JP2020510667A - カルシトニン遺伝子関連ペプチドを指向する抗体に応答性の頭痛患者の選択方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年3月2日に出願された米国特許出願第62/466,158号明細書;2017年4月27日に出願された米国特許出願第62/490,953号明細書;2017年6月2日に出願された米国特許出願第62/514,346号明細書;及び2017年6月7日に出願された米国特許出願第62/516,406号明細書の優先権の利益を主張する。上記出願のそれぞれの内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
ヒト化抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)モノクローナル抗体は、慢性片頭痛の頻度の低減において有効であることが見出されている(Dodick DW et al.(2014)Lancet Neurol.13:1100−1107(非特許文献1);Dodick DW et al.(2014)Lancet Neurol.13:885−892(非特許文献2);Bigal ME et al.(2015)Lancet Neurol.14:1081−1090(非特許文献3);Bigal ME et al.(2015)Lancet Neurol.14:1091−1100(非特許文献4);及びSun H et al.(2016)Lancet Neurol.15:382−390(非特許文献5))。しかしながら、抗CGRP抗体は特定の頭痛の治療において有効であることが見出されている一方、患者は様々に応答し得る。例えば、抗CGRP抗体は、頭痛の治療又は頭痛発生の予防において完全に有効であることも、部分的に有効であることも、全く有効でないこともある。抗CGRP抗体による治療の前に、その抗体の使用が、頭痛を治療し及び/又は頭痛の発症を予防するために有効であるか否かを決定することができれば、これは患者ケアのためになり、医師の時間を節約し、特定の治療過程の不必要な使用を防止し得る。
本発明は、抗CGRP抗体による治療に応答性の頭痛患者を選択する方法、及び選択された患者における頭痛頻度を抗CGRP抗体により低減させる方法に関する。
頭痛頻度を低減させる方法であって、a)高閾値作動性ニューロンの活性化及び感作により頭痛が媒介される患者を選択すること;及びb)カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)経路をモジュレートする(例えば、遮断し、阻害し、抑制し、又は低減させる)モノクローナル抗体を、患者における頭痛頻度を低減させるために十分な量で患者に投与すること、を含む方法が本明細書に提供される。一実施形態において、高閾値作動性ニューロンの感作は、髄膜からの入力疼痛シグナルに依存する。
本明細書において使用される「約」は、数値範囲に関して使用される場合、カットオフ、又は規定値は、引用値が列記値から最大10%ほど高く変動し得ることを示すために使用される。したがって、用語「約」は、規定値からの±10%以下の変動、±5%以下の変動、±1%以下の変動、±0.5%以下の変動、又は±0.1%以下の変動を包含するために使用される。
A.3ヵ月超にわたり1ヵ月当たり15日以上の、基準B及びC(下記)を満たす頭痛(緊張型様及び/又は片頭痛様)。
B.前兆を伴わない片頭痛についてのある基準及び/又は前兆を伴う片頭痛についてのある基準を満たす少なくとも5回の発病を有した患者において生じること。
C.3ヵ月超にわたり1ヵ月当たり8日以上、以下のいずれかを満たすこと:
1.前兆を伴わない片頭痛についての特定の基準
2.前兆を伴う片頭痛についての特定の基準
3.出現時に片頭痛であると患者により確信され、トリプタン又は麦角誘導体により緩和されること。
D.別の頭痛診断により良好に説明されないこと。
患者における頭痛(例えば、片頭痛)頻度を低減させる方法が本明細書に提供される。本方法は、(例えば、髄膜中の任意の血管拡張、又は髄膜からの入力疼痛シグナルに応答する皮質拡延性抑制(CSD)による)高閾値作動性(HT)ニューロンの活性化及び感作により媒介される頭痛を認める患者を選択することを含む。次いで、この患者を抗CGRP抗体により治療する。
一部の実施形態において、本明細書に提供される方法は、抗CGRPアンタゴニスト抗体であり得る抗体を使用する。抗CGRPアンタゴニスト抗体は、CGRP生物学的活性(CGRPシグナリングにより媒介される下流経路を含む)、例えば、受容体結合及び/又はCGRPに対する細胞応答の誘発をモジュレートする(例えば、遮断し、抑制し、又は低減させる(有意にそうであることを含む)任意の抗体分子を指し得る。
DASTLAS(SEQ ID NO:85)
GYYMN(SEQ ID NO:87)
GDI(SEQ ID NO:89)
QQGDALPPT(SEQ ID NO:90)
YTSGYHS(SEQ ID NO:92)
DNNKRPS(SEQ ID NO:101)
SFGMH(SEQ ID NO:103)
患者における頭痛頻度を低減させる方法であって、抗体G1及び表5に示されるそのバリアント又は抗体G1及び表5に示されるそのバリアントに由来するポリペプチド;並びにG1及びそのバリアント又はポリペプチドをコードする配列を含むポリヌクレオチドを含む組成物(例えば、医薬組成物)を使用することを含む方法が本明細書に提供される。一部の実施形態において、本明細書に提供される方法において使用される組成物は、CGRPに結合する1つ以上の抗体若しくはポリペプチド(抗体であってもなくてもよい)、及び/又はCGRPに結合する1つ以上の抗体若しくはポリペプチドをコードする配列を含む1つ以上のポリヌクレオチドを含む。これらの組成物は、当分野において周知の好適な賦形剤、例えば、薬学的に許容可能な賦形剤、例として、緩衝剤をさらに含み得る。
一部の実施形態において、本明細書に提供される方法において使用される組成物は、有効量の抗CGRP抗体又は本明細書に記載の抗体由来ポリペプチドを含む。組成物(例えば、医薬又は治療製剤)は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は安定剤をさらに含み得る(Remington:The Science and practice of Pharmacy 20th Ed.(2000)Lippincott Williams and Wilkins,Ed.K.E.Hoover)。許容可能な担体、賦形剤、又は安定剤は、用いられる投与量及び濃度においてレシピエントに非毒性である。
本方法における使用のためのキットも本明細書に提供される。キットは、本明細書に記載の抗体(例えば、抗CGRPアンタゴニスト抗体(例えば、ヒト化抗体))又は本明細書に記載のポリペプチドを含む1つ以上の容器、及び本明細書に記載の方法のいずれかによる使用のための説明書を含み得る。一般に、これらの説明書は、本明細書に記載の方法のいずれかにより患者を選択し、治療するための抗体の投与の説明を含む。例えば、キットは、患者がHTニューロンの活性化及び感作により媒介される頭痛(例えば、頭蓋内起源の頭痛)を有するか否かを同定することに基づき治療に好適な患者をどのように選択するかの説明を含み得る。さらに他の実施形態において、説明書は、どのようにモノクローナル抗体(例えば、抗CGRPアンタゴニスト抗体)を患者に投与して頭痛の頻度を低減させるかの説明を含む。
CGRPを指向するモノクローナル抗体の生成及び特徴付け
抗CGRP抗体の生成。ラット及びヒトCGRPについての交差種反応性を有する抗CGRP抗体を生成するため、マウスを、種々の間隔においてアジュバント中のKLHにコンジュゲートしている25〜100μgのヒトα−CGRP又はβ−CGRPにより免疫した(足蹠当たり50μl、マウス当たり合計100μl)。免疫化は、一般に、Geerligs HJ et al.,1989,J.Immunol.Methods 124:95−102;Kenney JS et al.,1989,J.Immunol.Methods 121:157−166;及びWicher K et al.,1989,Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.89:128−135に記載のとおり実施した。マウスを最初にCFA(完全フロイントアジュバント)中のKLHにコンジュゲートしている50μgのヒトα−CGRP又はβ−CGRPにより免疫した。21日後、マウスを2回目にIFA(不完全フロイントアジュバント)中のKLHにコンジュゲートしている25μgのヒトβ−CGRP(最初にヒトα−CGRPにより免疫されたマウスについて)又はα−CGRP(最初にヒトβ−CGRPにより免疫されたマウスについて)により免疫した。2回目の免疫付与の23日後、3回目の免疫付与をIFA中のKLHにコンジュゲートしている25μgのラットα−CGRPにより実施した。10日後、ELISAを使用して抗体力価を試験した。3回目の免疫付与の34日後、4回目の免疫付与をIFA中の25μgのペプチド(ラットα−CGRP−KLH)により実施した。4回目の免疫化の32日後、最後の追加免疫付与を100μgの可溶性ペプチド(ラットα−CGRP)により実施した。
インビトロアッセイを使用する抗CGRPアンタゴニスト抗体のスクリーニング
細胞ベースcAMP活性化アッセイ及び結合アッセイを使用してインビトロでアンタゴニスト活性についてマウス抗CGRP抗体をさらにスクリーニングした。
ラット伏在神経の刺激により誘導される皮膚血管拡張に対する抗CGRPアンタゴニスト抗体の効果
抗CGRP抗体のアンタゴニスト活性を試験するため、既に記載されているラットモデルを使用してラット伏在神経の刺激による皮膚血管拡張に対する抗体の効果を試験した。Escott et al.,Br.J.Pharmacol.110:772−776,1993。このラットモデルにおいて、伏在神経の電気刺激は神経終末からのCGRPの放出を誘導し、皮膚血流の増加をもたらす。雄Sprague Dawleyラット(170〜300g、Charles River Hollister製)の足の皮膚中の血流を伏在神経刺激後に計測した。ラットを2%のイソフルランによる麻酔下で維持した。トシル酸ブレチリウム(30mg/kg、i.v.投与)を実験の開始時に与えて伏在神経の交感神経線維の同時刺激に起因する血管収縮を最小化した。温度制御加熱パッドにサーモスタット連結された直腸プローブの使用により体温を37℃において維持した。抗体、陽性対照(CGRP8〜37)、及びビヒクル(PBS、0.01%のTween20)を含む化合物を右大腿静脈を介して静脈内で与えたが、図3に示される実験については試験化合物及び対照を尾静脈を介して注射し、図2A及び2Bに示される実験については抗体4901及び7D11を腹腔内(IP)注射した。陽性対照化合物CGRP8〜37(血管拡張アンタゴニスト)は、その短い半減期に起因して神経刺激の3〜5分前に400nmol/kg(200μl)において与えた。Tan et al.,Clin.Sci.89:656−73,1995。抗体を異なる用量で与えた(1mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、及び25mg/kg)。
抗CGRP抗体G1及びそのバリアントの特徴付け
抗CGRP抗体G1の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域についてのアミノ酸配列を図5に示す。抗体G1及びそのバリアントの発現及び特徴付けに以下の方法を使用した。
*α−CGRP(ラット及びヒト)についての親和性は、解離段階を2時間モニタリングする高精度2パート実験において決定した(Kon、Koff、及びKDについての値は、n回の反復実験の平均を表し、標準偏差は分散パーセントとして表現する。)β−CGRP(ラット及びヒト)についての親和性は、20分間のみの解離段階を使用するグローバル分析により決定し、それはそれらの極端なオフ速度を定量するために十分に正確でなかった(それらのオフ速度は、ここの記述よりも遅い可能性が高く、したがってそれらの親和性はいっそうより高い可能性が高い)。抗体G1 Fabは、全てのCGRP(α−ラットCGRPを除く)から極端に遅く解離し、Biacoreアッセイの解析限界に近接するオフ速度であった(特に25℃)。
**溶液親和性は、溶液ベースラットα−CGRP競合物質とプレインキュベートした抗体G1 Fabについてチップ上のCGRPにおいて検出された結合応答の枯渇を計測することにより決定した。
全てのCDRはKabat及びChothia CDRの両方を含む。アミノ酸残基を連続的にナンバリングする(図5参照)。全てのクローンは、G1と同一のL3+H1+H3配列を有する。
KD=Koff/Kon。全てのKoff値はスクリーニングモードにおいて決定し、但し、Fab濃度系列のグローバル分析により得られた下線を付されたものを除く(G1は高精度モードにおいて分析した)。したがって、下線を付されたKD値はKonの計測により実験的に決定した。他のKon値はM25と同一と推定された。
n.d.=決定せず。
ヒト化モノクローナル抗CGRP抗体(フレマネズマブ、TEV−48125)による三叉神経血管ニューロンの選択的阻害
本試験の目的は、どのようにCGRP−mAbのフレマネズマブ(TEV−48125)が髄膜感覚経路をモジュレートするかをより良好に理解することであった。この疑問に回答するため、単一ユニット記録を使用して麻酔雄及び雌ラットの三叉脊髄核中のナイーブ及びCSD感作三叉神経血管ニューロンにおける自発及び誘発活性に対するフレマネズマブ(30mg/kg IV)及びIgG2アイソタイプ対照抗体(アイソタイプ対照Ab)の効果を決定した。この試験は、両方の性においてフレマネズマブがナイーブ高閾値作動性(HT)ニューロンを阻害したが、ワイドダイナミックレンジ三叉神経血管ニューロンを阻害しなかったこと、及びニューロンに対する阻害効果が顔面皮膚でも角膜でもなく頭蓋内硬膜からのそれらの活性化に限定されたことを実証する。さらに、フレマネズマブは、十分な時間を与えた場合、皮質拡延性抑制によるHTニューロンの活性化及び感作を予防する。
外科的調製
実験は、Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School常任動物管理委員会により承認され、U.S.National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animalsに従った。雄及び雌Sprague−Dawleyラット(250〜350g)をウレタン(0.9〜1.2g/kg i.p.)により麻酔した。これらに人工呼吸を可能とするための気管内チューブ(0.1L/分のO2)、及び後の薬物注入用の大腿静脈内カニューレを装着した。ラットを定位固定装置中で配置し、加熱ブランケットを使用して中核温を37℃において保持した。呼気終末CO2を持続的にモニタリングし、生理学的範囲(3.5〜4.5pCO2)内で保持した。ラットを安定化させたら、臭化ロクロニウム(10mg/ml、1ml/時間の持続静脈内注入)により麻痺させ、人工呼吸させた。実験における後の脳硬膜の刺激のため、5×5mm開口部を頭頂骨及び後頭骨中でラムダ縫合の前後で左横静脈洞真上で慎重に切開した。改変合成間質液(135mMのNaCl、5mMのKCl、1mMのMgCl2、5mMのCaCl2、10mMのグルコース及び10mMのHepes、pH7.2)を使用して露出硬膜の湿分を保持した。三叉脊髄核中の単一ユニット記録のため、閂及びC2間の脊髄の分節を下層組織から取り出し、硬膜から剥がし、鉱油により湿分を保持した。
ニューロン活性を記録するため、硬膜及び顔面皮膚からの収束性入力を受容する中枢三叉神経血管ニューロンを求めてタングステン微小電極(インピーダンス3〜4MΩ)を三叉脊髄核(STN)中に繰り返し下げた。最初に三叉神経血管ニューロンを硬膜の電気刺激に対するそれらの応答に基づき同定した。これらが露出頭蓋硬膜の同側電気(0.1〜3.0mA、0.5msec、0.5Hzパルス)及び機械(較正フォンフライモノフィラメントによる)刺激に、並びに顔面皮膚及び角膜の機械刺激に応答する区別される発火発作を呈する場合、これらを試験のために選択した。硬膜を中外側及び前後側で1mmだけ離隔した地点において(4.19gのVFHモノフィラメントにより)押込むことにより硬膜受容野をマッピングした。硬膜押込みが試験の≧50%における応答を産生した地点をニューロン受容野内側とみなした。非侵害及び侵害機械刺激を全ての顔面皮膚区域及び角膜に印加することにより皮膚受容野をマッピングした。刺激が試験の≧50%における応答を産生しなかった場合、区域を受容野外側とみなした。皮膚の機械刺激に対する応答は、短い(10秒)非侵害及び侵害刺激を皮膚受容野の最も高感度の部分に印加することにより決定した。非侵害刺激は、毛先の柔らかいブラシを皮膚受容野にわたり低速で通過させること(尾側から吻側までの1回の5秒間のブラシのストローク)、及び緩い動脈クリップにより印加される圧力からなるものであった。侵害刺激は、強力な動脈クリップによるピンチからなるものであった(Palecek et al.,1992,J.Neurophysiol.67:1562−1573;Dado et al.,1994,J.Neurophysiol.71:981−1002;Burstein et al.,1998,J.Neurophysiol.79:964−982)。自発ニューロン放電又は応答特性の長時間の変化の誘導を回避するためにより強い又は長時間の刺激は使用しなかった。角膜の機械刺激に対する応答は、薄型ペイントブラシ(約10個の毛包)による穏やかで低速のブラッシングストロークからなるものであった。したがって、2つのクラスのニューロンを同定した:ワイドダイナミックレンジ(WDR)ニューロン(ブラシ、圧力及びピンチに漸増的に応答性)、及び高閾値作動性(HT)ニューロン(ブラシに不応性)。リアルタイム波形識別器を使用して硬膜上の電気パルスにより試験下でニューロン中で誘発される作用潜在性についてのテンプレートを作出し、保存し;テンプレート波形に合致する活性のスパイクを取得し、Spike2ソフトウェア(CED,Cambridge,UK)を使用してオンライン及びオフラインで分析した。
ガラスマイクロピペット(チップ直径25μm)を視覚野中に約1mm、10秒間挿入することにより、皮質拡延性抑制(CSD)を機械的に誘導した。3〜5mm/分の伝搬速度において、CSDの単一波が皮質刺激の1〜2分以内にニューロン受容野に流入することが予測された。CSDの確認のため、皮質活性を、大脳皮質の表面真下(約100μm)に配置されたガラスマイクロピペット(0.9%の生理食塩水、約1メグオーム、7umチップ)により記録した(皮質脳波)。皮質脳波電極を視覚野の約6mm前方に位置させた。
フレマネズマブ(TEV−48125/LBR−101/RN−307としても公知)(TEVA Pharmaceutical Industries Ltd.,Israel)は、ヒト化モノクローナル抗CGRP抗体(CGRP−mAb)である。これを生理食塩水中で30mg/kgの最終用量に希釈し、静脈内投与した(ボーラス注射、全体積0.6〜0.7ml)。対応するヒトIgG2アイソタイプ対照抗体(アイソタイプ対照Ab)も生理食塩水中で30mg/kgの最終用量に希釈し、静脈内投与した(ボーラス注射、全体積1.6〜2.0ml)。
実験プロトコルは、2つのパートを含んだ。第1のパートは、ナイーブ三叉神経血管ニューロンの自発及び誘導活性に対するCGRP−mAb対アイソタイプ対照Abの効果を比較するように設計し、第2のパートは、CSDによる三叉神経血管ニューロンの活性化及び感作に対するCGRP−mAb対アイソタイプ対照Abの効果を試験するように設計した。両方のパートは、雄及び雌ラットにおけるWDR及びHTニューロンのサンプリングを含んだ。第1のパートにおいて、ベースラインニューロンプロファイルを、(a)硬膜、皮膚及び角膜受容野をマッピングすること;(b)硬膜(固定力による)、皮膚(ブラシ、圧力、ピンチ)及び角膜(ブラシ)の機械刺激に対する応答(平均スパイク数/秒)を計測すること、並びに(c)自発発火頻度(処理の30分前にわたり記録)を計測することにより確立した。ベースラインを確立したら、CGRP−mAb又はアイソタイプ対照Abを投与し、受容野を再マッピングし、硬膜、皮膚及び角膜の刺激に対するニューロン応答を再試験し、自発活性頻度を処理の1、2、3、及び4時間後に再サンプリングした。次いで、それぞれの計測について得られた値を、処理前に得られたそれぞれのベースライン値と比較した。第2のパートにおいて、CSDをCGRP−mAb又はアイソタイプ対照Abの投与の4時間後に誘導し、2時間後(すなわち、処理の6時間後)、受容野サイズ、自発活性頻度、並びに硬膜、皮膚及び角膜の刺激に対する応答規模を再度計測した。次いで、それぞれの計測について得られたCSD後の値を、処理時間の4時間後に得られたそれぞれのCSD前の値と比較した。このパートは、ラットの生理学的条件(心拍数、血圧、呼吸、呼気終末CO2)及びニューロン分離シグナル(シグナル−ノイズ比≧1:3)が処理時点の4時間後に安定である場合にのみ開始した。
刺激に対する応答規模を計算するため、第1の刺激の発生前に生じた平均発火頻度(自発活性について30分間、硬膜、皮膚及び角膜の機械刺激について10秒間)を、それぞれの刺激の持続時間全体にわたり生じた平均発火頻度から減算した。試験の第1のパートにおいて、それぞれの計測についての対応値(処理の1、2、3、4時間後に決定)を、フレマネズマブ又はアイソタイプ対照Ab投与前に得られたそれぞれのベースライン値と比較した。試験の第2のパートにおいて、それぞれの計測について得られた値(CSD誘導の2時間後に決定)を、2つの処理群(フレマネズマブ及びアイソタイプ対照Ab)においてCSD誘導前に得られたそれぞれの値と比較した。CSD後のニューロンの平均発火頻度がその平均ベースライン活性を>10分間の期間にわたりその平均の2標準偏差だけ超過した場合(活性の≧33%の増加を指す)にニューロンは活性化したとみなした。CSDの発生の2時間後にニューロンが以下の5つの刺激の少なくとも3つに対する向上した応答を呈した場合、ニューロンは感作されたとみなした:硬膜押込み、皮膚のブラッシング、加圧又はピンチング、及び角膜のブラッシング。ノンパラメトリック統計(ウィルコクソンの符号順位検定)を使用してそれぞれの値の平均発火頻度を比較した。両側有意水準を0.05に設定した。
ナイーブ三叉神経血管ニューロンの自発及び誘導活性に対するCGRP−mAb対アイソタイプ対照Abの効果を試験するためのデータベースは、63個のニューロンからなるものであった。これらのうち、31個をWDRと分類し、32個をHTと分類した。31個のWDRニューロンのうち、18個(雄における11個、雌における7つ)をCGRP−mAbの投与前及び後に試験し、13個(雄における7つ、雌における6つ)をアイソタイプ対照Abの投与前及び後に試験した。32個のHTニューロンのうち、18個(雄における11個、雌における7つ)をCGRP−mAbの投与前及び後に試験し、14個(雄における8つ、雌における6つ)をアイソタイプ対照Abの投与前及び後に試験した。
記録部位、硬膜及び皮膚受容野のマップ、並びに細胞タイプは、CGRP−mAbについて試験されたニューロン及びアイソタイプ対照Abについて試験されたニューロン間で異なることはなかった(図7A〜7J)。全ての同定記録部位は、脊髄の第1頸部のI〜II層及びIV〜V層並びに尾側核の下方部中に局在した。全ての例において、硬膜受容野の最も高感度の区域は横静脈洞に沿っており、皮膚受容野の最も高感度の区域は眼周囲であり、その例の90%超において角膜が関与した。
雄ラットにおいて、CGRP−mAbの静脈内投与は、HTの自発活性を低減させたが、WDRニューロンの自発活性を低減させなかった(図8A及び8B)。HT群において、ニューロン発火は3〜4時間以内に90%だけ減少した(p=0.040)。場合により、一部のHTニューロンの発火頻度はCGRP−mAbの静脈内投与後の1〜2時間以内に減少した(図8D)。対照的に、アイソタイプ対照Abの静脈内投与は、いずれのニューロン群の自発活性も変えなかった(図8E及び8F)。
雄及び雌ラットの両方において、CGRP−mAbの静脈内投与は、HTニューロンにおける硬膜の機械刺激に対する感受性を低減させたが、WDRニューロンにおいては低減させなかった(図9A〜9C)。雄において、HTニューロンの発火は75%だけ減少した(p=0.047)一方、雌において、それは61%だけ減少した(p=0.017)。性別にかかわらず、アイソタイプ対照Abの静脈内投与は、いずれのニューロン群においても硬膜刺激に対する感受性を変えなかった(図9D〜9F)。
CGRP−mAb(図10A〜10D)又はアイソタイプ対照Ab(図10E〜10H)の静脈内投与は、雄又は雌ラットにおいて皮膚又は角膜の非侵害(ブラシ、圧力)又は侵害(ピンチ)機械刺激に対するHTニューロンの応答もWDRニューロンの応答も変えなかった、図11A〜11F。
CSDによる中枢三叉神経血管ニューロンの活性化に対するCGRP−mAb(n=27)又はアイソタイプ対照Ab(n=23)の効果を、ベースライン発火頻度(すなわち、CSDの誘導前の平均スパイク数/秒)が信頼可能であり、数時間にわたり持続的な50個のニューロンにおいて試験した。ベースライン(すなわち、CSD前)において、HT及びWDRニューロンの自発発火頻度は、雄及び雌ラット間で異なることはなかった(p=0.14)。HTニューロンについて、CSDの誘導前の平均スパイク数/秒は雄において1.2±0.6であったのに対して雌において3.3±1.7であった(p=0.29)。WDRニューロンについて、CSDの誘導前の平均スパイク数/秒は雄において1.5±0.6であったのに対して雌において3.5±2.2であった(p=0.37)。
雄ラットにおいて、CSDの誘導の2時間後及びアイソタイプ対照Ab投与の6時間後、7つのHTニューロンの平均発火頻度はCSD前の1.1±0.8スパイク/秒からCSD後の10.2±2.1に増加した(p=0.019)一方、5つのWDRニューロンの平均発火頻度は増加しなかった(CSD前の0.5±0.3スパイク/秒に対してCSD後の1.6±0.5;p=0.14)(図12A及び12B)。対照的に、CGRP−mAb処理ラットにおいて、8つのHTニューロンの応答規模はCSDの誘導の2時間後及びCGRP−mAb投与の6時間後に不変のままであった(CSD前の1.2±0.6スパイク/秒に対してCSD後の1.9±1.5、p=0.29)(図12D及び12E)。換言すると、HTニューロンの予測CSD誘導活性化は、CGRP−mAb処理により予防された。
CSDによる活性化にかかわらず、11個/13個のHTニューロン及び0個のWDRニューロンが感作の発生についての基準(データ分析セクションにおいて定義)を満たした。したがって、CSD後の感作の発生を妨げるCGRP−mAbの能力はHTについて提示されるが、WDRニューロンについては提示されない。
アイソタイプ対照Ab処理群において、硬膜受容野は、雄における5つ/7つのHTニューロン及び雌における6つ/6つのHTニューロンにおいて拡大した(図13A)。CSDの誘導の2時間後(アイソタイプ対照Ab投与の6時間後)、VFHによる硬膜押込みに対するニューロン応答は雄における7つ全てのHTニューロン(CSD前の12.8±3.9スパイク/秒に対してCSD後の22.0±3.7;p=0.026)、及び雌における6つ全てのHTニューロン(CSD前の8.5±1.7に対してCSD後の21.6±5.1、p=0.047)において増加した(図14A〜14C)。
アイソタイプ対照Ab処理群において、顔面受容野は、雄における5つ/7つのHTニューロン及び雌における6つ/6つのHTニューロンにおいて拡大した(図13A)。CSDの誘導の2時間後(アイソタイプ対照Ab投与の6時間後)、ブラシ及び圧力に対する応答は、13個全てのHTニューロン(雄における7つ及び雌における6つ)において有意に増加した(図15A〜15C)。雄において、ブラシ及び圧力に対する応答は、それぞれ、0.0から18.2±9.1スパイク/秒(p=0.046)に、及び16.6±4.2から35.8±9.1スパイク/秒(p=0.045)に増加した(図15B)。雌において、ブラシ及び圧力に対する応答は、それぞれ、0.0から8±6.5スパイク/秒(p=0.027)に、及び9.3±2.7から31.8±13.6スパイク/秒(p=0.016)に増加した(図15C)。対照的に、ピンチに対する応答は、雌における全てのHTニューロンにおいて有意に増加した(CSD前の19.3±5.0スパイク/秒に対してCSD後の45.8±12.4スパイク/秒、n=6、p=0.027)が、雄においては増加しなかった(CSD前の33.8±7.1スパイク/秒に対してCSD後の52.4±10.3スパイク/秒、n=6、p=0.068)(図15B及び15C)。
アイソタイプ対照Ab処理ラットにおいて、CSD後の角膜刺激に対する応答は、HTニューロンで雌において有意に増加した(CSD前の7.6±1.9スパイク/秒に対してCSD後の21.0±6.4スパイク/秒、n=6、p=0.044)が、雄において増加しなかった(CSD前の11.0±2.6スパイク/秒に対してCSD後の21.6±8.7スパイク/秒、n=7、p=0.19)(図16A〜16C)。
本試験は、ヒト化モノクローナル抗CGRP抗体フレマネズマブがHT三叉神経血管ニューロンの活性化及び感作を阻害するが、WDR三叉神経血管ニューロンの活性化及び感作を阻害しないことを実証する(図17)。雄において、CGRP−mAbは、ナイーブHTニューロンの自発活性及び頭蓋内硬膜の刺激に対するそれらの応答を阻害したが、顔面皮膚の刺激に対するそれらの応答も角膜の刺激に対するそれらを応答も阻害しなかった一方、雌においては、それは頭蓋内硬膜の刺激に対するそれらの応答のみを阻害した。しかしながら、CGRP−mAbは、十分な時間を与えた場合、両方の性においてCSDによるHTニューロンの活性化及び結果としての感作を予防したが、WDRニューロンの部分活性化を予防しなかった。機序的には、それらの知見は、HTニューロンが頭痛の知覚の開始並びに異痛及び中枢感作の発症における(以前は認識されなかった)重要な役割を担うことを示唆する。臨床的には、本知見は、頭蓋内起源の頭痛、例えば、片頭痛の予防におけるCGRP−mAbの治療有効性及びなぜこの治療アプローチが全ての片頭痛患者に有効でないことがあるかを説明するのに役立ち得る。
CGRP−mAbは、静脈内で与えた場合、HTにおけるベースライン自発活性を低減させたが、WDRニューロンにおいては低減させなかった。WDR三叉神経血管ニューロンが、片頭痛の病態生理学を試験するために使用される種々の硬膜刺激により活性化されるという現在及び従来の証拠を考慮すると(Davis and Dostrovsky,1988,J.Neurophysiol.59:648−666;Burstein et al.,1998,J.Neurophysiol.79:964−982;Storer et al.,2004,Brit.J.Pharmacol.142:1171−1181;Zhang et al.,2011,Ann.Neurol.69:855−865)、WDR単独の活性化は、頭痛がCGRP−mAb療法により完全又はほぼ完全に予防される偶発性片頭痛患者における頭痛知覚を誘導するために不十分であることを結論付けることが妥当である(Bigal et al.,2015,Lancet Neurol.14:1081−1090)。逆に、WDR三叉神経血管ニューロン単独の活性化がCGRP−mAb療法から利益を受けないそれらの偶発性片頭痛患者における頭痛知覚を誘導するために十分であり得ることを想定することも妥当である。それというのも、頭痛がHT三叉神経血管ニューロンから視床に送られるシグナルの排除により影響を受け得なかったためである。
フレマネズマブは、硬膜の機械刺激に対する応答性を低減させた(雄及び雌の両方)が、皮膚又は角膜の非侵害及び侵害刺激に対する応答性を低減させなかった。この知見は、CGRP−mAbがCSDによるHT三叉神経血管ニューロンの活性化も予防したという事実と一緒になって、頭蓋内起源の頭痛の予防におけるフレマネズマブの有効性についての科学的根拠を提供する。逆に、顔面皮膚及び角膜中で生じる感覚及び侵害受容シグナルのプロセシングのモジュレーションに対する効果の欠落は、このクラスの薬物が長時間の三叉神経疼痛病態、例えば、ドライアイ及びヘルペス誘導三叉神経痛の治療に対する治療効果をほとんど有さないことを予測する。フレマネズマブが硬膜(機械、CSD)からの中枢三叉神経血管ニューロンの活性化を阻害したが、皮膚からの活性化も角膜からの活性化も阻害しなかったこと、及びこの分子のサイズが大きすぎて血液脳関門を容易に浸透し得ないことを考慮すると、上記の阻害効果は硬膜押込み及び末梢三叉神経血管ニューロンにおけるCSDに対する応答の(一次)阻害に続くものであったことを示唆することが妥当である。
本試験は、CSDによる中枢三叉神経血管ニューロンの感作を実証する。この感作は、雄及び雌の両方においてHTにおいて観察されるがWDRニューロンにおいては観察されず、CGRP−mAb投与により予防された。これらの知見は、前兆が先行する発病における皮膚異痛(Burstein et al.,2000,Ann.Neurol.47:614−624)が、ベースライン(患者における発作間欠時及び動物におけるCSDの誘導前)における皮膚の非侵害機械刺激に対して不応性であるが、CSD後にブラシに対して機械応答性になるHTニューロンにより媒介されることを示す。このシナリオによれば、片頭痛前兆患者のうち、CGRP−mAbによる予防的治療に対するレスポンダーは、皮膚異痛の徴候を示さない。
本試験は、雄及び雌ラットの両方におけるCGRP−mAbの効果も試験した。全体的性別分析はこのクラスの薬物の治療的利益が雄及び雌片頭痛患者において類似であるはずであることを示唆する一方、ナイーブ状態においてCGRP−mAbが雄HTニューロンにおける自発活性を低減させるが、雌HTニューロンにおいて低減させないこと、及びCSDによる感作の誘導後、雌において記録されたHTニューロンのみが皮膚及び角膜の侵害刺激に対する感作の徴候を呈したことも示す。片頭痛が男性よりも女性においてよく見られることを考慮すると、この差異は、痛覚過敏(異痛ではなく)が前兆を伴う片頭痛の間に男性よりも女性において発症する可能性がより高いこと、及び発作間欠状態におけるCGRP−mAbによるニューロン興奮性を低減させるための試行(すなわち、予防として)は、男性よりも女性において困難であり得ることも示唆し得る。機序的には、3つの観察された差異は、雌HTニューロンの内部特性又はそれらが末梢侵害受容体から受容する入力の強度の差異のいずれかに起因する雌HTニューロンのより大きな興奮性に起因し得た。第1選択を支持するデータが存在しない一方、雄と比較した雌における硬膜免疫細胞及び炎症分子の活性化の差異(McIlvried et al.(2015)Headache 55:943−957)は、第2選択を支持し得ることが考えられる。雄ラットにおける自発活性を低減させるが雌ラットにおいて低減させないフレマネズマブの能力に関して、雌ラットが三叉神経節及び三叉脊髄核中でより少ないCGRP受容体を、及び後角中でより高レベルのCGRPコードmRNAを発現することを示すデータを考慮することができる(Stucky et al.(2011)Headache 51:674−692)。
行動学的及び心理物理学的ツールを使用する抗CGRP抗体(TEV−48125)レスポンダーの評価
二次又は三次医療ケアを求める大多数の偶発性片頭痛患者は、片頭痛の急性期の間に皮膚異痛及び痛覚過敏の徴候を呈するが、無痛の場合には示さない(Burstein R et al.(2000)Ann.Neurol.47:614−624)。対照的に、慢性片頭痛患者は、一般に、急性片頭痛発病の間及び発作間欠期の間の両方で皮膚異痛及び痛覚過敏の徴候を呈する。機序的には、異痛及び痛覚過敏は、三叉脊髄核中の中枢三叉神経血管ニューロンの感作により媒介されることが考えられている(Burstein R et al.(1998)J.Neurophysiol.79(2):964−982;Burstein R et al.(2000)Ann.Neurol.47:614−624;及びLipton et al.(2008)Ann.Neurol.63(2):148−58)。対照的に、慢性片頭痛患者は、一般に、急性片頭痛発病の間及び発作間欠期の間の両方で皮膚異痛及び痛覚過敏の徴候を呈する。機序的には、異痛及び痛覚過敏は、三叉脊髄核中の中枢三叉神経血管ニューロンの感作により媒介されることが考えられる(Burstein(1998)参照)。実施例5は、TEV−48125が、末梢髄膜侵害受容体におけるその阻害作用を介して、三叉脊髄核における高閾値作動性(HT)ニューロンの活性化及び感作を、ワイドダイナミックレンジ(WDR)ニューロンを阻害するその能力よりもかなり優れた程度で予防し得ることを実証する(Melo−Carrillo et al.(2017)J.Neurosci.37(30):7149−63も参照)。HTニューロンがもっぱら侵害(有痛)刺激に対して応答する一方、WDRニューロンは侵害刺激に対して優先的に応答する(すなわち、侵害刺激に対するそれらの応答は、非侵害刺激に対するそれらの応答よりも大きい)ことを考慮すると、HTの遮断は痛覚過敏を異痛よりも有効に予防すると仮定することが妥当である。
全体的な方針:4つの異なる条件下で慢性片頭痛患者における皮膚疼痛閾値(異痛について試験する)、及び反復される閾上機械及び熱刺激に応答する疼痛格付け(痛覚過敏について試験する)を決定する:(a)片頭痛を有さない間の処理前、(b)片頭痛を有さない間の処理後、並びに可能な場合、(c)急性片頭痛発病の最中である間の処理前及び後。注:パート(c)は、CM集団のうちのレスポンダーを同定するために必要でない。これは、高頻度偶発性患者のうちのレスポンダーの同定に関連し得る。
異痛:疼痛閾値の検出は主観的データ入力に依存するため、主観的変動を最小化し、可能な限り客観的な結果を作製するためのいくつかのアルゴリズムが開発されている。これらのアルゴリズムは、熱及び機械感覚検査器(Q−Sense 2016)を制御するソフトウェアプログラムに組み込まれる。健常対象において、熱及び機械皮膚刺激についての疼痛閾値は、それぞれ42〜47℃及び75〜281gの範囲である(Lindblom(1994)Analysis of abnormal touch,pain,and temperature sensation in patients.In:Boivie J,Hansson P,Lindblom U,eds.Touch,temperature and pain in health and disease:mechanism and assessments.Vol,3.Progress in brain research and management.Seattle:IASP press.p 63−84;及びStrigo et al.(2000)Anesthesiology 92(3):699−707参照。より厳密な基準を使用して、対象の疼痛閾値が熱について41℃未満であり、較正フォンフライ刺激毛による皮膚押込みについて30g未満である場合に対象を異痛とみなす。いずれか1つの性質についての基準の合致は、対象が異痛性を呈することを決定するために十分である(Burstein et al.(2004)Ann.Neurol.47(5):614−24;及びBurstein et al.(2004)Ann.Neurol.55(1):19−26)。
データ分析は、4回全ての来院及び6つの試験セッションを完了する対象を含む。
検定力分析は、カイ二乗(χ2)適合度検定及び比率の比較のZ検定をベースとする。5%のα(有意性レベル)、90%の1−βエラー確率(検定力)、0.36のw(エフェクトサイズ;χ2適合度検定)、及び1:1の配分率(比率の比較のZ検定)を組み込んだ。層別分析は、変数群(プラセボ対処理)、応答性(レスポンダー対非レスポンダー;上記定義参照)、及び異痛(存在対不存在)を含んだ。主要仮説は、処理及びプラセボ群におけるレスポンダー(月間頭痛日の50%の低減閾値の上記定義による)の介入後比率は、それぞれ55%及び25%であることであった(Bigal et al.(2015)Lancet Neurol.14(11):1091−100による公開データに基づく)。このコンピュータ処理は、プラセボ及び処理群のそれぞれにおける64人の対象の要求数をもたらした(df=5;臨界χ2=11.07;非心パラメータλ=16.51、図4)。追加の20%は、潜在的脱落者が占めた。したがって、合計77人の患者をそれぞれの群において登録すべきであり、試験全体において合計144人の患者をもたらす。
抗CGRP抗体(フレマネズマブ)による一次三叉神経血管ニューロンの選択的阻害
証拠の大部分は、片頭痛の病態生理学におけるCGRPについての重要な役割を支持する。この証拠により、片頭痛患者におけるCGRPの利用可能性を低減させる新世代の治療薬を開発する国際的な取り組みが生じた。近年、第2世代のこのような薬物、CGRP−mAbが、慢性又は偶発性片頭痛の頻度の低減において有効であることが見出された。この治療的作用についてのニューロン基盤を調査するため、髄膜感覚経路における一次及び二次ニューロンの活性に対するフレマネズマブ、CGRP−mAbの効果を試験した。この試験は、三叉神経節における一次ニューロンに対するフレマネズマブの効果を示す(図18A〜21B)。
単一ユニット細胞外記録技術を使用してウレタン麻酔雄ラットにおける皮質拡延性抑制(CSD)により誘発される三叉神経節における一次三叉神経血管ニューロンの活性に対するフレマネズマブ(30mg/kg IV)及びそのアイソタイプ(対照)の効果を決定した。CSDは、薬物/アイソタイプ注入の4時間後に針刺激により誘導した。
CSDは、アイソタイプ処理動物において試験されたニューロンの40%の活性化を誘導し、フレマネズマブ処理動物において試験されたニューロンの20%の活性化を誘導した。図21A(aデルタ)に示されるとおり、アイソタイプ処理動物において、CSDは全てのaデルタ線維の54%を活性化させ、それは非処理動物においてCSDにより活性化されたaデルタ線維の割合と類似した。対照的に、フレマネズマブにより処理された動物において、CSDは、全てのaデルタ線維の14%のみを活性化させた。この差異は、統計的に有意であった(Z検定 p=.001)。アイソタイプ処理動物において(図21B;C型)、CSDは、全てのC線維の31%を活性化させ、それは非処理動物においてCSDにより活性化されたC線維の割合と類似した。同様に、フレマネズマブにより処理された動物において、CSDは、全てのC線維の23%を活性化させた。この差異は、統計的に非有意であった(Z検定 p>0.05)。
抗CGRPアンタゴニスト抗体は、癲癇発作後頭痛(PIH)を予防する
単一ユニット電気生理学的技術を使用して非処理ラットと比較したフレマネズマブ(TEV−48125)により処理されたラットにおける発作の発生に応答する三叉脊髄核中の末梢及び中枢三叉神経血管ニューロンの応答プロファイルを試験した。皮質電極を使用して癲癇発作の規模、程度及び進行を追跡した。
GASNRYL
SQSYNYPYT
Claims (143)
- 患者における頭痛頻度を低減させる方法であって、以下を含む、方法:
a)高閾値作動性(HT)ニューロンの活性化及び感作により頭痛が媒介される患者を選択することであって、前記感作が、髄膜からの疼痛シグナルに依存する、選択すること、及び
b)カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)経路を遮断し、阻害し、抑制し、又は低減させるモノクローナル抗体を、前記患者における頭痛頻度を低減させるための十分な量で前記患者に投与すること。 - 前記患者が、慢性又は偶発性片頭痛患者であり、前記頭痛が、片頭痛である、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、髄膜炎、硬膜外出血、硬膜下出血、くも膜下出血、又は脳腫瘍を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記頭痛が、髄膜炎、硬膜外出血、硬膜下出血、くも膜下出血、又は脳腫瘍に起因する、請求項1に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体を、静脈内又は皮下投与する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 1つ以上の追加用量の前記モノクローナル抗体を前記患者に投与することをさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、抗CGRPアンタゴニスト抗体である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、抗CGRP受容体抗体である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、ヒト抗体又はヒト化抗体である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、ヒト化抗CGRPアンタゴニスト抗体である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4抗体である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が頭痛を有さない間に前記モノクローナル抗体を投与する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体を、プレフィルドシリンジ、注射針安全装置を有するプレフィルドシリンジ、ペン型注射器、又はオートインジェクターから投与する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、SEQ ID NO:3に記載のCDR H1;SEQ ID NO:4に記載のCDR H2;SEQ ID NO:5に記載のCDR H3;SEQ ID NO:6に記載のCDR L1;SEQ ID NO:7に記載のCDR L2;及びSEQ ID NO:8に記載のCDR L3を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、SEQ ID NO:1に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びSEQ ID NO:2に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、SEQ ID NO:11に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及びSEQ ID NO:12に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体を、約225mg〜約900mgの用量で投与する、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体を、約225mgの用量で投与する、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体を、約225mgの用量で月1回又は年4回投与する、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体を、約675mgの用量で投与する、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量が、初回用量であり、前記方法が、約225mgの追加用量の前記モノクローナル抗体を、前記初回用量が前記患者に投与される月に続く2ヵ月間のそれぞれにおいて前記患者に月1回投与することをさらに含む、請求項20に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体を、約675mgの用量で月1回又は年4回投与する、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体を、約900mgの用量で投与する、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体を、約900mgの用量で月1回又は年4回投与する、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体を、前記モノクローナル抗体を少なくとも約150mg/mLの濃度で含む製剤として投与する、請求項14〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体を、2mL未満の体積で投与する、請求項14〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体を、静脈内又は皮下投与する、請求項14〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、SEQ ID NO:87に記載のCDR H1;SEQ ID NO:88に記載のCDR H2;SEQ ID NO:89に記載のCDR H3;SEQ ID NO:84に記載のCDR L1;SEQ ID NO:85に記載のCDR L2;及びSEQ ID NO:86に記載のCDR L3を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、SEQ ID NO:82に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びSEQ ID NO:80に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、SEQ ID NO:83に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及びSEQ ID NO:81に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体を、約100mg、約300mg、又は約1000mgの用量で投与する、請求項28〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体を、静脈内又は皮下投与する、請求項28〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、SEQ ID NO:93に記載のCDR H1;SEQ ID NO:94に記載のCDR H2;SEQ ID NO:95に記載のCDR H3;SEQ ID NO:91に記載のCDR L1;SEQ ID NO:92に記載のCDR L2;及びSEQ ID NO:90に記載のCDR L3を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、SEQ ID NO:97に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びSEQ ID NO:96に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、SEQ ID NO:99に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及びSEQ ID NO:98に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体を、約120mg又は約240mgの用量で投与する、請求項33〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体を、静脈内又は皮下投与する、請求項33〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、SEQ ID NO:103に記載のCDR H1;SEQ ID NO:104に記載のCDR H2;SEQ ID NO:105に記載のCDR H3;SEQ ID NO:100に記載のCDR L1;SEQ ID NO:101に記載のCDR L2;及びSEQ ID NO:102に記載のCDR L3を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、SEQ ID NO:107に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びSEQ ID NO:106に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、SEQ ID NO:109に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及びSEQ ID NO:108に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体を、約70mg又は約140mgの用量で投与する、請求項38〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体を、静脈内又は皮下投与する、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 患者における頭痛頻度を低減させる方法であって、以下を含む、方法:
a)カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)経路を遮断し、阻害し、抑制し、又は低減させる第1のモノクローナル抗体を投与することにより低減可能な痛覚過敏を呈する患者を選択すること;及び
b)前記CGRP経路を遮断し、阻害し、抑制し、又は低減させる第2のモノクローナル抗体を、前記患者における頭痛頻度を低減させるために十分な量で前記患者に投与すること。 - 痛覚過敏を呈する前記患者が、前記CGRP経路を遮断し、阻害し、抑制し、又は低減させる前記第1のモノクローナル抗体を投与することにより回復されるか又は消失する異痛をさらに呈する、請求項43に記載の方法。
- 痛覚過敏を呈する前記患者を選択することが、定量的感覚試験(QST)を前記患者に行うことを含む、請求項43又は44に記載の方法。
- 前記第1のモノクローナル抗体の投与前及び後に、かつ前記患者が頭痛を有さない間に、前記QSTを行う、請求項45に記載の方法。
- 前記患者が、慢性又は偶発性片頭痛患者であり、前記頭痛が、前兆を伴う又は伴わない片頭痛である、請求項43〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、髄膜炎、硬膜外出血、硬膜下出血、くも膜下出血、又は脳腫瘍を有する、請求項43〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記頭痛が、髄膜炎、硬膜外出血、硬膜下出血、くも膜下出血、又は脳腫瘍に起因する、請求項43〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1及び第2のモノクローナル抗体が、同一である、請求項43〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1及び第2のモノクローナル抗体を、前記患者にそれぞれ独立して静脈内又は皮下投与する、請求項43〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 1つ以上の追加用量の前記第2のモノクローナル抗体を前記患者に投与することをさらに含む、請求項43〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1及び第2のモノクローナル抗体が、抗CGRPアンタゴニスト抗体及び抗CGRP受容体抗体からそれぞれ独立して選択される、請求項43〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1及び第2のモノクローナル抗体が、ヒト抗体又はヒト化抗体である、請求項43〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1のモノクローナル抗体が、ヒト化抗CGRPアンタゴニスト抗体である、請求項43〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体が、ヒト化抗CGRPアンタゴニスト抗体である、請求項43〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1及び第2のモノクローナル抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4抗体からそれぞれ独立して選択される、請求項43〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が頭痛を有さない間に前記第1及び第2のモノクローナル抗体を投与する、請求項43〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1のモノクローナル抗体を、プレフィルドシリンジ、注射針安全装置を有するプレフィルドシリンジ、ペン型注射器、又はオートインジェクターから前記患者に投与する、請求項43〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体を、プレフィルドシリンジ、注射針安全装置を有するプレフィルドシリンジ、ペン型注射器、又はオートインジェクターから前記患者に投与する、請求項43〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1のモノクローナル抗体が、SEQ ID NO:3に記載のCDR H1;SEQ ID NO:4に記載のCDR H2;SEQ ID NO:5に記載のCDR H3;SEQ ID NO:6に記載のCDR L1;SEQ ID NO:7に記載のCDR L2;及びSEQ ID NO:8に記載のCDR L3を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記第1のモノクローナル抗体が、SEQ ID NO:1に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びSEQ ID NO:2に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記第1のモノクローナル抗体が、SEQ ID NO:11に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及びSEQ ID NO:12に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記第1のモノクローナル抗体を、約225mg〜約900mgの用量で投与する、請求項61〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1のモノクローナル抗体を、約225mg、約675mg、又は約900mgの用量で投与する、請求項61〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1のモノクローナル抗体が、SEQ ID NO:87に記載のCDR H1;SEQ ID NO:88に記載のCDR H2;SEQ ID NO:89に記載のCDR H3;SEQ ID NO:84に記載のCDR L1;SEQ ID NO:85に記載のCDR L2;及びSEQ ID NO:86に記載のCDR L3を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記第1のモノクローナル抗体が、SEQ ID NO:82に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びSEQ ID NO:80に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記第1のモノクローナル抗体が、SEQ ID NO:83に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及びSEQ ID NO:81に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記第1のモノクローナル抗体が、SEQ ID NO:93に記載のCDR H1;SEQ ID NO:94に記載のCDR H2;SEQ ID NO:95に記載のCDR H3;SEQ ID NO:91に記載のCDR L1;SEQ ID NO:92に記載のCDR L2;及びSEQ ID NO:90に記載のCDR L3を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記第1のモノクローナル抗体が、SEQ ID NO:97に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びSEQ ID NO:96に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記第1のモノクローナル抗体が、SEQ ID NO:99に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及びSEQ ID NO:98に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記第1のモノクローナル抗体が、SEQ ID NO:103に記載のCDR H1;SEQ ID NO:104に記載のCDR H2;SEQ ID NO:105に記載のCDR H3;SEQ ID NO:100に記載のCDR L1;SEQ ID NO:101に記載のCDR L2;及びSEQ ID NO:102に記載のCDR L3を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記第1のモノクローナル抗体が、SEQ ID NO:107に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びSEQ ID NO:106に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記第1のモノクローナル抗体が、SEQ ID NO:109に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及びSEQ ID NO:108に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体が、SEQ ID NO:3に記載のCDR H1;SEQ ID NO:4に記載のCDR H2;SEQ ID NO:5に記載のCDR H3;SEQ ID NO:6に記載のCDR L1;SEQ ID NO:7に記載のCDR L2;及びSEQ ID NO:8に記載のCDR L3を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体が、SEQ ID NO:1に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びSEQ ID NO:2に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体が、SEQ ID NO:11に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及びSEQ ID NO:12に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体を、約225〜約900mgの用量で投与する、請求項75〜77のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体を、約225mgの用量で投与する、請求項75〜77のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体を、約225mgの用量で月1回又は年4回投与する、請求項75〜77のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体を、約675mgの用量で投与する、請求項75〜77のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量が、初回用量であり、前記方法が、約225mgの追加用量の前記第2のモノクローナル抗体を、前記初回用量が前記患者に投与される月に続く2ヵ月間のそれぞれにおいて前記患者に月1回投与することをさらに含む、請求項81に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体を、約675mgの用量で月1回又は年4回投与する、請求項75〜77のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体を、約900mgの用量で投与する、請求項75〜77のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体を、約900mgの用量で月1回又は年4回投与する、請求項75〜77のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体を、前記抗体を少なくとも約150mg/mLの濃度で含む製剤として投与する、請求項75〜85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体を、2mL未満の体積で投与する、請求項75〜86のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体を、静脈内又は皮下投与する、請求項75〜87のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体が、SEQ ID NO:87に記載のCDR H1;SEQ ID NO:88に記載のCDR H2;SEQ ID NO:89に記載のCDR H3;SEQ ID NO:84に記載のCDR L1;SEQ ID NO:85に記載のCDR L2;及びSEQ ID NO:86に記載のCDR L3を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体が、SEQ ID NO:82に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びSEQ ID NO:80に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体が、SEQ ID NO:83に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及びSEQ ID NO:81に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体を、約100mg、約300mg、又は約1000mgの用量で投与する、請求項89〜91のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体を、静脈内又は皮下投与する、請求項89〜92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体が、SEQ ID NO:93に記載のCDR H1;SEQ ID NO:94に記載のCDR H2;SEQ ID NO:95に記載のCDR H3;SEQ ID NO:91に記載のCDR L1;SEQ ID NO:92に記載のCDR L2;及びSEQ ID NO:90に記載のCDR L3を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体が、SEQ ID NO:97に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びSEQ ID NO:96に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体が、SEQ ID NO:99に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及びSEQ ID NO:98に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体を、約120mg又は約240mgの用量で投与する、請求項94〜96のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体を、静脈内又は皮下投与する、請求項94〜97のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体が、SEQ ID NO:103に記載のCDR H1;SEQ ID NO:104に記載のCDR H2;SEQ ID NO:105に記載のCDR H3;SEQ ID NO:100に記載のCDR L1;SEQ ID NO:101に記載のCDR L2;及びSEQ ID NO:102に記載のCDR L3を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体が、SEQ ID NO:107に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びSEQ ID NO:106に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体が、SEQ ID NO:109に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及びSEQ ID NO:108に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体を、約70mg又は約140mgの用量で投与する、請求項99〜101のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体を、静脈内又は皮下投与する、請求項99〜102のいずれか一項に記載の方法。
- 患者における頭痛頻度を低減させる方法であって、以下を含む、方法:
a)主に頭部の一部において頭痛が認められる患者を選択すること;及び
b)カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)経路を遮断し、阻害し、抑制し、又は低減させるモノクローナル抗体を、前記患者における頭痛頻度を低減させるために十分な量で前記患者に投与すること。 - 前記頭部の一部が、片側眼窩周囲、片側側頭部、又は片眼である、請求項104に記載の方法。
- 高閾値作動性(HT)ニューロンの活性化及び感作により頭痛が媒介される患者における頭痛頻度低減のための医薬の製造のための、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)経路を遮断し、阻害し、抑制し、又は低減させるモノクローナル抗体の使用。
- カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)経路を遮断し、阻害し、抑制し、又は低減させるモノクローナル抗体の投与により低減可能な痛覚過敏を呈する患者における頭痛頻度低減のための医薬の製造のための、CGRP経路を遮断し、阻害し、抑制し、又は低減させるモノクローナル抗体の使用。
- 主に頭部の一部において頭痛が認められる患者における頭痛頻度低減のための医薬の製造のための、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)経路を遮断し、阻害し、抑制し、又は低減させるモノクローナル抗体の使用。
- 前記モノクローナル抗体が、SEQ ID NO:3に記載のCDR H1;SEQ ID NO:4に記載のCDR H2;SEQ ID NO:5に記載のCDR H3;SEQ ID NO:6に記載のCDR L1;SEQ ID NO:7に記載のCDR L2;及びSEQ ID NO:8に記載のCDR L3を含む、請求項106〜108のいずれか一項に記載の使用。
- 前記モノクローナル抗体が、SEQ ID NO:1に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びSEQ ID NO:2に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項106〜108のいずれか一項に記載の使用。
- 前記モノクローナル抗体が、SEQ ID NO:11に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及びSEQ ID NO:12に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項106〜108のいずれか一項に記載の使用。
- 前記モノクローナル抗体が、SEQ ID NO:87に記載のCDR H1;SEQ ID NO:88に記載のCDR H2;SEQ ID NO:89に記載のCDR H3;SEQ ID NO:84に記載のCDR L1;SEQ ID NO:85に記載のCDR L2;及びSEQ ID NO:86に記載のCDR L3を含む、請求項106〜108のいずれか一項に記載の使用。
- 前記モノクローナル抗体が、SEQ ID NO:82に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びSEQ ID NO:80に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項106〜108のいずれか一項に記載の使用。
- 前記モノクローナル抗体が、SEQ ID NO:83に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及びSEQ ID NO:81に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項106〜108のいずれか一項に記載の使用。
- 前記モノクローナル抗体が、SEQ ID NO:93に記載のCDR H1;SEQ ID NO:94に記載のCDR H2;SEQ ID NO:95に記載のCDR H3;SEQ ID NO:91に記載のCDR L1;SEQ ID NO:92に記載のCDR L2;及びSEQ ID NO:90に記載のCDR L3を含む、請求項106〜108のいずれか一項に記載の使用。
- 前記モノクローナル抗体が、SEQ ID NO:97に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びSEQ ID NO:96に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項106〜108のいずれか一項に記載の使用。
- 前記モノクローナル抗体が、SEQ ID NO:99に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及びSEQ ID NO:98に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項106〜108のいずれか一項に記載の使用。
- 前記モノクローナル抗体が、SEQ ID NO:103に記載のCDR H1;SEQ ID NO:104に記載のCDR H2;SEQ ID NO:105に記載のCDR H3;SEQ ID NO:100に記載のCDR L1;SEQ ID NO:101に記載のCDR L2;及びSEQ ID NO:102に記載のCDR L3を含む、請求項106〜108のいずれか一項に記載の使用。
- 前記モノクローナル抗体が、SEQ ID NO:107に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びSEQ ID NO:106に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項106〜108のいずれか一項に記載の使用。
- 前記モノクローナル抗体が、SEQ ID NO:109に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及びSEQ ID NO:108に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項106〜108のいずれか一項に記載の使用。
- 患者における頭痛頻度の低減における使用のための、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)経路を遮断し、阻害し、抑制し、又は低減させるモノクローナル抗体であって、前記患者が、高閾値作動性(HT)ニューロンの活性化及び感作により頭痛が媒介される患者である、モノクローナル抗体。
- 前記患者が、高閾値作動性(HT)ニューロンの活性化及び感作により媒介される頭痛を有することが決定されている、請求項121に記載の抗体。
- 患者における頭痛頻度の低減における使用のための、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)経路を遮断し、阻害し、抑制し、又は低減させるモノクローナル抗体であって、前記患者が、前記CGRP経路を遮断し、阻害し、抑制し、又は低減させるモノクローナル抗体の投与により低減可能な痛覚過敏を呈する患者である、モノクローナル抗体。
- 前記患者が、痛覚過敏を呈することが決定されている、請求項123に記載の抗体。
- 前記患者が、前記CGRP経路を遮断し、阻害し、抑制し、又は低減させるモノクローナル抗体の投与により低減可能な痛覚過敏を有することが決定されている、請求項124に記載の抗体。
- 患者における頭痛頻度の低減における使用のための、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)経路を遮断し、阻害し、抑制し、又は低減させるモノクローナル抗体であって、前記患者が、主に頭部の一部において頭痛が認められる患者である、モノクローナル抗体。
- 前記患者が、主に頭部の一部において頭痛を認めることが決定されている、請求項126に記載の抗体。
- SEQ ID NO:3に記載のCDR H1;SEQ ID NO:4に記載のCDR H2;SEQ ID NO:5に記載のCDR H3;SEQ ID NO:6に記載のCDR L1;SEQ ID NO:7に記載のCDR L2;及びSEQ ID NO:8に記載のCDR L3を含む、請求項121〜127のいずれか一項に記載の抗体。
- SEQ ID NO:1に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びSEQ ID NO:2に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項121〜127のいずれか一項に記載の抗体。
- SEQ ID NO:11に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及びSEQ ID NO:12に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項121〜127のいずれか一項に記載の抗体。
- SEQ ID NO:87に記載のCDR H1;SEQ ID NO:88に記載のCDR H2;SEQ ID NO:89に記載のCDR H3;SEQ ID NO:84に記載のCDR L1;SEQ ID NO:85に記載のCDR L2;及びSEQ ID NO:86に記載のCDR L3を含む、請求項121〜127のいずれか一項に記載の抗体。
- SEQ ID NO:82に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びSEQ ID NO:80に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項121〜127のいずれか一項に記載の抗体。
- SEQ ID NO:83に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及びSEQ ID NO:81に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項121〜127のいずれか一項に記載の抗体。
- SEQ ID NO:93に記載のCDR H1;SEQ ID NO:94に記載のCDR H2;SEQ ID NO:95に記載のCDR H3;SEQ ID NO:91に記載のCDR L1;SEQ ID NO:92に記載のCDR L2;及びSEQ ID NO:90に記載のCDR L3を含む、請求項121〜127のいずれか一項に記載の抗体。
- SEQ ID NO:97に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びSEQ ID NO:96に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項121〜127のいずれか一項に記載の抗体。
- SEQ ID NO:99に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及びSEQ ID NO:98に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項121〜127のいずれか一項に記載の抗体。
- SEQ ID NO:103に記載のCDR H1;SEQ ID NO:104に記載のCDR H2;SEQ ID NO:105に記載のCDR H3;SEQ ID NO:100に記載のCDR L1;SEQ ID NO:101に記載のCDR L2;及びSEQ ID NO:102に記載のCDR L3を含む、請求項121〜127のいずれか一項に記載の抗体。
- SEQ ID NO:107に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びSEQ ID NO:106に記載のアミノ酸配列を軽鎖可変領域を含む、請求項121〜127のいずれか一項に記載の抗体。
- SEQ ID NO:109に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及びSEQ ID NO:108に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項121〜127のいずれか一項に記載の抗体。
- カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)経路を、遮断し、阻害し、抑制し、又は低減させるある用量のモノクローナル抗体を含む、プレフィルドシリンジ、注射針安全装置を有するプレフィルドシリンジ、ペン型注射器、又はオートインジェクター;並びに
患者の頭痛が高閾値作動性(HT)ニューロンの活性化及び感作により媒介されるか否かを決定するための説明書
を含む、キット。 - カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)経路を、遮断し、阻害し、抑制し、又は低減させるある用量のモノクローナル抗体を含む、プレフィルドシリンジ、注射針安全装置を有するプレフィルドシリンジ、ペン型注射器、又はオートインジェクター;及び
患者が、前記CGRP経路を遮断し、阻害し、抑制し、又は低減させるモノクローナル抗体を投与することにより低減可能な痛覚過敏を呈するか否かを決定するための説明書
を含む、キット。 - カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)経路を、遮断し、阻害し、抑制し、又は低減させるある用量のモノクローナル抗体を含む、プレフィルドシリンジ、注射針安全装置を有するプレフィルドシリンジ、ペン型注射器、又はオートインジェクター;及び
患者の頭痛が主に頭部の一部において認められるか否かを決定するための説明書
を含む、キット。 - 患者における頭痛頻度を低減させる方法であって、以下を含む、方法:
a)カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)経路を遮断し、阻害し、抑制し、又は低減させる第1のモノクローナル抗体を投与することにより異痛及び痛覚過敏の消失を呈する患者を選択すること;及び
b)前記CGRP経路を遮断し、阻害し、抑制し、又は低減させる第2のモノクローナル抗体を、前記患者における頭痛頻度を低減させるために十分な量で前記患者に投与すること。
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