JP2020507567A - 置換グリシン化合物の共結晶およびそれの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
AとBは独立にOHまたはHであり;
WはOまたはNHであり;
XはHであるか存在せず;
YはC=OまたはCR1R2であり、ここでR1とR2は独立にH、アルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され;
ZはOHまたは−CH(OH)R3であり、ここで−CH(OH)R3のC原子は(R)−配置にあり、そしてR3はHまたはアルキルであり;そして
である共結晶を提供する。本明細書に記載の共結晶における置換グリシンとコホーマー間の分子比は、6:1〜1:5、例えば6:1〜1:1の範囲であることができる。
AとBは各々独立にOHまたはHであり;
WはOまたはNHであり;
XはHであるか存在せず;
YはC=OまたはCR1R2であり、ここでR1とR2は独立にH、アルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され;
ZはOHまたは−CH(OH)R3であり、ここで−CH(OH)R3のC原子は(R)−配置にあり、そしてR3はHまたはアルキルであり;
である共結晶を提供し;
ここで該共結晶中の置換グリシン化合物とコホーマー間の分子比が6:1〜1:1の範囲内である。
ある実施形態では、式(I)のコホーマー化合物が式(IA):
幾つかの実施形態では、式(I)のコホーマー化合物が、式(IB):
幾つかの実施形態では、式(I)のコホーマー化合物が、式(IC):
本明細書に記載の共結晶のいずれにおいても、置換グリシン化合物はN−メチルグリシン(別名サルコシン)、N−ジメチルグリシンまたはN−トリメチルグリシンであることができる。ある例では、置換グリシン化合物はN−メチルグリシンであることができる。
(i) 置換グリシンがN−メチルグリシンであり、コホーマーがD−酒石酸であり、共結晶中のN−メチルグリシンとD−酒石酸との比が1:1であり、そして場合により該共結晶が実質的に図2に描写されるような粉末X線回折パターンと、約139℃の融点に相当する吸熱ピークを有する;
(ii) 置換グリシンがN−メチルグリシンであり、コホーマーがL−酒石酸であり、共結晶中のN−メチルグリシンとL−酒石酸との比が1:1であり、そして場合により該共結晶が実質的に図6に描写されるような粉末X線回折パターンと、約138℃の融点に相当する吸熱ピークを有する;
(iii) 置換グリシンがN−メチルグリシンであり、コホーマーがDL−酒石酸であり、共結晶中のN−メチルグリシンとDL−酒石酸との比が1:1であり、そして場合により該共結晶が実質的に図10に描写されるような粉末X線回折パターンと、約120℃の融点に相当する吸熱ピークを有する;
(v) 置換グリシンがN−メチルグリシンであり、コホーマーがフマル酸であり、共結晶中のN−メチルグリシンとフマル酸との比が2:1であり、そして場合により該共結晶が実質的に図21に描写されるような粉末X線回折パターンを有する;
(vi) 置換グリシンがN−メチルグリシンであり、コホーマーがフマル酸であり、共結晶中のN−メチルグリシンとフマル酸との比が3:1であり、そして場合により該共結晶が実質的に図22に描写されるような粉末X線回折パターンを有する;または
(vii) 置換グリシンがN−メチルグリシンであり、コホーマーがフマル酸であり、共結晶中のN−メチルグリシンとフマル酸との比が6:1であり、そして場合により該共結晶が実質的に図23に描写されるような粉末X線回折パターンを有する。
〔定義〕
である。
または同一炭素原子上に結合した2つの水素原子が、=O, =S,=NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=0)2Raa, =NRbb または =NORcc基で置き換えられ;
各場合のRaaが独立に、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6-14アリールおよび5〜14員のヘテロアリールから選択され、または2つのRaa基が連結して3〜14員のヘテロシクリル環または5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に0,1,2,3,4または5個のRdd基で置換され;
各場合のRccは独立に、水素、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6-14アリールおよび5〜14員のヘテロアリールから選択され、または2つのRcc基が連結して3〜14員のヘテロシクリル環または5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に0,1,2,3,4または5個のRdd基で置換され;
各場合のReeは独立に、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、C6-10アリール、3〜10員のヘテロシクリルおよび3〜10員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に0,1,2,3,4または5個のRgg基で置換され;そして
各場合のRffは独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、C6-10アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され、または2つのRff基が連結して3〜14員のヘテロシクリル環または5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に0,1,2,3,4または5個のRgg基で置換され;そして
本発明の一態様は、本明細書に記載の置換グリシン化合物とコホーマーとの共結晶、並びにそれらの水和物、多形、互換異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグに関する。それらの共結晶は、対象において精神神経疾患を治療するおよび/またはリスクを低減するのに有用である。
またはそれの溶媒和物、水和物、多形、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラックである。
式(I)において、幾つかの実施形態では、BはOHであることができる。幾つかの実施形態では、BはHであることができる。
式(I)において、ある実施形態では、XはHであることができる。幾つかの実施形態において、Xは存在しない。
幾つかの実施形態では、
である共結晶であり、またはそれの溶媒和物、水和物、多形、互換異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはそれのプロドラッグである。
式(IB)において、ある実施形態では、XはHであることができる。
式(IB)において、ある実施形態では、ZはOHであることができる。幾つかの実施形態において、ZはNH2であることができる。
幾つかの実施形態では、
幾つかの実施形態では、式(IB)のコホーマーが
ある実施形態において、置換グリシン化合物と式(I)のコホーマー化合物との共結晶の合成は、該置換グリシン化合物と式(I)のコホーマーとを混合する第一工程に続き、その溶液を加熱・攪拌する工程、該溶液を冷却・攪拌する工程、およびそうして形成された共結晶を収集する工程を含む。ある実施形態では、置換グリシン化合物と式(I)のコホーマーとの共結晶の合成の第一工程が、該置換グリシン化合物と該コホーマーとを約40〜110℃の温度で混合して飽和溶液とする工程であり、ここで置換グリシンとコホーマーとが10:1〜1:10の分子比である。ある実施形態では、置換グリシンとコホーマーとが40〜50℃の温度で混合されて飽和溶液を形成する。ある実施工程では、置換グリシンとコホーマーとが40〜60℃の温度で混合されて飽和溶液を形成する。ある実施工程では、置換グリシンとコホーマーとが40〜80℃の温度で混合されて飽和溶液を形成する。ある実施工程では、置換グリシンとコホーマーとが40〜100℃の温度で混合されて飽和溶液を形成する。ある実施工程では、置換グリシンとコホーマーとが50〜110℃の温度で混合されて飽和溶液を形成する。ある実施工程では、置換グリシンとコホーマーとが50〜100℃の温度で混合されて飽和溶液を形成する。ある実施工程では、置換グリシンとコホーマーとが60〜110℃の温度で混合されて飽和溶液を形成する。ある実施工程では、置換グリシンとコホーマーとが80〜110℃の温度で混合されて飽和溶液を形成する。ある実施工程では、置換グリシンとコホーマーとが100〜110℃の温度で混合されて飽和溶液を形成する。ある実施態様では、置換グリシンとコホーマーとが10:1〜1:10の範囲の分子比で存在する。ある実施態様では、置換グリシンとコホーマーとが8:1〜1:8の範囲の分子比で存在する。ある実施態様では、置換グリシンとコホーマーとが6:1〜1:6(例えば6:1〜3:1)の範囲の分子比で存在する。ある実施態様では、置換グリシンとコホーマーとが5:1〜1:5の範囲の分子比で存在する。ある実施態様では、置換グリシンとコホーマーとが4:1〜1:4の範囲の分子比で存在する。ある実施態様では、置換グリシンとコホーマーとが3:1〜1:3(例えば3:1〜1:1)の範囲の分子比で存在する。ある実施態様では、置換グリシンとコホーマーとが2:1〜1:2の範囲の分子比で存在する。ある実施態様では、置換グリシンとコホーマーとが1:1または2:1の分子比で存在する。
本開示は、本明細書に記載の共結晶と担体とを含む組成物を提供する。特定の実施形態では、担体が医薬的に許容される賦形剤である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物が、本発明の共結晶と担体とを含む。本明細書に記載の組成物は、精神神経疾患またはグルコース代謝もしくは脂質代謝障害を治療するおよび/またはそのリスクを低減することにおいて有用である。
本開示は、精神神経疾患またはグルコース代謝もしくは脂質代謝障害を治療するおよび/またはそのリスクを低減させる方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載の共結晶またはその組成物の有効量(例えば治療的有効量)を投与することを含む方法を提供する。
実施例1:飽和溶液中での加熱に続き冷却による、N−メチルグリシン:D−酒石酸(1:1共結晶)の調製
メタノール75 mLに50℃でN−メチルグリシン(5.0 g、56.1ミリモル)とDL−酒石酸(12.6 g、84.0ミリモル)を添加し、全ての試薬が溶けるまで混合物を攪拌した。こうして得られた溶液を50℃で更に5時間撹拌し、次いで室温に一晩冷却して固体を生じさせた。固体を濾過により単離し、室温で24時間真空乾燥して10 gのN−メチルグリシン:DL−酒石酸1:1共結晶を得た。実施例3に記載の方法により得られた共結晶の1H-NMR、粉末X線回折および熱分析の結果を、それぞれ図9〜12に示す。
N−メチルグリシン(25.0 g、280.6ミリモル)とL−酒石酸(21.0 g、139.9ミリモル)を140 mLの60%エタノール/水に添加した。全ての試薬が溶解するまで混合物を40℃で撹拌子、次いで種結晶の添加のため30℃に冷却した。混合物を更に4℃に冷却し、続いて420 mLのエタノールを添加し、そして生じた溶液を一晩攪拌した。その溶液を25℃に戻し、更に一晩攪拌した。形成した固体を濾過により回収し、室温で24時間真空乾燥し、N−メチルグリシン:L−酒石酸(2:1)共結晶を得た。得られた共結晶を、図13〜16に示すように、1H-NMR、粉末X線回折および熱分析に供した。
各100 mgのN−メチルグリシン:L-酒石酸(1:1共結晶)およびN−メチルグリシン:L−酒石酸(2:1共結晶)を、室温で3日間、高湿度条件(70〜75%RH)に暴露した。結果は、1:1共結晶が白色微粉末として保持されたのに対し、2:1共結晶は湿った状態になり、幾分粘着性の白色固体に変化した。図17。この結果は、1:1共結晶が2:1共結晶よりもずっと吸湿性が低いことを証明する。
各100〜150 mgのN−メチルグリシン:L−酒石酸1:1共結晶、N−メチルグリシン:DL−酒石酸1:1共結晶、N−メチルグリシン:L−酒石酸2:1共結晶、N−メチルグリシン:DL−酒石酸2:1共結晶、およびN−メチルグリシンを計量し、次いで湿潤チャンバー内の30℃と75%RHの条件下でバイアル中に入れた。各共結晶の1時間、2時間、3時間、5時間、24時間、48時間および72時間目の重量変化を測定し、下の表1に記載した。
N−メチルグリシン、N−メチルグリシン:DL−酒石酸2:1共結晶、N−メチルグリシン:D−酒石酸2:1共結晶、およびN−メチルグリシン:L−酒石酸2:1共結晶の各々の吸湿性を、比較のためDVS Advantage (Surface Measurement Systems Ltd., ロンドン)上での動的蒸気収着により測定した。測定は、10分または180分/ステップのためにdm/dt=+0.01%/分に設定された平衡を含むステップあたり10%RHの増分で25℃で0〜90%〜0%RHまで測定値を取った。全ての試料が、180分の最大設定点に達する前に各ステップで平衡に達した。結果を下記の表に要約する。
表2.N−メチルグリシン:酒石酸2:1共結晶の吸湿性試験
N−メチルグリシン、L−酒石酸、およびN−メチルグリシン:L−酒石酸1:1共結晶の各々の吸湿性を比較のためDVS Advantage(Surface Measurement Systems Ltd.,ロンドン)上での動的蒸気収着により測定した。測定は、10分または180分/ステップのためにdm/dt=+0.01%/分に設定された平衡を含むステップあたり10%RHの増分で25℃で0〜70〜0%RHまで測定値を取った。全ての試料が、180分の最大設定点に達する前に各ステップで平衡に達した。結果は、図19に示される通り、N−メチルグリシン:L−酒石酸1:1共結晶がN−メチルグリシンまたはL−酒石酸個々のものよりも吸湿性が低いことを示した。
N−メチルグリシンとL−酒石酸、D−酒石酸およびDL−酒石酸との1:1および2:1共結晶の各々の融点を、DSC法により測定し、表3に要約した。N−メチルグリシンと単一エナンチオマー形のコホーマー(すなわちD−またはL−酒石酸)との1:1および2:1共結晶が、ラセミ形のコホーマー(すなわちDL−酒石酸)との共結晶よりも高い融点を示し、従って高温での熱応力下でより安定であることが明らかであった。
様々な比率(1:1、2:1、3:1および6:1)のN−メチルグリシンとフマル酸との共結晶を、N−メチルグリシンとフマル酸を対応する比率でエタノール中に溶解し、続いて実施例1に記載の手順に従うことにより調製した。1:1、2:1、3:1および6:1共結晶のXRPDを図20、21、22および23に示す。
各々0.1 g〜0.5 gの1:1、2:1、3:1および6:1のN−メチルグリシン共結晶を、周囲条件下でバイアルに入れた。各共結晶の様々な時点での重量変化を測定し、その結果を下記の表4に示した。
表4.N−メチルグリシン:フマル酸共結晶の吸湿性試験
この実験の目的は、MK-801モデルにおいてCNS疾患を治療することにおけるN−メチルグリシン(N-MG):L−酒石酸(L-TA)共結晶(1:1)の使用を評価することであった。MK-801で誘導された過活動を伴う動物モデルは、様々な精神神経疾患の研究において、限定されないが、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、トゥレット症候群、自閉症スペクトラム、脆弱性運動失調症候群、パーキンソン病、レビー小体型認知症および老人性痴呆症をはじめとする病的状態の分析法の開発において、汎用されている(Rubia他、2010; Sheppard & Bradshaw, 1999; Bent他、2004; Powell & Miyakawa, 2006; Nestler & Hyman, 2010; Bubeni’kava’-Vales’ova他、2008; Gobira他、2013; Lai他、2014; Maio他、2014; Sontag他、2010; Ding他、2014; Walitza他、2007; Finestone他、1982; Golimstok他、2011)。
(i)動物と飼育条件
マウスを無作為に次の6グループに割り当てた:
グループ1:ddH2O+生理食塩水の対照群;
グループ2:ddH2O+MK-801;
グループ3:N-MG(278 mg/kg)+MK-801;
グループ4:N-MG(745 mg/kg)+MK-801;
グループ5:N-MG/L-TA=1/1(746 mg/kg)+MK-801;および
グループ6:N-MG/L-TA=1/1(2000 mg/kg)+MK-801。
(i) MK-801処置マウスにおける移動運動活性に対するN−メチルグリシン:L−酒石酸(1:1共結晶)の効果
オープンフィールド・試験は、マウスとラットの両方における新規に誘発される探索行動と一般活動性の日常的測定である。この試験では、マウスを50〜65ルクス(lux)の光強度の下、プレキシグラス(登録商標)製ケージ(47.1 cm×25.1 cm×20.9 cm)の中に入れた。それらのマウスの自発的移動運動活性は、フォトビーム・アクティビティシステム・オープンフィールド(San Diego Instruments, San Diego, CA, USA)を使って60分間に渡り測定した。各マウスのビームブレークの数を、移動運動活性の指標として測定した。
前注意過程は、自覚している意識の外側で自発的にかつ迅速に動作する傾向があり、一方で意図的な注意過程は限定されたリソースを有し、努力を要し、よりゆっくりと動作する。前注意過程の一般測定法はプレパルス抑制である。このパラダイムは数種の精神疾患、例えば限定されないが、統合失調症、大うつ病性障害、双極性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、チック障害、強迫性障害、トゥーレット病、眼瞼痙攣、外傷後ストレス障害、パニック障害、アスペルガー障害、軽度のアルツハイマー認知症、レヴィー小体病、ハンチントン病、人格障害、夜尿症、および非てんかん発作(McAlonan他、2002;Braff他、2001;Giakoumaki他、2007;Ueki他、2006;Perriol他、2005;Ludewig他、2002;Castellanos他、1996;Cadenhead他、2000;Matsuo他、2017;Lai他、2014参照)を含む精神疾患のマウスモデルにおいて一般に試験されている。というのは、そのような障害がヒト症状に類似した形式で現れるからである。
オープンフィールド・試験は、マウスとラットの両方における新規に誘発される探索行動と一般活動性の日常的測定である。この試験では、マウスを50〜65ルクス(lux)の光強度の下、プレキシグラス(登録商標)製ケージ(47.1 cm×25.1 cm×20.9 cm)の中に入れた。それらのマウスの自発的移動運動活性は、フォトビーム・アクティビティシステム・オープンフィールド(San Diego Instruments, San Diego, CA, USA)を使って60分間に渡り測定した。各マウスのビームブレークの数を、移動運動活性の指標として測定した。
マウスを次の条件に従って、MK-801と組み合わせて上記実施例14に記載の通りN-MGまたは2:1共結晶で処置した:
- 生理食塩水;
- 生理食塩水+MK-801(0.2 mg/kgのMK-801);
- N-MG (539 mg/kg)+MK-801 (0.2 mg/kg);
- N-MG (1078 mg/kg)+MK-801 (0.2 mg/kg) ;
- N-MG/L-TA=2/1_1000MK-801(539 mgのN-MGを含む1000 mgのN-MG/L-TA 2:1共結晶)+MK-801 (0.2 mg/kg);および
- N-MG/L-TA=2/1_2000MK-801(1078 mg/kgのN-MGを含む2000 mgのN-MG/L-TA 2:1共結晶)+MK-801 (0.2 mg/kg)。
マウスを次の条件に従って、MK-801と組み合わせてN-MGまたはN-MG/L-TA 2:1共結晶で処置した:
- N-MG (539 mg/kg)+MK-801 (0.2 mg/kg);
- N-MG (1078 mg/kg)+MK-801 (0.2 mg/kg) ;
- N-MG/L-TA=2/1_1000MK-801(539 mgのN-MGを含む1000 mgのN-MG/L-TA 2:1共結晶)+MK-801 (0.2 mg/kg);および
- N-MG/L-TA=2/1_2000MK-801(1078 mg/kgのN-MGを含む2000 mgのN-MG/L-TA 2:1共結晶)+MK-801 (0.2 mg/kg)。
図28に示すように、N-MG/L-TA 2:1共結晶で処置したマウスは、MK-801処置マウスでの2用量でのN-MGに比較して、有意に高い移動運動活性回復率を示した。
本実験の目的は、以下の条件に従って本明細書に記載のMK-801マウスモデルを使ってCNS障害を治療することにおける、N−メチルグリシン(N-MG):L−酒石酸(L-TA)共結晶(2:1)の使用を評価することであった。
- 生理食塩水;
- 生理食塩水+MK-801(0.2 mg/kgのMK-801);
- N-MG (1078 mg/kg)+MK-801 (0.3 mg/kg) ;
- N-MG/L-TA=2/1_2000MK-801(1078 mg/kgのN-MGを含む2000 mgのN-MG/L-TA 2:1共結晶)+MK-801(0.3 mg/kg)。
図29に示されるように、上記のもので処置したマウスにおけるMK-801誘導プレパルス抑制、およびMK-801誘導プレパルス抑制は、N-MGとN-MG/L-TA 2:1共結晶の両者によりレスキューされた。更に、同用量のN-MG、N-MG/L-TA 2:1共結晶は、N-MGに比較してMK-801誘導プレパルス抑制に対して有意に高いレスキュー/保護効果を示した。
空間学習と記憶
マウスは、前述のように、それらの空間学習と記憶を調べるためにバーンズ迷路で試験した(Barnes, J. Comp. Physiol. Psychol., 93(1): 74-104 [1979])。試験装置は、外周の周りに等間隔で配置された20個の穴(直径7 cm、穴と穴の間隔7 cm)を有する、基準面より高く置かれた(床上50 cm)円形プレキシグラス(登録商標)製プレート(直径100 cm)であった。モリス水迷路試験における隠蔽プラットフォームに類似したようにデザインされた、目標の穴の背後に隠された逃避ボックスを識別するようにプレート上で訓練した。目標の穴の位置は、各マウスごとに選択されたが、マウス全体に渡って無作為化した。マウスを最初に不透明なシリンダーによりカバーされたプレートの中心に乗せ、そして試験の開始から10秒後に該シリンダーを取り外し、不快トーン(440 Hz, 85 dB)と光(100ルクス)の両スイッチを入れた。連続3日間に渡り1日3回の訓練試行のため、周囲の視覚刺激(キュー)に従って目標の穴に入りそして不快なトーンから逃避するようにマウスを訓練した。空間記憶は「探索試験」により測定した。訓練試行と探索試行は全て3分間ビデオテープに録画した。次いで、訓練試行の逃避潜時と探索試験の間に種々の象限(目標、左、右、および反対側)にいる時間の割合を分析した。
- N-MG (1078 mg/kg)+MK-801 (0.2 mg/kg) ;
- N-MG/L-TA=2/1_2000MK-801(1078 mgのN-MGを含む2000 mgのN-MG/L-TA 2:1共結晶)+MK-801 (0.2 mg/kg)。
図30に示されるように、MK-801とN-MG/L-TA 2:1共結晶で同時処置したマウスは、MK-801およびN-MGで同時処置したマウスに比較して、潜時により測定した時、3日目に優れた空間記憶を示した。
特許請求の範囲では、異なって指摘されるかまたは状況から明らかに別なように指摘されない限り、「a」、「an」および「the」のような冠詞は、1または複数を意味する。異なって指摘されるかまたは状況から明らかに別なように指摘されない限り、群の1以上のメンバーの間に「または」を含む請求項または記載は、その群の1メンバー、複数メンバーまたは全メンバーが特定の生成物または方法に存在する、使用される、または他の形で関連するならば、成立されると考えられる。本発明は、その群の正確に1のメンバーが特定の生成物または方法に存在する、使用されるまたは他の形で関連するような態様を包含する。本発明は、その群の複数または全部のメンバーが特定の生成物または方法に存在する、使用される、または他の形で関連するような態様も包含する。
Claims (31)
- 置換グリシン化合物とコホーマーとの共結晶であって、前記コホーマーが式(I)の化合物:
AとBは独立にOHまたはHであり;
WはOまたはNHであり;
XはHであるかまたは存在せず;
YはC=OまたはCR1R2であり、ここでR1とR2は独立にH、アルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され;
ZはOHまたは−CH(OH)R3であり、ここで−CH(OH)R3のC原子は(R)−配置にあり、そしてR3はHまたはアルキルであり;
であり、前記置換グリシン化合物と前記コホーマー間の分子比が6:1〜1:1の範囲である共結晶。 - 前記置換グリシンがN−メチルグリシン、N−ジメチルグリシンまたはN−トリメチルグリシンである、請求項1に記載の共結晶。
- 前記コホーマーが式(IA)の化合物:
である、請求項1または2に記載の共結晶。 - 前記コホーマーが酒石酸である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の共結晶。
- 前記置換グリシン化合物がN−メチルグリシンである、請求項4に記載の共結晶。
- 前記コホーマーがD−酒石酸であり、そして所望により前記共結晶が実質的に図2に描写されるような粉末X線回折パターンと、約139℃の融点に相当する発熱ピークを有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の共結晶。
- 前記コホーマーがL−酒石酸であり、そして所望により前記共結晶が実質的に図6に描写されるような粉末X線回折パターンと、約138℃の融点に相当する発熱ピークを有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の共結晶。
- 前記コホーマーがDL−酒石酸であり、そして所望により前記共結晶が実質的に図10に描写されるような粉末X線回折パターンと、約120℃の融点に相当する発熱ピークを有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の共結晶。
- 前記共結晶中のN−メチルグリシン対酒石酸との間の分子比が3:1〜1:1である、請求項6〜8のいずれか一項に記載の共結晶。
- 前記共結晶中のN−メチルグリシン対酒石酸との間の分子比が2:1または1:1である、請求項6〜8のいずれか一項に記載の共結晶。
- 前記コホーマーが式(IB)の化合物:
である、請求項1または2に記載の共結晶。 - 前記
- 前記置換グリシンがN−メチルグリシンである、請求項11または請求項12に記載の共結晶。
- 前記コホーマーがフマル酸である、請求項11〜13のいずれか一項に記載の共結晶。
- 前記置換グリシンとコホーマーとの間の分子比が6:1、3:1、2:1または1:1である、請求項11〜14のいずれか一項に記載の共結晶。
- 前記置換グリシンがN−メチルグリシンであり、前記共結晶中の置換グリシン化合物とコホーマー間の分子比が1:1であり、そして前記共結晶が実質的に図20に描写されるような粉末X線回折パターンを有する、請求項15に記載の共結晶。
- 前記置換グリシンがN−メチルグリシンであり、前記共結晶中の置換グリシン化合物とコホーマー間の分子比が2:1であり、そして前記共結晶が実質的に図21に描写されるような粉末X線回折パターンを有する、請求項15に記載の共結晶。
- 前記置換グリシンがN−メチルグリシンであり、前記共結晶中の置換グリシン化合物とコホーマー間の分子比が3:1であり、そして前記共結晶が実質的に図22に描写されるような粉末X線回折パターンを有する、請求項15に記載の共結晶。
- 前記置換グリシンがN−メチルグリシンであり、前記共結晶中の置換グリシン化合物とコホーマー間の分子比が6:1であり、そして前記共結晶が実質的に図23に描写されるような粉末X線回折パターンを有する、請求項15に記載の共結晶。
- 前記コホーマーが式(IC)の化合物:
- Zが−CH(OH)R3であり、その中のC原子は(R)−配置にあり、そしてR3はHまたはアルキルである、請求項20に記載の共結晶。
- R3が−OHで置換されたC1-3アルキルである、請求項21に記載の共結晶。
- 前記コホーマーがエリソルビン酸である、請求項22に記載の共結晶。
- 前記置換グリシンがN−メチルグリシンである、請求項20〜23のいずれか一項に記載の共結晶。
- 前記共結晶中の置換グリシンとコホーマー間の分子比が1:1である、請求項20〜24のいずれか一項に記載の共結晶。
- 請求項1〜25のいずれか一項に記載の共結晶の有効量と担体とを含む組成物。
- 前記組成物が医薬組成物、栄養補給組成物、健康食品または医療用食品である、請求項26に記載の組成物。
- 対象における精神神経疾患を治療するまたはリスクを低減するために用いられる組成物であって、請求項1〜25のいずれか一項に記載の共結晶または請求項26もしくは請求項27の組成物の治療有効量を含む組成物。
- 前記精神神経疾患が、統合失調症、精神異常、アルツハイマー病、認知症、前頭側頭型認知症、軽度認知障害、良性健忘症、閉塞性頭部外傷、自閉症スペクトラム障害、アスペルガー障害、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、チック障害、小児学習障害、月経前症候群、抑うつ、自殺念慮および/または自殺行動、気分変調性障害、双極性障害、不安症、外傷後ストレス障害、慢性疼痛、摂食障害、嗜癖障害、パーソナリティ障害、パーキンソン病、ハンチントン病、または筋委縮性側索硬化症から成る群より選択される、請求項28に記載の使用のための組成物。
- 対象における精神神経疾患を治療するためまたはリスクを低減するための医薬を製造するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の共結晶の治療有効量の使用。
- 請求項1〜25のいずれか一項に記載の共結晶の調製方法であって、
(i) 置換グリシン化合物とコホーマーを溶媒中で約40〜110℃の温度で混合して飽和溶液を形成させ、ここで前記置換グリシン化合物とコホーマーが10:1〜1:10の分子比であり;
(ii) 該溶液を約40〜110℃の温度で1〜10時間更に加熱し;
(iii) 該溶液を約4〜30℃の温度に10〜36時間冷却して共結晶の形成を可能にし;そして
(iv)(iii)で形成された共結晶を回収する
ことを含む方法。
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