JP2020128412A - 心血管疾患を処置及び／又は予防するための組成物及び方法 - Google Patents

心血管疾患を処置及び／又は予防するための組成物及び方法 Download PDF

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Abstract

【課題】血漿、血清及び／又は赤血球（ＲＢＣ）のエイコサペンタエン酸レベルを増加させるための、並びに／或いは心血管関連疾患を処置又は予防するための、医薬組成物及びかかる組成物の提供。【解決手段】少なくとも９６重量％のエイコサペンタエン酸エチルエステル（Ｅ−ＥＰＡ）、及び０．５重量％以下のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）誘導体を含み、１日当たり約４ｇ投与されるためのものである、組成物。【選択図】図１

Description

[0001]心血管疾患は、米国及び多くの欧州諸国における主な死因の一つである。推定によると、米国だけで７０００万人を超える人々が、心血管疾患又は障害、例えば、限定されないが、高血圧、冠動脈疾患、脂質異常症（ｄｉｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、うっ血性心不全、及び脳卒中、に罹患していると推定されている。心血管関連疾患及び障害に対する改善された処置が必要とされている。
〔発明の概要〕
[0002]種々の実施形態において、本発明は、血漿、血清及び／又は赤血球（ＲＢＣ）のＥＰＡレベルを増加させるための、並びに／或いは心血管関連疾患を処置又は予防するための、医薬組成物及びかかる組成物の使用方法を提供する。
[0003]一実施形態において、本発明は、少なくとも９５重量％のエイコサペンタエン酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ）、約０．２重量％〜約０．５重量％のオクタデカテトラエン酸エチル（ＯＤＴＡ−Ｅ）、約０．０５重量％〜約０．２５重量％のノナデカペンタエン酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｎｏｎａｅｃａｐｅｎｔａｅｎｏａｔｅ、ＮＤＰＡ−Ｅ）、約０．２重量％〜約０．４５重量％のアラキドン酸エチル（ＡＡ−Ｅ）、約０．３重量％〜約０．５重量％のエイコサテトラエン酸エチル（ＥＴＡ−Ｅ）、及び約０．０５％〜約０．３２％のヘネイコサペンタエン酸エチル（ＨＰＡ−Ｅ）を含む、からなる、又は、から本質的になる、医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本組成物は、カプセルシェルに存在する。別の実施形態において、本組成物は、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）又はエチル−ＤＨＡ（ＤＨＡ−Ｅ）などのその誘導体を、実質的に含まないか又は含まず、例えば、約０．０６重量％以下、約０．０５重量％以下、又は約０．０４重量％以下の量で含有する。
[0004]別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の組成物を、血清、血漿及び／又はＲＢＣのＥＰＡレベルを増加させる必要のある対象に投与するステップを含む、血清、血漿及び／又は赤血球（ＲＢＣ）のＥＰＡレベルを増加させる方法を提供する。関連する実施形態において、対象は、約５０μｇ／ｇを超えないベースラインＥＰＡ血漿、血清及び／又はＲＢＣレベルを有し、組成物を対象に少なくとも約６週間投与するにあたり、対象は、ベースラインと比較して、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、又は少なくとも４００％の、血漿、血清及び／又はＲＢＣのＥＰＡレベルにおける増加（ＥＰＡレベルの変化をベースラインＥＰＡレベルで割ったもの）を示す。関連する実施形態において、対象は、約５０μｇ／ｇを超えないベースラインＥＰＡ血漿、血清及び／又はＲＢＣレベルを有する。別の実施形態において、対象は、前記ＥＰＡレベルの増加を達成するのに有効な量の前記組成物を与えられる。別の実施形態において、対象は、１日あたり約２ｇ〜約４ｇの前記組成物を与えられる。
[0005]別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の組成物を、必要とする対象に投与するステップを含む、対象において心血管関連疾患を処置する方法を提供する。関連する実施形態において、対象は、約５０μｇ／ｇを超えないベースラインＥＰＡ血漿、血清及び／又はＲＢＣレベルを有し、組成物を対象に少なくとも約６週間投与するにあたり、対象は、ベースラインに比較して、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、少なくとも約３００％、少なくとも約３５０％、又は少なくとも約４００％の、血漿、血清及び／又はＲＢＣのＥＰＡレベルにおける増加を示す。関連する実施形態において、対象は、約５０μｇ／ｇを超えないベースラインＥＰＡ血漿、血清及び／又はＲＢＣレベルを有する。別の実施形態において、対象は、１日あたり約２ｇ〜約４ｇの前記組成物を与えられる。
[0006]本発明のこれらの実施形態及び他の実施形態は、以下でさらに詳細に開示される。
[0007] 種々のＥＰＡ投与後の、血液ＥＰＡレベルを示す図面である。 [0008] 種々のＥＰＡ投与後の、ベースラインに対するＥＰＡの増加を示す図面である。
発明の詳細な説明
[0009]本発明は、種々の実施形態で具現化することができる一方で、下記の幾つかの実施形態の記述は、本開示が本発明の例示として考慮され、例証される特定の実施形態に本発明を限定することを意図していないとの理解でなされる。表題は、利便性のためのみに提供され、いかなる様式でも本発明を限定するようには解釈されない。任意の表題の下で例証される実施形態は、任意の他の表題の下で例証される実施形態と組み合わせることができる。
[0010]本出願で特定される種々の定量的値における数値の使用は、他の方法で明確に指示されない限り、陳述範囲内の最小値及び最大値が両方とも用語「約」によって先行されているかのように、近似値として示される。また、範囲の開示は、引用される最小値と最大値の間の全ての値、並びに、かかる値で形成され得る任意の範囲を含む、連続する範囲を意図している。また本明細書は、開示された数値を、任意の他の開示された数値で割ることによって形成され得るあらゆる比率（及び任意のかかる比率の範囲）を開示する。したがって、当業者は、多くのかかる比率、範囲、及び比率の範囲が、本明細書に提示された数値から明確に導かれ得ること、及び全ての場合で、かかる比率、範囲及び比率の範囲が、本発明の様々な実施形態を表すことを認識するであろう。
[0011]一実施形態において、本発明は、エイコサペンタエン酸又はその誘導体を含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、かかる組成物は、本明細書において集約的に「ＥＰＡ」と称されるエイコサペンタエン酸、又はその薬学的に許容されるエステル、誘導体、複合体、若しくは塩、或いはこれらの任意の混合物を含む。用語「医薬的に許容可能」は、本文脈において、検討されている物質が、対象又は組成物の他の成分との相互作用に対して、許容できない毒性を有しないことを意味する。
[0012]一実施形態において、ＥＰＡには、ａｌｌ−ｃｉｓエイコサ−５、８、１１、１４、１７−ペンタエン酸が含まれる。別の実施形態において、ＥＰＡには、エイコサペンタエン酸エステルが含まれる。別の実施形態において、ＥＰＡには、エイコサペンタエン酸のＣ１〜Ｃ５アルキルエステルが含まれる。別の実施形態において、ＥＰＡには、エイコサペンタエン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸メチルエステル、エイコサペンタエン酸プロピルエステル、又はエイコサペンタエン酸ブチルエステルが含まれる。別の実施形態において、ＥＰＡには、ａｌｌ−ｃｉｓエイコサ−５、８、１１、１４、１７−ペンタエン酸エチルエステルが含まれる。
[0013]別の実施形態において、ＥＰＡは、エチル−ＥＰＡ、リチウムＥＰＡ、モノ−、ジ−若しくはトリグリセリドＥＰＡ、又はＥＰＡの任意の他のエステル若しくは塩、或いはＥＰＡの遊離酸の形態である。ＥＰＡは、２−置換誘導体、又は酸化速度を低下させるが他の生物学的作用は何ら実質的な程度に変化させない他の誘導体の形態であってもよい。
[0014]別の実施形態において、組成物は、投薬単位（例えば、カプセル）に、約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２５００ｍｇ、又は約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１７５ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３７５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４２５ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇ又は約２５００ｍｇの量で存在する。
[0015]別の実施形態において、本発明に従って有用な組成物は、あるとしても、約１０重量％以下、約９重量％以下、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下、又は約０．５重量％以下のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）又はエチル−ＤＨＡなどのその誘導体を含有する。別の実施形態において、本発明の組成物は、ＤＨＡ又はエチル−ＤＨＡを実質的に含有しない。さらに別の実施形態において、本発明の有用な組成物は、ＤＨＡ又はＤＨＡ−Ｅなどのその誘導体を含有しない。
[0016]別の実施形態において、ＥＰＡは、本発明による組成物に存在する全ての脂肪酸の、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、又は１００重量％で含まれる。
[0017]別の実施形態において、本発明に従って有用な組成物は、全組成物又は全脂肪酸量の１０重量％未満、９重量％未満、８重量％未満、７重量％未満、６重量％未満、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満又は０．２５重量％未満で、ＥＰＡ以外の任意の脂肪酸又はその誘導体を含有する。「ＥＰＡ以外の脂肪酸」として例証されるものには、リノレン酸（ＬＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ステアリドン酸（ｓｔｅａｒａｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（ＳＴＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＡ）及び／又はドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）が挙げられる。別の実施形態において、本発明に従って有用な組成物は、約０．１重量％〜約４重量％、約０．５重量％〜約３重量％、又は約１重量％〜約２重量％で、ＥＰＡ以外の全脂肪酸及び／又はＤＨＡを含有する。
[0018]別の実施形態において、本発明に従う組成物は、１又は複数の以下の特徴を有する：（ａ）エイコサペンタエン酸エチルエステルが、組成物中に存在する全脂肪酸の少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、若しくは少なくとも約９８重量％に相当する、（ｂ）組成物が、約４重量％以下、約３重量％以下、若しくは約２重量％以下で、エイコサペンタエン酸エチルエステル以外の全脂肪酸を含有する、（ｃ）組成物が、約０．６重量％以下、約０．５重量％以下、若しくは約０．４重量％以下で、エイコサペンタエン酸エチルエステル以外の任意の個々の脂肪酸を含有する、（ｄ）組成物が、約１〜約２、約１．２〜約１．８、若しくは約１．４〜約１．５の屈折率（２０℃）を有する、（ｅ）組成物が、約０．８〜約１．０、約０．８５〜約０．９５、若しくは約０．９〜約０．９２の比重（２０℃）を有する、（ｅ）組成物が、約２０ｐｐｍ以下、約１５ｐｐｍ以下、若しくは約１０ｐｐｍ以下で、重金属を含有する、（ｆ）組成物が、約５ｐｐｍ以下、約４ｐｐｍ以下、約３ｐｐｍ以下、若しくは約２ｐｐｍ以下で、ヒ素を含有する、及び／又は（ｇ）組成物が、約５ｍｅｑ／ｋｇ以下、約４ｍｅｑ／ｋｇ以下、約３ｍｅｑ／ｋｇ以下、若しくは約２ｍｅｑ／ｋｇ以下の過酸化値を有する。
[0019]別の実施形態において、本発明は、少なくとも９５重量％、９６重量％又は９７重量％のエイコサペンタエン酸エチル、約０．２重量％〜約０．５重量％のオクタデカテトラエン酸エチル、約０．０５重量％〜約０．２５重量％のノナデカペンタエン酸エチル、約０．２重量％〜約０．４５重量％のアラキドン酸エチル、約０．３重量％〜約０．５重量％のエイコサテトラエン酸エチル、及び約０．０５％〜約０．３２％のヘネイコサペンタエン酸エチルを含む、から本質的になる、又は、からなる、組成物を提供する。場合により、組成物は、約０．０６重量％以下、約０．０５重量％以下、又は約０．０４重量％以下のＤＨＡ又はエチル−ＤＨＡなどのその誘導体を含有する。一実施形態において、組成物は、ＤＨＡ又はエチル−ＤＨＡなどのその誘導体を実質的に含有しないか、若しくは全く含有しない。さらに組成物は、場合により、約０．５％以下、又は０．０５％以下の量で、１若しくは複数の酸化防止剤（例えば、トコフェロール）又は他の不純物を含む。別の実施形態において、組成物は、約０．０５重量％〜約０．４重量％、例えば約０．２重量％のトコフェロールを含む。別の実施形態においては、約５００ｍｇ〜約１ｇの組成物が、カプセルシェルで提供される。
[0020]別の実施形態において、本発明は、少なくとも９６重量％のエイコサペンタエン酸エチル、約０．２２重量％〜約０．４重量％のオクタデカテトラエン酸エチル、約０．０７５重量％〜約０．２０重量％のノナデカペンタエン酸エチル、約０．２５重量％〜約０．４０重量％のアラキドン酸エチル、約０．３重量％〜約０．４重量％のエイコサテトラエン酸エチル、及び約０．０７５％〜約０．２５％のヘネイコサペンタエン酸エチルを含む、からなる、又は、から本質的になる、組成物を提供する。場合により、組成物は、約０．０６重量％以下、約０．０５重量％以下、又は約０．０４重量％以下で、ＤＨＡ又はエチル−ＤＨＡなどのその誘導体を含有する。一実施形態において、組成物は、ＤＨＡ又はエチル−ＤＨＡなどのその誘導体を実質的に含有しないか、若しくは全く含有しない。さらに組成物は、場合により、約０．５重量％以下、又は０．０５重量％以下の量で、１若しくは複数の酸化防止剤（例えば、トコフェロール）又は他の不純物を含む。別の実施形態において、組成物は、約０．０５重量％〜約０．４重量％、例えば約０．２重量％のトコフェロールを含む。別の実施形態において、本発明は、約５００ｍｇ〜約１ｇの前記組成物をカプセルシェルに含む投薬形態を提供する。
[0021]別の実施形態において、本発明は、少なくとも９６重量％、９７重量％若しくは９８重量％のエイコサペンタエン酸エチル、約０．２５重量％〜約０．３８重量％のオクタデカテトラエン酸エチル、約０．１０重量％〜約０．１５重量％のノナデカペンタエン酸エチル、約０．２５重量％〜約０．３５重量％のアラキドン酸エチル、約０．３１重量％〜約０．３８重量％のエイコサテトラエン酸エチル、及び約０．０８％〜約０．２０％のヘネイコサペンタエン酸エチルを含む、からなる、又は、から本質的になる、組成物を提供する。場合により、組成物は、約０．０６重量％以下、約０．０５重量％以下、又は約０．０４重量％以下で、ＤＨＡ又はエチル−ＤＨＡなどのその誘導体を含有する。一実施形態において、組成物は、ＤＨＡ又はエチル−ＤＨＡなどのその誘導体を実質的に含有しないか、若しくは全く含有しない。さらに組成物は、場合により、約０．５％以下、又は０．０５％以下の量で、１若しくは複数の酸化防止剤（例えば、トコフェロール）又は他の不純物を含む。別の実施形態において、組成物は、約０．０５重量％〜約０．４重量％、例えば約０．２重量％のトコフェロールを含む。別の実施形態において、本発明は、約５００ｍｇ〜約１ｇの前記組成物をカプセルシェルに含む投薬形態を提供する。
[0022]別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の組成物を、血清、血漿及び／又は赤血球（ＲＢＣ）のＥＰＡレベルを増加させる処置を必要とする対象に投与するステップを含む、血清、血漿及び／又は赤血球（ＲＢＣ）のＥＰＡレベルを増加させる方法を提供する。一実施形態においては、本明細書に記載の組成物を、対象に、少なくとも約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４２、約４５又は約５０日間経口投与するにあたり、対象は、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約３．７５倍、又は少なくとも約４倍の血清、血漿及び／又はＲＢＣのＥＰＡにおける変化（最終絶対ＥＰＡレベルをベースラインＥＰＡレベルで割ったもの）を示す。一実施形態において、本方法は、前記投与ステップの前に、血清、血漿及び／又は赤血球（ＲＢＣ）のＥＰＡの増加を必要とする患者を同定するステップを含む。関連する実施形態において、対象は、約５０μｇ／ｇを超えない、ベースラインＥＰＡ血漿、血清及び／又はＲＢＣレベルを有する。別の実施形態において、対象は、１日あたり約２ｇ〜約４ｇの前記組成物を与えられる。別の実施形態において、組成物を上記のとおり対象に投与するにあたり、対象は、ＤＨＡ、ＡＡ及び／又はＤＧＬＡの血漿、血清及び／又はＲＢＣレベルにおける低下を示す。別の実施形態において、組成物を上記のとおり対象に投与するにあたり、対象は、ＤＰＡの血漿、血清及び／又はＲＢＣレベルにおける増加を示す。さらに別の実施形態においては、組成物を上記のように対象に投与するにあたり、ＤＨＡの血漿、血清及び／又はＲＢＣレベルは少なくとも１６％低下し、ＤＧＬＡの血漿、血清及び／又はＲＢＣレベルは少なくとも３１％低下し、ＡＡの血漿、血清及び／又はＲＢＣレベルは少なくとも２０％低下し、及び／又はＤＰＡの血漿、血清及び／又はＲＢＣレベルは、１３０％を超えて増加する。
[0023]別の実施形態において、本発明は、血清、血漿及び／又はＲＢＣのＥＰＡレベルを増加させる必要のある対象に、本明細書に記載の組成物を投与するステップを含む、血清、血漿及び／又は赤血球（ＲＢＣ）のＥＰＡレベルを増加させる方法を提供する。関連する実施形態において、対象に組成物を少なくとも約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４２、約４５、又は約５０日間投与するにあたり、対象は、ベースラインと比較して、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、少なくとも約３００％、少なくとも約３５０％、若しくは少なくとも約４００％の血漿、血清及び／又はＲＢＣのＥＰＡレベルにおける増加（ベースラインからのＥＰＡレベルの変化をベースラインＥＰＡレベルで割ったもの）を示す。関連する実施形態において、対象は、約５０μｇ／ｇを超えない、ベースラインＥＰＡ血漿、血清及び／又はＲＢＣレベルを有する。別の実施形態において、対象は、１日あたり約２ｇ〜約４ｇの前記組成物を与えられる。別の実施形態において、組成物を上記のとおり対象に投与するにあたり、対象は、ＤＨＡ、ＡＡ及び／又はＤＧＬＡの血漿、血清及び／又はＲＢＣレベルにおける低下を示す。別の実施形態において、組成物を上記のとおり対象に投与するにあたり、対象は、ＤＰＡの血漿、血清及び／又はＲＢＣレベルにおける増加を示す。さらに別の実施形態においては、組成物を上記のように対象に投与するにあたり、ＤＨＡの血漿、血清及び／又はＲＢＣレベルは少なくとも１６％低下し、ＤＧＬＡの血漿、血清及び／又はＲＢＣレベルは少なくとも３１％低下し、ＡＡの血漿、血清及び／又はＲＢＣレベルは少なくとも２０％低下し、及び／又はＤＰＡの血漿、血清及び／又はＲＢＣレベルは、１３０％を超えて増加する。
[0024]関連する実施形態においては、１日あたり約２ｇ〜約４ｇの本明細書に記載の組成物を、対象に、少なくとも約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５又は約５０日間投与するにあたり、対象は、ベースラインと比較して、血清、血漿及び／又はＲＢＣのＥＰＡの少なくとも約１０μｇ／ｇの増加、少なくとも約１５μｇ／ｇの増加、少なくとも約２０μｇ／ｇの増加、少なくとも約２５μｇ／ｇの増加、少なくとも約３０μｇ／ｇの増加、少なくとも約３５μｇ／ｇの増加、少なくとも約４０μｇ／ｇの増加、少なくとも約４５μｇ／ｇの増加、少なくとも約５０μｇ／ｇの増加、少なくとも約７５μｇ／ｇの増加、少なくとも約１００μｇ／ｇの増加、又は少なくとも約１５０μｇ／ｇの増加を示す。別の実施形態において、組成物を上記のとおり対象に投与するにあたり、対象は、ＤＨＡ、ＡＡ及び／又はＤＧＬＡの血漿、血清及び／又はＲＢＣレベルにおける低下を示す。別の実施形態において、組成物を上記のとおり対象に投与するにあたり、対象は、ＤＰＡの血漿、血清及び／又はＲＢＣレベルにおける増加を示す。さらに別の実施形態においては、組成物を上記のとおり対象に投与するにあたり、ＤＨＡの血漿、血清及び／又はＲＢＣレベルは少なくとも１６％低下し、ＤＧＬＡの血漿、血清及び／又はＲＢＣレベルは少なくとも３１％低下し、ＡＡの血漿、血清及び／又はＲＢＣレベルは少なくとも２０％低下し、及び／又はＤＰＡの血漿、血清及び／又はＲＢＣレベルは１３０％を超えて増加する。
[0025]別の実施形態において、対象は、本明細書に記載の治療を開始する少なくとも２週間、３週間、４週間、６週間、又は１２週間前に、オメガ−３−脂肪酸の治療又は補充を受けていない。
[0026]一実施形態において、本発明は、心血管関連疾患の処置又は予防を必要とする対象に、本明細書に記載の組成物を投与するステップを含む、心血管関連疾患を処置及び／又は予防する方法を提供する。用語「心血管関連疾患」は、本明細書において、心臓若しくは血管（即ち、動脈及び静脈）に関する任意の疾患若しくは障害、又は任意のその症状を指す。心血管関連疾患及び障害の非限定的な例としては、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、冠動脈性心疾患、血管性疾患、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、不整脈、高血圧、心筋梗塞、及び他の心血管事象が挙げられる。
[0027]用語「処置」には、所与の疾患又は障害との関連において、限定されないが、疾患若しくは障害を阻害すること、例えば、疾患若しくは障害の発達を抑止すること、疾患若しくは障害を緩和すること、例えば、疾患若しくは障害の退行を引き起こすこと、又は疾患若しくは障害により引き起こされる若しくは生じる状態を緩和すること、例えば、疾患若しくは障害の症状を緩和、予防若しくは処置することが含まれる。用語「予防」は、所与の疾患若しくは障害との関連において、発症していない場合には疾患の発達の開始を予防すること、疾患若しくは障害の素因を有するが疾患又は障害を有すると未だ診断されていない対象における疾患若しくは障害の発症を予防すること、及び／又は、既に疾患又は障害が存在する場合に疾患／障害の更なる発達を予防することを意味する。
[0028]一実施形態において、本発明は、必要とする対象又は対象群に、本明細書に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、血液脂質治療の方法を提供する。別の実施形態において、対象又は対象群は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂質異常症及び／又は非常に高いトリグリセリドを有している。
[0029]別の実施形態において、処置される対象又は対象群は、ベースラインのトリグリセリドレベル（又は、対象群の場合には、ベースラインのトリグリセリドレベルの平均又は中央値）が、摂食時又は空腹時において、約２００ｍｇ／ｄｌ〜約５００ｍｇ／ｄｌである。別の実施形態において、対象又は対象群は、ベースラインのＬＤＬ−Ｃレベル（又は、対象群の場合はベースラインのＬＤＬ−Ｃレベルの平均又は中央値）が、スタチン治療にもかかわらず、約４０ｍｇ／ｄｌ〜約１００ｍｇ／ｄｌである。
[0030]一実施形態において、本発明の方法に従って処置される対象又は対象群は、併用してスタチン治療、例えばアトルバスタチン、ロスバスタチン又はシンバスタチン治療（エゼチミブを伴う又は伴わない）を受けている。別の実施形態において、対象は、超高純度ＥＰＡ治療の開始時点で、安定スタチン治療を同時に受けている。
[0031]別の実施形態において、本発明の方法に従って処置される対象又は対象群は、ボディマス指数（ＢＭＩ又は平均ＢＭＩ）が、約４５ｋｇ／ｍ２以下である。
[0032]別の実施形態において、本発明は、安定スタチン治療を受けており、トリグリセリド低下治療を必要とする対象を同定するステップと、対象に、１日あたり約１ｇ〜約４ｇのＥＰＡ（例えば、超高純度Ｅ−ＥＰＡ）を含む薬学的に許容される組成物を投与するステップとを含む、安定スタチン治療を受けており、トリグリセリド低下治療を必要とする対象においてＬＤＬ制御を維持する方法であって、組成物を対象に投与するにあたり、対象が対照と比較して臨床的に有意な空腹時トリグリセリドの低下を示す、方法を提供する。本文脈において、用語「臨床的に有意な空腹時トリグリセリドの低下」は、有害な心血管事象のリスクの低下に相当する量のトリグリセリドの低下を意味する。典型的には、それぞれ１０ｍｇ／ｄｌのトリグリセリドの低下によって、死、心筋梗塞及び再発性急性冠症候群のリスクが１．６％低下する。例えば、引用によって本明細書に組み込まれるＭｉｌｌｅｒら、Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｌｅｖｅｌ ｂｅｙｏｎｄ ｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｆｔｅｒ ａｃｕｔｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ｔｈｅ ＰＲＯＶＥ ＩＴ−ＴＩＭＩ ２２ ｔｒｉａｌ、ＪＡＣＣ Ｖｏｌ．５１、Ｎｏ．７（２００８）を参照のこと。従って、一実施形態において、「臨床的に有意な空腹時トリグリセリドの低下」は、１０ｍｇ／ｄｌの低下を意味する。本文脈において、用語「ＬＤＬ制御を維持すること」は、治療中にＬＤＬレベルにおいて臨床的に有意な有害な変化が生じないことを意味する。
[0033]一実施形態において、本発明は、安定スタチン治療（ｓｔａｂｌｅ ｓｔａｔｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ）を受けており、ベースライン空腹時トリグリセリドが約２００ｍｇ／ｄｌ〜約５００ｍｇ／ｄｌである対象に、約１ｇ〜約４ｇのＥＰＡ（例えば、超高純度ＥＰＡ）を含む医薬組成物を投与するステップを含む、対象においてトリグリセリドを低下させる方法であって、対象に毎日、約１２週間組成物を投与するにあたり、対象が、超高純度ＥＰＡを併用することなく安定スタチン治療を約１２週間受けている対照対象と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、又は少なくとも７５％低い空腹時トリグリセリドを示し、上記対照対象は、ベースライン空腹時トリグリセリドが約２００ｍｇ／ｄｌ〜約５００ｍｇ／ｄｌである、方法を提供する。用語「安定スタチン治療」は、本明細書において、検討されている対象、対象群、対照対象又は対照対象群が、安定した１日用量のスタチン（例えば、アトルバスタチン、ロスバスタチン又はシンバスタチン）を、ベースライン空腹時トリグリセリド測定の少なくとも４週間前（「適格化期間（ｑｕａｌｉｆｙｉｎｇ ｐｅｒｉｏｄ）」）に受けていることを意味する。例えば、安定スタチン治療を受けている対象又は対照対象は、一定の一日用量（即ち、毎日同じ用量）のスタチンを、ベースライン空腹時トリグリセリド測定の直前の少なくとも４週間前に受けている。一実施形態において、対象及び対照対象のＬＤＬ−Ｃは、適格化期間中、約４０ｍｇ／ｄｌ〜約１００ｍｇ／ｄｌに維持される。その後、対象及び対照対象には、その安定したスタチンの投与がベースライン後の１２週間継続される。
[0034]一実施形態において、スタチンは、対象及び対照対象に、約１ｍｇから約５００ｍｇ、約５ｍｇから約２００ｍｇ、又は約１０ｍｇから約１００ｍｇ、例えば約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、又は約１０ｍｇ；約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、又は約５００ｍｇの量で投与される。別の実施形態において、対象（及び場合により、対照対象）は、安定スタチン治療にかかわらず、ベースラインＬＤＬ−Ｃレベルが約４０ｍｇ／ｄｌ〜約１００ｍｇ／ｄｌである。別の実施形態において、対象及び／又は対照対象は、ボディマス指数（ＢＭＩ、又は平均ＢＭＩ）が、約４５ｋｇ／ｍ２以下である。
[0035]別の実施形態において、本発明は、安定スタチン治療を受けており、平均ベースライン空腹時トリグリセリドが約２００ｍｇ／ｄｌ〜約５００ｍｇ／ｄｌである対象群のメンバーに、１日あたり約１ｇ〜約４ｇの超高純度ＥＰＡを含む医薬組成物を投与するステップを含む、対象群においてトリグリセリドを低下させる方法であって、対象群のメンバーに毎日、約１２週間組成物を投与するにあたり、対象群が、約１２週間超高純度ＥＰＡを併用することなく安定スタチン治療を受けている対照対象群と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％低い平均空腹時トリグリセリドを示し、上記対照対象群は、平均ベースライン空腹時トリグリセリドが約２００ｍｇ／ｄｌ〜約５００ｍｇ／ｄｌでもある、方法を提供する。関連する実施形態において、安定スタチン治療は、ベースライン空腹時トリグリセリド測定の直前４週間に対象群が少なくとも約４０ｍｇ／ｄｌ〜約１００ｍｇ／ｄｌ以下の平均ＬＤＬ−Ｃレベルを有するに十分なものである。
[0036]別の実施形態において、本発明は、安定スタチン治療を受けており、平均ベースライン空腹時トリグリセリドレベルが約２００ｍｇ／ｄｌ〜約５００ｍｇ／ｄｌである対象群のメンバーに、約１ｇ〜約４ｇの超高純度ＥＰＡを含む医薬組成物を投与するステップを含む、対象群においてトリグリセリドを低下させる方法であって、対象群のメンバーに毎日、約１２週間組成物を投与するにあたり、対象群が、（ａ）約１２週間超高純度ＥＰＡを併用することなく安定スタチン治療を受けている対照対象群と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％低い平均空腹時トリグリセリド、並びに（ｂ）ベースラインと比較して増加のない平均血清ＬＤＬ−Ｃレベルを示し、上記対照対象群は、平均ベースライン空腹時トリグリセリドが約２００ｍｇ／ｄｌ〜約５００ｍｇ／ｄｌでもある、方法を提供する。
[0037]別の実施形態において、本発明は、安定スタチン治療を受けており、平均ベースライン空腹時トリグリセリドレベルが約２００ｍｇ／ｄｌ〜約５００ｍｇ／ｄｌである対象に、約１ｇ〜約４ｇの超高純度ＥＰＡを含む医薬組成物を投与するステップを含む、対象においてトリグリセリドを低下させる方法であって、対象に毎日、約１２週間組成物を投与するにあたり、対象が、（ａ）約１２週間超高純度ＥＰＡを併用することなく安定スタチン治療を受けている対照対象と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、又は少なくとも７５％低い平均空腹時トリグリセリド、並びに（ｂ）ベースラインと比較して増加のない血清ＬＤＬ−Ｃレベルを示し、上記対照対象は、平均ベースライン空腹時トリグリセリドが約２００ｍｇ／ｄｌ〜約５００ｍｇ／ｄｌでもある、方法を提供する。
[0038]別の実施形態において、本発明は、安定スタチン治療を受けており、平均ベースライン空腹時トリグリセリドレベルが約２００ｍｇ／ｄｌ〜約５００ｍｇ／ｄｌである対象群のメンバーに、約１ｇ〜約４ｇの超高純度ＥＰＡを含む医薬組成物を投与するステップを含む、対象群においてトリグリセリドを低下させる方法であって、対象群のメンバーに毎日、約１２週間投与するにあたり、対象群が、約１２週間超高純度ＥＰＡを併用することなく安定スタチン治療を受けている対照対象と比較して、（ａ）少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％低い平均空腹時トリグリセリド、並びに（ｂ）少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％低い平均血漿又は血清ＬＤＬ−Ｃレベルを示し、上記対照対象は、平均ベースライン空腹時トリグリセリドが約２００ｍｇ／ｄｌ〜約５００ｍｇ／ｄｌでもある、方法を提供する。
[0039]別の実施形態において、本発明は、安定スタチン治療を受けており、平均ベースライン空腹時トリグリセリドレベルが約２００ｍｇ／ｄｌ〜約５００ｍｇ／ｄｌである対象群のメンバーに、約１ｇ〜約４ｇの超高純度ＥＰＡを含む医薬組成物を投与するステップを含む、対象群においてトリグリセリドを低下させる方法であって、対象群のメンバーに毎日、約１２週間組成物を投与するにあたり、対象群が、約１２週間超高純度ＥＰＡを併用することなく安定スタチン治療を受けている対照対象群と比較して、（ａ）少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％低い平均空腹時トリグリセリドと、（ｂ）少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％低い平均血漿又は血清ＬＤＬ−Ｃレベルを示し、上記対照対象群は、平均ベースライン空腹時トリグリセリドが約２００ｍｇ／ｄｌ〜約５００ｍｇ／ｄｌでもある、方法を提供する。
[0040]別の実施形態において、本発明の方法に従って処置を受けている対象又は対象群は、約３００ｎｍｏｌ／ｍｌを超えない、約２５０ｎｍｏｌ／ｍｌを超えない、約２００ｎｍｏｌ／ｍｌを超えない、約１５０ｎｍｏｌ／ｍｌを超えない、約１００ｎｍｏｌ／ｍｌを超えない、又は約５０ｎｍｏｌ／ｍｌを超えない空腹時ベースライン絶対血漿レベルの遊離総脂肪酸（又はその平均）を示す。
[0041]別の実施形態において、本発明の方法に従って処置される対象又は対象群は、約０．７０ｎｍｏｌ／ｍｌを超えない、約０．６５ｎｍｏｌ／ｍｌを超えない、約０．６０ｎｍｏｌ／ｍｌを超えない、約０．５５ｎｍｏｌ／ｍｌを超えない、約０．５０ｎｍｏｌ／ｍｌを超えない、約０．４５ｎｍｏｌ／ｍｌを超えない、又は約０．４０ｎｍｏｌ／ｍｌを超えない、遊離ＥＰＡの空腹時ベースライン絶対血漿レベル（又は対象群の場合にはその平均）を示す。別の実施形態において、本発明の方法に従って処置される対象又は対象群は、遊離ＥＰＡのベースラインの空腹時血漿レベル（又はその平均）が、全遊離脂肪酸に対する％で表して、約３％以下、約２．５％以下、約２％以下、約１．５％以下、約１％以下、約０．７５％以下、約０．５％以下、約０．２５％以下、約０．２％以下、又は約０．１５％以下である。かかる実施形態の一つにおいて、遊離血漿ＥＰＡ及び／又は全脂肪酸レベルは、治療を開始する前に判定される。
[0042]別の実施形態において、本発明の方法に従って処置される対象又は対象群は、約１ｎｍｏｌ／ｍｌを超えない、約０．７５ｎｍｏｌ／ｍｌを超えない、約０．５０ｎｍｏｌ／ｍｌを超えない、約０．４ｎｍｏｌ／ｍｌを超えない、約０．３５ｎｍｏｌ／ｍｌを超えない、又は約０．３０ｎｍｏｌ／ｍｌを超えない空腹時ベースライン絶対血漿レベルの遊離ＥＰＡ（又はその平均）を示す。
[0043]別の実施形態において、本発明の方法に従って処置される対象又は対象群は、約１５０μｇ／ｍｌを超えない、約１２５μｇ／ｍｌを超えない、約１００μｇ／ｍｌを超えない、約９５μｇ／ｍｌを超えない、約７５μｇ／ｍｌを超えない、約６０μｇ／ｍｌを超えない、約５０μｇ／ｍｌを超えない、約４０μｇ／ｍｌを超えない、約３０μｇ／ｍｌを超えない、又は約２５μｇ／ｍｌを超えない、空腹時ベースラインの血漿、血清又は赤血球膜のＥＰＡレベルを示す。
[0044]別の実施形態において、本発明の方法は、治療を開始する前に、対象（又は対象群の平均）のベースライン脂質プロファイルを測定するステップを含む。別の実施形態において、本発明の方法は、以下の１又は複数を有する対象又は対象群を同定するステップを含む：ベースライン非ＨＤＬ−Ｃ値が約２００ｍｇ／ｄｌ〜約４００ｍｇ／ｄｌ、例えば少なくとも約２１０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２２０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２３０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２４０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２５０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２６０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２７０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２８０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２９０ｍｇ／ｄｌ、若しくは少なくとも約３００ｍｇ／ｄｌ；ベースライン総コレステロール値が約２５０ｍｇ／ｄｌ〜約４００ｍｇ／ｄｌ、例えば少なくとも約２６０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２７０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２８０ｍｇ／ｄｌ、若しくは少なくとも約２９０ｍｇ／ｄｌ；ベースラインｖＬＤＬ−Ｃ値が約１４０ｍｇ／ｄｌ〜約２００ｍｇ／ｄｌ、例えば少なくとも約１５０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｄｌ、若しくは少なくとも約１９０ｍｇ／ｄｌ；ベースラインＨＤＬ−Ｃ値が約１０〜約１００ｍｇ／ｄｌ、例えば約９０ｍｇ／ｄｌ以下、約８０ｍｇ／ｄｌ以下、約７０ｍｇ／ｄｌ以下、約６０ｍｇ／ｄｌ以下、約６０ｍｇ／ｄｌ以下、約５０ｍｇ／ｄｌ以下、約４０ｍｇ／ｄｌ以下、約３５ｍｇ／ｄｌ以下、約３０ｍｇ／ｄｌ以下、約２５ｍｇ／ｄｌ以下、約２０ｍｇ／ｄｌ以下、若しくは約１５ｍｇ／ｄｌ以下；及び／又はベースラインＬＤＬ−Ｃ値が約３０〜約３００ｍｇ／ｄｌ、例えば約４０ｍｇ／ｄｌ以上、約５０ｍｇ／ｄｌ以上、約６０ｍｇ／ｄｌ以上、約７０ｍｇ／ｄｌ以上、約９０ｍｇ／ｄｌ以上、若しくは約９０ｍｇ／ｄｌ以上。
[0045]関連する実施形態において、本発明に従った処置、例えば、約１〜約２００週間、約１〜約１００週間、約１〜約８０週間、約１〜約５０週間、約１〜約４０週間、約１〜約２０週間、約１〜約１５週間、約１〜約１２週間、約１〜約１０週間、約１〜約５週間、約１〜約２週間、若しくは約１週間にわたる処置にあたり、対象又は対象群は、以下の１又は複数のアウトカムを示す：
[0046]（ａ）ベースラインと比較して低下したトリグリセリドレベル；
[0047]（ｂ）ベースラインと比較して低下したアポＢレベル；
[0048]（ｃ）ベースラインと比較して増加したＨＤＬ−Ｃレベル；
[0049]（ｄ）ベースラインと比較して増加のないＬＤＬ−Ｃレベル；
[0050]（ｅ）ベースラインと比較したＬＤＬ−Ｃレベルの低下；
[0051]（ｆ）ベースラインと比較した非ＨＤＬ−Ｃレベルの低下；
[0052]（ｇ）ベースラインと比較したｖＬＤＬレベルの低下；
[0053]（ｈ）ベースラインと比較したアポＡ−Ｉレベルの増加；
[0054]（ｉ）ベースラインと比較したアポＡ−Ｉ／アポＢ比率の増加；
[0055]（ｊ）ベースラインと比較したリポタンパク質レベルの低下；
[0056]（ｋ）ベースラインと比較したＬＤＬ粒子数の低下；
[0057]（ｌ）ベースラインと比較したＬＤＬサイズの低下；
[0058]（ｍ）ベースラインと比較したレムナント様粒子コレステロールの低下；
[0059]（ｎ）ベースラインと比較した酸化ＬＤＬの低下；
[0060]（ｏ）ベースラインと比較した空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）の低下；
[0061]（ｐ）ベースラインと比較したヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）の低下；
[0062]（ｑ）ベースラインと比較したホメオスタシスモデルのインスリン抵抗の低下；
[0063]（ｒ）ベースラインと比較したリポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２の低下；
[0064]（ｓ）ベースラインと比較した細胞間接着分子−１の低下；
[0065]（ｔ）ベースラインと比較したインターロイキン−２の低下；
[0066]（ｕ）ベースラインと比較したプラスミノーゲン活性化因子阻害因子−１の低下；
[0067]（ｖ）ベースラインと比較した高感度Ｃ−反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）の低下；
[0068]（ｗ）ベースラインと比較した血漿又は血清リン脂質のＥＰＡの増加；
[0069]（ｘ）ベースラインと比較した赤血球膜のＥＰＡの増加；及び／又は
[0070]（ｙ）ベースラインと比較した、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、パルミチン酸（ＰＡ）、ステアリドン酸（ｓｔａｅｒｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（ＳＡ）又はオレイン酸（ＯＡ）の１又は複数の血漿、血清リン脂質、及び／又は赤血球における量の低下又は上昇。
[0071]一実施形態において、本発明の方法は、対象又は対象群へ投与するステップの前に、上記（ａ）〜（ｙ）に記載した１又は複数のマーカーのベースラインレベルを測定するステップを含む。別の実施形態において、本方法は、（ａ）〜（ｙ）に記載した１又は複数のマーカーのベースラインレベルを判定した後に、対象に本明細書に記載の組成物を投与するステップと、及び続けて、前記１又は複数のマーカーについてさらなる測定を行うステップとを含む。
[0072]別の実施形態においては、本発明の組成物を用いて、例えば約１〜約２００週間、約１〜約１００週間、約１〜約８０週間、約１〜約５０週間、約１〜約４０週間、約１〜約２０週間、約１〜約１５週間、約１〜約１２週間、約１〜約１０週間、約１〜約５週間、約１〜約２週間、若しくは約１週間処置するにあたり、対象又は対象群は、すぐ上に記載したアウトカム（ａ）〜（ｙ）の任意の２以上、任意の３以上、任意の４以上、任意の５以上、任意の６以上、任意の７以上、任意の８以上、任意の９以上、任意の１０以上、任意の１１以上、任意の１２以上、任意の１３以上、任意の１４以上、任意の１５以上、任意の１６以上、任意の１７以上、任意の１８以上、任意の１９以上、任意の２０以上、任意の２１以上、任意の２２以上、任意の２３以上、任意の２４以上、又は全ての２５のアウトカムを示す。
[0073]別の実施形態において、本発明の組成物を用いた処置にあたり、対象又は対象群は、以下の１又は複数のアウトカムを示す：
[0074]（ａ）ベースラインと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、又は少なくとも約７５％（実際の変化％、又は中央値の変化％）のトリグリセリドレベルの低下。
[0075]（ｂ）ベースラインと比較して、３０％未満の増加、２０％未満の増加、１０％未満の増加、５％未満の増加、若しくは増加なしである非ＨＤＬ−Ｃレベル、又は少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、若しくは少なくとも約７５％（実際の変化％、又は中央値の変化％）の非ＨＤＬ−Ｃレベルの低下；
[0076]（ｃ）ベースラインと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、若しくは少なくとも約７５％（実際の変化％、又は中央値の変化％）のＨＤＬ−Ｃレベルの増加；
[0077]（ｄ）ベースラインと比較して、３０％未満の増加、２０％未満の増加、１０％未満の増加、５％未満の増加、若しくは増加なしであるＬＤＬ−Ｃレベル、又は少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約５５％、若しくは少なくとも約７５％（実際の変化％、又は中央値の変化％）のＬＤＬ−Ｃレベルの低下；
[0078]（ｅ）ベースラインと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、若しくは少なくとも約７５％（実際の変化％、又は中央値の変化％）のアポＢレベルの減少；
[0079]（ｆ）ベースラインと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、若しくは少なくとも約１００％（実際の変化％、又は中央値の変化％）のｖＬＤＬレベルの低下；
[0080]（ｇ）ベースラインと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、若しくは少なくとも約１００％（実際の変化％、又は中央値の変化％）のアポＡ−Ｉレベルの増加；
[0081]（ｈ）ベースラインと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、若しくは少なくとも約１００％（実際の変化％、又は中央値の変化％）のアポＡ−Ｉ／アポＢ比率の増加；
[0082]（ｉ）ベースラインと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、若しくは少なくとも約１００％（実際の変化％、又は中央値の変化％）のリポタンパク質（ａ）レベルの低下；
[0083]（ｊ）ベースラインと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、若しくは少なくとも約１００％（実際の変化％、又は中央値の変化％）の平均ＬＤＬ粒子数の低下；
[0084]（ｋ）ベースラインと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、若しくは少なくとも約１００％（実際の変化％、又は中央値の変化％）の平均ＬＤＬ粒子サイズの増加；
[0085]（ｌ）ベースラインと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、若しくは少なくとも約１００％（実際の変化％、又は中央値の変化％）のレムナント様粒子コレステロールの低下；
[0086]（ｍ）ベースラインと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、若しくは少なくとも約１００％（実際の変化％、又は中央値の変化％）の酸化ＬＤＬの低下；
[0087]（ｎ）ベースラインと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、若しくは少なくとも約１００％（実際の変化％、又は中央値の変化％）の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）の低下；
[0088]（ｏ）ベースラインと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、若しくは少なくとも約５０％（実際の変化％、又は中央値の変化％）のヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）の低下；
[0089]（ｐ）ベースラインと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、若しくは少なくとも約１００％（実際の変化％、又は中央値の変化％）のホメオスタシスモデル評価インスリン抵抗性（ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ｍｏｄｅｌ ｉｎｄｅｘ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）の低下；
[0090]（ｑ）ベースラインと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、若しくは少なくとも約１００％（実際の変化％、又は中央値の変化％）のリポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２の低下；
[0091]（ｒ）ベースラインと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、若しくは少なくとも約１００％（実際の変化％、又は中央値の変化％）の細胞間接着分子−１の低下；
[0092]（ｓ）ベースラインと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、若しくは少なくとも約１００％（実際の変化％、又は中央値の変化％）のインターロイキン−２の低下；
[0093]（ｔ）ベースラインと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、若しくは少なくとも約１００％（実際の変化％、又は中央値の変化％）のプラスミノーゲン活性化因子阻害因子−１の低下；
[0094]（ｕ）ベースラインと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、若しくは少なくとも約１００％（実際の変化％、又は中央値の変化％）の高感度Ｃ−反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）の低下；
[0095]（ｖ）ベースラインと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約２００％、若しくは少なくとも約４００％（実際の変化％、又は中央値の変化％）の血漿、血清リン脂質又はＲＢＣのＥＰＡの増加；
[0096]（ｗ）ベースラインと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約２００％、若しくは少なくとも約４００％（実際の変化％、又は中央値の変化％）の血漿、血清リン脂質及び／又はＲＢＣ膜のＥＰＡの増加；
[0097]（ｘ）ベースラインと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、若しくは少なくとも約７５％（実際の変化％、又は中央値の変化％）の、1又は複数の血漿、血清リン脂質及び／又はＲＢＣのＤＨＡ、ＤＰＡ、ＡＡ、ＰＡ及び／若しくはＯＡの低下又は増加；並びに／或いは
[0098]（ｙ）ベースラインと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、若しくは少なくとも約７５％（実際の変化％、又は中央値の変化％）の総コレステロールの低下。
[0099]一実施形態において、本発明の方法は、対象又は対象群へ投与するステップの前に、（ａ）〜（ｙ）に記載した１又は複数のマーカーのベースラインレベルを測定するステップを含む。別の実施形態において、本方法は、（ａ）〜（ｙ）に記載した１又は複数のマーカーのベースラインレベルを判定した後に、対象に本明細書に記載の組成物を投与するステップと、続けてベースラインで測定されたものと同様の１又は複数のマーカーについて比較のための第２の測定を行うステップとを含む。
[0100]別の実施形態においては、本発明の組成物を用いて、例えば約１〜約２００週間、約１〜約１００週間、約１〜約８０週間、約１〜約５０週間、約１〜約４０週間、約１〜約２０週間、約１〜約１５週間、約１〜約１２週間、約１〜約１０週間、約１〜約５週間、約１〜約２週間、若しくは約１週間処置するにあたり、対象又は対象群は、すぐ上に記載したアウトカム（ａ）〜（ｙ）の任意の２以上、任意の３以上、任意の４以上、任意の５以上、任意の６以上、任意の７以上、任意の８以上、任意の９以上、任意の１０以上、任意の１１以上、任意の１２以上、任意の１３以上、任意の１４以上、任意の１５以上、任意の１６以上、任意の１７以上、任意の１８以上、任意の１９以上、任意の２０以上、任意の２１以上、任意の２２以上、任意の２３以上、任意の２４以上、又は全ての２６以上のアウトカムを示す。
[0101]パラメーター（ａ）〜（ｙ）は、臨床的に許容可能な任意の方法論に従って測定することができる。例えば、トリグリセリド、総コレステロール、ＨＤＬ−Ｃ及び空腹時血糖は、血清から試料を抽出し、標準的な光度測定技術を使用して分析することができる。ＶＬＤＬ−ＴＧ、ＬＤＬ−Ｃ及びＶＬＤＬ−Ｃは、調製用超遠心分離による血清リポタンパク質画分、及び続いての屈折率測定による定量分析、又は、分析的超遠心方法論により、計算又は判定することができる。アポＡ１、アポＢ及びｈｓＣＲＰは、標準的ネフェロ分析技術を使用して、血清から判定することができる。リポタンパク質（ａ）は、標準的な免疫比濁技術を使用して、血清から判定することができる。ＬＤＬ粒子数及び粒子サイズは、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法を使用して判定することができる。レムナントのリポタンパク質及びＬＤＬ−ホスホリパーゼＡ２は、ＥＤＴＡ血漿若しくは血清及び血清から、それぞれ酵素免疫分離技術を使用して判定することができる。酸化ＬＤＬ、細胞間接着分子−１、及びインターロイキン−２のレベルは、標準的な酵素免疫測定技術を使用して、血清から判定することができる。これらの技術は、標準的な教本、例えば、Ｔｉｅｔｚ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第６版（Ｂｕｒｔｉｓ、Ａｓｈｗｏｏｄ ａｎｄ Ｂｏｒｔｅｒ Ｅｄｓ．）、ＷＢ Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙに詳細に記載されている。
[0102]一実施形態において、対象は、血液試料の回収前に最大１２時間、例えば約１０時間、絶食させる。
[0103]別の実施形態において、本発明は、必要とする患者に本明細書に開示の１又は複数の組成物を投与するステップを含む、前記患者において初期高コレステロール血症及び／又は混合型脂質異常症（フレドリクソン（Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ）ＩＩａ型及びＩＩｂ型）を処置又は予防する方法を提供する。関連する実施形態において、本発明は、スタチン又はナイアシン徐放性単独治療による処置が不十分であると考えられるとき（フレドリクソンＩＶ型高脂血症）の単数又は複数の対象におけるトリグリセリドレベルを低下させる方法を提供する。
[0104]別の実施形態において、本発明は、心筋梗塞の病歴を有する患者に本明細書に開示の１又は複数の組成物を投与するステップを含む、前記患者において非致死性心筋梗塞の再発リスクを処置又は予防する方法を提供する。
[0105]別の実施形態において、本発明は、必要とする対象に本明細書に開示の１又は複数の組成物を投与するステップを含む、必要とする患者においてアテローム動脈硬化性疾患の進行を減速する又は退縮を促進する方法を提供する。
[0106]別の実施形態において、本発明は、必要とする患者に本明細書に開示の１又は複数の組成物を投与するステップを含む、前記患者において非常に高い血清トリグリセリドレベル（例えば、ＩＶ型及びＶ型高脂血症）を処置又は予防する方法を提供する。
[0107]一実施形態において、本発明の組成物は、約１ｍｇから約１００００ｍｇ、２５から約５０００ｍｇ、約５０から約３０００ｍｇ、約７５ｍｇから約２５００ｍｇ、又は約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、例えば約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１７５ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３７５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４２５ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇ又は約２５００ｍｇの一日用量のエイコサペンタエン酸エチルを提供するのに十分な量で対象に投与される。
[0108]別の実施形態において、本明細書に開示される任意の方法は、伝統的な西洋型食事を摂取している単数又は複数の対象の処置に使用される。一実施形態において、本発明の方法は、西洋型食事の摂取者又は配慮された食事の摂取者として対象を同定するステップと、次いで対象が西洋型食事の摂取者であるとみなされる場合に当該対象を処置するステップとを含む。本明細書において、用語「西洋型食事」は、一般に、総カロリーの百分率で、約４５％〜約５０％の炭水化物、約３５％〜約４０％の脂肪、及び約１０％〜約１５％のタンパク質からなる典型的な食事を指す。西洋型食事は、代替的又は追加的に、赤身及び加工食肉、菓子類、精製穀物、及びデザートの摂取率が比較的高いこと、例えば、総カロリーの５０％より多く、６０％より多く、若しくは７０％以上がこれらの供給源に由来することによって特徴付ける場合もある。
[0109]別の実施形態において、本明細書に開示される任意の方法は、１日あたりの魚の摂取が（実際の量又は平均で）約１５０ｇ未満、約１２５ｇ未満、約１００ｇ未満、約７５ｇ未満、約５０ｇ未満、約４５ｇ未満、約４０ｇ未満、約３５ｇ未満、約３０ｇ未満、約２５ｇ未満、約２０ｇ未満又は約１５ｇ未満である単数又は複数の対象の処置に使用される。
[0110]別の実施形態において、本明細書に開示される任意の方法は、食物源からの1日あたりのオメガ−３脂肪酸の摂取が（実際の量又は平均で）約１０ｇ未満、約９ｇ未満、約８ｇ未満、約７ｇ未満、約６ｇ未満、約５ｇ未満、約４ｇ未満、約３ｇ未満、約２ｇ未満である単数又は複数の対象の処置に使用される。
[0111]別の実施形態において、本明細書に開示される任意の方法は、食物源からの１日あたりのＥＰＡ及びＤＨＡの（組み合わせた）摂取が（実際の量又は平均で）約２．５ｇ未満、約２ｇ未満、約１．５ｇ未満、約１ｇ未満、約０．５ｇ未満、約０．２５ｇ未満、若しくは約０．２ｇ未満である単数又は複数の対象の処置に使用される。
[0112]一実施形態において、本明細書に記載される組成物は、対象に１日１回又は２回投与される。別の実施形態においては、本明細書に記載の組成物をそれぞれ約５００ｍｇ〜約１ｇ含む１、２、３又は４個のカプセルが、毎日、対象に投与される。別の実施形態においては、本明細書に記載の組成物をそれぞれ約１ｇ含む１又は２個のカプセルが、朝に、例えば約午前５時〜約午前１１時の間に、対象に投与され、及び本明細書に記載の組成物をそれぞれ約１ｇ含む１又は２個のカプセルが、夕方に、例えば約午後５時〜約午後１１時の間に、対象に投与される。
[0113]一実施形態において、本発明の方法に従って処置される対象は、フィブラート系薬物又は硝酸塩薬による治療を受けていない。
[0114]別の実施形態において、本発明の方法に従って有用な組成物は、経口的に送達可能である。用語「経口的に送達可能」又は「経口投与」は、本明細書において、治療剤又は組成物が飲み込まれるか否かを問わず、治療剤又は組成物が対象の口内に配置される、対象への治療剤又は組成物の任意の送達形態を含む。従って、「経口投与」には、口腔投与、舌下投与、及び食道投与が含まれる。一実施形態において、組成物は、カプセル、例えば軟質ゼラチンカプセル内に存在させる。
[0115]本発明に従って使用される組成物は、１又は複数の投薬単位として処方され得る。用語「投与単位」及び「投薬単位」は、本明細書において、治療効果をもたらすために適切な治療剤の量を含有する単独投与に適した医薬組成物の分量を指す。かかる投薬単位は、１日に１回〜複数回（即ち、１〜約１０、１〜８、１〜６、１〜４又は１〜２）、或いは治療的反応を引き出すために必要な回数、投与され得る。
[0116]別の実施形態において、本発明は、空腹時ベースライントリグリセリドレベルが約５００ｍｇ／ｄｌ〜約１５００ｍｇ／ｄｌである対象を特定するステップと、及び対象に本明細書に記載の医薬組成物を投与するステップとを含む、必要とする対象において中度〜重度の高トリグリセリド血症を処置するための、本明細書に記載される任意の組成物の使用を提供する。一実施形態において、組成物は、約１ｇ〜約４ｇのエイコサペンタエン酸エチルエステルを含んでおり、実質的にドコサヘキサエン酸を含有しない。
[0117]別の実施形態において、処置される対象は糖尿病を患っている。
[0118]以下の実施例は、例証のみを目的とし、いかなる点においても、本発明の範囲を制限するものとは解釈されない。
実施例１
[0119]Ｅ−ＥＰＡの単一施設、二重盲検、無作為抽出、並行群間、プラセボ対照化、用量範囲探索試験を、年齢関連障害（ＡＡＭＩ）を有する対象に対して行った。第１の目的は、６週間にわたるコンピューター化テストバッテリー（ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ ｔｅｓｔ ｂａｔｔｅｒ）の課題注意力による測定を行って、ＡＡＭＩを有する対象の認知パフォーマンスに対するエチル−ＥＰＡのプラセボと比較した効果を調べることであった。
第２の目的は、
[0120]（１）６週間にわたる、コンピューター化認知バッテリー（課題注意の継続性、作業記憶課題の質、エピソード記憶課題の質、課題注意の速度）に対する、Ｅ−ＥＰＡのプラセボと比較した効果を調べること、
[0121]（２）日常的な臨床検査試験、有害事象（ＡＥ）の監視、及び生命徴候から、Ｅ−ＥＰＡのプラセボと比較した安全性及び忍容性を評価すること、及び
[0122]（３）血漿及び赤血球膜中の必須脂肪酸の測定によって、認知評価終点でのＥ−ＥＰＡの用量効果関係の可能性を評価すること
であった。９４人の対象を、無作為抽出した。
[0123]試験計画では、９６人の対象を登録し、以下の６週間の間４つの考えられる処置群の１つに、均衡のとれたブロック計画（１群あたり２４人の対象）で、無作為に割り当てた。
１．１ｇのエチル−ＥＰＡを毎日
２．２ｇのエチル−ＥＰＡを毎日
３．４ｇのエチル−ＥＰＡを毎日
４．プラセボ（パラフィン油）を毎日
[0124]エチル−ＥＰＡは、９６％を超える純度のエチル−ＥＰＡ、０．２５重量％〜０．３８重量％のオクタデカテトラエン酸エチル、０．０７５重量％〜０．１５重量％のノナデカペンタエン酸エチル、０．２５重量％〜０．３５重量％のアラキドン酸エチル、０．３重量％〜０．４重量％のエイコサテトラエン酸エチル（ＥＴＡ−Ｅ）、０．０７５％〜０．１５％のヘネイコサペンタエン酸エチル、及び酸化防止剤としての０．２％ｄｌ−α−トコフェロールを含む５００ｍｇの軟質ゲルカプセルとして与えた。対応するプラセボのカプセルには、４６７ｇの液体パラフィンと０．２％のｄｌ−α−トコフェロールを含有させた。プラセボ群をさらに無作為抽出して、１ｇ、２ｇ又は４ｇのプラセボに、同数の対象（８人）を割り当てた。試験薬は、１日２回（ＢＩＤ）の分割用量で（例えば、用量１ｇの場合には、朝に５００ｍｇを投与し、さらに夕方に５００ｍｇを投与した）、おやつ又は軽食とともに摂取させた。
[0125]試験は、スクリーニング来院、訓練来院、及び４回の試験来院で構成した。スクリーニング来院では、対象の適格性を、認知検査（言語的対連合学習［ＰＡＬ］下位尺度、語彙下位検査、記憶評価臨床質問票［ＭＡＣ−Ｑ］、ミニメンタルステート検査［ＭＭＳＥ］及びＭＩＮＩ［精神疾患簡易構造化面接法；精神障害の診断と統計の手引き（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、第４版、（ＤＳＭ−ＩＶ）のセクション１及び２、加えて、胸腺不全］）、血液検査、臨床化学検査、及び１２誘導心電図（ＥＣＧ）により、判定した。訓練来院では、対象に、ＣＤＲコンピューター化システムの使用方法を示した。対象に、試験薬を６週間服用させ、０、１４、２８及び４２日目にＣＤＲ認知テストバッテリーを受けさせた。
[0126]組入基準
１．書面によるインフォームドコンセントがあること、
２．年齢が５０〜７０歳の男性及び女性のボランティアであること、
３．記憶喪失の日常の問題（例えば、紹介後に個人の名前を思い出すことの困難、物体の置き違え、購入すべき複数の物品若しくは実施すべき複数の課題を思い出すことの困難、電話番号若しくは郵便番号を思い出すことの困難、及びＭＡＣ−Ｑ調査票での２５以上のスコアにより判定される、情報を迅速に思い起こすことの困難若しくは追随注意散漫）に反映される自己申告による訴えがあること。記憶喪失の開始は、最近数ヶ月内の突然の悪化がない場合は、漸進的として記載した。
４．主観的及び客観的な認識障害に関して、ウェクスラー記憶尺度のＰＡＬ下位項目の合計スコア１３〜２０によって判定される年齢相応高齢者集団の平均より、少なくとも１標準偏差（ＳＤ）低いスコアを有していること、
５．ウェクスラー成人知能検査（ＷＡＩＳ）による語彙の下位検査で、少なくとも９の換算スコア（少なくとも３２の未処理スコア）により判定される十分な知的機能があることの証拠、
６．ＭＭＳＥによるスコアで２４以上と判定される認知症でないこと、
７．非喫煙者、又は３ヶ月を超える禁煙者であること、
８．試験期間の間、施設への移動が可能であること、及び試験責任医師によって移動を続けることが可能と判断されること、試験の合理的側面に適合すること、
９．ボディマス指数（ＢＭＩ）が２９．５ｋｇ／ｍ２未満であること。
[0127]除外基準
１．調査の医薬投与要件に適合しない可能性が高いこと又は適合不可能であること、
２．ＭＩＮＩ／ＤＳＭ−ＩＶテキスト改訂版（ＴＲ）基準により定義される大うつ病性障害、アルツハイマー病又は血管性認知症と診断されていること、
３．認知機能に影響を与え得る神経学的又は精神医学的障害に関する過去又は現在の病歴があること、
４．クローン病又は潰瘍性大腸炎などの炎症性胃腸疾患に関する過去又は現在の病歴があること、
５．積極的処置を必要とする便秘であること、
６．がん（但し基底細胞癌の診断を除く）に関して、現在又は先行の病歴があること、
７．１２誘導ＥＣＧにより測定される、臨床的に有意な心臓異常の病歴又は証拠があること、
８．試験に参加するときに対象を危険な状態とする可能性があるか、試験の結果に影響を与える可能性があるか、又は試験に参加する対象の能力に影響を与える可能性があると試験責任医師が考える、任意の他の医学的状態又は十分に制御されていない併発疾患があること、
９．試験に対する対象の適合性に影響を与えると試験責任医師が考える、本集団の正常な範囲外となるスクリーニング又は生命徴候に関する臨床的に有意な異常なスクリーニング検査結果（血液検査、生化学検査）があること、
１０．ベースライン来院の４週間以内に、医学的状態に関する処方医薬に何らかの変更があること、
１１．ベースライン来院の４週間以内又は試験処置期間中に、オメガ−３が補充されていること、
１２．抗凝固剤又は１日用量で３２５ｍｇを超えるアスピリンを現在服用していること、
１３．ベースライン来院の２週間以内又は６週間の処置期間中に、アヘン剤又は抗ヒスタミン剤を含む、咳又は風邪インフルエンザに対する療法を受けていること、
１４．試験薬又はプラセボの任意の添加成分に対する既知のアレルギーがあること。
[0128]対象の継続する試験の参加が対象にとって最善の利益とならない場合又は重篤若しくは予測できないＡＥを生じる場合には、対象又は保護監察者の要求により、若しくは試験責任医師の指示により、いずれの対象も任意の時点で試験から離脱可能とした。離脱に対しては、対象のアウトカムと理由を書面化するためのあらゆる合理的な努力を行った。進行中の有害事象は、事象が解決するか、安定化するか、又は別の方法で説明されるまで、いずれも追跡した。離脱した対象は入れ替えなかった。Ｃａｔａｌｅｎｔ Ｐｈａｒｍａ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓによって作成され、薬物の包装に使用される判定前無作為割り付け表に従い、対象には、特有の個別の数字を割り当てた。
[0129]試験薬は、１日２回の分割した用量で、６週間、食事とともに経口投与した。対象は、６つの考えられる処置群の１つに無作為に割り当てた（表１）。
Figure 2020128412
[0130]試験薬は、来院３、４及び５に分けて投与した。来院３と後続の各来院との間の最大期間は、以下のとおりであった。
来院３から来院４（来院３から２週間±２日）
来院３から来院５（来院３から４週間±２日）
来院３から来院６（来院３から６週間±２日）
[0131]試験の間、対象と試験責任医師にとって見分けができないように、全ての処置の包装物は、外見を同一とした。試験責任医師、後援者／臨床検査機関担当者と対象とは、本試験を通して、非開示とした。試験責任医師は、医学的に必要と考えられる場合に、個々の対象への開示が可能とした。開示するプロセスについて、下記に概要を示す。
[0132]オメガ−３の補充は、ベースライン来院（来院３）の少なくとも４週間前に休止させた。アヘン剤又は抗ヒスタミン剤を含む、風邪及びインフルエンザに対する療法は、ベースライン来院（来院３）の２週間前に休止させ、試験期間中も認めなかった。
[0133]服用中の医薬は、ベースライン来院（来院３）の４週間前に安定にさせ、試験期間中、用量を一定とした。用量の変化が絶対的に必要である場合は、電子式症例報告書（ｅＣＲＦ）に記載した。
[0134]試験期間中に抗凝固剤の医薬を必要とする対象は、離脱させた。心理学的カウンセリング又は治療は、試験のアウトカムに影響を及ぼす可能性があるため、試験期間中、許可しなかった。未使用の試験薬は、試験場所に戻した。対象が処方された用量の８０％未満しか使用していない場合、不遵守とみなした。
[0135]スクリーニングにおいて、認知検査及び試験に対する適性は、言語的対連合１（ウェクスラー記憶尺度）、ＷＡＩＳの語彙下位検査、ＭＡＣ−Ｑ、ＭＭＳＥ及びＭＩＮＩ（ＤＳＭ−ＩＶのセクション１及び２、加えて胸腺不全）を使用して評価した。
[0136]ＣＤＲコンピューター化認知評価システムから選択した課題を、来院２（訓練来院）、来院３（ベースライン）、来院４（１４日目）、来院５（２８日目）及び来院６（４２日目）において、実施した（プロトコルの付属８）。並列形式の検査を、各検査の施行に際して行った。全ての課題はコンピューター管理し、情報は高解像度モニターで提示し、応答は２つのボタン（１つが「いいえ」を示し、他方が「はい」を示す）を含む応答モデルを介して記録した。５つのＣＤＲ総合スコアを、第１／第２アウトカム変数として使用した。
[0137]課題の表題は以下であった。
単語提示
即時単語想起
絵画提示
単純反応時間
数字ビジランス（Ｄｉｇｉｔ Ｖｉｇｉｌａｎｃｅ）
選択反応時間
空間作業記憶
数値作業記憶
遅延単語想起
単語認識
絵画認識
Ｂｏｎｄ−Ｌａｄｅｒ視覚アナログ気分及び覚醒尺度（Ｂｏｎｄ−Ｌａｄｅｒ Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｏｄａｎｄ Ａｌｅｒｔｎｅｓｓ）
スクリーン、コンピュータマウスの使用
[0138]アプローチの一貫性を確保するために、認知検査及びＣＤＲ検査の全訓練一式を、試験場所の係員及び試験対象に学習させた。各変数の結果は、ＣＤＲにより開発された機械インターフェースを使用して自動的に記録した。
[0139]ＡＥは、医薬製品との関係が考えられるか否かにかかわらず、医薬製品の使用と時間的に関連する、医療上好ましくないあらゆる事象の発生と定義した。
[0140]試験責任医師を、ＡＥの検出と記録化の責任者とした。各来院時に、非誘導的な問いかけによって、ＡＥについて対象に質問した。ＡＥの記録は、対象が書面によるインフォームドコンセントを提供して参加適格を有すると認定された時点から、処置期間の完了まで行った。処置期間の終了時に進行中のＡＥは、解決するまで、ベースライン若しくは正常値に戻るまで、又は試験薬に関係しないと考えられるまで、追跡調査した。
[0141]重篤有害事象（ＳＡＥ）は、任意の用量での何等かのＡＥであって、
死に至ったもの、
生死にかかわったもの、
入院又は現在の入院の延長を必要としたもの、
身体障害又は身体不能に至ったもの、又は
先天性異常／出生時障害に至ったもの
と定義した。
[0142]他の事象が、対象を危険にさらす場合又は上記アウトカムの１つを予防するために医薬的若しくは手術的介入を必要とする場合、ＳＡＥとみなした。
[0143]上記基準にかかわらず、後援者又は試験責任医師が重篤と考えるあらゆるＡＥを、直ちにＳＡＥとして報告した。調査医薬製品の服用中又は最終投与から３０日以内に生じるいかなる患者の死又は患者が経験するＳＡＥも、迅速に（事象を知ってから２４時間以内に）、医薬品安全性監視へ報告しなければならない。調査医薬製品の投与開始から最終投与後３０日まで、全てのＡＥ（ＳＡＥを含む）は、対象のｅＣＲＦの有害事象の頁に正確に記載されることとする。
[0144]表２に列挙した血液検査（５ｍＬ血液試料）及び臨床化学検査（１０ｍＬ血液試料）に関して臨床検査で評価するための血液試料は、スクリーニング来院（来院１）で回収した。試料は、Ｓｉｍｂｅｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｔｄ．により処理及び分析した。
Figure 2020128412
[0145]薬力学：必須脂肪酸（ＥＦＡ）測定
[0146]血液試料（１０ｍＬ）は、来院１（スクリーニング）並びに来院４、５及び６で回収した。分析は、ＭＳＲ Ｌｉｐｉｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｓｃｏｔｔｉｓｈ Ｃｒｏｐ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｄｕｎｄｅｅ、ＵＫによって行った。スクリーニング試料は、ＥＦＡ測定に対するベースラインとして役立てた。
[0147]脂質は、血漿、血清及びＲＢＣ懸濁液から抽出し、脂肪酸メチルエステルに変換させ、この脂肪酸メチルエステルをガスクロマトグラフィーにより分析して、試料１グラムあたりの脂肪酸マイクログラム（μｇＦＡ／ｇ）としての脂肪酸プロファイルと正規化面積％とを得た。ＣＤＲコンピューター化システムを使用して、種々の臨床試験における認知機能に対する薬剤の効果を測定した。有効性は、ＣＤＲにより設計した認知テストバッテリーで評価した。安全性データは、Ｑｕａｎｔｉｃａｔｅにより分析を行った。
[0148]分析した集団には、以下を含めた：
解析対象（ＩＴＴ）集団：この集団には、ベースライン後に少なくとも１回の来院のあった対象を、実際の処置を受けたかどうかにかかわらず、全て無作為化して含めた。
治験実施計画に適合した集団（ＰＰ）：プロトコルから著しく離脱した者を除いて、試験を完了した対象を全て無作為化して、安全性ＰＰ集団として定義した。有効性ＰＰ集団は、有効性試験完了者に基づくものとした。安全性ＰＰ集団と有効性ＰＰ集団の切片により、試験ＰＰ集団を定義した。
安全性集団：少なくとも１用量の試験医薬を服用した対象を全て無作為化した。
[0149]簡易統計により、ＩＴＴ及び試験ＰＰ集団について、別個に、全ての総合スコア、主変数、及び補足的変数を得た。簡易統計は、未補正データ及びベースラインを差し引いたデータ（即ち、０日目の投与前の評価に対応する時間点からの差）の両方について行った。簡易統計は、処置ごと、日ごと、及び時間点ごとで計算した。簡易統計には、個数（ｎ）、平均、中央値、ＳＤ、平均の標準誤差（ＳＥＭ）、最小値、及び最大値を含めた。
[0150]ベースラインデータからの各主変数の差異は、ＳＡＳ（登録商標）ＰＲＯＣ ＭＩＸＥＤ バージョン８．２を使用して、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）により評価した。
[0151]処置、日、時間点、日ごとの処置、時間点ごとの処置、日ごと時間点ごとの処置に対して固定効果を適合させた。処置中の対象は、連用ステートメントを使用した連用効果として適合させた。複合対称性共分散構造を使用した。対象の０日目の投与前評価に対応する時間を、分析において共変数として使用した。最小二乗平均（ＬＳ平均）を、日ごとの処置、時間点ごとの処置、及び日ごと時間点ごとの処置相互作用に対して計算した。この形式的分析は、ＩＴＴ集団及び試験ＰＰ集団に対して個別に行った。
[0152]安全性評価は、安全性集団に基づいて行った。安全性及び忍容性は、ＡＥ、生命徴候、１２誘導ＥＣＧ、臨床検査データ、病歴、及び試験薬服薬遵守の観点で評価した。安全性及び忍容性データは、処置群ごとに提示した。全ての安全性データは、対象ごとで個々に列挙した。
[0153]ＲＢＣ及び血漿ＥＦＡデータは、ベースライン、１４日目、２８日目、及び４２日目に回収し、各処置群に対し、来院ごとにまとめた。ベースラインからの変化、及びベースラインからの変化％もまとめた。エチル−ＥＰＡ投与群とエチル−ＥＰＡ対プラセボとのＡＮＣＯＶＡ比較を行った。
[0154]試料の大きさの計算は、注意力に基づいた。神経型ニコチン性アセチルコリン受容体部分アゴニストであるイソプロニクリン（５０ｍｇ）により、ＡＡＭＩを有する対象において、先の研究の繰り返し投与の２１日目に、注意力に対して６１ｍｓｅｃ（５０ｍｇ平均＝−３２．５４、ＳＤ＝６１．２２；プラセボ平均＝２８．２５、ＳＤ＝４９．６４）の有益性が得られた。プールされたＳＤの使用により、６１ｍｓｅｃの差異を８０％の注意力、５％の有意レベル（多重検定に対する調整なし）で検出するために、処置群あたり１５人の対象の試料サイズが十分と考えられた。これらの認知手段を用いる化合物及び作用機構に関する先行する実験はないことから、処置群あたり２４人の対象の試料サイズを、早期離脱を認めるのに十分なものとして選定した。
[0155]試験の方針に変更はなかった。計画した分析において、以下の変更を行った。記憶の速度を計算するための式を、ＳＰＥＥＤＭＥＭ（記憶の速度）＝ＳＰＭＲＴ（空間作業記憶速度）＋ＮＷＭＲＴ（数値作業速度）＋ＤＲＥＣＲＴ（単語認識速度）＋ＤＰＩＣＲＴ（絵画認識速度）に変更した。
０日目の投与前評価に対応する対象の時間を、分析において共変数として使用した。
０日目は、ＡＮＣＯＶＡ共変数値のリストにおける日数の値から除いた。共変数＝ベースラインは、共変数＝ＡＮＣＯＶＡ共変数値のリストにおいて０日目の投与前評価に対応する時間に変更した。
時間点ごとの日を、ＡＮＣＯＶＡモデルに対するＳＡＳ（登録商標）コードにおけるモデル効果のリストに追加した。
Ｆ検定表と処置効果表を、ＡＮＣＯＶＡ要約表のリストに追加した。
ＡＮＣＯＶＡ要約表は、ＡＮＣＯＶＡの未処理の出力から生じるものに従って再度番号付けした。
図には、ＡＮＣＯＶＡ最小二乗平均のための、処置、日ごとの処置、時間点ごとの処置、日ごと時間点ごとの処置の効果を含めた。
図には、プラセボに対するＡＮＣＯＶＡ最小二乗平均の差（９５％信頼区間［ＣＩ］）を加えた。
事後分析は、個々のプラセボ群（１ｇ、２ｇ及び４ｇのパラフィン油）を、プールしたプラセボ群に対してではなく、対応するエチル−ＥＰＡ投与と比較して行った。
[0156]９１人の対象について試験を完了し、３人の対象について試験を中断した。２人の対象は、エチル−ＥＰＡ２ｇの処置群に由来し、このうち１人の対象は、試験薬とは無関係と考えられるＳＡＥが原因であり、１人はプロトコルの不遵守が原因であった。１人の対象は、プラセボ２ｇの群に由来し、ＡＥが原因であった。
[0157]注意力に関して、日ごとの処置、時間点ごとの処置、又は日ごと時間点ごとの処置相互作用のいずれにおいても、処置による統計的に有意な効果は認められなかった。いずれの時間点においても、積極的処置とプラセボとの間に最小二乗平均の差異は認められなかった。選択反応時間に関して、２８日目のエチル−ＥＰＡ１ｇ及び２ｇにおいて統計的に有意な有益性があり、４２日目の１及び４ｇのエチル−ＥＰＡにおいて、プラセボに対して有益な傾向があったが、処置に関係する明確なパターンは観察されなかった。
[0158]注意の継続性は、プラセボとエチル−ＥＰＡとの間で差異は見られなかったが、例外として、２ｇのエチル−ＥＰＡで、全体的な低下がＩＴＴ集団においてのみ見られた。下位課題である数字ビジランス検出標的（Ｄｉｇｉｔ Ｖｉｇｉｌａｎｃｅ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｄｅｔｅｃｔｅｄ）では、プラセボに対する積極的処置において独立した低下が示されたが、処置に関連する明確なパターンはなかった。
[0159]作業記憶の質では、総合的スコアのみが、Ｆ比における日ごとの処置相互作用で統計的な有意性を示した。但し、１４日目と２８日目にプラセボに対するエチル−ＥＰＡの１ｇと２ｇの孤立した統計的に有意な低下があるのみであり、これらの低下は偶然であって、処置に関連するものではない可能性が最も高かった。
[0160]エピソード二次記憶の質では、種々の時間点で、プラセボに対するエチル−ＥＰＡにおいて統計的に有意な低下が示された。しかし、未補正データにより、処置群の間に予め差異が存在することが示され、最初の評価実施では０日目でその差異が最も顕著であったため、前記低下は、積極的処置の効果によるものではないようであった。ＡＮＣＯＶＡ分析の前に計算したベースラインデータからの差異では、もはや前記差異は現れなかった。このことは、ＡＮＣＯＶＡモデルが、ベースラインの値と強い負の相関関係にあることを示唆している。これは、対象内の変動性が対象間の変動性と重複するときによく生じる。
[0161]記憶の速度、下位課題である空間作業記憶及び数値作業記憶の速度、並びに単語認識速度及び絵画認識速度では、エチル−ＥＰＡとプラセボの間で、Ｆ比の統計における成績の差異は見られなかった。
[0162]自己評定による覚醒度では、エチル−ＥＰＡとプラセボの間で、評定に明らかな差異はなかった。プラセボに対する積極的処置の評定において、化合物に関係するとは考えにくい孤立した低下があった。
[0163]自己評定による満足感は、エチル−ＥＰＡの２ｇの２８日目の複数の評定において統計的に有意な低下を示した。しかし、これらの低下は、個別には、統計的に有意でなかった。低下が示されたのは１日に限定され、他の用量レベルではいずれの日も同様のパターンが示されなかったことから、前記低下が処置に関連する効果であったとは考えにくい。自己評価による静穏度に関しては、積極的処置とプラセボとの間で評定に差異はなかった。
[0164]各エチル−ＥＰＡ投与の結果と対応するプラセボ投与の結果とを比較したとき（事後分析）、４ｇのエチル−ＥＰＡにおいて、注意課題（注意力、単純反応時間及び選択反応時間）における対象の反応時間が改善したと考えられた。この改善は、選択反応時間に関して最も明確に見られ、４ｇの日ごとの評価において漸進的改善のパターンが見られた。投与期間をより長くすることで、これらのパラメーターに対するエチル−ＥＰＡの効果が明確になると考えられる。
[0165]ＥＰＡ（表３に示す）、ＤＰＡｎ−３及びＥＰＡ／ＡＡ比率（データは示さず）の血漿及びＲＢＣ値は、ベースラインから４２日目にかけて、ＡＭＲ−１０１の１、２、及び４ｇの処置群において実質的に増加した。ＡＡ、ＤＨＡ及びＤＧＬＡの値は、ベースラインから実質的に低下した（データは示さず）。
Figure 2020128412
[0166]表３から分かるように、１日あたり２ｇのＡＭＲ１０１の用量では、ベースラインと比較して血漿ＥＰＡレベルが４２日後に２９７％増加し、１日あたり４ｇのＡＭＲ１０１の用量では、ベースラインと比較して血漿ＥＰＡレベルが４１７％増加した。
[0167]先に公開されているＧｒｉｍｓｇａａｒｄらの文献には、ベースラインの血清リン脂質レベルと、１日あたり４ｇの９０％エチル−ＤＨＡ、１日あたり４ｇの９５％エチル−ＥＰＡ及び少量の存在するＤＨＡ、又はコーン油を７週間補充した後の血清リン脂質レベルとが記載されている（Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．１９９７、６６、６４９−５９（１９９７））。これらの組成物に存在する更なる脂肪酸と構成成分の完全なプロファイルは明らかにされていない。７週間の補充後、対象が示した血清リン脂質ＥＰＡの増加はたった２９７％である。これに対して、本発明の組成物では、上記のように４１７％増加している。血漿／血清脂肪酸における他の変化の比較を、表４に示す。
Figure 2020128412
[0168]さらに、日本でのエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）脂質介入試験（ＪＥＬＩＳ）において、Ｙｏｋｏｙａｍａらは、１８０００人超の患者を、ＥＰＡ組成物（Ｅｐａｄｅｌ）１８００ｍｇをスタチンと共に摂取するか、又はスタチンのみを摂取するかに無作為に割り当て、５年間の追跡調査を行ったことを報告している（Ｌａｎｃｅｔ ２００７、３６９、１０９０−９８）。５年間の処置後、対象が示した血漿ＥＰＡの増加はたった７０％であった（ベースラインの９３ｍｇ／Ｌから１６９ｍｇ／Ｌへ）。
[0169]図１及び２は、現行試験のＡＭＲ１０１処置により観察される血漿／血清ＥＰＡレベルの変化を、ＪＥＬＩＳ試験及びＧｒｉｍｓｇａａｒｄにおける異なるＥＰＡ組成物で観察される血漿／血清ＥＰＡレベルの変化と比較して示している。気づくように、１日あたり約２ｇのＡＭＲ１０１により、ベースラインと比較した血漿ＥＰＡにおいて、たった６週間後に、ＪＥＬＩＳ試験で５年間の処置後に観察された増加（２倍未満）よりもはるかに大きい増加（約４倍）が達成された。さらに、１日あたり４ｇの用量のＡＭＲ１０１の６週間にわたる処置によって、Ｇｒｉｍｓｇａａｒｄにより報告された７週間の処置後の値（８７．６６μｇ／ｇ血清）よりもはるかに高い血漿ＥＰＡレベル（＞２５０μｇ／ｇ）が達成された。全体として、１日あたり４ｇの用量のＡＭＲ１０１では、血漿ＥＰＡにおいて、ベースラインに対して５倍を超える増加があった。一方、１日あたり４ｇの用量のＧｒｉｍｓｇａａｒｄ組成物では、血清ＥＰＡの増加が３倍未満であった。これらの結果は予想し得ないものであった。
実施例２
[0170]１ｇ、１日２回の６ヶ月にわたるＥＰＡによる、多施設、無作為抽出、二重盲検、プラセボ対照化試験を、北アメリカで実施し、ハンチントン病患者の運動パフォーマンスが改善するかどうかを判定した。事後分析を行って、ＥＰＡの非空腹時トリアシルグリセロールに対する効果を評価した。
[0171]ハンチントン病の進行に対するエチル−ＥＰＡの効果についての試験では、カナダ及び米国における４１箇所で試験参加者を登録した。先行する試験の結果に基づいて、試験の組入基準は、ＣＡＧ繰り返しが４５未満のハンチントン病罹患個体の参加を多くするように設計し、伸長の長さを研究参加者又は試験責任医師に明らかにさせる遺伝的検査は要求しなかった。試験に参加するために、個体はハンチントン病（ＨＤ）の臨床的特徴を有するか、確証のある家族歴があるか、若しくはＣＡＧ伸長を有することが既知でなければならなかった。適格基準には、年齢が少なくとも３５歳以上であること、少なくとも７の全機能能力を有していること、ジストニアが最小であること（体幹若しくは四肢のいずれかでＵＨＤＲＳが２を超えないこと）、運動緩慢度が最小であること（運動緩慢に対するＵＨＤＲＳが２を超えないこと）、十分な受胎調節を行っていること、経口医薬の服用能力があること、並びに試験の要件を遵守する意思及び能力があることが含まれた。ベースライン来院から６０日以内に、オメガ−３脂肪酸補充剤、テトラベナジン若しくはレセルピン、高用量又は可変量の経口抗精神病薬（例えば、ハロペリドール）、局所製剤以外のステロイド剤、高用量のセレニウム補充剤、リチウム、高用量のベンゾジアゼピン、抗凝固薬（例えば、クマジン）、高用量の（１日あたり３２５ｍｇを超える）アスピリン、不定用量のＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、又は不定用量の抗てんかん医薬を使用した場合、或いは他の調査性薬物試験に参加した場合は、個体は参加適格性を有しないとした。更なる除外基準は、ベースライン来院時から６ヶ月以内の持効性神経弛緩薬の使用、遅発性ジスキネジーの病歴、不安定な医学的又は精神的容態、大うつ病（ベックうつ病特定尺度IIで２０を超えるスコアで定義されるもの）、自殺念慮、ベースライン来院から１２ヶ月以内の臨床的に有意な物質乱用、妊娠中又は授乳中の女性、エチル−ＥＰＡ又はプラセボに対する既知のアレルギー、又は、ＥＰＡの調査研究への以前の参加であった。
[0172]本試験は、ＥＰＡの無作為抽出、二重盲検、プラセボ対照化、並行群間試験であった（１ｇ、１日２回）。各参加場所における治験審査委員会で、研究計画と同意文書の承認を得た。適格な試験参加者には、書面による同意書を用意した。ベースライン来院では、参加者を、場所により層別化し、ロチェスター大学の生物統計センターにより作成されたブロック平衡計算機処理無作為化計画に従って無作為化した。ＡＭＲ１０１の５００ｍｇの経口カプセル２個の形態での活性薬物を１日２回、６ヶ月間服用する群（ｎ＝１５８）、又は軽パラフィン油及び０．２％ｄｌ−α−トコフェロールを含有する５００ｍｇの経口カプセル２個の形態でのプラセボを１日２回、６ヶ月間服用する群（ｎ＝１５４）のいずれかに、１：１の比率で個体を無作為化した。６ヶ月後、全てのＴＲＥＮＤ−ＨＤ参加者に、オープンラベル方式で６ヶ月間ＡＭＲ１０１を処置した。最初の６ヶ月におけるデータのみを、ＡＭＲ１０１の脂質に対する効果を評価するために使用した。
[0173]この試験のアウトカム測定は、プラセボ服用者と比較したＡＭＲ１０１服用者の非空腹時トリアシルグリセロール（ＴＧ）レベルの変化であった。
[0174]安全性は、全ての試験来院で評価し、評価には、有害事象及び重篤有害事象の審査及び評価、並びに臨床検査試験の再検査（全血球計算、血清化学検査、及び尿妊娠検査）を含めた。研究参加者の安全性は、後援者及びハンチントン試験群の両方からの医学的監視によって、盲検方式で監視した。さらに、処置評価の入手権限を有する独立した安全性監視委員会が、試験を通して、試験の実施に何等かの修正が必要かどうかを判断するために安全性を再検査した。
[0175]脂質レベルの変化は、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して、処置群を関心因子として、場所を層別化因子として、及びベースライン値を共変数として、比較した。試験医薬を服用した全ての個体を安全性分析に含めた。各種の有害事象に対して、フィッシャーの正確確率検定を使用して、少なくとも１事象の発生に関して処置群を比較した。安全性の継続的な評価、例えば、検査室での試験結果及び生命徴候は、上記に記載した主要変動アウトカム項目に対するものと同様の方法（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して分析を行った。安全性データの審査において、多重比較のための補正は行わなかった。
[0176]ＡＭＲ１０１に関しては１４５人の対象（帰属者の９２％）及びプラセボに関しては１４１人の対象（帰属者の９２％）について、赤血球のＥＰＡ量を、ベースライン及び６ヶ月目で判定した。２０：５ｎ３（ＥＰＡ）のベースライン赤血球量は、６ヶ月後、ＡＭＲ１０１服用者では有意に増加したが（平均で０．５２％から３．０７％へ）、プラセボ服用者では減少した（平均で０．６１％から０．５５％へ）（ｐ＜０．０００１）。６ヶ月後、ＡＭＲ１０１を服用した個体は、ＴＧが、ベースラインの１７１ｍｇ／ｄＬから２６ｍｇ／ｄＬ低下したが、プラセボを服用した個体では、ベースラインの１８７ｍｇ／ｄＬから１１ｍｇ／ｄＬ低下した（ｐ＝０．００７）。総コレステロールでは、ＡＭＲ１０１を服用した個体におけるベースライン２０４ｍｇ／ｄＬからの減少（９．５ｍｇ／ｄＬ）は、プラセボを服用した個体のベースライン２０８ｍｇ／ｄＬからの減少（２．５ｍｇ／ｄＬ）よりも有意に大きかった（ｐ＝０．００９）。脂質及び運動スコア（Ｍｏｔｏｒ Ｓｃｏｅｒ）データを、表５及び６にそれぞれ示す。
Figure 2020128412
Figure 2020128412
[0177]ＡＭＲ１０１に対するこれらのデータと比較して、Ｇｒｉｍｓｇａａｒｄの報告では、７週間の処置後のＥＰＡ群において、血清グリセリドの低下（ベースラインから）は１２％のみであった。さらに、ＪＥＬＩＳ試験における現行のスタチン治療にＥｐａｄｅｌ ＥＰＡ組成物を加えた結果では、５年間の処置後に、トリグリセリドの低下は９％のみであった。
実施例３
[0178]Ｅｐａｄｅｌカプセルの内容物を評価してＡＭＲ１０１カプセルと比較するための試験を行った。各組成物について６つのカプセルを選択し、ガスクロマログラフィーにより分析した。２つの組成物それぞれについて、６つのカプセルの平均を表７に示す。
Figure 2020128412
実施例４
[0179]フェーズＩでは、単一施設で、健常男性ボランティアにおける複数回投与薬物動態試験を行った。２４人の対象を、それぞれ１２人の対象からなる２つの処置群に分けた（群Ａ及び群Ｂ）。両方の群が受けたＡＭＲ１０１の１日合計用量は同じであったが、投与レジメンは異なっていた。全ての対象は、１日目に単独経口用量２ｇのＡＭＲ１０１を服用した。処置群Ａは、２８日間連続で１日１回、用量２ｇのＡＭＲ１０１を服用した。処置群Ｂは、２７日間連続で１日２回、用量１ｇのＡＭＲ１０１を服用し、３０日目に単独用量２ｇのＡＭＲ１０１を服用した。
[0180]ＥＰＡ及び他の必須脂肪酸のレベルは、血漿及び赤血球中で判定した。薬物動態分析のための血液試料は、処置群Ａ及びＢにおいて、以下の時間点で採取した。
[0181]１日目及び３０日目：投与前、投与から１、２、３、４、５、６、８、２０、１２、２４、３６及び４８時間後
[0182]９、１６、２３日目：朝の投与前
[0183]３７、４４、５８日目：最終投与後
[0184]最初の中間報告により、処置群Ｂについて、以下の薬物動態結果が提示される。
[0185]血漿−１日目（投与前、投与から１、２、３、４、５、６、８、２０、１２、２４、３６及び４８時間後）；
[0186]赤血球−１日目（投与前及び３６時間）、３０日目（投与から１時間後）、３７日目、４４日目、５８日目。
[0187]各試料採取時の濃度から投与前の濃度を差し引いて補正した値を使用するとき、単独経口用量で２ｇのＡＭＲ１０１により、血漿脂質ＥＰＡの急激な上昇が示された。ＥＰＡレベルでは、最大値が投与後５時間目に観察され、投与後４８時間までベースラインを上回っていた。血漿脂質からのＥＰＡの消失半減期は、８７±６５時間（ベースラインを差し引いていないもの）及び４２±３１時間（ベースラインを差し引いたもの）であった。薬物動態データの概要を表８に示す。
Figure 2020128412
[0188]治験実施計画に適合した集団においては、ＡＭＲ１０１の経口投与により、ＲＢＣのＥＰＡレベルが増加し、投与前１日目の平均値で１９０．４ｍｇ／ｇから３０日目の最終投与１時間後の４０．３ｍｇ／ｇとなった。
[0189]本発明の好適な実施形態は以下の通りである。
［１］必要とする対象に、少なくとも９６重量％のエイコサペンタエン酸エチル、約０．２重量％〜約０．５重量％のオクタデカテトラエン酸エチル、約０．０５重量％〜約０．２５重量％のノナデカペンタエン酸エチル、約０．２重量％〜約０．４５重量％のアラキドン酸エチル、約０．３重量％〜約０．５重量％のエイコサテトラエン酸エチル、約０．０５％〜約０．３２％のヘネイコサペンタエン酸エチル、あるとしても０．０５％以下のエチル−ＤＨＡを含む医薬組成物を、対象の血漿及び／又は血清ＥＰＡレベルをベースラインと比較して少なくとも約２００％増加させるのに十分な量で毎日投与するステップを含む、対象において血漿及び／又は血清ＥＰＡを増加する方法。
［２］組成物が、対象の血漿及び／又は血清ＥＰＡレベルをベースラインと比較して少なくとも３００％増加させるのに十分な量で投与される、［１］に記載の方法。
［３］組成物が、対象の血漿及び／又は血清ＥＰＡレベルをベースラインと比較して少なくとも４００％増加させるのに十分な量で投与される、［１］に記載の方法。
［４］組成物が、対象に、少なくとも約６週間毎日投与される、［３］に記載の方法。
［５］対象が、約５０μｇ／ｍｌ以下のベースラインの血漿及び／又は血清ＥＰＡレベルを有する、［４］に記載の方法。
［６］２ｇの組成物を、少なくとも約６週間対象に毎日投与するにあたり、対象が、ベースラインと比較して少なくとも２００％の血漿及び／又は血清ＥＰＡの増加を示す、［１］に記載の方法。
［７］４ｇの組成物を、少なくとも約６週間対象に毎日投与するにあたり、対象が、ベースラインと比較して少なくとも３００％の血漿及び／又は血清ＥＰＡの増加を示す、［１］に記載の方法。
［８］４ｇの組成物を、少なくとも約６週間対象に毎日投与するにあたり、対象が、ベースラインと比較して少なくとも４００％の血漿及び／又は血清ＥＰＡの増加を示す、［１］に記載の方法。
［９］組成物を、対象に毎日投与するにあたり、対象が、血清及び／又は血漿ＤＰＡレベルの増加、並びに血清及び／又は血漿ＡＡ、ＤＨＡ及び／又はＤＧＬＡレベルの減少を示す、［１］に記載の方法。
［１０］組成物を、少なくとも６週間対象に毎日投与するにあたり、対象が、ベースラインと比較して、血清及び／又は血漿ＤＰＡレベルの増加、並びに血清及び／又は血漿ＡＡ、ＤＨＡ及び／又はＤＧＬＡレベルの減少を示す、［１］に記載の方法。
［１１］組成物を、少なくとも６週間対象に毎日投与するにあたり、対象が、ベースラインと比較して少なくとも１６％の血漿及び／又は血清ＤＨＡレベルの減少、ベースラインと比較して少なくとも３１％の血漿及び／又は血清ＤＧＬＡレベルの減少、ベースラインと比較して少なくとも２０％の血漿及び／又は血清ＡＡレベルの減少、並びに／或いはベースラインと比較して少なくとも１３０％の血漿及び／又は血清ＤＰＡレベルの増加を示す、［１］に記載の方法。
［１２］組成物が、少なくとも９６重量％のエイコサペンタエン酸エチル、約０．２２重量％〜約０．４重量％のオクタデカテトラエン酸エチル、約０．０７５重量％〜約０．２０重量％のノナデカペンタエン酸エチル、約０．２５重量％〜約０．４０重量％のアラキドン酸エチル、約０．３重量％〜約０．４重量％のエイコサテトラエン酸エチル、及び約０．０７５％〜約０．２５％のヘネイコサペンタエン酸エチルを含む、［１］に記載の方法。
［１３］組成物が、少なくとも９８重量％のエイコサペンタエン酸エチル、約０．２５重量％〜約０．３８重量％のオクタデカテトラエン酸エチル、約０．１０重量％〜約０．１５重量％のノナデカペンタエン酸エチル、約０．２５重量％〜約０．３５重量％のアラキドン酸エチル、約０．３１重量％〜約０．３８重量％のエイコサテトラエン酸エチル、及び約０．０８％〜約０．２０％のヘネイコサペンタエン酸エチルを含む、［１］に記載の方法。
［１４］組成物が、約０．１重量％〜約０．３重量％の量のトコフェロールをさらに含む、［１］に記載の方法。
［１５］組成物が、カプセルシェルに存在する、［１］に記載の方法。
［１６］必要とする対象に、少なくとも９６重量％のエイコサペンタエン酸エチル、約０．２重量％〜約０．５重量％のオクタデカテトラエン酸エチル、約０．０５重量％〜約０．２５重量％のノナデカペンタエン酸エチル、約０．２重量％〜約０．４５重量％のアラキドン酸エチル、約０．３重量％〜約０．５重量％のエイコサテトラエン酸エチル、約０．０５％〜約０．３２％のヘネイコサペンタエン酸エチル、０．０５％以下のエチル−ＤＨＡを含む医薬組成物を投与するステップを含む、対象において血漿及び／又は血清ＥＰＡを増加する方法であって、２ｇの組成物を対象に少なくとも約６週間毎日投与するにあたり、対象がベースラインと比較して少なくとも約２００％の血漿及び／又は血清ＥＰＡの増加を示す、方法。
［１７］対象が、約５０μｇ／ｍｌ以下のベースラインの血漿又は血清ＥＰＡレベルを有する、［１５］に記載の方法。
［１８］必要とする対象に、少なくとも９６重量％のエイコサペンタエン酸エチル、約０．２重量％〜約０．５重量％のオクタデカテトラエン酸エチル、約０．０５重量％〜約０．２５重量％のノナデカペンタエン酸エチル、約０．２重量％〜約０．４５重量％のアラキドン酸エチル、約０．３重量％〜約０．５重量％のエイコサテトラエン酸エチル、約０．０５％〜約０．３２％のヘネイコサペンタエン酸エチル、０．０５％以下のエチル−ＤＨＡを含む医薬組成物を投与するステップを含む、対象において血漿又は血清ＥＰＡを増加する方法であって、４ｇの組成物を対象に少なくとも約６週間毎日投与するにあたり、対象がベースラインと比較して少なくとも約３００％の血漿及び／又は血清ＥＰＡの増加を示す、方法。
［１９］対象が、約５０μｇ／ｍｌ以下のベースラインの血漿又は血清ＥＰＡレベルを有する、［１８］に記載の方法。
［２０］安定スタチン治療を受けており、トリグリセリド低下治療を必要とする対象を同定するステップと、対象に１日あたり約１ｇ〜約４ｇの超高純度Ｅ−ＥＰＡを含む薬学的に許容される組成物を投与するステップとを含む、安定スタチン治療を受けており、トリグリセリド低下治療を必要とする対象においてＬＤＬ制御を維持する方法であって、組成物を対象に投与するにあたり、対象が、対照と比較して臨床的に有意な空腹時トリグリセリドの低下を示す、方法。
［２１］安定スタチン治療を受けており、トリグリセリド低下治療を必要とする対象におけるＬＤＬ制御の維持に使用するための、約１ｇ〜約４ｇの超高純度Ｅ−ＥＰＡを含む医薬組成物であって、組成物を対象に投与するにあたり、対象が対照と比較して空腹時トリグリセリドの臨床的に有意な低下を示す、医薬組成物。

Claims (1)

  1. 実質的に明細書に記載された発明。
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