％、約２．５％、約１％、約０．５％、約０．２５％、約０．１％以下である。

実施態様において、医薬組成物が可溶性のままである非経口投与のための医薬組成物が提供される。実施態様において、安定、可溶性、局所部位適合性および／または使用準備済みである非経口投与のための医薬組成物が提供される。実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、それを必要とする患者に対する直接投与のために使用準備済みである。

本明細書で供される非経口投与のための医薬組成物には、１つまたはそれ以上の賦形剤、例えば、溶媒、溶解性亢進剤（solubility enhancer）、懸濁剤、緩衝化剤、等張剤、安定化剤、または抗菌性保存剤が含まれうる。使用する場合、非経口組成物の賦形剤は、前記組成物で用いられるベクター、合成リガンドまたは前記合成リガンドの医薬的に許容される塩の安定性、バイオアベイラビリティ、安全性、および／または有効性に悪影響を及ぼさない。よって、投与形態の構成成分のいずれにおいても非適合性がない非経口組成物が提供される。

実施態様において、ベクターまたは合成リガンドもしくは前記合成リガンドの医薬的に許容される塩を含む非経口組成物には、少なくとも１つの賦形剤の安定化する量が含まれる。例えば、賦形剤は、緩衝化剤、可溶化剤、等張剤、抗酸化剤、キレート化剤、抗菌剤、および保存剤からなる群から選択されうる。当業者は、賦形剤が２つ以上の機能を有していてもよく、１つまたはそれ以上の特定の群に分類されうるものと理解するものである。

実施態様において、非経口組成物には、ベクターまたは合成リガンドもしくは前記合成リガンドの医薬的に許容される塩、ならびに賦形剤が含まれ、前記賦形剤は、例えば、約１０％、約５％、約２．５％、約１％、または約０．５％以下の重量パーセント（ｗ／ｖ）で存在する。実施態様において、前記賦形剤は、例えば、約１．０％〜１０％、約１０％〜２５％、約１５％〜３５％、約０．５％〜５％、約０．００１％〜１％、約０．０１％〜１％、約０．１％〜１％、または約０．５％〜１％の重量パーセントで存在する。実施態様において、前記賦形剤は、例えば、約０．００１％〜１％、約０．０１％〜１％、約１．０％〜５％、約１０％〜１５％、または約１％〜１５％の重量パーセントで存在する。

実施態様において、非経口組成物は、適宜、例えば、患者の必要に応じて１日１回、２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上、または連続して投与されうる。

実施態様において、活性な物質の非経口組成物、例えば、ベクターまたは合成リガンドもしくは前記合成リガンドの医薬的に許容される塩が提供されるものであって、前記組成物のｐＨは、約４．０〜約８．０である。実施態様において、前記組成物のｐＨは、例えば、約５．０〜約８．０、約６．０〜約８．０、約６．５〜約８．０である。実施態様において、前記組成物のｐＨは、例えば、約６．５〜約７．５、約７．０〜約７．８、約７．２〜約７．８、または約７．３〜約７．６である。実施態様において、前記水溶液のｐＨは、例えば、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．７、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、または約８．６である。

本明細書で供される合成リガンドまたは前記合成リガンドの医薬的に許容される塩の投与量は、従来の投与形態、改変された投与形態、異なる放出プロファイルを有する第１および第２の医薬組成物、ならびに本明細書に記載の非経口製剤を含む、本明細書に記載される全ての投与形態に適用できることが理解されるべきである。当業者は、投与形態、投与経路、患者の耐容性、有効性、治療目的および治療利益、他の医薬的に許容される基準などの基準に応じて、ベクターおよび／または合成リガンドの適当な量を決定する。

２つ以上の改変された受容体、例えば、ｈＭ３Ｄｑ、ｈＭ４ＤｉまたはＫＯＲＤおよびそれらの各合成リガンドを用いる組み合わせ治療が本明細書で意図されている。例えば、ｈＭ４Ｄｉは、脳における標的部位に対してＫＯＲＤとともに共投与することができる。いずれかの、または両方の受容体は、所望されるようにそれらの各合成リガンドによって活性させることができる。同様に、ｈＭ３Ｄｑは、脳における標的部位に対してＫＯＲＤとともに共投与することができる。いずれかの、または両方の受容体は、所望されるようにそれらの各合成リガンドによって活性させることができる。ｈＭ３Ｄｑ、ｈＭ４Ｄｉ、またはＫＯＲＤ、それらの各合成リガンドを１つまたはそれ以上のＡＥＤと組み合わせて用いる組み合わせ治療が本明細書で意図されている。さらに、異なる放出プロファイルを有する異なる医薬組成物には、同一の混合物または別々の混合物における活性剤の投与が含まれうる。

実施態様において、発作性疾患の治療方法であって、超音波を患者の脳における標的部位に適用して、前記標的部位における患者の血液脳関門の透過性を高め；改変された受容体の前記標的部位への送達のための改変された受容体をコードするベクターを前記患者に投与することであって、前記改変された受容体は、合成リガンドにより活性化されるように改変されており、前記改変された受容体は、活性化されるとニューロン発火を阻害するものであり；次いで前記合成リガンドを前記患者に投与することを特徴とし、前記患者が、前記発作性疾患の少なくとも１つの症状の改善を示すものである方法が、本明細書において提供される。

実施態様において、発作性疾患の治療方法であって、超音波を患者の脳における標的部位に適用して、前記標的部位における患者の血液脳関門の透過性を高め；改変された受容体の前記標的部位への送達のための改変された受容体をコードするベクターを前記患者に投与することであって、前記改変された受容体は、合成リガンドにより活性化されるように改変されており、前記改変された受容体は、活性化されるとニューロン発火を増加させるものであり；次いで前記合成リガンドを前記患者に投与することを特徴とし、前記患者が、前記発作性疾患の少なくとも１つの症状の改善を示すものである方法が、本明細書において提供される。

実施態様において、超音波による処理は、血液脳関門を破壊することによってｈＭ３Ｄｑ、ｈＭ４ＤｉまたはＫＯＲＤの脳における標的部位への送達を高めるために用いられる。本明細書に記載の集束超音波エネルギーの使用は、ベクター、ｈＭ３Ｄｑ、ｈＭ４ＤｉまたはＫＯＲＤ、それらの各合成リガンド、および／または脳組織自体に悪影響を及ぼすことなくＢＢＢを破壊する。これは、超音波エネルギーによる有機化合物および組織に対する損傷の可能性を考慮すると驚くべきことと思われる。本明細書に記載の超音波エネルギーの使用は、ベクターおよび／または合成リガンドの脳における標的部位への送達速度を高め、ベクターおよび／または合成リガンドの脳における標的部位への送達に関連しうる副作用を減少させ、標的部位におけるベクターおよび／または合成リガンドを濃縮しつつ投与量を減少させることができ、ならびに標的部位におけるベクターおよび／または合成リガンドの量の徐放を可能にしうる。

本開示によれば、実施態様において、超音波エネルギーは、改変された受容体および／または合成リガンドを保有するベクターの脳における標的部位への浸透を保持し、および／または促進する。実施態様において、超音波エネルギーは、血液脳関門を本明細書に記載のベクターに対して透過性を持たせるために用いられる。よって、実施態様において、超音波エネルギーは、ベクターの投与前に標的部位に適用することができる。実施態様において、本明細書に記載のベクターは、超音波エネルギーの投与と同時に脳における標的領域に投与することができる。実施態様において、本明細書に記載のベクターは、超音波エネルギーの投与後に脳における標的領域に投与することができる。

上記に記載されるように、本明細書に記載のベクターは、全身に投与することができる。全身送達には、経口、頬側、舌下、経直腸、局所、鼻腔内、膣内、および非経口投与様式が含まれる。非経口投与様式の例には、静脈内、腹腔内、筋肉内、および皮下投与様式が含まれる。このように、血流を循環するベクターは、超音波エネルギーによって破壊されるＢＢＢの一部を通して脳における標的部位に送達される。実施態様において、本明細書に記載のベクターは、標的部位の超音波エネルギー処理後に全身に投与することができ、前記ベクターは、破壊されたＢＢＢを透過して、標的部位に到達することになる。実施態様において、本明細書に記載のベクターは、脳における標的部位に直接投与することができる。実施態様において、本明細書に記載のベクターは、標的部位の超音波エネルギー処理後に脳における標的部位に直接投与されて、標的部位に到達することができる。実施態様において、本明細書に記載のベクターは、超音波処理なしで脳における標的部位に直接投与することができる。

改変された受容体を活性化するために、前記改変された受容体を活性化する合成リガンドが患者に投与される。実施態様において、超音波エネルギーは、脳における標的領域に適用され、ＢＢＢを破壊して、合成リガンドの標的部位への浸透を補助し、および／または促進して、合成リガンドが改変された受容体と相互作用することができる。実施態様において、前記合成リガンドは、物質を脳に投与するための公知の手法、例えば、（例えば、穿頭孔を通した）直接注射によって、脳における標的部位に直接投与することができる。実施態様において、前記合成リガンドは、患者の全身に投与することができる。全身送達には、経口、頬側、舌下、経直腸、局所、鼻腔内，膣内、および非経口投与様式が含まれる。非経口投与様式の例には、静脈内、腹腔内、筋肉内、および皮下投与様式が含まれる。このように、血流を循環するベクターは、超音波エネルギーによって破壊されるＢＢＢの一部を通して脳における標的部位に送達される。実施態様において、超音波エネルギーは、合成リガンドの投与前に脳における標的領域に投与することができる。実施態様において、超音波エネルギーは、合成リガンドの投与と同時に脳における標的領域に投与することができる。実施態様において、超音波エネルギーは、合成リガンドの投与後に脳における標的領域に投与することができる。

実施態様において、超音波エネルギーは、頭蓋の一部を、標的部位またはその近くで硬膜を暴露するために除去し（開頭）、超音波エネルギーを暴露された硬膜またはその下に送達することによって標的領域に投与することができる。実施態様において、超音波エネルギーは、頭蓋を通して標的部位に投与することができ、超音波エネルギーの標的部位への送達に伴う外科手術が不要となる。超音波エネルギーを頭蓋を通して送達するための方法は、当該技術分野で知られている。例えば、米国特許第５，７５２，５１５号および米国公開第２００９／０００５７１１号（これらの両方ともが出典明示によりそれらの各全体が本明細書に取り込まれる）を参照のこと。Hynynen et al., NeuroImage 24 (2005) 12-120も参照のこと。

実施態様において、超音波エネルギーは、約２０ｋＨｚ〜約５ＭＨｚの範囲の周波数、および１００ナノ秒〜１分の範囲の超音波処理時間で脳における標的部位に適用することができる。実施態様において、、超音波エネルギーは、約２０ｋＨｚ〜約１０ＭＨｚの範囲の周波数、約１００ナノ秒〜約３０分の範囲の超音波処理時間、連続波またはバーストモード操作（burst mode operation）で脳における標的部位に適用することができ、前記バーストモード反復（burst mode repetition）は、約０．０１Ｈｚ〜約１ＭＨｚで変動する。実施態様において、超音波エネルギーは、約２００ｋＨｚ〜約１０ＭＨｚの範囲の周波数、および約１００ミリ秒〜約３０分の範囲の超音波処理時間で脳における標的部位に適用することができる。実施態様において、超音波エネルギーは、約２５０ｋＨｚ〜約１０ＭＨｚの範囲の周波数、および約０．１０マイクロ秒〜約３０分の範囲の超音波処理時間で脳における標的部位に適用することができる。実施態様において、超音波エネルギーは、約１．５２５ＭＨｚの周波数で脳における標的部位に適用することができる。実施態様において、超音波エネルギーは、約０．６９ＭＨｚの周波数で脳における標的部位に適用することができる。実施態様において、超音波エネルギーによって発生される圧力振幅は、約０．５〜約２．７ＭＰａでありうる。実施態様において、超音波エネルギーによって発生される圧力振幅は、約０．８〜約１ＭＰａでありうる。実施態様において、超音波エネルギーは、ベクターまたは合成リガンドが送達される組織および／または液体の容量に従ってサイズ指定される局所領域、例えば、約０．１ｍｍ^３〜約５ｃｍ^３で脳における標的部位に適用することができる。

実施態様において、前記標的部位およびそこへの到達は、超音波エネルギーの標的部位への適用前、適用中、適用後に造影剤を患者に導入し、造影剤がＢＢＢを透過するための十分な時間を付与し、次いで前記造影剤が標的部位に存在するかを決定することにより確認される。造影剤は周知であり、例えば、ヨウ素系化合物、バリウム系化合物、およびランタニド系化合物が含まれる。ヨウ素系薬剤として、例えば、イオヘキソール、イオプロミド、イオジキサノール、イオシメノール、イオキサグレート、イオタラメート、およびイオパミドールが含まれる。バリウム系化合物には、硫酸バリウムが含まれる。ランタニド系化合物として、例えば、ガドリニウム系キレート剤、例えば、ガドベルセタミド、ガドペンテト酸ジメグルミン、ガドブトロール、ガドベン酸ジメグルミン、ガドベン酸メグルミン、およびガドキセト酸二ナトリウムが含まれる。検出法には、標的部位における造影剤の存在または非存在を確認するために用いられうる周知技術である二次元Ｘ線ラジオグラフィー、Ｘ線コンピュータートモグラフィー、および磁気共鳴イメージングが含まれる。

実施態様において、発作性疾患の治療方法であって、超音波を患者の脳における標的部位に適用して、前記標的部位における患者の血液脳関門の透過性を高め；改変された受容体の前記標的部位への送達のための改変された受容体をコードするベクターを前記患者に投与することであって、前記改変された受容体は、合成リガンドにより活性化されるように改変されており、前記改変された受容体は、活性化されるとニューロン発火を阻害するものであり；次いで前記合成リガンドを前記患者に投与することを特徴とし、前記治療は、前記患者への投与後１時間以上の前記疾患の１つまたはそれ以上の症状の改善を供するものである方法が提供される。実施態様において、前記治療は、前記合成リガンドの前記患者への投与後２時間以上の前記疾患の１つまたはそれ以上の症状の改善を供する。実施態様において、前記治療は、前記合成リガンドの前記患者への投与後３時間以上の前記疾患の１つまたはそれ以上の症状の改善を供する。実施態様において、前記治療は、前記合成リガンドの前記患者への投与後４時間以上の前記疾患の１つまたはそれ以上の症状の改善を供する。実施態様において、前記治療は、前記合成リガンドの前記患者への投与後６時間以上の前記疾患の１つまたはそれ以上の症状の改善を供する。実施態様において、前記治療は、前記合成リガンドの前記患者への投与後８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２または２４時間以上の前記疾患の１つまたはそれ以上の症状の改善を供する。

実施態様において、本開示によると、合成リガンドの前記患者への投与後１２時間の少なくとも１つの症状の改善が供される。実施態様において、合成リガンドは、患者の翌日の機能の改善を供する。例えば、前記合成リガンドは、例えば、投与および睡眠から目覚めた後約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間または約２４時間以上の前記疾患の１つまたはそれ以上の症状の改善を供しうる。実施態様において、発作性疾患の治療方法であって、超音波を前記患者の脳における標的部位に適用して、前記標的部位における患者の血液脳関門の透過性を高め；前記改変された受容体の前記標的部位への送達のための改変された受容体をコードするベクターを前記患者に投与することであって、前記改変された受容体は、合成リガンドにより活性化されるように改変されており、前記改変された受容体は、活性化されるとニューロン発火を増加させるものであり；次いで前記合成リガンドを前記患者に投与することを特徴とし、前記治療は、前記患者への投与後１時間以上の前記疾患の１つまたはそれ以上の症状の改善を供するものである方法が提供される。実施態様において、前記治療は、前記合成リガンドの前記患者への投与後２時間以上の前記疾患の１つまたはそれ以上の症状の改善を供する。実施態様において、前記治療は、前記合成リガンドの前記患者への投与後３時間以上の前記疾患の１つまたはそれ以上の症状の改善を供する。実施態様において、前記治療は、前記合成リガンドの前記患者への投与後４時間以上の前記疾患の１つまたはそれ以上の症状の改善を供する。実施態様において、前記治療は、前記合成リガンドの前記患者への投与後６時間以上の前記疾患の１つまたはそれ以上の症状の改善を供する。実施態様において、前記治療は、前記合成リガンドの前記患者への投与後８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２または２４時間以上の前記疾患の１つまたはそれ以上の症状の改善を供する。実施態様において、本開示によると、前記合成リガンドの前記患者への投与後１２時間の少なくとも１つの症状の改善が供される。実施態様において、前記合成リガンドは、患者の翌日の機能の改善を供する。例えば、前記合成リガンドは、例えば、投与および睡眠から目覚めた後約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間または約２４時間以上の前記疾患の１つまたはそれ以上の症状の改善を供しうる。

実施態様において、発作性疾患の治療方法であって、それを必要とし、本明細書に記載の改変された受容体、超音波エネルギーおよび合成リガンドを受容している患者に、差し迫った発作の前兆が検出された後に合成リガンドを投与して、発作活性を減少させ、または予防することを含む方法が、本明細書で提供される。

他に定義されていない限り、本明細書で用いられる全ての専門および科学用語は、本明細書の開示が属する当業者によって一般に理解される意味と同一の意味を有する。

本明細書で用いられる用語「約」または「およそ」は、当業者により決定される特定の値の許容される誤差範囲内（一部、前記値が測定されるか、または決定される方法に依存する（すなわち、測定系の限界））を意味する。例えば、「約」は、当該技術分野における実施により３またはそれ以上標準偏差内を意味しうる。あるいは、「約」は、所定の値の２０％以下、１０％以下、５％以下、および／または１％以下の範囲を意味しうる。あるいは、特に、生物学的システムもしくはプロセスについて、当該用語は、数値の一桁以内、好ましくは、５倍以内、さらに好ましくは、２倍以内を意味しうる。

「改善」は、発作性疾患、例えば、焦点性てんかん、難治性焦点性てんかん、限局性皮質異形成、てんかん、全身性強直性間代性発作を伴うてんかん発作、ミオクロニー欠神てんかん、前頭葉てんかん、側頭葉てんかん、ランドウ・クレフナー症候群、ラスムッセン症候群、ドラベ症候群、ドゥーゼ症候群、ＣＤＫＬ５障害、点頭てんかん（ウエスト症候群）、若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）、ワクチン関連脳症、難治性小児期てんかん（ＩＣＥ）、レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）、レット症候群、大田原症候群、ＣＤＫＬ５障害、小児欠神てんかん、本態性振戦、急性頻回発作、良性ローランドてんかん、てんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態（ＳＲＳＥ）、ＰＣＤＨ１９小児てんかん、脳腫瘍誘発発作、過誤腫誘発発作、薬物離脱誘発発作、アルコール離脱誘発発作、増加した発作活動、または再発発作（連続性もしくは群発性発作とも呼ばれる）の（前記障害の少なくとも１つの症状を比較して測定される）治療を意味する。

「翌日の機能の改善」または「翌日の機能が改善する」は、一晩の睡眠から目覚めた後の改善であって、１つまたはそれ以上の合成リガンドの患者への投与の有益な効果が、本明細書に記載の症候群または障害の少なくとも１つの症状に適用し、ある期間、例えば、目覚めた後２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、１２時間、２４時間の患者により主観的に、または観察者により客観的に認められる改善を意味する。

「治療する（treating）」、「治療（treatment）」または「治療する（treat）」は、下記を意味しうる：疾患または病気に罹りうるか、または罹りやすいが、前記疾患または病気の臨床もしくは亜臨床症状をまだ経ていないか、または示していない患者における疾患または病気の臨床症状の兆候を緩和するか、または遅延させること。ある実施態様において、「治療する（treating）」、「治療（treatment）」または「治療する（treat）」は、疾患または病気に罹りうるか、または罹りやすいが、前記疾患または病気の臨床もしくは亜臨床症状をまだ経ていないか、または示していない患者における疾患または病気の臨床症状の兆候を予防することを意味しうる。「治療する（treating）」、「治療（treatment）」または「治療する（treat）」はまた、疾患または病気を抑えること、例えば、その進行または少なくとも１つのその臨床もしくは亜臨床症状を阻むか、減らすことを意味する。「治療する（treating）」、「治療（treatment）」または「治療する（treat）」は、さらに、疾患または病気を緩和すること、例えば、疾患または病気あるいは少なくとも１つのその臨床もしくは亜臨床症状の退縮を生じることを意味する。治療されるべき患者に対する利益は、患者および／または医師に対して、統計学的に有意であり、数学的に有意であり、または少なくとも知覚できるものでありうる。それにもかかわらず、予防（preventive）処置および治療（curative）処置は、本明細書に記載の開示の２つの異なる実施態様である。

「医薬的に許容される」は、例えば、ヒトに投与されると、生理学的に許容可能であり、典型的に、アレルギーまたは同様の有害反応（急性胃蠕動など）を生じないなどの「一般に安全と見なされる」分子実体および組成物を意味する。実施態様において、この用語は、動物、さらに特に、ヒトにおける使用のための連邦食品・医薬品・化粧品法第２０４（ｓ）および４０９条のＧＲＡＳ下のＧＲＡＳリスト（ＦＤＡによる市販前審査および承認に付す）もしくは同様のリスト、米国薬局方、または他の一般的に認識されている薬局方として、連邦政府または州政府の監督官庁によって認可された分子実体および組成物を意味する。

「有効量」または「治療有効量」は、治療される症候群、障害、疾患、または病気の１つまたはそれ以上の症状を緩和し、または所望される薬理学的および／または生理学的効果を供するために十分な投薬量を意味しうる。「有効量」または「治療上有効量」は、本明細書において交換可能に用いられうる。

「と共投与される」、「と共投与」、「と組み合わせて投与される」、「の組み合わせ」または「とともに投与される」は、相互に交換可能に用いられ、２つまたはそれ以上の薬剤が治療過程で投与されることを意味する。前記薬剤は、同時に一緒に、または間隔を空けて別々に投与されうる。前記薬剤は、単一投与形態または別々の投与形態で投与されうる。

「それを必要とする患者」は、個体、例えば、ヒトなどの哺乳動物、またはイヌ、ネコ、ブタ、齧歯類などであって、発作性疾患、例えば、てんかん、全身性強直性間代性発作を伴うてんかん発作、ミオクロニー欠神てんかん、焦点性てんかん、難治性焦点性てんかん、限局性皮質異形成、前頭葉てんかん、側頭葉てんかん、ランドウ・クレフナー症候群、ラスムッセン症候群、ドラベ症候群、ドゥーゼ症候群、ＣＤＫＬ５障害、点頭てんかん（ウエスト症候群）、若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）、ワクチン関連脳症、難治性小児期てんかん（ＩＣＥ）、レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）、レット症候群、大田原症候群、ＣＤＫＬ５障害、小児欠神てんかん、本態性振戦、急性頻回発作、良性ローランドてんかん、てんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態（ＳＲＳＥ）、ＰＣＤＨ１９小児てんかん、脳腫瘍誘発発作、過誤腫誘発発作、薬物離脱誘発発作、アルコール離脱誘発発作、増加した発作活動、または再発発作（連続性もしくは群発性発作とも呼ばれる）と診断されているものが含まれうる。発作性疾患は、ナトリウムチャネルタンパク質１型サブユニットアルファ（Ｓｃｎ１ａ）関連障害を伴いうる。前記方法は、例えば、前記患者が、新生児、幼児、小児患者（６ヶ月〜１２歳）、若年患者（年齢１２〜１８歳）または成人（１８歳以上）であることを含む、いずれの患者にも提供されうる。

「ＰＫ」は、薬物動態学的プロファイルを意味する。Ｃ_ｍａｘは、実験期間に推定される最も高い血漿薬物濃度（ｎｇ／ｍｌ）として定義される。Ｔ_ｍａｘは、Ｃ_ｍａｘが推定される時間（ｍｉｎ）として定義される。ＡＵＣ_０−∞は、薬物投与から薬物が除去されるまでの血漿薬物濃度−時間曲線下における総面積（ｎｇ・ｈｒ／ｍｌまたはμｇ・ｈｒ／ｍｌ）である。前記曲線下面積はクリアランスに影響される。クリアランスは、単位時間あたりに薬物含有量が総体的に浄化される血液または血漿の容量（ｍｌ／分）として定義される。

「プロドラッグ」は、不活性な（または有意に低い活性の）形態で患者に投与される薬理学的な物質（薬物）を意味する。投与されると、プロドラッグは、体内（インビボ）で所望の薬理学的活性を有する化合物に代謝される。

「アナログ」および「誘導体」は、相互に交換可能に用いられてもよく、親化合物と同一の主要構造を有するが、親化合物と結合次数、１つまたはそれ以上の原子および／または原子群およびこれらの組み合わせで異なりうる化合物を意味する。エナンチオマーは、誘導体の例である。前記誘導体は、例えば、主要構造に存在する１つまたはそれ以上の置換基（１つまたはそれ以上の原子、官能基、または部分構造を含みうる）において親化合物と異なりうる。一般に、誘導体は、少なくとも理論的に、化学的および／または物理学的方法により親化合物から形成されることが想像されうる。

本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される塩」は、本明細書に記載の化合物の誘導体（前記親化合物は、その酸もしくは塩基性塩を作成することによって修飾されている）を意味する。医薬的に許容される塩の例には、下記に限定されないが、無機塩基を有する非毒性塩基付加塩が含まれる。アルカリおよびアルカリ土類金属塩基などの適当な無機塩基には、金属カチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどが含まれる。医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により親化合物から合成することができる。

実施例
本明細書で供される実施例は、本明細書に記載の開示を単に増強させるためのものであり、いずれに関して限定するものと考慮されるべきではない。

実施例１
マウス発作モデルにおける化学遺伝学的治療の有効性の前向き評価
１日目に、５０匹のマウスに、イソフルラン麻酔をかけて、海馬にカイニン酸（ＫＡ、２００ｎｇ／ｎｌ）を注入する。２１日目に、ＡＡＶ２／７−ＣａｍＫＩＩａ−ｈＭ４Ｄｉ−ｍＣｈｅｒｒｙ（４．６６Ｅ＋１３ゲノムコピー／ｍｌ）を、硬化した海馬に注射する（５００ｎｌ）。２５日目に、ＩＨＫＡコントロールマウスＡＡＶ２．７−ＣａｍＫＩＩα−ｍＣｈｅｒｒｙコントロールベクターを注射する。同時に、双極記録電極を海馬に埋め込む。４２日目、海馬の発作波を頻発するマウス（１５〜２０発作／時間）をペルラピン効果の評価のために選択する。動物の約２０％〜２５％（５〜６匹のマウス／群）を試験する。ＥＥＧを連続して記録し、記録したシグナルをさらに処理して発作の回数を定量する。ペルラピンを０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。注射は、各投薬間を少なくとも３日間で腹腔内に施す（約１０日間）。マウスを評価して、副作用なく長期発作抑制を供する用量を決定する。終点は、発作抑制の少なくとも８時間である。最適な用量を決定したら、慢性投与は、１日１〜３回の投薬で少なくとも５日間について評価する。

実施例２
マウス発作モデルにおける超音波で高めた化学遺伝学的治療の有効性の前向き評価
１日目に、５０匹のマウスに、２％のイソフルラン麻酔にかけて、海馬にカイニン酸（ＫＡ、２００ｎｇ／ｎｌ）を注入する。２１日目に、ＡＡＶ２／７−ｐＡＭ／ＣａＭＫＩＩ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ＷＰＲＥ−ＢＧＨｐＡ（４．６６Ｅ＋１３ゲノムコピー／ｍｌ）を硬化した海馬に注射する（５００ｎｌ）。２５日目に、ＩＨＫＡコントロールマウスＡＡＶ２／７−ｐＡＭ／ＣａＭＫＩＩ−ｐＬ−ＷＰＲＥ−ｂＧＨｐＡコントロールベクターを注射する。４２日目に、海馬の発作波を頻発するマウス（１５〜２０回の発作／時間）をペルラピンおよび超音波効果の評価のために選択する。動物の約２０％〜２５％（５〜６マウス／群）を試験する。ＥＥＧを連続して記録し、記録したシグナルをさらに処理して発作の回数を定量する。

ペルラピン投与前に、超音波エネルギーを改変された受容体の海馬の位置に最も近いＢＢＢに適用する。各マウスを２％のイソフルランを用いて麻酔にかけ、その頭部を定位固定装置（マウス頭部ホルダー、イヤーバー、およびガス麻酔マスクを含む）によって腹臥で固定して配置する。前記マウスの毛を、電気トリマーおよび脱毛クリームを用いて除去する。薄く音響的かつ光学的透過プラスチックラップで底を密封した脱気した水で満たした容器を、マウス頭部の先に置く。超音波カップリングゲルも用いて、残っているインピーダンス不整合を排除する。

超音波は、単一元素球形セグメント集束超音波トランスデューサ（中心周波数：１．５２５ＭＨｚ、焦点深度：９０ｍｍ、半径：３０ｍｍ、例えば、Ｒｉｖｅｒｓｉｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（米国、ニューヨーク州のニューヨーク）から利用可能である）によって作り出す。パルスエコー診断トランスデューサ（中心周波数：７．５ＭＨｚ、焦点距離：６０ｍｍ）は、２つのトランスデューサの焦点が完全に重複するように前記集束超音波トランスデューサの中心の円形孔（半径１１．２ｍｍ）により調整する。脱気した蒸留水で満たしたコーンを、コーンに含まれる水とともに音響的透過ポリウレタン膜キャップによりトランスデューサシステム上に載せる。前記トランスデューサシステムをコンピュータで制御される三次元ポジショニングシステム（例えば、Ｖｅｌｍｅｘ Ｉｎｃ．（カナダ、ケベック州のラシーヌ）から利用可能である）に接続する。前記集束超音波トランスデューサを整合回路に接続し、コンピュータで制御される関数発生器および５０ｄＢ電力増幅器によって駆動する。前記パルスエコートランスデューサは、パーソナルコンピュータにおけるデジタイザに接続されているパルサー−レシーバーシステムによって駆動する。

前記集束超音波トランスデューサは、頭蓋の表面に垂直なそのビーム軸で脱気した水で満たした容器に浸す。前記トランスデューサの焦点を、例えば、グリッドポジショニング（grid-positioning）法を用いて、マウス脳の内部に位置させる。前記トランスデューサのビーム軸は、焦点が頭蓋の頭頂骨の先端の下３ｍｍに位置するように配列する。この配置において、焦点を合わせた超音波ビームの焦点は、左の海馬および左の後大脳動脈（ＰＣＡ）と重なる。右の海馬を標的とせず、コントロールとして使用することができる。

マイクロバブル（平均直径：３．０〜４．５μｍ，濃度：１ｍｌあたり５．０〜８．０ｘ１０^８個の泡）から構成される超音波造影剤の２５μｌのボーラスを、超音波処理１〜４分前に尾静脈に注射する。次いで、パルスされる焦点を合わせた超音波（パルス速度：１０Ｈｚ、パルス時間：２０ｍｓ、デューティサイクル：２０％）を、単一局所（すなわち、海馬）で超音波処理３０秒からなる一連の２回のバーストにおいて０．６４ＭＰａのピーク間で適用する。各バーストの間、３０秒の間隔がパルス間の残留熱を放熱させる。焦点を合わせた超音波処理の手順は、各マウス脳に１回またはそれ以上で実施することができる。

ＢＢＢ開放後、双極記録電極を海馬に埋め込む。次いで、ペルラピンを０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、および１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。注射は、各投薬間を少なくとも３日間で腹腔内に投与する（約１０日間）。マウスを評価して、副作用なく長期発作抑制を供する用量を決定する。終点は、発作抑制の少なくとも８時間である。最適な用量を決定したら、慢性投与は、１日１〜３回の投薬で少なくとも５日間について評価する。

実施例３
マウス発作モデルにおける化学遺伝学的治療の有効性の前向き評価
１日目に、５０匹のマウスに、イソフルラン麻酔にかけて、海馬にカイニン酸（ＫＡ，２００ｎｇ／ｎｌ）を注入する。２１日目に、ＡＡＶＲｅｃ３−ｐＡＭ／ＣａＭＫＩＩ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ＷＰＲＥ−ＢＧＨｐＡ（４．６６Ｅ＋１３ゲノムコピー／ｍｌ）を、硬化した海馬に注射する（５００ｎｌ）。２５ＩＨＫＡコントロールマウスにおいて、ＡＡＶＲｅｃ３−ｐＡＭ／ＣａＭＫＩＩ−ｐＬ−ＷＰＲＥ−ｂＧＨｐＡコントロールベクターを注射する。同時に、双極記録電極を海馬に埋め込む。４２日目に、海馬の発作波を頻発するマウス（１５〜２０発作／時間）をＣＮＯ効果の評価のために選択する。動物の約２０％〜２５％（５〜６匹マウス／群）を試験する。ＥＥＧを連続して記録し、記録したシグナルをさらに処理して発作の回数を定量する。ＣＮＯを０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。注射は、各投薬間を少なくとも３日間で腹腔内に施す（約１０日間）。マウスを評価して、副作用なく長期発作抑制を供する用量を決定する。終点は、発作抑制の少なくとも８時間である。最適な用量を決定したら、慢性投与は、１日１〜３回の投薬で少なくとも５日間について評価する。

実施例４
マウス発作モデルにおける超音波で高まった化学遺伝学的治療の有効性の前向き評価
１日目に、５０匹のマウスに、２％のイソフルラン麻酔にかけて、海馬にカイニン酸（ＫＡ，２００ｎｇ／ｎｌ）を注入する。２１日目に、ＡＡＶＲｅｃ３−ｐＡＭ／ＣａＭＫＩＩ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ＷＰＲＥ−ＢＧＨｐＡ（４．６６Ｅ＋１３ゲノムコピー／ｍｌ）を、硬化した海馬に注射する（５００ｎｌ）。２５ＩＨＫＡコントロールマウスにおいて、ＡＡＶＲｅｃ３−ｐＡＭ／ＣａＭＫＩＩ−ｐＬ−ＷＰＲＥ−ｂＧＨｐＡコントロールベクターを注射する。４２日目に、海馬の発作波を頻発するマウス（１５〜２０発作／時間）をＣＮおよび超音波効果の評価のために選択する。動物の約２０％〜２５％（５〜６匹マウス／群）を試験する。ＥＥＧを連続して記録し、記録したシグナルをさらに処理して発作の回数を定量する。

ＣＮＯ投与前に、超音波エネルギーを改変された受容体の海馬の位置に最も近いＢＢＢに適用する。各マウスを２％のイソフルランを用いて麻酔にかけ、その頭部を定位固定装置（マウス頭部ホルダー、イヤーバー、およびガス麻酔マスクを含む）によって腹臥で固定して配置する。前記マウスの毛を、電気トリマーおよび脱毛クリームを用いて除去する。薄く音響的かつ光学的に透明なプラスチックラップで底を密封した脱気した水で満たした容器を、マウス頭部の先に置く。超音波カップリングゲルも用いて、残っているインピーダンス不整合を排除する。

超音波は、単一元素球形セグメント集束超音波トランスデューサ（中心周波数：１．５２５ＭＨｚ，焦点深度：９０ｍｍ，半径：３０ｍｍ、利用できる、例えば、from Ｒｉｖｅｒｓｉｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（米国、ニューヨーク州のニューヨーク））によって作り出す。パルスエコー診断トランスデューサ（中心周波数：７．５ＭＨｚ、焦点距離：６０ｍｍ）は、２つのトランスデューサの焦点が完全に重複するように前記集束超音波トランスデューサの中心の円形孔（半径１１．２ｍｍ）により調整する。脱気した蒸留水で満たしたコーンを、コーンに含まれる水とともに音響的透過ポリウレタン膜キャップによりトランスデューサシステム上に載せる。前記トランスデューサシステムをコンピュータで制御される三次元ポジショニングシステム（例えば、Ｖｅｌｍｅｘ Ｉｎｃ．（カナダ、ケベック州のラシーヌ）から利用可能である）に接続する。前記集束超音波トランスデューサを整合回路に接続し、コンピュータで制御される関数発生器および５０ｄＢ電力増幅器によって駆動する。前記パルスエコートランスデューサは、パーソナルコンピュータにおけるデジタイザに接続されているパルサー−レシーバーシステムによって駆動する。

前記集束超音波トランスデューサは、頭蓋の表面に垂直なそのビーム軸で脱気した水で満たした容器に浸す。前記トランスデューサの焦点を、例えば、グリッドポジショニング（grid-positioning）法を用いて、マウス脳の内部に位置させる。前記トランスデューサのビーム軸は、焦点が頭蓋の頭頂骨の先端の下３ｍｍに位置するように配列する。この配置において、焦点を合わせた超音波ビームの焦点は、左の海馬および左の後大脳動脈（ＰＣＡ）と重なる。右の海馬を標的とせず、コントロールとして使用することができる。

マイクロバブル（平均直径：３．０〜４．５μｍ，濃度：１ｍｌあたり５．０〜８．０ｘ１０^８個の泡）から構成される超音波造影剤の２５μｌのボーラスを、超音波処理１〜４分前に尾静脈に注射する。次いで、パルスされる焦点を合わせた超音波（パルス速度：１０Ｈｚ、パルス時間：２０ｍｓ、デューティサイクル：２０％）を、単一局所（すなわち、海馬）で超音波処理３０秒からなる一連の２回のバーストにおいて０．６４ＭＰａのピーク間で適用する。各バーストの間、３０秒の間隔がパルス間の残留熱を放熱させる。焦点を合わせた超音波処理の手順は、各マウス脳に１回またはそれ以上で実施することができる。

ＢＢＢ開放後、双極記録電極を海馬に埋め込む。ＣＮＯおよびＭＲＩ造影剤（例えば、ガドリニウム）を同時に投与する。ＣＮＯを０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。注射は、各投薬間を少なくとも３日間で腹腔内に投与する（約１０日間）。

前記造影剤を用いて、ＢＢＢが焦点を合わせた超音波処理によって開放されたかどうかを決定する。前記薬剤は、９．４Ｔシステムを用いるＴ１−およびＴ２強調ＭＲＩスキャンを使用することによって観察する。前記マウスを３．８ｃｍ直径のバードケージ型コイルを接続させたプラスチックチューブに置き、磁石を垂直に挿入した。超音波処理約１５分後でＭＲＩ造影剤注射前に、ＴＩ強調スピン−エコーＭＲＩスキャンを得る（ＴＲ／ＴＥ：２４６．１ｍｓ／１０ｍｓ；ＢＷ：５０，５０５．１Ｈｚ；マトリックスサイズ：２５６×２５６；ＦＯＶ：１．９２×１．９２ｃｍ；切片の厚さ：０．６ｍｍ：ＮＥＸ：１０、１５および４５）。最初のスキャンが完了したら、０．５ｍｌのＭＲＩ造影剤ガドリニウムを、ＢＢＢ開放を示すためにカテーテルにより腹腔内に投与する。腹腔内注射は、ＭＲＩ造影剤の血流へのゆっくりとした摂取を可能にする。ＭＲＩ造影剤の注射後、一連の６つの異なるＴ１強調およびＴ２強調高速スピンエコー画像スキャン（ＴＲ／ＴＥ：４０００ｍｓ／９．２ｍｓ；緩和促進を用いる高速獲得（rapid acquisition with relaxation enhancement）：１６；ＦＯＶ：１．９２×１．９２ｃｍ；マトリックスサイズ：２５６×２５６；切片数：１０；切片の厚さ：０．６ｍｍ；切片の間：０．１ｍｍ；ＮＥＸ：１０、１５、および４５）を各マウスについて取得する。

マウスを評価して、副作用なく長期発作抑制を供する用量を決定する。終点は、発作抑制の少なくとも８時間である。最適な用量を決定したら、慢性投与は、１日１〜３回の投薬で少なくとも５日間について評価する。

本明細書で供される実施例および実施態様は、例示的な実施例および実施態様であることが理解されるべきである。当業者は、本明細書に記載の開示の範囲に一致する実施例および実施態様の様々な修飾を想定する。このような修飾は、特許請求の範囲に含まれるものとされる。

Claims (18)

1. 治療を必要とする患者における発作性疾患の治療方法であって：
   標的部位へのｈＭ４Ｄｉの送達のためのｈＭ４Ｄｉをコードするアデノ随伴ウイルスベクターを前記患者に投与することであって、前記ベクターは、ヒトＣａＭＫ２Ａプロモーター、ウッドチャック肝炎ウイルスの転写後調節エレメント、およびウシ成長ホルモンポリアデニル化配列を含むものであり；次いで
   ｈＭ４Ｄｉを活性化する合成リガンドを前記患者に投与すること
   を特徴とする方法。
2. 前記ベクターが、２つの逆位末端反復配列、ＳＶ４０複製起点、ｐＵＣ１９複製起点、およびアンピシリン耐性遺伝子を含むものである、請求項１に記載の発作性疾患の治療方法。
3. 前記ベクターが、ｐＡＭ／ｈＣａＭＫ２Ａ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ＷＰＲＥ−ＢＧＨｐＡである、請求項２に記載の発作性疾患の治療方法。
4. 前記ベクターが、蛍光レポーター遺伝子を含むものである、請求項１に記載の発作性疾患の治療方法。
5. 前記アデノ随伴ウイルスベクターが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、またはＡＡＶ９である、請求項１に記載の発作性疾患の治療方法。
6. 前記アデノ随伴ウイルスベクターが、ＡＡＶＲｅｃ３である、請求項１に記載の発作性疾患の治療方法。
7. 前記合成リガンドが、クロザピンＮ−オキシドである、請求項１に記載の発作性疾患の治療方法。
8. 前記合成リガンドが、ペルラピンである、請求項１に記載の発作性疾患の治療方法。
9. 前記ベクターが、患者の脳における標的部位に送達されるものである、請求項１に記載の発作性疾患の治療方法。
10. 前記ベクターが、経口、頬側、舌下、経直腸、局所、鼻腔内、膣内、および非経口からなる群から選択される経路により投与されるものである、請求項１に記載の発作性疾患の治療方法。
11. 前記ベクターが、患者の頭蓋を通して標的部位に直接投与されるものである、請求項９に記載の発作性疾患の治療方法。
12. 前記合成リガンドが、経口、頬側、舌下、経直腸、局所、鼻腔内、膣内、および非経口からなる群から選択される経路により投与されるものである、請求項１に記載の発作性疾患の治療方法。
13. 前記発作性疾患が、限局性皮質異形成、てんかん、全身性強直性間代性発作を伴うてんかん、ミオクロニー欠神てんかん、前頭葉てんかん、側頭葉てんかん、後頭葉てんかん、頭頂葉てんかん、ランドウ・クレフナー症候群、ラスムッセン症候群、ドラベ症候群、ドゥーゼ症候群、ＣＤＫＬ５障害、点頭てんかん（ウエスト症候群）、若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）、ワクチン関連脳症、難治性小児期てんかん（ＩＣＥ）、レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）、レット症候群、大田原症候群、ＣＤＫＬ５障害、小児欠神てんかん、本態性振戦、急性頻回発作、良性ローランドてんかん、てんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態（ＳＲＳＥ）、ＰＣＤＨ１９小児てんかん、脳腫瘍誘発発作、過誤腫誘発発作、薬物離脱誘発発作、アルコール離脱誘発発作、増加した発作活動、および再発発作からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の発作性疾患の治療方法。
14. 前記発作性疾患が、焦点発作によって特徴付けられるものである、請求項１に記載の発作性疾患の治療方法。
15. 前記方法が、運動失調、歩行障害、発話障害、発声、不随意的な笑い、認知障害、運動能力の異常、臨床的発作、潜在性発作、低血圧、筋緊張亢進、流涎、おしゃべり行動、前兆、痙攣、繰り返し行動、異常感覚、発作の頻度、および発作の重症度からなる群から選択される少なくとも１つの症状における改善を供するものである、請求項１に記載の発作性疾患の治療方法。
16. ヒトＣａＭＫ２Ａプロモーターの調節制御下のｈＭ４Ｄｉ、ウッドチャック転写後調節エレメント、およびウシ成長ホルモンポリアデニル化配列をコードする核酸を含む、ベクター。
17. ２つの逆位末端反復配列、ＳＶ４０複製起点、ｐＵＣ１９複製起点、およびアンピシリン耐性遺伝子をさらに含む、請求項１６に記載のベクター。
18. 前記ベクターが、ｐＡＭ／ｈＣａＭＫ２Ａ−ｈＭ４Ｄ（Ｇｉ）−ＷＰＲＥ−ＢＧＨｐＡである、請求項１６に記載のベクター。

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