JP2020506880A - 出血の処置または予防における使用のための血液凝固因子代替製品 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)後天性凝固因子欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため、または
(ii)凝固因子の先天性欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため
の、血液凝固因子代替製品であって;
前記製品は、少なくとも単離されたプロトロンビン(第II因子)および単離されたアンチトロンビンIII(ATIII)を含み、ATIIIと第II因子のモル比は、少なくとも1:30であり;
前記製品の投与により、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは低減する、血液凝固因子代替製品に関する。
(i)後天性凝固因子欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため、または
(ii)凝固因子の先天性欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため
の、濃縮プロトロンビン複合体(PCC)とアンチトロンビンIII(ATIII)の組合せであって;
PCCは、少なくともプロトロンビン(第II因子)、第IX因子、第X因子および場合により、第VII因子を含み;
前記組合せの投与により、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは低減する、組合せに関する。
(i)後天性凝固因子欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防のため、または
(ii)凝固因子の先天性欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防のため
の、濃縮プロトロンビン複合体(PCC)の投与およびアンチトロンビンIII(ATIII)の同時投与を含む併用療法であって、
PCCは、少なくともプロトロンビン(第II因子)、第IX因子、第X因子および場合により、第VII因子を含み;
前記併用投与により、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは低減する、併用療法に関する。
(i)後天性凝固因子欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため、または
(ii)凝固因子の先天性欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため
の、プロトロンビン(第II因子)を含む製品との同時投与のためのアンチトロンビンIII(ATIII)を含む医薬製品であって;
少なくとも1:30のATIIIと第II因子のモル比を有する、プロトロンビン(第II因子)およびアンチトロンビンIII(ATIII)は、同時投与され;
前記製品の同時投与により、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは低減する、医薬製品に関する。
(i)後天性凝固因子欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため、または
(ii)凝固因子の先天性欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため
の、アンチトロンビンIII(ATIII)を含む製品との同時投与のためのプロトロンビン(第II因子)を含む医薬製品であって;
少なくとも1:30のATIIIと第II因子のモル比を有する、プロトロンビン(第II因子)およびアンチトロンビンIII(ATIII)は、同時投与され;
前記製品の同時投与により、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは低減する、医薬製品に関する。
−第II因子、第IX因子および第X因子を含有する3因子複合体、または
−第VII因子を追加で含有する4因子複合体
のいずれか1つの濃縮プロトロンビン複合体(PCC)であり;
1:30未満のATIIIと第II因子のモル比を有するアンチトロンビンIII(ATIII)を含むか、またはATIIIを全く含まず;
PCCは、
(i)後天性凝固因子欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため、または
(ii)凝固因子の先天性欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため
の、ATIIIを含む製品との同時投与のため提供され;
同時投与したときに少なくとも1:30のATIIIと第II因子のモル比を有する、第II因子およびATIIIは、同時投与され;
ATIIIと一緒の前記PCC製品の同時投与により、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは低減する、血液凝固因子代替製品に関する。
(i)後天性凝固因子欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防、または
(ii)凝固因子の先天性欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防
の方法であって;
前記製品は、少なくとも単離されたプロトロンビン(第II因子)および単離されたアンチトロンビンIII(ATIII)を含み、ATIIIと第II因子のモル比は、少なくとも1:30であり;
前記製品の投与により、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは低減する、方法に関する。
(i)後天性凝固因子欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため、または
(ii)凝固因子の先天性欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため
の、血液凝固因子代替製品であって;
少なくとも単離されたプロトロンビン(第II因子)および単離されたアンチトロンビンIII(ATIII)を含み、ATIIIと第II因子のモル比は、少なくとも1:30であり;
前記製品の投与により、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは低減する、血液凝固因子代替製品。
− 第IX因子、10〜50IU/mL、15〜40IU/mL、好ましくは、20〜31IU/mL、
− 第X因子、10〜100IU/mL、15〜80IU/mL、好ましくは、22〜60IU/mL、および
− 第VII因子、5〜50IU/mL、5〜40IU/mL、好ましくは、10〜25IU/mLで提供される、先行する実施形態のいずれか1つに記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
− プロテインS、5〜50IU/mL、10〜45IU/mL、好ましくは、12〜38IU/mL、
− プロテインC、10〜60IU/mL、10〜50IU/mL、好ましくは、15〜45IU/mL、および
− プロテインZ、5〜60IU/mL、5〜50IU/mL、好ましくは、10〜45IU/mLで提供される、先行する実施形態のいずれか1つに記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
− プロトロンビン時間(PT)の1.5倍より長い延長、
− 活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)の1.5倍より長い延長、
− 全血凝固時間(WBCT)の1.5倍より長い延長、
− FIBTEM−MCFにおける低減と共に、回転性トロンボエラストグラフィパラメーターEXTEM−CTもしくはEXTEM−CFT、または
− プロトロンビン複合体の凝固因子の喪失もしくは実質的な低減
の少なくとも1つを有する、先行する実施形態のいずれか1つに記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
− 体積エキスパンダもしくは蘇生液体の投与、特に、リンゲル乳酸塩、生理食塩水および/もしくはヒドロキシエチルデンプン(HES/HAES)の投与、
− 赤血球濃厚液パック(PRBC)の投与、
− 新鮮凍結血漿(FFP)の投与、
− 血小板の投与、もしくは
− 新鮮全血の投与
の少なくとも1つで予め、同時にまたはその後処置される、先行する実施形態のいずれか1つに記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
− 第II因子、第IX因子および第X因子を含む3因子複合体;または
− 第VII因子を追加で含む4因子複合体
のいずれか1つの濃縮プロトロンビン複合体(PCC)であり;
アンチトロンビンIII(ATIII)を追加で含み、ATIIIと第II因子のモル比は、少なくとも1:30である、実施形態[3]〜[39]のいずれか1つに記載の使用のための血液凝固因子代替製品。一般に、本発明による濃縮プロトロンビン複合体(PCC)はまた、先行技術において公知のPCCと比較して上昇したATIII含有量を強調するために、本明細書において改変されたPCCとしても言及される。
(i)後天性凝固因子欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため、または
(ii)凝固因子の先天性欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため
の、濃縮プロトロンビン複合体(PCC)とアンチトロンビンIII(ATIII)の組合せであって、
PCCは、少なくともプロトロンビン(第II因子)、第IX因子、第X因子および場合により第VII因子を含み、但し、投与されるATIIIと第II因子のモル比は、少なくとも1:30であり;
前記併用投与により、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは低減する、組合せ。
(i)後天性凝固因子欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防のため、または
(ii)凝固因子の先天性欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防のため
の、濃縮プロトロンビン複合体(PCC)の投与およびアンチトロンビンIII(ATIII)の同時投与を含む併用療法であって、
PCCは、少なくともプロトロンビン(第II因子)、第IX因子、第X因子および場合により第VII因子を含み、但し、投与されるATIIIと投与される第II因子のモル比は、少なくとも1:30であり;
前記併用投与により、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは低減する、併用療法。
(i)後天性凝固因子欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため、または
(ii)凝固因子の先天性欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため
の、プロトロンビン(第II因子)を含む製品との同時投与のためのアンチトロンビンIII(ATIII)を含む医薬製品であって;
少なくとも1:30のATIIIと第II因子のモル比を有する、プロトロンビン(第II因子)およびアンチトロンビンIII(ATIII)は、同時投与され;
前記製品の同時投与により、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは低減する、医薬製品。
(i)後天性凝固因子欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため、または
(ii)凝固因子の先天性欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため
の、アンチトロンビンIII(ATIII)を含む製品との同時投与のためのプロトロンビン(第II因子)を含む医薬製品であって;
少なくとも1:30のATIIIと第II因子のモル比を有する、プロトロンビン(第II因子)およびアンチトロンビンIII(ATIII)は、同時投与され;
前記製品の同時投与により、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは低減する、医薬製品。
− 第II因子、第IX因子および第X因子を含有する3因子複合体、または
− 第VII因子を追加で含有する4因子複合体
のいずれか1つの濃縮プロトロンビン複合体(PCC)であり;
1:30未満のATIIIと第II因子のモル比を有するアンチトロンビンIII(ATIII)を含むか、またはATIIIを全く含まず;
PCCは、
(i)後天性凝固因子欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため、または
(ii)凝固因子の先天性欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため
の、ATIIIを含む製品との同時投与のため提供され;
同時投与されるとき少なくとも1:30のATIIIと第II因子のモル比を有する、プロトロンビン(第II因子)およびアンチトロンビンIII(ATIII)は、同時投与され;
ATIIIと一緒の前記PCC製品の同時投与により、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは低減する、実施形態[1]〜[41]のいずれか1つに記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
(i)後天性凝固因子欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防、または
(ii)凝固因子の先天性欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防
の方法であって;
前記製品は、少なくとも単離されたプロトロンビン(第II因子)および単離されたアンチトロンビンIII(ATIII)を含み、ATIIIと第II因子のモル比は、少なくとも1:30であり;
前記製品の投与により、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは低減する、方法。
別段定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当該技術分野における当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において記載されるものと同様または均等な任意の方法および物質を、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および物質が記載される。本発明の目的で、次の用語は、以下の通り定義される。
凝固因子
機能的凝固第II(FII)因子は、プロトロンビンの生物学的活性を示し、トロンビン(FIIa)の不活性型酵素前駆体を表す。凝固カスケードの活性化後、プロトロンビンのトロンビンへの変換が生じ、後の、凝固系における複数の活性化機能は、とりわけ、フィブリノゲンのフィブリンへの変換、凝固因子XIII(FXIII)の活性型凝固因子XIII(XIIIa)への活性化、FVおよびFVIIIのFVaおよびVIIIaへの活性化、トロンビン受容体の部分的タンパク質分解後の血小板活性化を含む。
a)1つまたはそれ以上のヒト凝固因子が発現されるような条件下で本発明の宿主細胞を培養すること;および
b)場合により、宿主細胞もしくは培養培地から1つまたはそれ以上のヒト凝固因子を回収すること
を含む。
機能的アンチトロンビンIII(ATIII)は、血漿プロテアーゼ阻害剤アンチトロンビンIIIの生物学的活性を示す。ヒトATIIIは、432個のアミノ酸を含む分子量約58kDaを有する糖タンパク質である。血漿プロテアーゼ阻害剤ATIIIは、トロンビンおよびトロンビンの生成に関与する酵素を不活性化する。ATIIIは、セルピン遺伝子ファミリーのメンバーと相同な配列、構造ならびに機能を示す。セルピンは、自殺基質阻害機序を介してそれらの標的酵素を阻害する。ATIIIは、特に、トロンビン、活性型第X因子(FXa)および活性型第IX因子(FIXa)を阻害する。
本発明によると、プロトロンビン(第II因子)およびアンチトロンビンIII(ATIII)は、それを必要とする患者の処置において、少なくとも約1:30の投与されるATIIIと投与される第II因子のモル比で使用される。従って、少なくとも約1:30である本発明によるATIIIと第II因子のモル比は、ATIIIの下限として本明細書において特に解される。
− ATIIIの分子量=58,000Da
− FIIの分子量=72,000Da
− ATIIIの血漿濃度=2.4μmol/L(健常な対象)
− FIIの血漿濃度=1.4μmol/L(健常な対象)
− 1IU/kgATIII=140μg/kg=2.4nmol/kgATIII
− 1IU/kgFII=90μg/kgFII=1.25nmol/kgFII
− ATIII1IU:FII1IUは、ATIII1.92モル:FII1モルと等しく、従って、ATIII2モル:FII1モルとほぼ等しい
に基づき計算される。
本発明による「ヘパリン」は、機能的ヘパリン、特に、単離された、すなわち、精製された、機能的ヘパリンである。機能的ヘパリンは、ATIIIの補因子の生物学的活性を示す。ヘパリンおよびHSPG(ヘパリン硫酸プロテオグリカン)は、それぞれ、ATIIIの医薬上および生理的補因子として働く。本発明の機能的ヘパリンは、ATIIIの活性化に適当な当該技術分野において周知の特定の五糖配列を含む。トロンビン、活性型第X因子(FXa)および活性型第IX因子(FIXa)についてのATIIIの阻害率は、ヘパリンにより促進される。
本発明による血液凝固因子代替製品は、アルブミンをさらに含む。
本明細書において使用される失血は、観察期間中に収集される、組織損傷に由来する血液の総体積である。
本明細書において使用される血栓スコアは、静脈うっ血の30分後の解剖された静脈区域に由来する血栓/複数の血栓のサイズおよび程度を記載する。血栓スコアは、血栓塞栓性現象のリスクについての代替マーカーとして使用される。
スコア0−血栓なし
スコア1−測定可能でない湿重量を有する1つまたはいくつかの小さな血栓
スコア2−測定可能な湿重量を有する1つまたはいくつかの血栓
スコア3−完全に閉塞させている血栓
血栓湿重量は、静脈うっ血の30分後の解剖された静脈区域に由来する血栓の湿重量を記載し、検出された血栓をさらに特徴付ける。
D−ダイマー(またはDダイマー)は、血液の血餅が、線維素溶解により分解された後、血液に存在する小タンパク質フラグメントであるフィブリン分解製品(またはFDP)である。D−ダイマーは、例えば、血栓症または播種性血管内凝固(DIC)の存在のため、凝固系が活性化されたときを除き、通常、ヒト血液血漿に存在しない。
止血までの時間は、適用された観察期間内での、組織損傷を生じたときから、出血の完全な休止までの時間を記載し、試験された介入の止血有効性の直接的指標として使用される。
本発明に従う、後天性凝固因子欠乏症は、特に、好ましくは、ビタミンK欠乏症または経口抗凝固薬の過剰投与により引き起こされる、後天性プロトロンビン複合体因子欠乏症である。プロトロンビン複合体因子の障害された合成は、肝機能障害または肝移植の結果であり得る。本明細書において記載される処置は、患者が出血しているか、または手術が意図されるとき、特に、有利である。全てのこれらの状況において、本発明の血液凝固因子代替製品の投与は、有用であり得る。経口抗凝固薬を接種している患者は、血栓塞栓症に対して増大した素因を示し、従って、本発明の血液凝固因子代替製品での処置は、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクの本明細書に記載される低減のため、特に有利である。本発明に関して経口抗凝固薬は、特に、経口ビタミンKアンタゴニストまたは直接作用する経口抗凝固薬(DOAC/NOAC)を含む。
本発明に関して凝固因子の先天性欠乏症は、任意の患者のプロトロンビン複合体因子欠乏症、特に、先天性プロトロンビン欠乏症または先天性第X因子欠乏症であり得る。加えて、本発明に関して凝固因子の先天性欠乏症は、他の治療上の測定値が示されないか、または予想される治療効果を導かない臨床状況における任意の患者のプロトロンビン複合体因子欠乏症であり得る。1つの非限定的な例は、特定の濃縮凝固因子または阻害剤が入手できないときの緊急時の状況であり得る。先天性欠乏症の例は、血友病B、先天性第VII因子欠乏症または先天性プロテインC欠乏症である。かかる患者における出血の停止または予防は、前記状況下で要求される。本発明に関する出血は、明らかな出血または周術期もしくは外傷現象の後に生じる出血であり得る。全てのこれらの状況において、本発明の血液凝固因子代替製品の投与を指示することができる。
血栓塞栓症は、同じ範囲の一部である2つの相互に関係する状態、深部静脈血栓症(DVT)および肺塞栓症(PE)を包含する。疾患の範囲は、臨床上疑われるものから、臨床上重要でないもの、死を生じる大規模な閉塞症までの範囲である。ウィルヒョウの三主徴によると、3つの要因:(1)血液流の機能障害(うっ血)、(2)血管損傷、および(3)血液の変質(凝固性亢進)は、血栓症の発症において重要である。血液の変質はまた、薬物により誘導されることもある。本発明の血液凝固因子代替製品は、前記状態のいずれか1つの処置のため使用することができる。本発明の製品の投与により、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは低減する。
本発明に関して外傷は、好ましくは、いくつかの(>1)身体領域または臓器系の損傷、特に、少なくとも1つの損傷もしくはいくつかの損傷の組合せが、生命を脅かす場合、特に、外傷重要度スコア(ISS)のスケールで>16である重症度の損傷を有する場合により、特徴付けられる。多発外傷は、定義により、生命を脅かさない、複数の損傷と区別されるべきである。本発明の血液凝固因子代替製品は、好ましくは、前記状態のいずれか1つの処置のため使用することができる。
失血由来の出血性ショックは、重篤に損傷された患者における死亡率の重大な原因である。生命を脅かす出血の背景にある病態生理は、通常、外傷性損傷と凝固障害の組合せにより引き起こされる。凝固障害の原因は、多因子性であり、相互に関係し;これらは、凝固因子および血小板の消費ならびに希釈、血小板および凝固系の機能障害、増大した線維素溶解、溶液(クリスタロイドおよびコロイド)の点滴による凝固系の破壊、ならびに低カルシウム血症を含む。
任意の種類の出血は、本発明の製品が適当な処置である状態であり得る。出血症状は、American College of Surgeons’ advanced trauma life support(ATLS)(Manning、JE 「Fluid and Blood Resuscitation」 in Emergency Medicine:A Comprehensive Study Guide. JE Tintinalli編、McGraw−Hill:New York 2004年、p227)により、4つのクラスに階級化される。出血は、外傷性損傷、背景にある医学的状態、または組合せのいずれかに起因して生じる。本発明の血液凝固因子代替製品は、好ましくは、前記状態のいずれか1つの処置のため使用することができる。出血または出血症状を特徴付けるための用語主要な、明らかな、重篤なおよび有意なは、本明細書において同義的に使用される。
本発明の血液凝固因子代替製品は、それが十分な有効性を示すことを特徴とする。製品の有効性は、好ましくは、1:30未満のATIIIと第II因子のモル比を有する参照血液凝固因子代替製品の有効性に匹敵する。好ましくは、「匹敵する」は、この文脈において、有効性は、前記参照製品と同一であるか、もしくはそれより良好であるか、または前記参照製品と比較して中程度にのみ低減することを意味する。1:30未満のATIIIと第II因子のモル比の参照処置または参照製品は、全くATIIIを有さない処置または製品を含む。
本発明の血液凝固因子代替製品または本発明による処置方法は、それは、改善された安全性を示すこと、すなわち、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは低減することを特徴とする。
本発明の凝固因子およびATIIIの組成物の治療製剤、すなわち、本明細書において記載される方法において適当な本発明の製品は、凝固因子ならびに、同時製剤されるなら、所望の程度の純度を有するATIIIを、場合により、当該技術分野において典型的に利用される医薬上許容される担体、賦形剤もしくは安定剤(これらの全ては、本明細書において「担体」として言及される)、すなわち、緩衝化剤、安定化剤、保存剤、等張化剤、非イオン界面活性剤、酸化防止剤、および他の種々の添加剤と混合することにより、保存のため、凍結乾燥された製剤または水溶液として調製することができる。Remington’s Pharmaceutical Sciences、第16編(Osol編、1980年)を参照。かかる添加剤は、利用される投薬量および濃度でレシピエントに対して無毒性でなければならない。従って、本発明の製品は、特に、凍結乾燥された製品または保存上安定な液体として提供される。前記場合により医薬上許容される担体、賦形剤または安定剤は、好ましくは、存在し、但し、それらは、動物またはヒトの処置のため、好ましくは、ヒトの処置のための使用が承認されている。
血液希釈介在性出血および組織損傷のウサギモデルにおけるPCCの止血有効性
材料および方法
動物
3〜4月齢、体重2.8〜4.0kgのメスのCHBウサギ(Manfred Bauer、ノイエンシュタインローエ、ドイツ)を、スチールワイヤーのケージ中1ケージ当たり1匹で、21〜23℃および50%相対湿度、12時間/12時間の明暗サイクル下に収容した。動物に、水道水を不断で提供し、ウサギ用ペレット(Deukanin(登録商標)、Deutsche Tiernahrung Cremer GmbH & Co. KG、デュッセルドルフ、ドイツ)を与えた。全ての動物は、European Convention on animal Careに従ったケアを受け、研究は組織倫理委員会により承認された。
麻酔した動物において、全ての処置を行った。ケタミンとキシラジンの組合せにより、麻酔を誘導し、吸入イソフルラン麻酔を介して維持した。次に、動物を挿管し、換気装置(Heyer Access、Heyer Medical AG、バート・エムス、ドイツ)上に置いた。
血液希釈の開始の60分後に、標準化腎損傷を、外側の腎臓の極において長さ15mmおよび深さ5mmのメス切開の形で与えた(図1)。
腎切開損傷の直前に、等張生理食塩水(プラセボ)、25IU/kgの用量のPCC(Beriplex(登録商標)/Kcentra(登録商標)、CSL Behring GmbH、マールブルク、ドイツ)、11.5IU/kgの用量のATIII(Kybernin(登録商標)、CSL Behring GmbH、マールブルク、ドイツ)、または25IU/kgPCCプラス11.5もしくは23IU/kgATIIIの併用処置の静脈内投与を受けるよう無作為に動物を割り当てた(図1)。実験群は、それぞれ、6〜7匹のウサギからなっていた。全ての実験において使用したPCCは、別段示していなければ、低レベルATIIIを含み、すなわち、1:30未満のATIIIと第II因子のモル比を示す。参照目的のため本実施例において使用したPCCを、「従来のPCC」、または単に「PCC」とも呼び、1:30未満のATIIIと第II因子のモル比を含む。本発明に従い上昇したレベルのATIII、すなわち、少なくとも1:30のATIIIと第II因子のモル比を、本発明の「改変したPCC」を表す、それぞれ追加の量のATIIIの同時投与により達成する。
血液希釈、処置、実験上の腎外傷および止血効果の評価についての研究手法を、図1において説明する(略語:HES、ヒドロキシエチルデンプン;PCC(濃縮プロトロンビン複合体)、ATIII(アンチトロンビンIII))。主要研究エンドポイントは、止血までの時間および標準化腎切開損傷の最大30分後に観察した失血であった(図1)。止血までの時間を、腎切開から観察可能な出血または浸出の休止までの間隔として定義した。失血は、吸引により切開部位から集めた血液の体積であった。失血および止血までの時間についての30分の観察期間は、切開の直後に開始した。
生理食塩水(プラセボ)、PCC、ATIIIまたはPCCとATIIIの組合せでの処置後の血液希釈したウサギにおける標準化腎損傷後のトータルの失血を、図2において説明する。示したデータは、範囲の中央値を表す。使用した略語は、PCC(濃縮プロトロンビン複合体)およびATIII(アンチトロンビンIII)である。図2に示す通り、用量25IU/kgのPCCは、中央値94mL(等張生理食塩水処置;プラセボ)から34mLまで、標準化腎損傷後のトータルの失血を低減することができた。PCC(25IU/kg)とATIII(それぞれ、約1:1および約2:1のATIIIと第II因子のモル比に対応する11.5または23IU/kg)の組合せも、それぞれ、中央値55および38mLまでトータルの失血を低減することができた。ATIII(11.5IU/kg)単独は、失血に対する関連する効果を有さなかった。
材料および方法
動物
3〜4月齢、体重2.2〜3.2kgのメスのニュージーランドホワイト(Manfred Bauer、ノイエンシュタイン ローエ、ドイツ)は、European Convention on animal Careに従ったケアを受け、研究は地方公共団体の権限により承認された。動物を個別に、スチールワイヤーのケージ中、21〜23℃および50%相対湿度、12時間/12時間の明暗サイクル下に収容した。動物は、水道水に自由にアクセスし、不断でウサギ用ペレット(Deukanin、Deutsche Tiernahrung Cremer GmbH & Co. KG、デュッセルドルフ、ドイツ)を与えた。全ての動物は、European Convention on animal Careに従ったケアを受け、研究は組織倫理委員会により承認された。
7〜138IU/kg ATIII(Kybernin(登録商標)、CSL Behring GmbH、マールブルク、ドイツ)と併用した、300IU/kgの用量のPCC(Beriplex(登録商標)/Kcentra(登録商標)、CSL Behring GmbH、マールブルク、ドイツ)の静脈内投与を受けるよう無作為に動物を割り当てた。実験群は、それぞれ、3匹のウサギからなっていた。等張生理食塩水単独(プラセボ)または300IU/kgPCC単独で処置した動物は、対照として働いた。
深麻酔(ケタミン/キシラジン)下で手法を行った。注入が終わった10分後に、静脈うっ血を誘導した。反対側の頸静脈を曝露し、およそ2cmの区域を単離し、単離した区画において完全なうっ滞を引き起こすことにより、凝血原効果を決定した。うっ滞導入の30分後に、静脈区域を切除し、クエン酸ナトリウム溶液中で解剖した。任意の観察した血栓を、スコアリングシステムに従い0〜3まで類別し、それらの湿重量を決定した。0(血餅なし)、1(重量を決定するにはあまりに小さい、1つもしくは少数の小さな血餅)、2(測定可能な重量を有する、完全には閉塞していない血餅)または3(完全に閉塞した血餅)として、血栓スコアを定義した。
生理食塩水(プラセボ)、PCCまたはPCCとATIIIの組合せでの処置の存在下でのウサギにおける静脈血栓症後の血栓スコアを、図4aにおいて説明する。示したデータは、範囲の中央値を表す。使用した略語は、PCC(濃縮プロトロンビン複合体)およびATIII(アンチトロンビンIII)である。図4aに示す通り、300IU/kgの用量のPCCは、静脈うっ血の30分後に血栓スコア2をもたらし、これを、それぞれ、約1:5、約1:2、および約1:1のATIIIと第II因子のモル比に対応する、28IU/kg、69IU/kg、および138IU/kgの用量のATIIIの同時投与により完全に阻害した。約1:20のATIIIと第II因子のモル比に対応する7IU/kgのATIIIの同時投与は、血栓スコア1〜2を有する血栓形成の部分的低減をもたらした。
材料および方法
動物および手術準備
実験動物ケアの原理に基づくドイツ立法に従い、本研究を行った。適切な政府動物ケアから、公的な許可を得て、オフィスを使用した。疾患フリーの飼育室からのドイツ国のレース用ブタを、順応させるため少なくとも5日間、換気した部屋に入れた。それらを手術前一晩絶食にし、不断で水を与えた。
1度目の損傷フェーズは、1.)両側性遮断大腿骨骨折、2.)一側性胸部挫傷を含み、両方を捕獲ボルトガンで誘導し、100mL/分の速度で、動物の推定血液体積の約60%(体重1kg当たり65ml)を3回、制御して抜いた。必要に応じて、クリスタロイドを注入して、平均動脈圧(MAP)を30mmHgより上で維持した。およそ20分間の出血性ショックフェーズの後、体積喪失をクリスタロイド注入により埋め合わせ、呼気酸素分画を1.0に増大させた。標準化鈍的肝臓により、2度目の損傷フェーズを誘導した。2度目の損傷フェーズの後、第2のショック期間を、止血介入の投与の直前まで続けた(10分)。
2番目の外傷の10分後に、シールした封筒を用いて1:1:1:1フォーマットのコンピュータが作製したリストを使用して、次の処置群:
1.群1:対照(プラセボ)
2.群2:50IU/kgPCC
3.群3:50IU/kgPCCプラス50IU/kgアンチトロンビン(PCC+AT50群)
4.群4:50IU/kgPCCプラス25IU/kgアンチトロンビン(PCC+AT25群)
5.群5:50IU/kgPCCプラス12.5IU/kgアンチトロンビン(PCC+AT12.5群)
6.群6:50IU/kgPCCプラス80mg/kgフィブリノゲン(PCC+Fib群)
7.群7:50IU/kgPCCプラス80mg/kgフィブリノゲンプラス50IU/kgアンチトロンビン(PCC+Fib+AT50群)
の1つに将来を見越して動物を無作為化した。
2度目の損傷フェーズの後いくつかの時間ポイントで、血液を集め、動脈血ガス解析を行った。損傷後240分より前に死亡した動物については、死亡直後に、最後の評価を行った。血液ガス分析機器(ABL825、Radiometer GmbH、ヴィリッヒ、ドイツ)で、pHならびに酸素および二酸化炭素分圧、過剰塩基および乳酸塩を測定した。標準的血液学分析機器(MEK−6108、Nihon Kohden、東京、日本)を使用して、血小板カウントおよびヘモグロビン濃度を評価した。金属球凝固計(MC 4 plus、Merlin Medical、レムゴー、ドイツ)上のDade Behring(Dade Behring、マールブルク、ドイツ)の適当な試験を使用する標準的な実験室方法により、プロトロンビン時間(PT)、活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)およびフィブリノゲン濃度を決定した。Dade Behring (Dade Behring、マールブルク、ドイツ)の適当な試験で、D−ダイマーを評価した。
Calibrated Automated Thrombogram(CAT、Thrombinoscope BV、マーストリヒト、オランダ)を使用して、血漿中のパラメーター内因性トロンビン生成能(ETP)を含むトロンビン生成を測定した(Spronk HMら、Thromb Haemost.2008年;100:362〜364頁)。蛍光発生基質20μLおよびトリガー試薬20μLを含む血漿試料80μLにおいて、評価を行った。トリガー試薬は、4μMリン脂質を含む1pM組織因子であった。固定量の標準物質(Thrombin Calibrator、Thrombinoscope BV、マーストリヒト、オランダ)を含む同じ血漿において得た蛍光曲線に対して、それぞれのトロンビン生成分析を標準化した。Ascent Reader(Thermolabsystems OY、ヘルシンキ、フィンランド)を使用して、蛍光を測定し、Thrombinoscopeバージョン4ソフトウエア(Thrombinoscope BV、マーストリヒト、オランダ)を使用して、トロンビン生成曲線を計算した。
死後、内器(心臓、肺、肝臓、および腎臓)を直ちに取り出し、10%緩衝ホルマリンにおいて固定した。肝臓の損傷部分を、厚さ3mmの切片に切り出し、治療について盲検で病理学者により巨視および顕微鏡で調べて、損傷の程度を評価した。加えて、全4つの臓器の代表的な組織切片を処理して、血栓塞栓性現象の発生を決定した。全試料をパラフィン包埋し、光学顕微鏡下での組織調査のため、H&Eと標準的エラスチカワンギーソンプロトコールの両方により、染色した。両方の染色方法を、全ての組織由来の切片に適用した。
本研究の主要研究エンドポイントは、損傷後のトータルの失血の低減(有効性)および止血介入の安全性であった。2番目のエンドポイントは、凝固パラメーターに対する影響を含むものであった。
図5において、2番目の肝損傷後のトータルの失血を説明する。PCCとATIIIの組合せは、対照群および単独治療PCC50処置群と比較して失血を低減した。
Claims (24)
- (i)後天性凝固因子欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため、または
(ii)凝固因子の先天性欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため
の血液凝固因子代替製品であって;
少なくとも単離されたプロトロンビン(第II因子)および単離されたアンチトロンビンIII(ATIII)を含み、ATIIIと第II因子のモル比は、少なくとも1:30であり;
前記製品の投与により、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは低減する、前記血液凝固因子代替製品。 - 前記製品の投与により、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは、参照処置と比較して低減し、前記参照処置は、前記参照処置において使用される製品のATIIIと第II因子のモル比が1:30未満であることを除き、前記処置と同一である、請求項1に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
- 第IX因子、第X因子および第VII因子からなる群から選択される単離された凝固因子の少なくとも1つをさらに含む、請求項1または2に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
- 製品での処置後の患者の失血量は、プラセボ処置後または処置なしの失血量と比較して減少し、失血量は、好ましくは、プラセボ処置後の量もしくは処置なしの量の75%未満、70%未満、60%未満、55%未満、50%未満、45%未満、40%未満または35%未満に低減する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
- 製品での処置後の患者の失血量は、参照処置と比較したときに本質的に同一であるもしくは中程度にのみ増大するか、または該製品での処置後の患者の失血量は、参照処置と比較したときに減少し、好ましくは、該製品での処置後の患者の失血量は、参照処置と比較したときに少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%もしくは少なくとも20%減少し、前記参照処置は、前記参照処置において使用される製品のATIIIと第II因子のモル比が1:30未満であることを除き、前記処置と同一である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
- 製品での処置後の患者の失血量が参照処置の失血量と比較したときに中程度にのみ増大する場合において、前記中程度の増大は、60%以下、50%以下、40%以下、30%以下、20%以下、15%以下、10%以下または5%以下になり、前記参照処置は、前記参照処置において使用される製品のATIIIと第II因子のモル比が1:30未満であることを除き、前記処置と同一である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
- 製品での処置後の患者の止血までの時間の値は、プラセボ処置後または処置なしの止血までの時間の値と比較して減少し、該製品での処置後の止血までの前記時間の値は、好ましくは、プラセボ処置後の値もしくは処置なしの値と比較して少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%または少なくとも60%減少する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
- 製品での処置後の患者の止血までの時間の値は、参照処置と比較したときに本質的に同一であるもしくは中程度にのみ増大するか、または該製品での処置後の患者の止血までの時間の値は、参照処置と比較したときに減少し、好ましくは、該製品での処置後の患者の止血までの時間の値は、参照処置後の値と比較して少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%もしくは少なくとも20%減少し、前記参照処置は、前記参照処置において使用される製品のATIIIと第II因子のモル比が1:30未満であることを除き、前記処置と同一である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
- 製品での処置後の患者の止血までの時間の値が参照処置と比較したときに中程度にのみ増大する場合において、値の前記中程度の増大は、80%以下、70%以下、60%以下、50%以下、40%以下、30%以下、20%以下または10%以下になり、前記参照処置は、前記参照処置において使用される製品のATIIIと第II因子のモル比が1:30未満であることを除き、前記処置と同一である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
- 製品での処置後の患者のプロトロンビン時間(PT)の値および/または活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)の値は、参照処置のプロトロンビン時間(PT)の値および/もしくは活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)の値と比較して少なくとも1.5分の1、少なくとも2.0分の1、少なくとも2.5分の1、少なくとも3.0分の1、少なくとも3.5分の1、少なくとも4.0分の1、少なくとも4.5分の1、少なくとも5.0分の1、少なくとも7分の1、または少なくとも10分の1に減少し、前記参照処置は、前記参照処置において使用される製品のATIIIと第II因子のモル比が1:30未満であることを除き、前記処置と同一である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
- 製品での処置後の患者のプロトロンビン時間(PT)の値および/または活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)の値は、プラセボ処置後もしくは処置なしのプロトロンビン時間(PT)のそれぞれの値および/もしくは活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)のそれぞれの値と比較したときに本質的に同一であり、および/または前記値の最大偏差を有し、但し、前記最大偏差は、5.0、3.0、2.5、2.0、または1.5倍を超えない、請求項1〜10のいずれか1項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
- 製品での処置後の患者のトロンビン生成、特に、内因性トロンビン産生能(ETP)の値は、参照処置のトロンビン生成、特に、内因性トロンビン産生能(ETP)の値と比較したときに少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%または少なくとも50%低減し、前記参照処置は、前記参照処置において使用される製品のATIIIと第II因子のモル比が1:30未満であることを除き、前記処置と同一である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
- 製品での処置後の患者の血液のD−ダイマー濃度(DD)の値は、参照処置と比較して少なくとも2分の1、少なくとも3分の1、少なくとも4分の1、少なくとも5分の1、少なくとも7分の1、または少なくとも10分の1に低減し、前記参照処置は、前記参照処置において使用される製品のATIIIと第II因子のモル比が1:30未満であることを除き、前記処置と同一である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
- ヘパリンおよび/またはアルブミンをさらに含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
- 第II因子は、製品内で10〜80IU/mL、好ましくは、15〜60IU/mLの活性レベルで提供される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
- ATIIIと第II因子のモル比は、1:0.5より高くなく、好ましくは、1:1より高くない、請求項1〜15のいずれか1項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
- ATIIIと第II因子のモル比は、1:25〜1:0.5、好ましくは、1:25〜1:1の範囲内である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
- 前記処置もしくは予防は、プロトロンビン複合体凝固因子の後天性欠乏症、特に、ビタミンKアンタゴニストでの処置により引き起こされる欠乏症における、もしくは欠乏症の迅速な矯正が要求されるときのビタミンKアンタゴニストの過剰投与の場合における出血の処置および周術期予防を含むか;または前記処置もしくは予防は、特に、精製された特定の凝固因子製品が入手できないときのいずれかのビタミンK依存性凝固因子の先天性欠乏症における出血の処置および周術期予防を含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
- 前記製品での処置に加えて、患者は、クリオプレシピテートのような代替製品または濃縮フィブリノゲンで予め、同時にまたはその後処置され、好ましくは、代替製品または濃縮フィブリノゲンは、体重1kg当たり5mg〜150mg、体重1kg当たり10mg〜100mg、好ましくは、体重1kg当たり20mg〜80mgの範囲のフィブリノゲン量で投与される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。
- 次の2つのタイプ:
− 第II因子、第IX因子および第X因子を含む3因子複合体;または
− 第VII因子を追加で含む4因子複合体
のいずれか1つの濃縮プロトロンビン複合体(PCC)であり;
アンチトロンビンIII(ATIII)を追加で含み、ATIIIと第II因子のモル比は、少なくとも1:30である、請求項3〜19のいずれか1項に記載の使用のための血液凝固因子代替製品。 - (i)後天性凝固因子欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防のため、または
(ii)凝固因子の先天性欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防のため
の、濃縮プロトロンビン複合体(PCC)の投与およびアンチトロンビンIII(ATIII)の同時投与を含む併用療法であって、
PCCは、少なくともプロトロンビン(第II因子)、第IX因子、第X因子および場合により第VII因子を含み、但し、投与されるATIIIと投与される第II因子のモル比は、少なくとも1:30であり;
前記併用投与により、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは低減する、前記併用療法。 - 請求項1〜19のいずれか1項に記載の使用のための医薬血液凝固因子代替キットであって、
(i)少なくともプロトロンビン(第II因子)を含む第1の組成物、および
(ii)アンチトロンビンIII(ATIII)を含む第2の組成物
を含み、前記第1の組成物および前記第2の組成物は、該キット内で、
(a)投与前の、少なくとも1:30のATIIIと第II因子のモル比を有する混合物の調製、および/または
(b)前記混合物もしくは組成物の同時投与
のいずれかを可能にするために提供され、但し、投与されるATIIIと投与される第II因子のモル比は、少なくとも1:30であり、前記組成物の投与により、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは低減する、前記医薬血液凝固因子代替キット。 - (i)後天性凝固因子欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため、または
(ii)凝固因子の先天性欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防における使用のため
の、プロトロンビン(第II因子)を含む製品との同時投与のためのアンチトロンビンIII(ATIII)を含む医薬製品であって;
少なくとも1:30のATIIIと第II因子のモル比を有する、プロトロンビン(第II因子)およびアンチトロンビンIII(ATIII)は、同時投与され;
前記製品の同時投与により、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは低減する、前記医薬製品。 - 血液凝固因子代替製品を前記患者に投与することによる、
(i)後天性凝固因子欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防、または
(ii)凝固因子の先天性欠乏症を有する患者の出血の処置もしくは予防
の方法であって;
前記製品は、少なくとも単離されたプロトロンビン(第II因子)および単離されたアンチトロンビンIII(ATIII)を含み、ATIIIと第II因子のモル比は、少なくとも1:30であり、
前記製品の投与により、血栓塞栓性合併症についての患者のリスクは低減する、前記方法。
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