JP2020501550A5 - - Google Patents
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本発明の好ましい実施形態が本明細書において示され、説明されてきたが、このような実施形態が例としてのみ提供されていることは当業者には明らかである。多数の変形、変更、及び置換は、当業者であれば、本発明から逸脱することなく、ここでは想起される。本明細書に記載された本発明の実施形態に対する種々の代替物が本発明の実施において用いられ得ることが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を画定し、これらの特許請求の範囲内の方法及び構造並びにそれらの同等物がそれらによって包含されることが意図される。
以下、本発明の実施形態を示す。
(1)a)ヒトIL-2タンパク質ドメイン、
b)免疫グロブリンFcタンパク質ドメイン、及び
c)インターロイキン1受容体様1(ST2)に結合するタンパク質ドメイン
を含む、融合タンパク質。
(2)ST2に結合するタンパク質ドメインが、ヒトIL-33タンパク質ドメインである、(1)に記載の融合タンパク質。
(3)ST2に結合するタンパク質ドメインが、ST2に特異的な抗体又はその抗原結合断片である、(1)又は(2)に記載の融合タンパク質。
(4)少なくとも1つのペプチドリンカードメインをさらに含む、(1)〜(3)のいずれか一に記載の融合タンパク質。
(5)ヒトIL-2タンパク質ドメインが、配列番号2のアミノ酸と比較してT3A、N88R、N88G、D20H、C125S、Q126L、及びQ126Fからなる群から選択される置換を有するヒトIL-2を含む、(1)〜(4)のいずれか一に記載の融合タンパク質。
(6)免疫グロブリンFcタンパク質ドメインが、配列番号4、配列番号5、配列番号7、配列番号8又は配列番号9のヒトIgG1 Fc変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、(1)〜(5)のいずれか一に記載の融合タンパク質。
(7)ヒトIL-33タンパク質ドメインが、配列番号10のアミノ酸配列と比較してC208S、C227S、C232S及びC259Sからなる群から選択される置換を有するヒトIL-33を含む、(2)〜(6)のいずれか一に記載の融合タンパク質。
(8)ペプチドリンカードメインが、配列番号6のアミノ酸配列を含む、(4)〜(7)のいずれか一に記載の融合タンパク質。
(9)第1のペプチドリンカードメイン及び第2のペプチドリンカードメインをさらに含む、(1)〜(8)のいずれか一に記載の融合タンパク質。
(10)各ドメインがアミノ末端(N末端)及びカルボキシ末端(C末端)を有し、融合タンパク質が、
a)ヒトIL-2タンパク質ドメインのC末端が、ペプチド結合を介して第1のペプチドリンカードメインのN末端に融合し、
b)IgG Fcタンパク質ドメインのN末端が、ペプチド結合を介して第1のペプチドリンカードメインのC末端に融合し、
c)第2のペプチドリンカードメインのN末端が、ペプチド結合を介してIgG Fcタンパク質ドメインのC末端に融合し、且つ、
d)ST2に結合するタンパク質ドメインのN末端が、ペプチド結合を介して第2のペプチドリンカードメインのC末端に融合するように構成される、(9)に記載の融合タンパク質。
(11)各ドメインがアミノ末端(N末端)及びカルボキシ末端(C末端)を有し、融合タンパク質が、
a.ST2に結合するタンパク質ドメインのC末端が、ペプチド結合を介して第1のペプチドリンカードメインのN末端に融合し、
b.IgG Fcタンパク質ドメインのN末端が、ペプチド結合を介して第1のペプチドリンカードメインのC末端に融合し、
c.第2のペプチドリンカードメインのN末端が、ペプチド結合を介してIgG Fcタンパク質ドメインのC末端に融合し、且つ、
d.ヒトIL-2タンパク質ドメインのN末端が、ペプチド結合を介して第2のペプチドリンカードメインのC末端に融合するように構成される、(9)に記載の融合タンパク質。
(12)配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号22、配列番号23、配列番号24、又は配列番号25のアミノ酸配列を含む、(1)に記載の融合タンパク質。
(13)(1)〜(12)のいずれか一に記載の融合タンパク質をコードする、核酸。
(14)(1)〜(12)のいずれか一に記載の融合タンパク質を含む、二量体タンパク質。
(15)第1の融合タンパク質及び第2の融合タンパク質を含む二量体タンパク質であって、
a.各融合タンパク質が、免疫グロブリン(IgG)Fcタンパク質ドメイン、並びに
i.ヒトIL-2タンパク質ドメイン、及び
ii.インターロイキン1受容体様1(ST2)に結合するタンパク質ドメイン
からなる群から選択される少なくとも1つの追加のタンパク質ドメインを含み、且つ、
b.二量体タンパク質が、少なくとも1つのヒトIL-2タンパク質ドメイン、及びST2に結合する少なくとも1つのタンパク質ドメインを含む、二量体タンパク質。
(16)a.第1の融合タンパク質が、ヒトIL-2タンパク質ドメイン、第1の免疫グロブリンFcタンパク質ドメイン、及び第1のペプチドリンカーを含み、且つ、
b.第2の融合タンパク質が、ST2に結合するタンパク質ドメイン、第2の免疫グロブリンFcタンパク質ドメイン、及び第2のペプチドリンカードメインを含む、(15)に記載の二量体タンパク質。
(17)a.各ドメインが、アミノ末端(N末端)及びカルボキシ末端(C末端)を有し、
b.第1の融合タンパク質が、
i.ヒトIL-2タンパク質ドメインのC末端が、ペプチド結合を介して第1のペプチドリンカードメインのN末端に融合し、且つ、
ii.第1のIgG Fcタンパク質ドメインのN末端が、ペプチド結合を介して第1のペプチドリンカードメインのC末端に融合するように構成され、且つ、
c.第2の融合タンパク質が、
i.第2のIgG Fcタンパク質ドメインのC末端が、ペプチド結合を介して第2のペプチドリンカードメインのN末端に融合し、且つ、
ii.ST2に結合するタンパク質ドメインのN末端が、ペプチド結合を介して第2のペプチドリンカードメインのC末端に融合するように構成される、(16)に記載の二量体タンパク質。
(18)ST2に結合するタンパク質ドメインが、ヒトIL-33タンパク質ドメインである、(15)〜(17)のいずれか一に記載の二量体タンパク質。
(19)ST2に結合するタンパク質ドメインが、ST2に特異的な抗体又はその抗原結合断片である、(15)〜(18)のいずれか一に記載の二量体タンパク質。
(20)融合タンパク質の少なくとも1つが、少なくとも1つのペプチドリンカードメインをさらに含む、(15)に記載の二量体タンパク質。
(21)ヒトIL-2タンパク質ドメインが、配列番号2のアミノ酸配列と比較して、T3A、N88R、N88G、D20H、C125S、Q126L、及びQ126Fからなる群から選択される置換を有するヒトIL-2を含む、(15)〜(20)のいずれか一に記載の二量体タンパク質。
(22)免疫グロブリンFcタンパク質ドメインが、配列番号4、配列番号5、配列番号7、配列番号8又は配列番号9のヒトIgG1 Fc変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、(15)〜(21)のいずれか一に記載の二量体タンパク質。
(23)ヒトIL-33タンパク質ドメインが、配列番号10のアミノ酸配列と比較して、C208S、C227S、C232S及びC259Sからなる群から選択される置換を有するヒトIL-33を含む、(18)〜(22)のいずれか一に記載の二量体タンパク質。
(24)ペプチドリンカードメインが、配列番号6のアミノ酸配列を含む、(15)〜(20)のいずれか一に記載の二量体タンパク質。
(25)a.第1の融合タンパク質が配列番号12のアミノ酸配列を含み、且つ、第2の融合タンパク質が配列番号13のアミノ酸配列を含み、
b.第1の融合タンパク質が配列番号14のアミノ酸配列を含み、且つ、第2の融合タンパク質が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
c.第1の融合タンパク質が配列番号16のアミノ酸を含み、且つ、第2の融合タンパク質が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
d.第1の融合タンパク質が配列番号17のアミノ酸配列を含み、且つ、第2の融合タンパク質が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
e.第1の融合タンパク質が配列番号18のアミノ酸配列を含み、且つ、第2の融合タンパク質が配列番号12のアミノ酸配列を含み、
f.第1の融合タンパク質及び第2の融合タンパク質がそれぞれ、配列番号19のアミノ酸配列を含み、
g.第1の融合タンパク質及び第2の融合タンパク質がそれぞれ、配列番号20のアミノ酸配列を含み、
h.第1の融合タンパク質及び第2の融合タンパク質がそれぞれ、配列番号22のアミノ酸配列を含み、且つ、二量体タンパク質が配列番号29のアミノ酸配列をさらに含み、
i.第1の融合タンパク質及び第2の融合タンパク質がそれぞれ、配列番号23のアミノ酸配列を含み、且つ、二量体タンパク質が配列番号30のアミノ酸配列をさらに含み、
j.第1の融合タンパク質が配列番号26のアミノ酸配列を含み、第2の融合タンパク質が配列番号24のアミノ酸配列を含み、且つ、二量体タンパク質が配列番号29のアミノ酸配列をさらに含み、
k.第1の融合タンパク質が配列番号27のアミノ酸配列を含み、第2の融合タンパク質が配列番号25のアミノ酸配列を含み、且つ、二量体タンパク質が配列番号30のアミノ酸配列をさらに含み、
l.第1の融合タンパク質が配列番号26のアミノ酸配列を含み、第2の融合タンパク質が配列番号16のアミノ酸配列を含み、且つ、二量体タンパク質が配列番号29のアミノ酸配列をさらに含み、
m.第1の融合タンパク質が配列番号27のアミノ酸配列を含み、第2の融合タンパク質が配列番号16のアミノ酸配列を含み、且つ、二量体タンパク質が配列番号30のアミノ酸配列をさらに含み、
n.第1の融合タンパク質が配列番号26のアミノ酸配列を含み、第2の融合タンパク質が配列番号14のアミノ酸配列を含み、且つ、二量体タンパク質が配列番号29のアミノ酸配列をさらに含み、
o.第1の融合タンパク質が配列番号27のアミノ酸配列を含み、第2の融合タンパク質が配列番号14のアミノ酸配列を含み、且つ、二量体タンパク質が配列番号30のアミノ酸配列をさらに含み
p.第1の融合タンパク質が配列番号28のアミノ酸配列を含み、第2の融合タンパク質が配列番号24のアミノ酸配列を含み、且つ、二量体タンパク質が配列番号29のアミノ酸配列を含み、又は、
q.第1の融合タンパク質が配列番号28のアミノ酸配列を含み、第2の融合タンパク質が配列番号25のアミノ酸配列を含み、且つ、二量体タンパク質が配列番号30のアミノ酸配列をさらに含む、(15)に記載の二量体タンパク質。
(26)IgG Fcタンパク質がシステイン残基を含み、且つ、第1の融合タンパク質及び第2の融合タンパク質が、IgG Fcタンパク質ドメインのシステイン残基を介して互いに連結されている、(15)〜(25)のいずれか一に記載の二量体タンパク質。
(27)ST2 - 制御性T細胞と比較して、ST2 + 制御性T細胞を選択的に標的とする、(14)〜(26)のいずれか一に記載の二量体タンパク質。
(28)(1)〜(12)のいずれか一に記載の融合タンパク質、又は(14)〜(27)のいずれか一に記載の二量体タンパク質を含む、医薬組成物。
(29)それを必要とする対象に治療有効量の(28)に記載の医薬組成物を投与することを含む、状態を処置する方法。
(30)投与することが、対象におけるST2 - 制御性T細胞のレベルと比較して、対象におけるST2 + 制御性T細胞のレベルのより大きな増加をもたらす、(29)に記載の方法。
(31)投与することが、対象のST2 - 制御性T細胞と比較して、対象におけるST2 + 制御性T細胞を選択的に活性化する、(29)又は(30)に記載の方法。
(32)治療有効量が、約1μg/kg〜約250μg/kgである、(29)に記載の方法。
(33)状態が炎症性ミオパシーである、(29)に記載の方法。
(34)炎症性ミオパシーが、筋ジストロフィー、多発性筋炎、皮膚筋炎からなる群から選択される、(33)に記載の方法。
(35)状態が、脂肪組織の炎症性状態、結腸の炎症性状態、及び肺の炎症性状態からなる群から選択される、(29)に記載の方法。
(36)脂肪組織が内臓脂肪組織である、(35)に記載の方法。
(37)状態が自己免疫疾患である、(29)に記載の方法。
(38)自己免疫疾患が、移植片対宿主病、尋常性天疱瘡、全身性エリテマトーデス、強皮症、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、1型糖尿病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、円形脱毛症、ブドウ膜炎、視神経脊髄炎、及びデュシェンヌ型筋ジストロフィーからなる群から選択される、(37)に記載の方法。
(39)投与が静脈内である、(29)〜(39)のいずれか一に記載の方法。
(40)投与が皮下である、(29)〜(39)のいずれか一に記載の方法。
(41)対象がヒトである、(29)〜(40)のいずれか一に記載の方法。
(42)治療有効量の(28)に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象におけるST2 - 制御性T細胞と比較して、ST2 + 制御性T細胞を選択的に活性化する方法。
(43)治療有効量が、約1μg/kg〜約250μg/kgである、(42)に記載の方法。
(44)投与が静脈内である、(42)又は(43)に記載の方法。
(45)投与が皮下である、(42)又は(43)に記載の方法。
(46)対象がヒトである、(42)〜(45)のいずれか一に記載の方法。
以下、本発明の実施形態を示す。
(1)a)ヒトIL-2タンパク質ドメイン、
b)免疫グロブリンFcタンパク質ドメイン、及び
c)インターロイキン1受容体様1(ST2)に結合するタンパク質ドメイン
を含む、融合タンパク質。
(2)ST2に結合するタンパク質ドメインが、ヒトIL-33タンパク質ドメインである、(1)に記載の融合タンパク質。
(3)ST2に結合するタンパク質ドメインが、ST2に特異的な抗体又はその抗原結合断片である、(1)又は(2)に記載の融合タンパク質。
(4)少なくとも1つのペプチドリンカードメインをさらに含む、(1)〜(3)のいずれか一に記載の融合タンパク質。
(5)ヒトIL-2タンパク質ドメインが、配列番号2のアミノ酸と比較してT3A、N88R、N88G、D20H、C125S、Q126L、及びQ126Fからなる群から選択される置換を有するヒトIL-2を含む、(1)〜(4)のいずれか一に記載の融合タンパク質。
(6)免疫グロブリンFcタンパク質ドメインが、配列番号4、配列番号5、配列番号7、配列番号8又は配列番号9のヒトIgG1 Fc変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、(1)〜(5)のいずれか一に記載の融合タンパク質。
(7)ヒトIL-33タンパク質ドメインが、配列番号10のアミノ酸配列と比較してC208S、C227S、C232S及びC259Sからなる群から選択される置換を有するヒトIL-33を含む、(2)〜(6)のいずれか一に記載の融合タンパク質。
(8)ペプチドリンカードメインが、配列番号6のアミノ酸配列を含む、(4)〜(7)のいずれか一に記載の融合タンパク質。
(9)第1のペプチドリンカードメイン及び第2のペプチドリンカードメインをさらに含む、(1)〜(8)のいずれか一に記載の融合タンパク質。
(10)各ドメインがアミノ末端(N末端)及びカルボキシ末端(C末端)を有し、融合タンパク質が、
a)ヒトIL-2タンパク質ドメインのC末端が、ペプチド結合を介して第1のペプチドリンカードメインのN末端に融合し、
b)IgG Fcタンパク質ドメインのN末端が、ペプチド結合を介して第1のペプチドリンカードメインのC末端に融合し、
c)第2のペプチドリンカードメインのN末端が、ペプチド結合を介してIgG Fcタンパク質ドメインのC末端に融合し、且つ、
d)ST2に結合するタンパク質ドメインのN末端が、ペプチド結合を介して第2のペプチドリンカードメインのC末端に融合するように構成される、(9)に記載の融合タンパク質。
(11)各ドメインがアミノ末端(N末端)及びカルボキシ末端(C末端)を有し、融合タンパク質が、
a.ST2に結合するタンパク質ドメインのC末端が、ペプチド結合を介して第1のペプチドリンカードメインのN末端に融合し、
b.IgG Fcタンパク質ドメインのN末端が、ペプチド結合を介して第1のペプチドリンカードメインのC末端に融合し、
c.第2のペプチドリンカードメインのN末端が、ペプチド結合を介してIgG Fcタンパク質ドメインのC末端に融合し、且つ、
d.ヒトIL-2タンパク質ドメインのN末端が、ペプチド結合を介して第2のペプチドリンカードメインのC末端に融合するように構成される、(9)に記載の融合タンパク質。
(12)配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号22、配列番号23、配列番号24、又は配列番号25のアミノ酸配列を含む、(1)に記載の融合タンパク質。
(13)(1)〜(12)のいずれか一に記載の融合タンパク質をコードする、核酸。
(14)(1)〜(12)のいずれか一に記載の融合タンパク質を含む、二量体タンパク質。
(15)第1の融合タンパク質及び第2の融合タンパク質を含む二量体タンパク質であって、
a.各融合タンパク質が、免疫グロブリン(IgG)Fcタンパク質ドメイン、並びに
i.ヒトIL-2タンパク質ドメイン、及び
ii.インターロイキン1受容体様1(ST2)に結合するタンパク質ドメイン
からなる群から選択される少なくとも1つの追加のタンパク質ドメインを含み、且つ、
b.二量体タンパク質が、少なくとも1つのヒトIL-2タンパク質ドメイン、及びST2に結合する少なくとも1つのタンパク質ドメインを含む、二量体タンパク質。
(16)a.第1の融合タンパク質が、ヒトIL-2タンパク質ドメイン、第1の免疫グロブリンFcタンパク質ドメイン、及び第1のペプチドリンカーを含み、且つ、
b.第2の融合タンパク質が、ST2に結合するタンパク質ドメイン、第2の免疫グロブリンFcタンパク質ドメイン、及び第2のペプチドリンカードメインを含む、(15)に記載の二量体タンパク質。
(17)a.各ドメインが、アミノ末端(N末端)及びカルボキシ末端(C末端)を有し、
b.第1の融合タンパク質が、
i.ヒトIL-2タンパク質ドメインのC末端が、ペプチド結合を介して第1のペプチドリンカードメインのN末端に融合し、且つ、
ii.第1のIgG Fcタンパク質ドメインのN末端が、ペプチド結合を介して第1のペプチドリンカードメインのC末端に融合するように構成され、且つ、
c.第2の融合タンパク質が、
i.第2のIgG Fcタンパク質ドメインのC末端が、ペプチド結合を介して第2のペプチドリンカードメインのN末端に融合し、且つ、
ii.ST2に結合するタンパク質ドメインのN末端が、ペプチド結合を介して第2のペプチドリンカードメインのC末端に融合するように構成される、(16)に記載の二量体タンパク質。
(18)ST2に結合するタンパク質ドメインが、ヒトIL-33タンパク質ドメインである、(15)〜(17)のいずれか一に記載の二量体タンパク質。
(19)ST2に結合するタンパク質ドメインが、ST2に特異的な抗体又はその抗原結合断片である、(15)〜(18)のいずれか一に記載の二量体タンパク質。
(20)融合タンパク質の少なくとも1つが、少なくとも1つのペプチドリンカードメインをさらに含む、(15)に記載の二量体タンパク質。
(21)ヒトIL-2タンパク質ドメインが、配列番号2のアミノ酸配列と比較して、T3A、N88R、N88G、D20H、C125S、Q126L、及びQ126Fからなる群から選択される置換を有するヒトIL-2を含む、(15)〜(20)のいずれか一に記載の二量体タンパク質。
(22)免疫グロブリンFcタンパク質ドメインが、配列番号4、配列番号5、配列番号7、配列番号8又は配列番号9のヒトIgG1 Fc変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、(15)〜(21)のいずれか一に記載の二量体タンパク質。
(23)ヒトIL-33タンパク質ドメインが、配列番号10のアミノ酸配列と比較して、C208S、C227S、C232S及びC259Sからなる群から選択される置換を有するヒトIL-33を含む、(18)〜(22)のいずれか一に記載の二量体タンパク質。
(24)ペプチドリンカードメインが、配列番号6のアミノ酸配列を含む、(15)〜(20)のいずれか一に記載の二量体タンパク質。
(25)a.第1の融合タンパク質が配列番号12のアミノ酸配列を含み、且つ、第2の融合タンパク質が配列番号13のアミノ酸配列を含み、
b.第1の融合タンパク質が配列番号14のアミノ酸配列を含み、且つ、第2の融合タンパク質が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
c.第1の融合タンパク質が配列番号16のアミノ酸を含み、且つ、第2の融合タンパク質が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
d.第1の融合タンパク質が配列番号17のアミノ酸配列を含み、且つ、第2の融合タンパク質が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
e.第1の融合タンパク質が配列番号18のアミノ酸配列を含み、且つ、第2の融合タンパク質が配列番号12のアミノ酸配列を含み、
f.第1の融合タンパク質及び第2の融合タンパク質がそれぞれ、配列番号19のアミノ酸配列を含み、
g.第1の融合タンパク質及び第2の融合タンパク質がそれぞれ、配列番号20のアミノ酸配列を含み、
h.第1の融合タンパク質及び第2の融合タンパク質がそれぞれ、配列番号22のアミノ酸配列を含み、且つ、二量体タンパク質が配列番号29のアミノ酸配列をさらに含み、
i.第1の融合タンパク質及び第2の融合タンパク質がそれぞれ、配列番号23のアミノ酸配列を含み、且つ、二量体タンパク質が配列番号30のアミノ酸配列をさらに含み、
j.第1の融合タンパク質が配列番号26のアミノ酸配列を含み、第2の融合タンパク質が配列番号24のアミノ酸配列を含み、且つ、二量体タンパク質が配列番号29のアミノ酸配列をさらに含み、
k.第1の融合タンパク質が配列番号27のアミノ酸配列を含み、第2の融合タンパク質が配列番号25のアミノ酸配列を含み、且つ、二量体タンパク質が配列番号30のアミノ酸配列をさらに含み、
l.第1の融合タンパク質が配列番号26のアミノ酸配列を含み、第2の融合タンパク質が配列番号16のアミノ酸配列を含み、且つ、二量体タンパク質が配列番号29のアミノ酸配列をさらに含み、
m.第1の融合タンパク質が配列番号27のアミノ酸配列を含み、第2の融合タンパク質が配列番号16のアミノ酸配列を含み、且つ、二量体タンパク質が配列番号30のアミノ酸配列をさらに含み、
n.第1の融合タンパク質が配列番号26のアミノ酸配列を含み、第2の融合タンパク質が配列番号14のアミノ酸配列を含み、且つ、二量体タンパク質が配列番号29のアミノ酸配列をさらに含み、
o.第1の融合タンパク質が配列番号27のアミノ酸配列を含み、第2の融合タンパク質が配列番号14のアミノ酸配列を含み、且つ、二量体タンパク質が配列番号30のアミノ酸配列をさらに含み
p.第1の融合タンパク質が配列番号28のアミノ酸配列を含み、第2の融合タンパク質が配列番号24のアミノ酸配列を含み、且つ、二量体タンパク質が配列番号29のアミノ酸配列を含み、又は、
q.第1の融合タンパク質が配列番号28のアミノ酸配列を含み、第2の融合タンパク質が配列番号25のアミノ酸配列を含み、且つ、二量体タンパク質が配列番号30のアミノ酸配列をさらに含む、(15)に記載の二量体タンパク質。
(26)IgG Fcタンパク質がシステイン残基を含み、且つ、第1の融合タンパク質及び第2の融合タンパク質が、IgG Fcタンパク質ドメインのシステイン残基を介して互いに連結されている、(15)〜(25)のいずれか一に記載の二量体タンパク質。
(27)ST2 - 制御性T細胞と比較して、ST2 + 制御性T細胞を選択的に標的とする、(14)〜(26)のいずれか一に記載の二量体タンパク質。
(28)(1)〜(12)のいずれか一に記載の融合タンパク質、又は(14)〜(27)のいずれか一に記載の二量体タンパク質を含む、医薬組成物。
(29)それを必要とする対象に治療有効量の(28)に記載の医薬組成物を投与することを含む、状態を処置する方法。
(30)投与することが、対象におけるST2 - 制御性T細胞のレベルと比較して、対象におけるST2 + 制御性T細胞のレベルのより大きな増加をもたらす、(29)に記載の方法。
(31)投与することが、対象のST2 - 制御性T細胞と比較して、対象におけるST2 + 制御性T細胞を選択的に活性化する、(29)又は(30)に記載の方法。
(32)治療有効量が、約1μg/kg〜約250μg/kgである、(29)に記載の方法。
(33)状態が炎症性ミオパシーである、(29)に記載の方法。
(34)炎症性ミオパシーが、筋ジストロフィー、多発性筋炎、皮膚筋炎からなる群から選択される、(33)に記載の方法。
(35)状態が、脂肪組織の炎症性状態、結腸の炎症性状態、及び肺の炎症性状態からなる群から選択される、(29)に記載の方法。
(36)脂肪組織が内臓脂肪組織である、(35)に記載の方法。
(37)状態が自己免疫疾患である、(29)に記載の方法。
(38)自己免疫疾患が、移植片対宿主病、尋常性天疱瘡、全身性エリテマトーデス、強皮症、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、1型糖尿病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、円形脱毛症、ブドウ膜炎、視神経脊髄炎、及びデュシェンヌ型筋ジストロフィーからなる群から選択される、(37)に記載の方法。
(39)投与が静脈内である、(29)〜(39)のいずれか一に記載の方法。
(40)投与が皮下である、(29)〜(39)のいずれか一に記載の方法。
(41)対象がヒトである、(29)〜(40)のいずれか一に記載の方法。
(42)治療有効量の(28)に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象におけるST2 - 制御性T細胞と比較して、ST2 + 制御性T細胞を選択的に活性化する方法。
(43)治療有効量が、約1μg/kg〜約250μg/kgである、(42)に記載の方法。
(44)投与が静脈内である、(42)又は(43)に記載の方法。
(45)投与が皮下である、(42)又は(43)に記載の方法。
(46)対象がヒトである、(42)〜(45)のいずれか一に記載の方法。
Claims (32)
- a)ヒトIL-2タンパク質ドメイン、
b)免疫グロブリンFcタンパク質ドメイン、及び
c)インターロイキン1受容体様1(ST2)に結合するタンパク質ドメイン
を含む、融合タンパク質。 - ST2に結合するタンパク質ドメインが、ST2に特異的な抗体又はその抗原結合断片である、請求項1記載の融合タンパク質。
- 少なくとも1つのペプチドリンカードメインをさらに含む、請求項1又は2記載の融合タンパク質。
- ヒトIL-2タンパク質ドメインが、配列番号2のアミノ酸配列と比較してT3A、N88R、N88G、D20H、C125S、Q126L、及びQ126Fから成る群から選択される置換を有するヒトIL-2を含む、請求項1〜3のいずれか1項記載の融合タンパク質。
- 免疫グロブリンFcタンパク質ドメインが、配列番号4、配列番号5、配列番号7、配列番号8又は配列番号9のヒトIgG1 Fc変異体から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれか1項記載の融合タンパク質。
- ペプチドリンカードメインが、配列番号6のアミノ酸配列を含む、請求項3〜5のいずれか1項記載の融合タンパク質。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の融合タンパク質をコードする、核酸。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の融合タンパク質を含む、二量体タンパク質。
- 第1の融合タンパク質と第2の融合タンパク質とを含む二量体タンパク質であって、
a.各融合タンパク質が、免疫グロブリン(IgG)Fcタンパク質ドメイン、並びに
i.ヒトIL-2タンパク質ドメイン、及び
ii.インターロイキン1受容体様1(ST2)に結合するタンパク質ドメイン、
から成る群から選択される少なくとも1つの追加のタンパク質ドメインを含み、且つ、
b.二量体タンパク質が、少なくとも1つのヒトIL-2タンパク質ドメイン、及びST2に結合する少なくとも1つのタンパク質ドメインを含む、
前記二量体タンパク質。 - a.第1の融合タンパク質が、ヒトIL-2タンパク質ドメイン、第1の免疫グロブリンFcタンパク質ドメイン、及び第1のペプチドリンカーを含み、且つ、
b.第2の融合タンパク質が、ST2に結合するタンパク質ドメイン、第2の免疫グロブリンFcタンパク質ドメイン、及び第2のペプチドリンカードメインを含む、
請求項9記載の二量体タンパク質。 - ST2に結合するタンパク質ドメインが、ST2に特異的な抗体又はその抗原結合断片である、請求項9又は10記載の二量体タンパク質。
- 融合タンパク質の少なくとも1つが、少なくとも1つのペプチドリンカードメインをさらに含む、請求項9記載の二量体タンパク質。
- ヒトIL-2タンパク質ドメインが、配列番号2のアミノ酸配列と比較して、T3A、N88R、N88G、D20H、C125S、Q126L、及びQ126Fから成る群から選択される置換を有するヒトIL-2を含む、請求項9〜12のいずれか1項記載の二量体タンパク質。
- 免疫グロブリンFcタンパク質ドメインが、配列番号4、配列番号5、配列番号7、配列番号8又は配列番号9のヒトIgG1 Fc変異体から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項9〜13のいずれか1項記載の二量体タンパク質。
- ペプチドリンカードメインが、配列番号6のアミノ酸配列を含む、請求項9〜14のいずれか1項記載の二量体タンパク質。
- IgG Fcタンパク質がシステイン残基を含み、且つ、第1の融合タンパク質と第2の融合タンパク質とが、IgG Fcタンパク質ドメインのシステイン残基を介して互いに連結されている、請求項9〜15のいずれか1項記載の二量体タンパク質。
- ST2-制御性T細胞と比較して、ST2+制御性T細胞を選択的に標的とする、請求項8〜16のいずれか1項記載の二量体タンパク質。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の融合タンパク質、又は請求項8〜17のいずれか1項記載の二量体タンパク質を含む、医薬組成物。
- それを必要とする対象において状態を処置するための、請求項18記載の医薬組成物。
- 対象に前記医薬組成物を投与することが、対象におけるST2-制御性T細胞のレベルと比較して、対象におけるST2+制御性T細胞のレベルのより大きな増加をもたらす、請求項19記載の医薬組成物。
- 対象に前記医薬組成物を投与することが、対象のST2-制御性T細胞と比較して、対象におけるST2+制御性T細胞を選択的に活性化する、請求項19又は20記載の医薬組成物。
- 状態が炎症性ミオパシーである、請求項19記載の医薬組成物。
- 炎症性ミオパシーが、筋ジストロフィー、多発性筋炎、皮膚筋炎から成る群から選択される、請求項22記載の医薬組成物。
- 状態が、脂肪組織の炎症性状態、結腸の炎症性状態、及び肺の炎症性状態から成る群から選択される、請求項19記載の医薬組成物。
- 脂肪組織が内臓脂肪組織である、請求項24記載の医薬組成物。
- 状態が自己免疫疾患である、請求項19記載の医薬組成物。
- 自己免疫疾患が、移植片対宿主病、尋常性天疱瘡、全身性エリテマトーデス、強皮症、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、1型糖尿病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、円形脱毛症、ブドウ膜炎、視神経脊髄炎、及びデュシェンヌ型筋ジストロフィーから成る群から選択される、請求項26記載の医薬組成物。
- 対象におけるST2-制御性T細胞と比較して、ST2+制御性T細胞を選択的に活性化するための、請求項18記載の医薬組成物。
- 約1μg/kg〜約250μg/kgの前記融合タンパク質又は二量体タンパク質を含む、請求項19〜28のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、静脈内投与のために製剤化されたものである、請求項19〜29のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、皮下投与のために製剤化されたものである、請求項19〜29のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 対象がヒトである、請求項19〜31のいずれか1項記載の医薬組成物。
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