JP2020164507A

JP2020164507A - 分子状水素を含む腎臓疾患の腎機能改善のための組成物

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Publication number: JP2020164507A
Application number: JP2020035995A
Authority: JP
Inventors: 文武佐藤; Fumitake Sato; 亮介黒川; Ryosuke Kurokawa; 秀介佐々木; Shusuke Sasaki; 佐々木　義明; Yoshiaki Sasaki; 義明佐々木
Original assignee: Miz Co Ltd
Current assignee: Miz Co Ltd
Priority date: 2019-03-26
Filing date: 2020-03-03
Publication date: 2020-10-08
Anticipated expiration: 2040-03-03
Also published as: JP6890353B2; JP2021050222A; US20210275575A1

Abstract

【課題】慢性腎炎などの腎臓疾患に起因した腎機能低下を改善するための組成物を提供する。【解決手段】分子状水素を有効成分として含む、ヒトの腎臓疾患を改善するための組成物、例えば急性もしくは慢性の腎炎、腎不全、および／またはネフローゼ症候群をもつヒト患者において腎臓疾患を改善する、例えば尿蛋白及び尿蛋白／尿クレアチニン比を正常範囲に改善するための組成物、並びにこの組成物を前記患者に投与し腎臓疾患を改善する方法。【選択図】なし

Description

本発明は、分子状水素を含む組成物を投与することによって、ヒト患者において腎臓疾患（例えば急性もしくは慢性の腎炎、腎不全、および／またはネフローゼ症候群）の腎機能を改善するための組成物に関する。具体的には、上記組成物は、上記患者において腎臓疾患を改善する、例えば尿蛋白及び尿蛋白／尿クレアチニン比を正常範囲に改善すること、あるいは浮腫（「むくみ」とも称する。）を改善することができる。

腎臓は血液中の老廃物をろ過し、尿として体外に排出する役割を有するとともに、尿の濃さや量を調節し体の中の水分を一定に保つ、エリスロポエチンを分泌し骨髄の赤血球生産を促す、血圧が下がり腎血流量が減少すると腎臓からレニンを分泌して血圧を上げるようにする、ビタミンＤを活性化して活性型ビタミンＤとする、などの役割を有している。

上記の腎機能は、例えば高血圧、糖尿病、感染症（膀胱炎など）、疲労蓄積、喫煙などが原因となって低下し、急性腎臓病、さらに慢性化して慢性腎臓病（ＣｈｒｏｎｉｃＫｉｄｎｅｙＤｉｓｅａｓｅ；ＣＫＤ）となる。

慢性腎臓病は、糸球体ろ過量（ＧｌｏｍｅｒｕｌａｒＦｉｌｔｒａｔｉｏｎＲａｔｅ；ＧＦＲ）で表される腎機能の低下があるか、あるいは腎臓の障害を示唆する所見、代表的には蛋白尿などの尿異常、片腎や多発性嚢胞腎などの画像異常、血液異常、病理所見などの存在が慢性的に持続する（非特許文献１）。

また、糖尿病に罹患後約１０年以上経過してから糖尿病性腎症（Ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）を発症することも知られている。この疾患ではアルブミン尿（蛋白尿）が認められ、腎機能低下をきたし、ネフローゼ症候群となることもある。

慢性腎炎がさらに進行し、血液を濾過する「糸球体」の網の目が詰まると腎機能がさらに低下して老廃物を十分に排泄できないため腎不全となる。

慢性腎臓病のひとつに慢性糸球体腎炎があるが、その治療剤には、例えばステロイド製剤、免疫抑制剤、ジピリダモール（尿蛋白を減少させる薬剤）などが使用されている。また、高血圧や高血糖の症状がある場合には、例えば血圧降下剤、血糖値を下げる薬剤などが使用される。

さらに慢性腎臓病のラットモデル（このモデルでは、オキシカルボニル投与により酸化ストレスを与える。）に水素溶存水（ＨＷ）を投与すると腎臓傷害が抑制されるという報告がある（非特許文献２）。この文献では尿蛋白の測定も行われているがコントロールとの差は認められないと結論している。

水素は、生体内の酸化ストレスの主要な原因物質である活性酸素種（ＲＯＳ）を低下させることができるため、酸化ストレスに起因する疾患の症状の軽減に役立つ可能性が指摘されている（非特許文献３）。

エビデンスに基づくＣＫＤ診療ガイドライン２０１８、日本腎臓学会Ｂ．Ｃｈｅｎｅｔａｌ．，ＪＢｉｏｐｒｏｃｅｓｓＢｉｏｔｅｃｈ２０１８，８：４ＤＯＩ：１０．４１７２／２１５５−９８２１．１０００３３１太田成男，生化学２０１５，８７（１）：８２−９０

本発明の目的は、腎臓疾患の腎機能を改善するための組成物を提供することである。

本発明者らは、分子状水素を有効成分として含む組成物を、腎臓疾患をもつヒト患者（単に「ヒト患者」と称することもある。）に投与することによって、該患者において、例えば尿蛋白及び尿蛋白／尿クレアチニン比を正常範囲に改善できること、あるいは浮腫（もしくは、むくみ）を改善することを見いだし、本発明を完成させた。

したがって、本発明は、以下の特徴を包含する。
（１）分子状水素を有効成分として含む、ヒトの腎臓疾患を改善するための組成物。
（２）上記腎臓疾患の改善が、急性または慢性の腎炎の改善、腎不全の改善、および／または、ネフローゼ症候群の改善である、上記（１）に記載の組成物。
（３）上記急性または慢性の腎炎が、糸球体腎炎、間質性腎炎、腎盂腎炎、急性進行性糸球体腎炎、抗糸球体基底膜抗体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、管内増殖性糸球体腎炎、半月性糸球体腎炎、および、糖尿病性腎炎からなる群から選択される、上記（２）に記載の組成物。
（４）上記急性または慢性の腎炎の改善が、尿蛋白および尿蛋白／尿クレアチニン比を正常範囲に改善すること、あるいは浮腫を改善することを含む、上記（２）または（３）に記載の組成物。
（５）尿蛋白の正常範囲が０．２ｇ／日未満であり、尿蛋白／尿クレアチニン比の正常範囲が、０．３ｇ／ｇＣｒ未満である、上記（４）に記載の組成物。
（６）組成物が分子状水素をゼロ（０）より大きく、かつ１８．５体積％以下の濃度で含む気体である、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の組成物。
（７）組成物が有効量の分子状水素を含む生体適用液である、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の組成物。
（８）生体適用液が、水、飲料、生理食塩水もしくは輸液である、上記（７）に記載の組成物。
（９）生体適用液中に溶存する分子状水素の濃度が１〜１０ｐｐｍである、上記（７）又は（８）に記載の組成物。

（１０）上記（１）〜（９）のいずれかに記載の組成物を、腎臓疾患をもつヒト患者に投与し、該患者において腎臓疾患を改善することを含む、腎臓疾患を改善する方法。
（１１）上記腎臓疾患の改善が、急性または慢性の腎炎の改善、腎不全の改善、および／または、ネフローゼ症候群の改善である、上記（１０）に記載の方法。
（１２）上記急性または慢性の腎炎が、糸球体腎炎、間質性腎炎、腎盂腎炎、急性進行性糸球体腎炎、抗糸球体基底膜抗体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、管内増殖性糸球体腎炎、半月性糸球体腎炎、および、糖尿病性腎炎からなる群から選択される、上記（１１）に記載の方法。
（１３）上記急性または慢性の腎炎の改善が、尿蛋白及び尿蛋白／尿クレアチニン比を正常範囲に改善すること、あるいは浮腫を改善することを含む、上記（１１）または（１２）に記載の方法。

本発明により、分子状水素を有効成分として含む組成物は、腎臓疾患（例えば急性もしくは慢性の腎炎、腎不全、および／または、ネフローゼ症候群などの難治性腎臓病）をもつヒト患者に投与することによって、腎臓疾患を改善すること、例えば尿蛋白および尿蛋白／尿クレアチニン比を正常範囲に改善する、浮腫を改善することなどを可能にする。

本発明をさらに詳細に説明する。
１．腎臓疾患
本発明における腎臓疾患は、例えば、腎炎（原発性糸球体疾患、続発性糸球体疾患）、ネフローゼ症候群、急性腎障害、慢性腎臓病、（慢性）腎不全、腎腫瘍、遺伝性腎障害、腎・尿路結石、後腹膜線維症、腎アミロイド―シス、腎梗塞、血清ナトリウム調節異常（高ナトリウム血症、低ナトリウム血症）、抗利尿ホルモン不適切分泌症候群、血清カリウム調節異常（高カリウム血症、低カリウム血症）、血清カルシウム調節異常（高カルシウム血症、低カルシウム血症）、血症リン調節異常（高リン血症、低リン血症）、酸塩基平衡調節異常、尿毒症、またはこれに関連する疾患を含む。

原発性糸球体腎炎は、例えば、微小変化群、巣状糸球体硬化症、メサンギウム増殖性糸球体腎炎（ＩｇＡ腎症、非ＩｇＡ腎症）、膜性腎症、管内増殖性糸球体腎炎、管内増殖性糸球体腎炎、半月体形成糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、硬化性糸球体腎炎、またはこれに関連する疾患を含む。

続発性糸球体疾患は、例えば、ループス腎炎、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発性血管炎、糖尿病腎症、腎硬化症、またはこれに関連する疾患を含む。

本発明における腎臓疾患はさらに、例えば、ネフローゼ症候群（尿に蛋白質が排出されるため血中の蛋白質が減少し低蛋白血症となる結果、むくみ（浮腫）が起こる疾患）、種々の腎臓疾患改善に用いられる薬の副作用などを含む。

２．腎炎
原発性腎臓疾患の代表的なものが腎炎であり、炎症の起こる部位によって例えば糸球体腎炎、間質性腎炎、腎盂腎炎、急性進行性糸球体腎炎、抗糸球体基底膜抗体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、管内増殖性糸球体腎炎、半月性糸球体腎炎、糖尿病性腎炎などが知られており、本明細書中の「腎炎」は上記例示の疾患を包含する。また、腎炎は、症状の進行度合いによって急性と慢性の疾患に分けられており、症状が急激に進行する場合が急性であり、症状が徐々に進行する場合が慢性である。

慢性腎炎は、蛋白尿、さらに進行に応じて生じる血尿が長期間（少なくとも１年以上）持続するものをいう。例えば慢性糸球体腎炎の場合には、腎臓の糸球体というろ過フィルターに慢性的な炎症を起こし、腎臓が傷害される結果、血液中の蛋白質や赤血球が尿に混ざるようになり、症状が慢性的になる過程を経て腎機能が次第に低下し、やがて腎不全にいたる。慢性腎炎の初期症状は、足、手、顔などがパンパンに腫れてむくみ（浮腫）が生じることが挙げられる。これは、血液をろ過している腎臓の糸球体に障害が起こると、糸球体の網目が目詰まりを起こすため血液をろ過する働きが低下し、老廃物や余分な水分、塩分を体外に排泄する機能が衰えるからである。

慢性腎炎では、次の（ａ）及び（ｂ）のいずれか、又は両方が３か月以上持続する（非特許文献１）。
（ａ）尿、画像診断、血液、及び病理検査を通して腎障害の存在が明らかであり、特に尿異常、すなわち０．１５ｇ／ｇＣｒ以上の蛋白尿（３０ｍｇ／ｇＣｒ以上のアルブミン尿）が認められる。
（ｂ）ＧＦＲ＜６０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２である。ここで、ＧＦＲは、血清クレアチニン（Ｃｒ）値、性別、年齢から日本人の下記のＧＦＲ推算式（ここでｅＧＦＲは推算ＧＦＲである。）：
ｅＧＦＲ（ｍｌ／分／１．７３ｍ^２）＝１９４×血清Ｃｒ（ｍｇ／ｄｌ）−１．０９４×年齢（歳）−０．２８７
（ただし、女性の場合には、０．７３９を掛ける。）
を用いて算出される。

Ｃｒ値は、例えば酵素法で測定されうる。具体的には、この方法では、クレアチニンはクレアチナーゼによってクレアチンとなり、さらにクレアチナーゼによってザルコシンを生成し、ついでザルコシンオキシダーゼによって過酸化水素が生成される。次にペルオキシダーゼの共存で各種色原体より生成するキノン色素を定量する。このときクレアチニン由来の過酸化水素の分解を防ぐためカタラーゼの阻害剤であるアジ化ナトリウムを使用する。

腎機能は、通常、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、血清クレアチニン、画像診断、腎生検などによって測定することができる（例えば全国腎臓病協議会；ｗｗｗ．ｚｊｋ．ｏｒ．ｊｐ／ｋｉｄｎｅｙ−ｄｉｓｅａｓｅ／ｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎ−ｍｅｔｈｏｄ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ）。

尿素窒素は、蛋白質が利用された後にできる老廃物であり、腎臓の糸球体でろ過され尿中に排泄されるが、腎機能が低下するとろ過しきれずに血液中に溜まるため、血液中の尿素窒素の値が高くなる。血中尿素窒素の正常値は２０ｍｇ／ｄｌ以下である。

クレアチニンは筋肉に含まれているタンパク質の老廃物である。本来は、尿素窒素と同様に腎臓の糸球体でろ過され尿中に排泄されるが、腎臓の機能が低下すると尿中に排泄される量が減少し、血液中にクレアチニンが溜まる。腎臓の機能の低下とともに、血清クレアチニンの値は高くなる。血清クレアチニンの正常値は、男性１．２ｍｇ／ｄｌ以下、女性１．０ｍｇ／ｄｌ以下である。

画像診断は、例えば超音波検査や腹部ＣＴ検査などであり、腎臓の形、大きさや合併症（腫瘍や結石など）の有無を調べる。

腎生検では、慢性的に蛋白尿や血尿があるなど腎機能に異常がある場合は、はっきりと診断をつけ、かつ最も適切な治療法を決定するために、腎臓の組織の一部を切り取り、顕微鏡で検査する。

尿蛋白について、尿蛋白１＋以上の患者は−や±の患者と比べて末期腎不全（ＥＳＫＤ）に至るリスクだけでなく心血管死や総死亡のリスクが高くなる。

また、尿蛋白定量と尿中Ｃｒの測定により尿蛋白／尿Ｃｒ比（ｇ／ｇＣｒ）を算出し、０．１５ｇ／ｇＣｒ未満をＡ１（正常）、０．１５〜０．４９ｇ／ｇＣｒをＡ２（軽度蛋白尿）、０．５ｇ／ｇＣｒ以上をＡ３（高度蛋白尿）とする。尿試験紙法での尿蛋白定性評価は、−をＡ１、±をＡ２、１＋以上をＡ３とする。さらに、尿蛋白１＋は微量アルブミン尿（ＡＣＲ３０〜２９９ｍｇ／ｇ）に相当し、尿蛋白２＋以上は顕性アルブミン尿（ＡＣＲ３００ｍｇ／ｇ以上）に相当するとして解析する。

さらにまた、本発明において、慢性腎炎には続発性の糖尿病性腎症が含まれる。

糖尿病は、主に膵臓から分泌されるインスリンの不足により血糖値が上昇し、その結果さまざまな合併症を起こす疾患である。糖尿病を患い、血糖コントロール不良な期間が継続すると、通常、三大細小血管合併症である神経症、網膜症、腎症の順に合併症が発症する。腎症の出現には１０〜２０年かかるが、早期には微量アルブミン尿（腎症２期）、その後、蛋白尿（腎症３期）が出現し、ネフロ−ゼ症候群になることも多く、徐々に腎機能が低下し、腎不全に至る。

糖尿病性腎症をもつ患者では、糖尿病検査により血糖、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）、グリコ（糖化）アルブミンを測定し、いずれも正常値より高くなり、また腎機能検査により血清クレアチニン、血清シスタチンＣ、ｅＧＦＲ、尿酸などを測定し、ｅＧＦＲは低下するが、その他は高くなる。

本明細書中、慢性腎炎は、上記（ａ）及び（ｂ）のいずれか、又は両方が３か月以上持続する疾患であり、糖尿病性腎症（糖尿病の症状と慢性腎炎の症状を有する）を包含するものとする。

３．組成物
本発明の組成物は、分子状水素を有効成分として含み、腎臓疾患をもつヒト患者において腎臓疾患を改善する、例えば尿蛋白及び尿蛋白／尿クレアチニン比を正常範囲に改善するために使用される。

本明細書中「腎臓疾患」は、上記１節および上記２節に記載したような疾患を含み、好ましくは急性もしくは慢性の腎炎、腎不全、および／または、ネフローゼ症候群などの難治性腎臓病である。

本明細書中「難治性腎臓病」とは、現代の医学、製薬業界から製造販売されているすべての医薬品でも改善、回復が不可能または困難であり、治療方法についてもエビデンスが低く確立されていない腎臓病のことをいう。

本発明の組成物は、それを被験体（好ましくはヒト）に投与することにより、難治性腎臓病の腎機能低下を改善することができる。

尿蛋白の正常範囲は、０．２ｇ／日未満であり、また尿蛋白／尿クレアチニン比の正常範囲は、０．３ｇ／ｇＣｒ未満である。

本発明の組成物は、医薬形態であってもよいし、あるいは飲食品（例えば飲料）形態であってもよい。いずれの形態の場合にも下記に示す有効濃度もしくは有効量の分子状水素を含有しているべきである。

本明細書中、本発明の組成物の有効成分である「水素」は分子状水素であり、特に断らない限り、単に「水素」又は「分子状水素」と称する。また、本明細書中で使用する用語「水素」は、分子式でＨ_２、Ｄ_２（重水素）、ＨＤ（重水素化水素）、またはそれらの混合ガスを指す。Ｄ_２は、高価であるが、Ｈ_２よりスーパーオキシド消去作用が強いことが知られている。本発明で使用可能な水素は、Ｈ_２、Ｄ_２（重水素）、ＨＤ（重水素化水素）、又はそれらの混合ガスであり、好ましくはＨ_２であり、或いはＨ_２に代えて、又はＨ_２と混合して、Ｄ_２及び／又はＨＤを使用してもよい。

本発明の組成物の好ましい形態は、有効量の分子状水素と空気もしくは酸素を含む気体であるか、或いは有効量の分子状水素を溶存して含む生体適合性液体（「生体適用液」とも称する。）である。これらはそれぞれ、「水素含有気体」、「水素溶存液体」と称する。

水素含有気体は、好ましくは、分子状水素を含む空気又は、分子状水素と酸素ガス（単に「酸素」と称することもある。）を含む混合ガスである。水素含有気体の水素濃度は、ゼロ（０）より大きく、かつ約１８．５体積％以下、例えば約０．１〜約１８．５体積％であり、例えば１〜１０体積％、例えば２〜１０体積％、２〜９体積％、２〜８体積％、３〜１０体積％、３〜９体積％、３〜８体積％、３〜７体積％、３〜６体積％、４〜１０体積％、４〜９体積％、４〜８体積％、４〜７体積％、４〜６体積％、４〜５体積％、５〜１０体積％、５〜９体積％、５〜８体積％、５〜７体積％、６〜１０体積％、６〜９体積％、６〜８体積％、６〜７体積％などである。本発明では、爆発限界以下で水素濃度が高いほど、あるいは水素投与期間が長いほど、または水素投与時間／回が長いほど、腎臓疾患患者における腎臓疾患を改善する効果が高まる傾向がある。

この関連で、通常の水素ガス吸入療法においては、６６％や９９％の高濃度の水素ガスによってようやく疾病（癌）に対する改善効果が示されている。しかしながら、本発明においては、ヒトなどの被験体に安全な条件で本発明の組成物に水素を含有させて被験体に投与することが好ましく、０（ゼロ）より大きく１８．５体積％以下の水素低濃度であっても、腎臓疾患に対して十分な改善効果を示すことができる。また、水素は可燃性かつ爆発性ガスであるため、腎臓疾患の改善の際には、ヒト患者に安全な条件で本発明の組成物に水素を含有させて患者に投与することが好ましい。

分子状水素以外の気体が空気であるときには、空気の濃度は、例えば８１．５〜９９．９体積％の範囲である。

分子状水素以外の気体が酸素ガスを含む気体であるときには、酸素ガスの濃度は、例えば２１〜９９．９体積％の範囲である。

その他の気体として例えば窒素ガスを含有させることができる。

水素溶存液体（「水素含有液体」ともいう。）は、具体的には、分子状水素を溶存させた生体適用液であり、ここで、生体適用液は、非限定的に、例えば水（例えば精製水、滅菌水）、生理食塩水、輸液（例えば点滴液、リンゲル液、等であり、治療薬を含有していてもよい。）、注射液、飲料（例えば緑茶、紅茶などの茶飲料、青汁、野菜ジュース、果汁、等）などである。

水素溶存液体の水素濃度は、非限定的に、例えば１〜１０ｐｐｍ、もしくはそれ以上、好ましくは１．２〜８ｐｐｍ、例えば１．５〜７ｐｐｍ、１．５〜５ｐｐｍ、２〜８ｐｐｍ、２〜７ｐｐｍ、２〜６ｐｐｍ、２〜５ｐｐｍ、３〜８ｐｐｍ、３〜７ｐｐｍ、４〜８ｐｐｍ、５〜８ｐｐｍなど、より好ましくは３〜８ｐｐｍ、例えば３〜７ｐｐｍ、４〜８ｐｐｍ、５〜８ｐｐｍなどである。本発明では、爆発限界以下で溶存する水素濃度が高いほど腎臓疾患患者における腎臓疾患を改善する、例えば尿蛋白及び尿蛋白／尿クレアチニン比を正常範囲に改善する効果が大きい。

水素含有気体又は水素溶存液体は、所定の水素濃度になるように配合されたのち、例えば耐圧性の容器（例えば、ステンレスボンベ、アルミ缶、好ましくは内側をアルミフィルムでラミネーションした、耐圧性プラスチックボトル（例えば耐圧性ペットボトル）及びプラスチックバッグ、アルミバッグ、等）に充填される。アルミは水素分子を透過させ難いという性質を有している。或いは、水素含有気体又は水素溶存液体は、投与時に、水素生成装置、水素水生成装置、又は水素添加装置、例えば、公知のもしくは市販の水素供給装置（水素含有気体の生成用装置）、水素添加器具（水素水生成用装置）、非破壊的水素含有器（例えば点滴液などの生体適用液バッグ内部へ非破壊的に分子状水素を添加するための装置）などの装置を用いてその場で作製されてもよい。

あるいは、水素含有気体または水素溶存液体（もしくは、水素含有液体）については、精製水素ガスを直接、水、飲料、生理食塩水、輸液などの生体適合性液体に注入して所定濃度の水素溶存液体を作製してもよいし、又は、精製水素ガスと精製空気もしくは酸素ガスを直接、混合して所定濃度の水素含有気体を作製してもよい。

水素供給装置は、水素発生剤（例えば金属アルミニウム、水素化マグネシウム、等）と水の反応により発生する分子状水素を、希釈用ガス（例えば空気、酸素、等）と所定の比率で混合することを可能にする（日本国特許第５２２８１４２号公報、等）。あるいは、水の電気分解を利用して発生した分子状水素を、酸素、空気などの希釈用ガスと混合する（日本国特許第５５０２９７３号公報、日本国特許第５９００６８８号公報、等）。これによって０．１〜１８．５体積％の範囲内の水素濃度の水素含有気体を調製することができる。

水素添加器具は、水素発生剤とｐＨ調整剤を用いて水素を発生し、水などの生体適用液に溶存させる装置である（日本国特許第４７５６１０２号公報、日本国特許第４６５２４７９号公報、日本国特許第４９５０３５２号公報、日本国特許第６１５９４６２号公報、日本国特許第６１７０６０５号公報、特開２０１７−１０４８４２号公報、日本国特許第６１５９４６２号公報、等）。水素発生剤とｐＨ調整剤の組み合わせは、例えば、金属マグネシウムと強酸性イオン交換樹脂もしくは有機酸（例えばリンゴ酸、クエン酸、等）、金属アルミニウム末と水酸化カルシウム粉末、などである。これによって１〜１０ｐｐｍ程度の溶存水素濃度の水素溶存液体を調製できる（例えば、商品名「セブンウォーター」（クオシア）、等）。

非破壊的水素含有器は、点滴液などの市販の生体適用液（例えば、ポリエチレン製バッグなどの水素透過性プラスチックバッグに封入されている。）に水素分子をパッケージの外側から添加する装置又は器具であり、例えばＭｉＺ（株）から市販されている（ｗｗｗ．ｅ−ｍｉｚ．ｃｏ．ｊｐ／ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．ｈｔｍｌ）。この装置は、生体適用液を含むバッグを飽和水素水に浸漬することによってバッグ内に水素を透過し濃度平衡に達するまで無菌的に水素を生体適用液に溶解させることができる。当該装置は、例えば電解槽と水槽から構成され、水槽内の水が電解槽と水槽を循環し電解により水素を生成することができる。或いは、簡易型の使い捨て器具は同様の目的で使用することができる（特開２０１６−１１２５６２号公報、等）。この器具は、アルミバッグの中に生体適用液含有プラスチックバッグ（水素透過性バッグ、例えばポリエチレン製バッグ）と水素発生剤（例えば、金属カルシウム、金属マグネシウム／陽イオン交換樹脂、等）を内蔵しており、水素発生剤は例えば不織布（例えば水蒸気透過性不織布）に包まれている。不織布に包まれた水素発生剤を水蒸気などの少量の水で濡らすことによって発生した水素がプラスチックバッグを透過し生体適用液に非破壊的かつ無菌的に溶解される。

上記の装置又は器具を用いて調製された、水素含有気体や水素溶存生体適用液（例えば水（例えば精製水、滅菌水）、飲料、生理食塩水、輸液（点滴液やリンゲル液を含む）、注射液、飲料等）は、腎臓疾患を有するヒト患者に経口的に又は非経口的に投与されうる。

本発明の組成物の別の形態には、ヒト患者に経口投与（もしくは摂取）するように調製された、消化管内で水素の発生を可能にする水素発生剤を含有する剤型（例えば、錠剤、カプセル剤、等）が含まれる。水素発生剤は、例えば食品もしくは食品添加物として承認されている成分によって構成されることが好ましい。

本発明の組成物をヒト患者に投与する方法としては、分子状水素を有効成分とするとき、例えば吸入、吸引等による経肺投与が好ましい、また、水素溶存液体を有効成分とするとき経口投与又は静脈内投与（点滴を含む）が好ましい。ガスを吸入するときには、鼻カニューラや、口と鼻を覆うマスク型の器具を介して口又は鼻からガスを吸入して肺に送り、血液を介して全身に送達することができる。

経口投与する水素溶存液体については、例えば低温下に保存し、冷却した液体、又は常温で保存した液体をヒト患者に投与してもよい。水素は常温常圧下で約１．６ｐｐｍ（１．６ｍｇ／Ｌ）の濃度で水に溶解し、温度による溶解度差が比較的小さいことが知られている。或いは、水素溶存液体は、例えば上記の非破壊的水素含有器を用いて調製された分子状水素を含有させた点滴液又は注射液の形態であるときには、静脈内投与、動脈内投与などの非経口投与経路によってヒト患者に投与してもよい。

上記水素濃度の水素含有気体又は上記溶存水素濃度の水素溶存液体を、例えば１日あたり１回又は複数回（例えば２〜３回）で、例えば１〜６か月又はそれ以上の期間、１〜３年又はそれ以上の期間にわたり、腎臓疾患（例えば急性もしくは慢性の腎炎、腎不全、および／またはネフローゼ症候群）を有するヒト患者に投与することができる。水素含有気体が投与されるときには、１回あたり例えば１〜２時間もしくはそれ以上、例えば２〜５時間かけて投与することができる。また、水素含有気体を吸入又は吸引によって経肺投与するときには、大気圧環境下で、あるいは、例えば標準大気圧（約１．０１３気圧をいう。）を超える且つ７．０気圧以下の範囲内の高気圧、例えば１．０２〜７．０気圧、好ましくは１．０２〜５．０気圧、より好ましくは１．０２〜４．０気圧、さらに好ましくは１．０２〜１．３５気圧の範囲内の高気圧環境下でヒト患者に当該気体を投与することができる。上記高気圧環境は、内部に、例えば上記水素含有気体（水素含有酸素又は水素含有空気）を含むことができる。

本発明の組成物によって腎臓疾患（例えば急性もしくは慢性の腎炎、腎不全、および／またはネフローゼ症候群）をもつ患者における腎臓疾患を改善する、例えば尿蛋白及び尿蛋白／尿クレアチニン比を正常範囲に改善するための処置の際には、十分な治療効果と安全性が確認された、水素生成装置、水素水生成装置、又は水素添加装置（例えば、上記の水素供給装置（もしくは水素吸入装置）、水素添加器具（もしくは水素水生成装置）、非破壊的水素含有器（水素透過性バッグに封入された点滴液などの生体適用液に非破壊的に分子状水素を溶解する装置）などの装置）を使用することが望ましい。

本発明はさらに、有効成分としての分子状水素を含む本発明の組成物を、腎臓疾患（例えば急性もしくは慢性の腎炎、腎不全、および／またはネフローゼ症候群）をもつヒト患者に投与し、該患者において腎臓疾患を改善（もしくは腎臓疾患による機能低下を改善）する、例えば尿蛋白及び尿蛋白／尿クレアチニン比を正常範囲に改善すること、浮腫を改善することなどを含む、腎臓疾患を改善する方法を提供する。

腎臓疾患による機能低下には、例えば血液をろ過し尿として老廃物を排泄する能力の低下、糸球体機能の低下、腎臓で作られるホルモン（例えばエリスロポエチン、レニン、等）の低下などが含まれる
上記急性または慢性の腎炎は、非限定的に、例えば糸球体腎炎、間質性腎炎、腎盂腎炎、急性進行性糸球体腎炎、抗糸球体基底膜抗体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、管内増殖性糸球体腎炎、半月性糸球体腎炎、および、糖尿病性腎炎からなる群から選択されうる。

分子状水素の有効量は、容易に決定することは難しいが、用時調製された、高濃度の分子状水素を含有する気体（例えば４〜１０体積％の分子状水素濃度）又は生体適用液（例えば４〜１０ｐｐｍの分子状水素濃度）を、気体であれば約１〜５時間／日、水であれば約１〜３Ｌ／日を、吸入又は摂取する量であり、腎臓疾患の症状改善の経過をみながら、例えば約３か月〜約２年、もしくはそれ以上の期間にわたり吸入又は摂取を行う。

本発明の組成物の投与経路は、経口投与又は非経口投与であり、非経口投与の例は、鼻からの吸入、静脈内投与などを挙げることができる。静脈内投与の場合、例えば非破壊的水素含有器を用いて輸液に無菌的に分子状水素を溶存させたのち水素溶存液を投与する。

組成物、腎臓疾患、腎炎、腎不全、尿蛋白及び尿蛋白／尿クレアチニン比の正常範囲などについては、上で説明したとおりである。

本発明により腎臓疾患（例えば急性もしくは慢性の腎炎および／またはネフローゼ症候群）をもつヒト患者において、腎臓疾患を改善する、例えば尿蛋白及び尿蛋白／尿クレアチニン比を正常範囲に改善することや、浮腫を改善することができるため、例えば腎臓疾患の通常の治療法と併用することによって該疾患の治療効果を高める又は促進する（例えば腎不全への進行を抑制する）ために有用である。

腎臓疾患の通常の治療法には、例えば食事療法（例えばエネルギー制限、塩分制限、タンパク質制限など）、カリウム制限、薬物療法（例えば副腎皮質ステロイド薬、免疫抑制薬、抗凝固薬、血圧降下薬、脂質異常症治療薬、高尿酸血症治療薬、エリスロポエチン製剤など）などが含まれ、症状のステージに合わせて上記治療法が実施されうる。

以下の実施例を参照しながら本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は、その実施例によって制限されないものとする。

［実施例１］
＜分子状水素吸入による慢性腎炎ヒト患者の尿蛋白及び尿蛋白／尿クレアチニン比の改善＞
慢性腎炎に罹患した６０代の女性は、尿中の蛋白が１＋から３＋まで、一時５＋のときもあり、透析が必要になるかもしれないと医師から言われていた。この患者は、初診時の尿蛋白３＋、尿蛋白定量２８６．５ｍｇ／ｄｌ、尿クレアチニン５６．７ｍｇ／ｄｌ、尿蛋白／尿クレアチニン比５．０ｇ／ｇＣｒ、推算糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）５７．６、尿素窒素（ＢＵＮ）１５．５ｍｇ／ｄｌ、血清クレアチニン０．７９ｍｇ／ｄｌであり、また血糖値１５６ｍｇ／ｄｌ、ＨｂＡ１ｃ８．０％、グリコアルブミン１９．８％であり糖尿病性であると診断され、血糖を下げる薬剤、インスリン分泌促進薬、血圧降下剤、抗凝固薬を服用した。

初診から約１年後、尿蛋白１＋、尿蛋白定量５７．９ｍｇ／ｄｌ、尿クレアチニン１９．７ｍｇ／ｄｌ、尿蛋白／尿クレアチニン比２．９ｇ／ｇＣｒ、ｅＧＦＲ４３．３、尿素窒素（ＢＵＮ）２５．２ｍｇ／ｄｌ、血清クレアチニン１．０２ｍｇ／ｄｌであり、また血糖値１２２ｍｇ／ｄｌ、ＨｂＡ１ｃ６．４％、グリコアルブミン１４．２％であり、症状は中等度であった。このあたりから患者は、医師が処方する上記医薬を服用しながら、分子状水素吸入（水素吸入機タイプＭＨＧ−２０００α、水素濃度６〜７．５％、ＭｉＺ（株））を１日あたり約２〜３時間行い、ほぼ毎日継続した。

初診から約２年半後、尿蛋白±、尿蛋白定量２５．３ｍｇ／ｄｌ、尿クレアチニン２４．１ｍｇ／ｄｌ、尿蛋白／尿クレアチニン比１．０５ｇ／ｇＣｒ、ｅＧＦＲ５２．０、尿素窒素（ＢＵＮ）２２．１ｍｇ／ｄｌ、血清クレアチニン０．９１ｍｇ／ｄｌであり、また血糖値１８１ｍｇ／ｄｌ、ＨｂＡ１ｃ８．０％、グリコアルブミン２４．７％などの検査結果であり、腎機能は軽度から中等度であるものの改善傾向にあったが、糖尿病の症状は悪化しているようにみえる。

さらに初診から約３年後（分子状水素吸入開始後約２年）の検査結果は、尿蛋白０．４＋、尿蛋白定量６．６ｍｇ／ｄｌ、尿クレアチニン２７．３ｍｇ／ｄｌ、尿蛋白／尿クレアチニン比０．２４ｇ／ｇＣｒ、ｅＧＦＲ４５．９、尿素窒素（ＢＵＮ）２１．５ｍｇ／ｄｌ、血清クレアチニン０．８６ｍｇ／ｄｌであり、また血糖値１３９ｍｇ／ｄｌ、ＨｂＡ１ｃ６．５％、グリコアルブミン１７．３％などであり、腎機能及び糖尿病症状は改善の傾向がみられ、とりわけ尿蛋白（１日あたり排泄尿量１．５Ｌとしたときの蛋白量約０．１ｇ／日；正常の場合０．２ｇ／日未満）、及び、尿蛋白／尿クレアチニン比（０．２４ｇ／ｇＣｒ；正常の場合０．３ｇ／ｇＣｒ未満）はともに正常範囲となり、透析は必要ないと医師は判断した。

［実施例２］
＜分子状水素吸入による腎不全患者の症状改善＞
６５歳の女性は、糖尿病から腎不全になり、２００６年から血液透析を受けている。２０数種類の薬剤を使用してきたが症状の改善は認められず、歩行困難の症状もあった。

このため、２０１９年９月から水素ガス吸入を開始した。具体的には、水素発生装置（使用機種：ＭｉＺ株式会社製、Ｊｏｂｓ−α（水素濃度：約５％、その他のガス：空気）、水素ガス発生量：２００ｍｌ／分）を用いて、１日あたり吸入時間３〜４時間吸入した。

水素吸入開始１０日後から歩行ができるようになり、また、水素吸入開始から１か月後から、通常は透析の後に浮腫が出て体が重くなる感覚があったが、浮腫も軽減し身体が楽になった。明らかに、水素吸入による改善効果が認められた。

本発明によって、腎臓疾患（例えば急性もしくは慢性の腎炎、腎不全、および／またはネフローゼ症候群）をもつヒト患者において、腎臓疾患を改善する、例えば尿蛋白及び尿蛋白／尿クレアチニン比を正常範囲に改善することや、浮腫を改善することができるため、腎臓疾患の通常の治療法と併用することによって該疾患の治療効果を高めるまたは促進するために有用である。

Claims

分子状水素を有効成分として含む、ヒトの腎臓疾患を改善するための組成物。
前記腎臓疾患の改善が、急性または慢性の腎炎の改善、腎不全の改善、および／または、ネフローゼ症候群の改善である、請求項１に記載の組成物。
前記急性または慢性の腎炎が、糸球体腎炎、間質性腎炎、腎盂腎炎、急性進行性糸球体腎炎、抗糸球体基底膜抗体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、管内増殖性糸球体腎炎、半月性糸球体腎炎、および、糖尿病性腎炎からなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
前記急性または慢性の腎炎の改善が、尿蛋白および尿蛋白／尿クレアチニン比を正常範囲に改善すること、あるいは浮腫を改善することを含む、請求項２または３に記載の組成物。
尿蛋白の正常範囲が０．２ｇ／日未満であり、尿蛋白／尿クレアチニン比の正常範囲が、０．３ｇ／ｇＣｒ未満である、請求項４に記載の組成物。
組成物が分子状水素をゼロ（０）より大きく、かつ１８．５体積％以下の濃度で含む気体である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
組成物が有効量の分子状水素を含む生体適用液である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
生体適用液が、水、飲料、生理食塩水もしくは輸液である、請求項７に記載の組成物。
生体適用液中に溶存する分子状水素の濃度が１〜１０ｐｐｍである、請求項７又は８に記載の組成物。
請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物を、腎臓疾患をもつヒト患者に投与し、該患者において腎臓疾患を改善することを含む、腎臓疾患を改善する方法。
前記腎臓疾患の改善が、急性または慢性の腎炎の改善、腎不全の改善、および／または、ネフローゼ症候群の改善である、請求項１０に記載の方法。
前記急性または慢性の腎炎が、糸球体腎炎、間質性腎炎、腎盂腎炎、急性進行性糸球体腎炎、抗糸球体基底膜抗体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、管内増殖性糸球体腎炎、半月性糸球体腎炎、および、糖尿病性腎炎からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
前記急性または慢性の腎炎の改善が、尿蛋白及び尿蛋白／尿クレアチニン比を正常範囲に改善すること、あるいは浮腫を改善することを含む、請求項１１または１２に記載の方法。