JP2020110070A - 免疫賦活用組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】哺乳動物の免疫を賦活する技術の提供。【解決手段】下記配列番号１で表される塩基配列からなるＲＮＡ、及び、下記配列番号２で表される塩基配列からなるＲＮＡからなる二本鎖ＲＮＡ。ただし、前記配列番号１で表される塩基配列と前記配列番号２で表される塩基配列とにおける（Ｎ）１２部分の各塩基は相補的であっても相補的でなくてもよく、前記配列番号１で表される塩基配列と前記配列番号２で表される塩基配列とにおける（Ｎ）５−１０部分の各塩基はすべて相補的な塩基であって、該（Ｎ）５−１０部分のＴｍ値は２０℃以上である。配列番号１：５’−ＵＵＧＵＣＡＵＡＵＧＧＡＣＡＡＧＵＣＣＡＡＧＡＣＵ（Ｎ）１２（Ｎ）５−１０−３’、配列番号２：５’−（Ｎ）５−１０（Ｎ）１２ＡＧＵＣＵＵＧＧＡＣＵＵＧＵＣＣＡＵＡＵＧＡＣＡＡ−３’【選択図】図２
Description
本発明は、免疫賦活用組成物に関する。
がんの診断や治療はいまも進歩を続けており、がん治療のための様々な医薬が開発されている。アンチセンス核酸を用いた核酸医薬もその一つである。例えば、悪性腫瘍を治療するための活性剤を分配する際に使用される組成物が開発されており、その悪性腫瘍の例として、肺、腎臓、膵臓、肝臓、骨、皮膚、腸（結腸）に位置する悪性腫瘍が挙げられている（特許文献１、２、３）。
本発明者らは、がんや腫瘍を治療するための様々な分子治療法の開発を行ってきた。
その一つとして、本発明者らは、不活性化したセンダイウイルス（hemagglutinating virus of Japan, HVJ）粒子をもとにして、遺伝子やsiRNAを導入することができるベクタ
ーHVJ envelope vector (HVJ-E)を開発し、HVJ-E自身が抗腫瘍効果を奏することを見出した（非特許文献１〜４）。特に、非特許文献１では、HVJ-Eがナチュラルキラー（NK）細
胞を活性化することを報告している。
また、本発明者らは、センダイウイルス由来ＲＮＡ（IVT-B2-RNA）が抗腫瘍免疫を活性化し、選択的にがん細胞の細胞死を誘導すること、また、これには、IVT-B2-RNAによるナチュラルキラー（NK）細胞の活性化が関与していることを報告している（非特許文献５）。
このように、がんや腫瘍の治療に有用な核酸医薬の開発が進められている。
その一つとして、本発明者らは、不活性化したセンダイウイルス（hemagglutinating virus of Japan, HVJ）粒子をもとにして、遺伝子やsiRNAを導入することができるベクタ
ーHVJ envelope vector (HVJ-E)を開発し、HVJ-E自身が抗腫瘍効果を奏することを見出した（非特許文献１〜４）。特に、非特許文献１では、HVJ-Eがナチュラルキラー（NK）細
胞を活性化することを報告している。
また、本発明者らは、センダイウイルス由来ＲＮＡ（IVT-B2-RNA）が抗腫瘍免疫を活性化し、選択的にがん細胞の細胞死を誘導すること、また、これには、IVT-B2-RNAによるナチュラルキラー（NK）細胞の活性化が関与していることを報告している（非特許文献５）。
このように、がんや腫瘍の治療に有用な核酸医薬の開発が進められている。
Cancer Res., 67:227-236 (2007)
Cancer Immunol. Immunother., 57:73-84 (2008)
Int. J. Cancer, 124: 2478-2487 (2009)
Int. J. Cancer, 126:1982-1991 (2010)
Mol. Therapy, 24(1):135-45 (2016)
本発明は、哺乳動物の免疫を賦活する技術の提供を課題とする。
本発明者らは鋭意検討した結果、非特許文献１に記載のIVT-B2-RNA配列の部分配列に基づいて作製した、所定の塩基配列からなる二本鎖ＲＮＡが、それが投与された哺乳動物の免疫を賦活することを見出し、本発明を完成させた。
本発明は以下に示すとおりである。
本発明は以下に示すとおりである。
〔１〕下記配列番号１で表される塩基配列からなるＲＮＡ、及び、下記配列番号２で表される塩基配列からなるＲＮＡからなる二本鎖ＲＮＡ。
ただし、前記配列番号１で表される塩基配列と前記配列番号２で表される塩基配列とにおける（Ｎ）１２部分の各塩基は相補的であっても相補的でなくてもよく、
前記配列番号１で表される塩基配列と前記配列番号２で表される塩基配列とにおける（Ｎ）５−１０部分の各塩基はすべて相補的な塩基であって、該（Ｎ）５−１０部分のＴｍ値は２０℃以上である。
配列番号１：5’- UUGUCAUAUGGACAAGUCCAAGACU(N)12(N)5-10 -3’
配列番号２：5’- (N)5-10(N)12AGUCUUGGACUUGUCCAUAUGACAA -3’
〔２〕前記（Ｎ）１２部分の各塩基がすべて相補的な塩基でない、〔１〕に記載の二本鎖ＲＮＡ。
〔３〕前記（Ｎ）１２部分の各塩基がすべて相補的な塩基である、〔１〕に記載の二本鎖ＲＮＡ。
〔４〕前記Ｔｍ値は２０℃である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の二本鎖ＲＮＡ。
〔５〕〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の二本鎖ＲＮＡを含む、免疫賦活用医薬。
〔６〕前記免疫賦活が、ナチュラルキラー細胞の活性化である、〔５〕に記載の医薬。
〔７〕〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の二本鎖ＲＮＡを含む、がん細胞又は腫瘍細胞の増殖を抑制するための医薬。
〔８〕下記配列番号１で表される塩基配列からなるＲＮＡ、及び、下記配列番号２で表される塩基配列からなるＲＮＡからなる、免疫賦活活性を有する、又はがん細胞若しくは腫瘍細胞の増殖を抑制する活性を有する、二本鎖ＲＮＡ又はその薬理学的に許容される塩。
ただし、前記配列番号１で表される塩基配列と前記配列番号２で表される塩基配列とにおける（Ｎ）１２部分の各塩基は相補的であっても相補的でなくてもよく、
前記配列番号１で表される塩基配列と前記配列番号２で表される塩基配列とにおける（Ｎ）５−１０部分の各塩基はすべて相補的な塩基であって、該（Ｎ）５−１０部分のＴｍ値は２０℃以上である。
配列番号１：5’- UUGUCAUAUGGACAAGUCCAAGACU(N)12(N)5-10 -3’
配列番号２：5’- (N)5-10(N)12AGUCUUGGACUUGUCCAUAUGACAA -3’
〔９〕注入器本体から、所定の構造物が注入対象内に挿入された状態での前記所定の構造物を介した注入を行うことなく、生体分子を含む溶液を前記注入対象に対して注入する注入器であって、
生体分子を含む溶液を収容する収容部と、
加圧された前記生体分子を含む溶液が流れ、前記注入対象に対して射出される射出口を有するノズル部と、
を備え、
前記生体分子を含む溶液が、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の二本鎖ＲＮＡを含む溶液、〔５〕〜〔７〕のいずれかに記載の医薬、又は〔８〕に記載の二本鎖ＲＮＡ若しくはその薬理学的に許容される塩を含む溶液である、
注入器。
ただし、前記配列番号１で表される塩基配列と前記配列番号２で表される塩基配列とにおける（Ｎ）１２部分の各塩基は相補的であっても相補的でなくてもよく、
前記配列番号１で表される塩基配列と前記配列番号２で表される塩基配列とにおける（Ｎ）５−１０部分の各塩基はすべて相補的な塩基であって、該（Ｎ）５−１０部分のＴｍ値は２０℃以上である。
配列番号１：5’- UUGUCAUAUGGACAAGUCCAAGACU(N)12(N)5-10 -3’
配列番号２：5’- (N)5-10(N)12AGUCUUGGACUUGUCCAUAUGACAA -3’
〔２〕前記（Ｎ）１２部分の各塩基がすべて相補的な塩基でない、〔１〕に記載の二本鎖ＲＮＡ。
〔３〕前記（Ｎ）１２部分の各塩基がすべて相補的な塩基である、〔１〕に記載の二本鎖ＲＮＡ。
〔４〕前記Ｔｍ値は２０℃である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の二本鎖ＲＮＡ。
〔５〕〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の二本鎖ＲＮＡを含む、免疫賦活用医薬。
〔６〕前記免疫賦活が、ナチュラルキラー細胞の活性化である、〔５〕に記載の医薬。
〔７〕〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の二本鎖ＲＮＡを含む、がん細胞又は腫瘍細胞の増殖を抑制するための医薬。
〔８〕下記配列番号１で表される塩基配列からなるＲＮＡ、及び、下記配列番号２で表される塩基配列からなるＲＮＡからなる、免疫賦活活性を有する、又はがん細胞若しくは腫瘍細胞の増殖を抑制する活性を有する、二本鎖ＲＮＡ又はその薬理学的に許容される塩。
ただし、前記配列番号１で表される塩基配列と前記配列番号２で表される塩基配列とにおける（Ｎ）１２部分の各塩基は相補的であっても相補的でなくてもよく、
前記配列番号１で表される塩基配列と前記配列番号２で表される塩基配列とにおける（Ｎ）５−１０部分の各塩基はすべて相補的な塩基であって、該（Ｎ）５−１０部分のＴｍ値は２０℃以上である。
配列番号１：5’- UUGUCAUAUGGACAAGUCCAAGACU(N)12(N)5-10 -3’
配列番号２：5’- (N)5-10(N)12AGUCUUGGACUUGUCCAUAUGACAA -3’
〔９〕注入器本体から、所定の構造物が注入対象内に挿入された状態での前記所定の構造物を介した注入を行うことなく、生体分子を含む溶液を前記注入対象に対して注入する注入器であって、
生体分子を含む溶液を収容する収容部と、
加圧された前記生体分子を含む溶液が流れ、前記注入対象に対して射出される射出口を有するノズル部と、
を備え、
前記生体分子を含む溶液が、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の二本鎖ＲＮＡを含む溶液、〔５〕〜〔７〕のいずれかに記載の医薬、又は〔８〕に記載の二本鎖ＲＮＡ若しくはその薬理学的に許容される塩を含む溶液である、
注入器。
本発明によれば、哺乳動物の免疫を賦活する技術を提供することができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の一態様は、下記配列番号１で表される塩基配列からなるＲＮＡ、及び、下記配列番号２で表される塩基配列からなるＲＮＡからなる二本鎖ＲＮＡである。
配列番号１：5’- UUGUCAUAUGGACAAGUCCAAGACU(N)12(N)5-10 -3’
配列番号２：5’- (N)5-10(N)12AGUCUUGGACUUGUCCAUAUGACAA -3’
本発明の一態様は、下記配列番号１で表される塩基配列からなるＲＮＡ、及び、下記配列番号２で表される塩基配列からなるＲＮＡからなる二本鎖ＲＮＡである。
配列番号１：5’- UUGUCAUAUGGACAAGUCCAAGACU(N)12(N)5-10 -3’
配列番号２：5’- (N)5-10(N)12AGUCUUGGACUUGUCCAUAUGACAA -3’
前記配列番号１で表される塩基配列と前記配列番号２で表される塩基配列とにおける（Ｎ）１２部分の各塩基は、当該二本鎖ＲＮＡが投与された哺乳動物の免疫を賦活する活性を有する限り、相補的な塩基であってもよいし、相補的な塩基でなくてもよい。
前記配列番号１で表される塩基配列における（Ｎ）１２部分の塩基配列は、前記配列番号１で表される塩基配列と前記配列番号２で表される塩基配列とが二本鎖ＲＮＡを成したときに、当該二本鎖ＲＮＡが投与された哺乳動物の免疫を賦活する活性を有する限り、特に制限されないが、好ましくは、下記配列番号３で表される塩基配列である。
配列番号３：5’- UCCAGGUACCGC -3’
配列番号３：5’- UCCAGGUACCGC -3’
このとき、前記配列番号１で表される塩基配列と前記配列番号２で表される塩基配列とにおける（Ｎ）１２部分の各塩基がすべて相補的な塩基である場合には、前記配列番号２で表される塩基配列の（Ｎ）１２部分の塩基配列は、下記配列番号４で表される塩基配列である。
配列番号４：5’- GCGGUACCUGGA -3’
配列番号４：5’- GCGGUACCUGGA -3’
また、前記配列番号１で表される塩基配列と前記配列番号２で表される塩基配列とにおける（Ｎ）１２部分の各塩基がすべて相補的な塩基でない場合、前記配列番号２で表される塩基配列の（Ｎ）１２部分の塩基配列としては、前記配列番号１で表される塩基配列と前記配列番号２で表される塩基配列とが二本鎖ＲＮＡを成したときに、当該二本鎖ＲＮＡが投与された哺乳動物の免疫を賦活する活性を有する限り、特に制限されないが、例えば、下記配列番号５で表される塩基配列が挙げられる。
配列番号５：5’- AUAUAUAAAUAU -3’
配列番号５：5’- AUAUAUAAAUAU -3’
本発明における「免疫賦活」とは、哺乳動物において、当該二本鎖ＲＮＡが投与されなかった場合よりも、当該二本鎖ＲＮＡが投与された場合の方が、免疫が賦活されることをいう。本明細書では、このような二本鎖ＲＮＡを、「哺乳動物の免疫を賦活する活性を有する二本鎖ＲＮＡ」や「免疫賦活活性を有する二本鎖ＲＮＡ」等と記載する。
本発明における「免疫賦活」とは、好ましくは、哺乳動物において、当該二本鎖ＲＮＡが投与されなかった場合よりも、当該二本鎖ＲＮＡが投与された場合の方が、ナチュラルキラー（NK）細胞が活性化していることをいう。
ナチュラルキラー（NK）細胞の活性化は、常法に従って確認することができる。例えば、ナチュラルキラー（NK）細胞活性化マーカーを抗原とした免疫染色法などで確認できる。具体的には、例えば、フローサイトメトリーなどがある。また、標的がん細胞とナチュラルキラー（NK）細胞とを共培養し、ナチュラルキラー（NK）細胞が、がん細胞を傷害する能力を測定するナチュラルキラー（NK）細胞傷害性解析を行うことで確認できる。当該免疫染色法は、当該二本鎖ＲＮＡ投与後の病理解析等においても行うことができる。例えば、摘出した組織に対して当該免疫染色法を用いて病理解析をすることができる。
ナチュラルキラー（NK）細胞の活性化は、常法に従って確認することができる。例えば、ナチュラルキラー（NK）細胞活性化マーカーを抗原とした免疫染色法などで確認できる。具体的には、例えば、フローサイトメトリーなどがある。また、標的がん細胞とナチュラルキラー（NK）細胞とを共培養し、ナチュラルキラー（NK）細胞が、がん細胞を傷害する能力を測定するナチュラルキラー（NK）細胞傷害性解析を行うことで確認できる。当該免疫染色法は、当該二本鎖ＲＮＡ投与後の病理解析等においても行うことができる。例えば、摘出した組織に対して当該免疫染色法を用いて病理解析をすることができる。
また、本発明における「免疫賦活」とは、好ましくは、がん又は腫瘍を有する哺乳動物において、当該二本鎖ＲＮＡが投与されなかった場合よりも、当該二本鎖ＲＮＡが投与された場合の方が、がん細胞又は腫瘍細胞の増殖が抑制されることをいう。がん細胞又は腫瘍細胞の増殖の抑制とは、腫瘍径の増大する速さが小さくなることであり、好ましくはその速さがゼロ又はゼロに近くなることである。腫瘍径は常法により測定することができる。
本発明における、がん細胞又は腫瘍細胞としては、例えば、皮膚がん（例えば、悪性黒
色腫）、大腸がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、腎がん、肝がん、膵がん、胃がん、子宮がん、喉頭がん、咽頭がん、舌がん、神経膠腫、網膜芽細胞腫、リンパ腫等における、がん細胞又は腫瘍細胞が挙げられる。
色腫）、大腸がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、腎がん、肝がん、膵がん、胃がん、子宮がん、喉頭がん、咽頭がん、舌がん、神経膠腫、網膜芽細胞腫、リンパ腫等における、がん細胞又は腫瘍細胞が挙げられる。
本発明における、「哺乳動物」とは、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、ハムスター（例えば、チャイニーズハムスターなど）、サル（例えば、アフリカミドリザルなど）等が挙げられる。
また、前記配列番号１で表される塩基配列と前記配列番号２で表される塩基配列とにおける（Ｎ）５−１０部分の各塩基はすべて相補的な塩基である。
前記配列番号１で表される塩基配列における（Ｎ）５−１０部分の塩基配列は、好ましくは、下記配列で表される塩基配列である。
配列：5’- UUCUGCA -3’
前記配列番号１で表される塩基配列における（Ｎ）５−１０部分の塩基配列は、好ましくは、下記配列で表される塩基配列である。
配列：5’- UUCUGCA -3’
このとき、前記配列番号２で表される塩基配列における（Ｎ）５−１０部分の塩基配列は、下記配列で表される塩基配列である。
配列：5’- UGCAGAA -3’
配列：5’- UGCAGAA -3’
また、当該（Ｎ）５−１０部分のＴｍ値は、当該二本鎖ＲＮＡが投与された哺乳動物の免疫を賦活する活性を有する限り、通常２０℃以上であり、好ましくは２０℃である。一方で上限は、当該二本鎖ＲＮＡが投与された哺乳動物の免疫を賦活する活性を有する限り特に制限されないが、例えば、５０℃以下である。
配列番号１で表される塩基配列からなるＲＮＡ、及び、配列番号２で表される塩基配列ともに、公知の遺伝子工学的手法や分子生物学的手法により製造することができる。また、核酸合成により製造してもよい。
本発明の他の態様は、前記二本鎖ＲＮＡを含む、免疫賦活用医薬である。
上記の通り、哺乳動物において、当該二本鎖ＲＮＡが投与されなかった場合よりも、当該二本鎖ＲＮＡが投与された場合の方が、ナチュラルキラー（NK）細胞が活性化していることから、本態様の医薬は、ナチュラルキラー（NK）細胞の活性化によって治療され得る疾患の治療に使用することができる。例えば、がん又は腫瘍の治療が挙げられる。
上記の通り、哺乳動物において、当該二本鎖ＲＮＡが投与されなかった場合よりも、当該二本鎖ＲＮＡが投与された場合の方が、ナチュラルキラー（NK）細胞が活性化していることから、本態様の医薬は、ナチュラルキラー（NK）細胞の活性化によって治療され得る疾患の治療に使用することができる。例えば、がん又は腫瘍の治療が挙げられる。
また、がん又は腫瘍を有する哺乳動物において、当該二本鎖ＲＮＡが投与されなかった場合よりも、当該二本鎖ＲＮＡが投与された場合の方が、がん細胞又は腫瘍細胞の増殖が抑制されることから、本態様の医薬は、がん細胞又は腫瘍細胞の増殖が抑制されることによって治療され得る疾患の治療に使用することができる。例えば、がん又は腫瘍の治療が挙げられる。
がん又は腫瘍とは、例えば、皮膚がん（例えば、悪性黒色腫）、大腸がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、腎がん、肝がん、膵がん、胃がん、子宮がん、喉頭がん、咽頭がん、舌がん、神経膠腫、網膜芽細胞腫、リンパ腫等が挙げられる。
本態様の医薬は、有効成分として前記二本鎖ＲＮＡを単独で用いて製剤化してもよいし、前記二本鎖ＲＮＡに加えて、公知の薬理学的に許容される担体等と配合するという公知の製剤化方法を採用することで製剤化してもよい。
製剤素材としては、例えば、界面活性剤、賦形剤、着色料、着香料、保存料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張化剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤等が挙げられる。
また、公知の担体が使用できる。具体的には、軽質無水ケイ酸、乳糖、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、白糖、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等が挙げられる。
本態様の医薬は、粉末状でも液状でもよく、それら以外にも適当な剤形が選択できる。液状の場合、本態様の医薬全量に対する前記二本鎖ＲＮＡの含有量は、当該二本鎖ＲＮＡが投与された哺乳動物の免疫を賦活する活性を有する限り特段限定されないが、溶解や保存等の都合から、前記二本鎖ＲＮＡとして、総量で、好ましくは1 μg以上、より好まし
くは2 μg以上、さらに好ましくは3 μg以上であり、一方で、好ましくは6 μg以下、よ
り好ましくは5 μg以下、さらに好ましくは4 μg以下である。尚、液体として用いる場合の濃度は適宜調整すればよい。
くは2 μg以上、さらに好ましくは3 μg以上であり、一方で、好ましくは6 μg以下、よ
り好ましくは5 μg以下、さらに好ましくは4 μg以下である。尚、液体として用いる場合の濃度は適宜調整すればよい。
本態様の医薬の哺乳動物への適用方法は、経口投与でも非経口投与でもよいが、好ましくは非経口投与であり、さらに好ましくは注射投与である。注射投与としては、例えば、腹腔内注射、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等が挙げられ、これにより全身または局部的に投与できる。また、患者の年齢、症状により適宜投与方法を選択することができる。
投与量は、患者の年齢、体重、症状、投与経路、投与スケジュール、製剤形態、免疫賦活活性の強さなどにより適宜選択できる。例えば、１日に投与する量を、１日に１回で投与してもよいし、数回に分けて投与してもよい。
本発明の他の態様は、下記配列番号１で表される塩基配列からなるＲＮＡ、及び、下記配列番号２で表される塩基配列からなるＲＮＡからなる、免疫賦活活性を有する、又はがん細胞若しくは腫瘍細胞の増殖を抑制する活性を有する、二本鎖ＲＮＡ又はその薬理学的に許容される塩である。
ただし、前記配列番号１で表される塩基配列と前記配列番号２で表される塩基配列とにおける（Ｎ）１２部分の各塩基は相補的であっても相補的でなくてもよく、
前記配列番号１で表される塩基配列と前記配列番号２で表される塩基配列とにおける（Ｎ）５−１０部分の各塩基はすべて相補的な塩基であって、該（Ｎ）５−１０部分のＴｍ値は２０℃以上である。
配列番号１：5’- UUGUCAUAUGGACAAGUCCAAGACU(N)12(N)5-10 -3’
配列番号２：5’- (N)5-10(N)12AGUCUUGGACUUGUCCAUAUGACAA -3’
詳細は、前記態様の説明を援用する。
ただし、前記配列番号１で表される塩基配列と前記配列番号２で表される塩基配列とにおける（Ｎ）１２部分の各塩基は相補的であっても相補的でなくてもよく、
前記配列番号１で表される塩基配列と前記配列番号２で表される塩基配列とにおける（Ｎ）５−１０部分の各塩基はすべて相補的な塩基であって、該（Ｎ）５−１０部分のＴｍ値は２０℃以上である。
配列番号１：5’- UUGUCAUAUGGACAAGUCCAAGACU(N)12(N)5-10 -3’
配列番号２：5’- (N)5-10(N)12AGUCUUGGACUUGUCCAUAUGACAA -3’
詳細は、前記態様の説明を援用する。
薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸（例えば、無機酸、有機酸）や、塩基（例えば、アルカリ金属塩）などとの塩が用いられ、薬理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩などが挙げられる。これらの薬理学的に許容される塩は公知の方法で製造することができる。
また、本発明は、下記の他の態様を含む。
〔１〕免疫賦活用医薬の製造における、二本鎖ＲＮＡの使用。
〔２〕免疫賦活のための、二本鎖ＲＮＡの使用。
〔３〕免疫賦活に用いられる、二本鎖ＲＮＡ。
〔４〕免疫賦活によって治療され得る疾患の治療に用いられる、二本鎖ＲＮＡ。
〔５〕二本鎖ＲＮＡ又は免疫賦活用医薬を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物の免疫を賦活する方法。
〔６〕二本鎖ＲＮＡ又は免疫賦活用医薬を哺乳動物に投与する段階を含む、免疫賦活によって治療され得る疾患の治療方法。
〔７〕がん細胞又は腫瘍細胞の増殖を抑制するための医薬の製造における、二本鎖ＲＮＡの使用。
〔８〕がん細胞又は腫瘍細胞の増殖を抑制するための、二本鎖ＲＮＡの使用。
〔９〕がん細胞又は腫瘍細胞の増殖を抑制に用いられる、二本鎖ＲＮＡ。
〔１０〕がん細胞又は腫瘍細胞の増殖を抑制することによって治療され得る疾患の治療に用いられる、二本鎖ＲＮＡ。
〔１１〕二本鎖ＲＮＡ又はがん細胞若しくは腫瘍細胞の増殖を抑制するための医薬を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物のがん細胞又は腫瘍細胞の増殖を抑制する方法。
〔１２〕二本鎖ＲＮＡ又はがん細胞若しくは腫瘍細胞の増殖を抑制するための医薬を哺乳動物に投与する段階を含む、がん細胞又は腫瘍細胞の増殖を抑制することによって治療され得る疾患の治療方法。
〔１〕免疫賦活用医薬の製造における、二本鎖ＲＮＡの使用。
〔２〕免疫賦活のための、二本鎖ＲＮＡの使用。
〔３〕免疫賦活に用いられる、二本鎖ＲＮＡ。
〔４〕免疫賦活によって治療され得る疾患の治療に用いられる、二本鎖ＲＮＡ。
〔５〕二本鎖ＲＮＡ又は免疫賦活用医薬を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物の免疫を賦活する方法。
〔６〕二本鎖ＲＮＡ又は免疫賦活用医薬を哺乳動物に投与する段階を含む、免疫賦活によって治療され得る疾患の治療方法。
〔７〕がん細胞又は腫瘍細胞の増殖を抑制するための医薬の製造における、二本鎖ＲＮＡの使用。
〔８〕がん細胞又は腫瘍細胞の増殖を抑制するための、二本鎖ＲＮＡの使用。
〔９〕がん細胞又は腫瘍細胞の増殖を抑制に用いられる、二本鎖ＲＮＡ。
〔１０〕がん細胞又は腫瘍細胞の増殖を抑制することによって治療され得る疾患の治療に用いられる、二本鎖ＲＮＡ。
〔１１〕二本鎖ＲＮＡ又はがん細胞若しくは腫瘍細胞の増殖を抑制するための医薬を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物のがん細胞又は腫瘍細胞の増殖を抑制する方法。
〔１２〕二本鎖ＲＮＡ又はがん細胞若しくは腫瘍細胞の増殖を抑制するための医薬を哺乳動物に投与する段階を含む、がん細胞又は腫瘍細胞の増殖を抑制することによって治療され得る疾患の治療方法。
本発明の他の態様は、注入器本体から、所定の構造物が注入対象内に挿入された状態での前記所定の構造物を介した注入を行うことなく、生体分子を含む溶液を前記注入対象に対して注入する注入器であって、生体分子を含む溶液を収容する収容部と、加圧された前記生体分子を含む溶液が流れ、前記注入対象に対して射出される射出口を有するノズル部と、を備え、前記生体分子を含む溶液が、前記二本鎖ＲＮＡを含む溶液、前記医薬、又は前記二本鎖ＲＮＡ若しくはその薬理学的に許容される塩を含む溶液である、注入器である。
本態様における注入器は、注入器本体から、所定の構造物が注入対象内に挿入された状態での前記所定の構造物を介した注入を行うことなく、生体分子を含む溶液を前記注入対象に対して注入するものである。該注入器は、例えば、注入器本体から注入対象までの距離が大きい場合等に、生体分子を含む溶液を注入器本体から注入対象まで誘導するもの、例えば、カテーテル等のような所定の構造物を含んでもよい。したがって、該注入器とは、そのような所定の構造物を含んでも含まなくてもよいが、所定の構造物を含む場合には、該所定の構造物が注入対象内に挿入された状態で生体分子を含む溶液が該注入対象に注入されるものではない。
本態様における注入器において、生体分子を含む溶液を加圧するための駆動部は特に制限されない。加圧は、例えば、圧縮ガスの圧力が解放される際に生じる圧力によってもよいし、点火装置によって点火される火薬の燃焼により生じる圧力によってもよい。また、電磁力を用いた加圧、例えば、リニア電磁アクチュエータによる加圧によってもよい。好ましくは、少なくとも、点火装置によって点火される火薬の燃焼により生じる圧力を用いる態様であり、さらには、上記他の２つの加圧態様のいずれか、または両者と併用してもよい。
加圧として、点火装置によって点火される火薬の燃焼により生じる圧力を用いる態様を採用する場合、火薬としては、例えば、ジルコニウムと過塩素酸カリウムを含む火薬（ＺＰＰ）、水素化チタンと過塩素酸カリウムを含む火薬（ＴＨＰＰ）、チタンと過塩素酸カリウムを含む火薬（ＴｉＰＰ）、アルミニウムと過塩素酸カリウムを含む火薬（ＡＰＰ）、アルミニウムと酸化ビスマスを含む火薬（ＡＢＯ）、アルミニウムと酸化モリブデンを含む火薬（ＡＭＯ）、アルミニウムと酸化銅を含む火薬（ＡＣＯ）、アルミニウムと酸化鉄を含む火薬（ＡＦＯ）のうち何れか一つの火薬、又はこれらのうち複数の組み合わせからなる火薬であってもよい。これらの火薬の特徴としては、その燃焼生成物が高温状態では気体であっても常温では気体成分を含まないため、点火後燃焼生成物が直ちに凝縮を行
う。
また、ガス発生剤の発生エネルギーを射出エネルギーとして利用する場合、ガス発生剤としては、シングルベース無煙火薬や、エアバッグ用ガス発生器やシートベルトプリテンショナ用ガス発生器に使用されている各種ガス発生剤を用いることも可能である。
加圧として、点火装置によって点火される火薬の燃焼により生じる圧力を用いる態様を採用する場合、火薬としては、例えば、ジルコニウムと過塩素酸カリウムを含む火薬（ＺＰＰ）、水素化チタンと過塩素酸カリウムを含む火薬（ＴＨＰＰ）、チタンと過塩素酸カリウムを含む火薬（ＴｉＰＰ）、アルミニウムと過塩素酸カリウムを含む火薬（ＡＰＰ）、アルミニウムと酸化ビスマスを含む火薬（ＡＢＯ）、アルミニウムと酸化モリブデンを含む火薬（ＡＭＯ）、アルミニウムと酸化銅を含む火薬（ＡＣＯ）、アルミニウムと酸化鉄を含む火薬（ＡＦＯ）のうち何れか一つの火薬、又はこれらのうち複数の組み合わせからなる火薬であってもよい。これらの火薬の特徴としては、その燃焼生成物が高温状態では気体であっても常温では気体成分を含まないため、点火後燃焼生成物が直ちに凝縮を行
う。
また、ガス発生剤の発生エネルギーを射出エネルギーとして利用する場合、ガス発生剤としては、シングルベース無煙火薬や、エアバッグ用ガス発生器やシートベルトプリテンショナ用ガス発生器に使用されている各種ガス発生剤を用いることも可能である。
本態様における注入器では、充填室には当初から生体分子を含む溶液が収容されているのではなく、射出口を有するノズルを介して生体分子を含む溶液を充填室内に吸引することにより収容する。このように、充填室への充填操作を必要とする構成を採用することで、必要とする任意の生体分子を含む溶液を注入対象に注入することが可能となる。そのため、該注入器では、シリンジ部は着脱可能に構成されている。
以下に、図面を参照して本態様における注入器の例として、注射器１（無針注射器）について説明する。なお、以下の実施形態の構成は例示であり、本態様における注入器はこの実施の形態の構成に限定されるものではない。なお、注射器１の長手方向における相対的な位置関係を表す用語として、「先端側」及び「基端側」を用いる。当該「先端側」は、後述する注射器１の先端寄り、すなわち射出口３１ａ寄りの位置を表し、当該「基端側」は、注射器１の長手方向において「先端側」とは反対側の方向、すなわち駆動部７側の方向を表している。また、本例示は、点火装置によって点火される火薬の燃焼エネルギーを射出エネルギーとして、また、医薬（注射薬）を、生体分子を含む溶液として用いる例示であるが、本態様はこれに限定されるものではない。
（注射器１の構成）
図１は、注射器１の概略構成を示す図であり、注射器１のその長手方向に沿った断面図でもある。注射器１は、シリンジ部３とプランジャ４とで構成されるサブ組立体と、注射器本体６とピストン５と駆動部７とで構成されるサブ組立体とが一体に組み立てられた注射器組立体１０が、ハウジング（注射器ハウジング）２に取り付けられることで構成される。
図１は、注射器１の概略構成を示す図であり、注射器１のその長手方向に沿った断面図でもある。注射器１は、シリンジ部３とプランジャ４とで構成されるサブ組立体と、注射器本体６とピストン５と駆動部７とで構成されるサブ組立体とが一体に組み立てられた注射器組立体１０が、ハウジング（注射器ハウジング）２に取り付けられることで構成される。
上記の通り、注射器組立体１０は、ハウジング２に対して脱着自在となるように構成されている。注射器組立体１０に含まれるシリンジ部３とプランジャ４との間に形成される充填室３２には医薬（注射薬）が充填され、そして、当該注射器組立体１０は、医薬（注射薬）の射出を行う度に使い捨てられるユニットである。一方で、ハウジング２側には、注射器組立体１０の駆動部７に含まれる点火器７１に電力供給するバッテリ９が含まれている。バッテリ９からの電力供給は、ユーザがハウジング２に設けられたボタン８を押下する操作を行うことで、配線を介してハウジング２側の電極と、注射器組立体１０の駆動部７側の電極との間で行われることになる。なお、ハウジング２側の電極と注射器組立体１０の駆動部７側の電極とは、注射器組立体１０がハウジング２に取り付けられると、自動的に接触するように両電極の形状および位置が設計されている。またハウジング２は、バッテリ９に駆動部７に供給し得る電力が残っている限りにおいて、繰り返し使用することができるユニットである。なお、ハウジング２においては、バッテリ９の電力が無くなった場合には、バッテリ９のみを交換しハウジング２は引き続き使用してもよい。
また、図１に示す注射器本体６内には、特に追加的な火薬成分は配置されていないが、ピストン５を介して医薬（注射薬）にかける圧力推移を調整するために、点火器７１での火薬燃焼によって生じる燃焼生成物によって燃焼しガスを発生させるガス発生剤等を、点火器７１内や注射器本体６の貫通孔内に配置することもできる。点火器７１内にガス発生剤を配置する構成は、国際公開公報０１−０３１２８２号や特開２００３−２５９５０号公報等に開示されているように既に公知の技術である。また、ガス発生剤の一例としては、ニトロセルロース９８質量％、ジフェニルアミン０．８質量％、硫酸カリウム１．２質量％からなるシングルベース無煙火薬が挙げられる。また、エアバッグ用ガス発生器やシ
ートベルトプリテンショナ用ガス発生器に使用されている各種ガス発生剤を用いることも可能である。貫通孔内に配置されるときのガス発生剤の寸法や大きさ、形状、特に表面形状を調整することで、該ガス発生剤の燃焼完了時間を変化させることが可能であり、これにより、医薬（注射薬）にかける圧力推移を所望の推移、すなわち注入対象に医薬（注射薬）が適切に注入され得る推移とすることができる。本態様では、必要に応じて使用されるガス発生剤なども駆動部７に含まれるものとする。
ートベルトプリテンショナ用ガス発生器に使用されている各種ガス発生剤を用いることも可能である。貫通孔内に配置されるときのガス発生剤の寸法や大きさ、形状、特に表面形状を調整することで、該ガス発生剤の燃焼完了時間を変化させることが可能であり、これにより、医薬（注射薬）にかける圧力推移を所望の推移、すなわち注入対象に医薬（注射薬）が適切に注入され得る推移とすることができる。本態様では、必要に応じて使用されるガス発生剤なども駆動部７に含まれるものとする。
以下に実施例を用いて本発明の具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
〔実施例１〕
（RNAの調製）
下記配列番号６で表される塩基配列からなるRNA、及び下記配列番号７で表される塩基
配列からなるRNAの合成を、GeneDesign,Incに委託し、取得した。
尚、下記配列番号６で表される塩基配列と下記配列番号７で表される塩基配列とは、（Ｎ）１２部分の各塩基がすべて相補的な塩基でない配列であり、（Ｎ）５−１０部分のＴｍ値は２０℃である配列である。
配列番号６：5’- UUGUCAUAUGGACAAGUCCAAGACUUCCAGGUACCGCUUCUGCA -3’
配列番号７：5’- UGCAGAAAUAUAUAAAUAUAGUCUUGGACUUGUCCAUAUGACAA -3’
（RNAの調製）
下記配列番号６で表される塩基配列からなるRNA、及び下記配列番号７で表される塩基
配列からなるRNAの合成を、GeneDesign,Incに委託し、取得した。
尚、下記配列番号６で表される塩基配列と下記配列番号７で表される塩基配列とは、（Ｎ）１２部分の各塩基がすべて相補的な塩基でない配列であり、（Ｎ）５−１０部分のＴｍ値は２０℃である配列である。
配列番号６：5’- UUGUCAUAUGGACAAGUCCAAGACUUCCAGGUACCGCUUCUGCA -3’
配列番号７：5’- UGCAGAAAUAUAUAAAUAUAGUCUUGGACUUGUCCAUAUGACAA -3’
（RNAのアニーリング）
配列番号６で表される塩基配列からなるRNA、及び配列番号７で表される塩基配列から
なるRNAからなる二本鎖RNAを調製した。具体的には、配列番号６で表される塩基配列からなるRNA又は配列番号７で表される塩基配列からなるRNAをPBSに溶解した（終濃度0.1 μg/μl）。そこへ他方のRNAを等量混合し、ヒートブロックを用いて95℃で5分間加熱し、そのまま放置して室温まで温度が下がるのを待った。その後、使用まで-20℃で保存した。
配列番号６で表される塩基配列からなるRNA、及び配列番号７で表される塩基配列から
なるRNAからなる二本鎖RNAを調製した。具体的には、配列番号６で表される塩基配列からなるRNA又は配列番号７で表される塩基配列からなるRNAをPBSに溶解した（終濃度0.1 μg/μl）。そこへ他方のRNAを等量混合し、ヒートブロックを用いて95℃で5分間加熱し、そのまま放置して室温まで温度が下がるのを待った。その後、使用まで-20℃で保存した。
（マウス悪性黒色腫B16F10株の培養）
マウス悪性黒色腫B16F10株（以下、「B16F10細胞」と称することがある。）は、ATCC（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（住所：12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852, United States of America））から入手した。B16F10細胞は、37℃、５％C02インキュベーター内にて、10%FBS含有DMEM培地（Code #. 08458-16, ナカラ
イテスク）を用いて常法に従って培養した。
マウス悪性黒色腫B16F10株（以下、「B16F10細胞」と称することがある。）は、ATCC（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（住所：12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852, United States of America））から入手した。B16F10細胞は、37℃、５％C02インキュベーター内にて、10%FBS含有DMEM培地（Code #. 08458-16, ナカラ
イテスク）を用いて常法に従って培養した。
（腫瘍細胞の増殖抑制試験）
C57BL/6NJclマウス（雌性、7週齢）の背部皮内にマウス悪性黒色腫（B16F10細胞）を1.0×106cells/50μl播種し、皮内腫瘍の長径が5 mmに達したところで二本鎖RNAの投与を開始した。30 μl (0.1 μg/μl)の二本鎖RNAを注入器に充填し、背部皮内に播種したB16F10細胞に由来する腫瘍に直接投与した。尚、該注入器は、図１に記載された注入器であり
、点火薬であるZPPが30 mgの条件にセットされたものである。当該二本鎖RNAは、0, 2, 4日の3回投与し、投与日及び投与後1日置きに14日まで腫瘍径を計測し、腫瘍の容積を算出した。
C57BL/6NJclマウス（雌性、7週齢）の背部皮内にマウス悪性黒色腫（B16F10細胞）を1.0×106cells/50μl播種し、皮内腫瘍の長径が5 mmに達したところで二本鎖RNAの投与を開始した。30 μl (0.1 μg/μl)の二本鎖RNAを注入器に充填し、背部皮内に播種したB16F10細胞に由来する腫瘍に直接投与した。尚、該注入器は、図１に記載された注入器であり
、点火薬であるZPPが30 mgの条件にセットされたものである。当該二本鎖RNAは、0, 2, 4日の3回投与し、投与日及び投与後1日置きに14日まで腫瘍径を計測し、腫瘍の容積を算出した。
〔実施例２〕
二本鎖RNAとして、下記配列番号８で表される塩基配列からなるRNA、及び下記配列番号９で表される塩基配列からなるRNAからなる二本鎖RNAを用いたこと以外は、実施例１と同様にした。
尚、下記配列番号８で表される塩基配列と、下記配列番号９で表される塩基配列とは、（Ｎ）１２部分の各塩基がすべて相補的な塩基である配列であり、（Ｎ）５−１０部分の
Ｔｍ値は２０℃である配列である。
配列番号８：5’- UUGUCAUAUGGACAAGUCCAAGACUUCCAGGUACCGCUUCUGCA -3’
配列番号９：5’- UGCAGAAGCGGUACCUGGAAGUCUUGGACUUGUCCAUAUGACAA -3’
二本鎖RNAとして、下記配列番号８で表される塩基配列からなるRNA、及び下記配列番号９で表される塩基配列からなるRNAからなる二本鎖RNAを用いたこと以外は、実施例１と同様にした。
尚、下記配列番号８で表される塩基配列と、下記配列番号９で表される塩基配列とは、（Ｎ）１２部分の各塩基がすべて相補的な塩基である配列であり、（Ｎ）５−１０部分の
Ｔｍ値は２０℃である配列である。
配列番号８：5’- UUGUCAUAUGGACAAGUCCAAGACUUCCAGGUACCGCUUCUGCA -3’
配列番号９：5’- UGCAGAAGCGGUACCUGGAAGUCUUGGACUUGUCCAUAUGACAA -3’
〔参考例１〕
凍結HVJ (10，000 HAU)を溶解後、99 ｍJ/cm2のUV照射にて不活性化を行った。この不
活化HVJ-E溶液を遠心（20,400 g, 10 min, 4 ℃）した後、上清を取り除き、ペレット（HVJ-E）をPBS (150 μl)に懸濁して調製した（2,000 HAU/30 μl）。このように調製したHVJ-E溶液を用いたこと以外は、実施例１と同様にした。
凍結HVJ (10，000 HAU)を溶解後、99 ｍJ/cm2のUV照射にて不活性化を行った。この不
活化HVJ-E溶液を遠心（20,400 g, 10 min, 4 ℃）した後、上清を取り除き、ペレット（HVJ-E）をPBS (150 μl)に懸濁して調製した（2,000 HAU/30 μl）。このように調製したHVJ-E溶液を用いたこと以外は、実施例１と同様にした。
〔比較例１〕
二本鎖RNAの代わりにPBSを用いたこと以外は、実施例１と同様にした。
二本鎖RNAの代わりにPBSを用いたこと以外は、実施例１と同様にした。
〔結果〕
腫瘍径を示したグラフを図２に示す。比較例１では日数とともに腫瘍径が増大したが、実施例１、実施例２では、参考例１と同等に腫瘍径の増大を抑制し、かつ、いずれの場合も比較例１との間で顕著な差を示した。
腫瘍径を示したグラフを図２に示す。比較例１では日数とともに腫瘍径が増大したが、実施例１、実施例２では、参考例１と同等に腫瘍径の増大を抑制し、かつ、いずれの場合も比較例１との間で顕著な差を示した。
１・・・・注射器
２・・・・ハウジング
３・・・・シリンジ部
４・・・・プランジャ
５・・・・ピストン
６・・・・注射器本体
７・・・・駆動部
８・・・・ボタン
９・・・・バッテリ
１０・・・・注射器組立体
３１・・・・ノズル部
３１ａ・・・射出口
３２・・・・充填室
７１・・・・点火器
２・・・・ハウジング
３・・・・シリンジ部
４・・・・プランジャ
５・・・・ピストン
６・・・・注射器本体
７・・・・駆動部
８・・・・ボタン
９・・・・バッテリ
１０・・・・注射器組立体
３１・・・・ノズル部
３１ａ・・・射出口
３２・・・・充填室
７１・・・・点火器
Claims (9)
- 下記配列番号１で表される塩基配列からなるＲＮＡ、及び、下記配列番号２で表される塩基配列からなるＲＮＡからなる二本鎖ＲＮＡ。
ただし、前記配列番号１で表される塩基配列と前記配列番号２で表される塩基配列とにおける（Ｎ）１２部分の各塩基は相補的であっても相補的でなくてもよく、
前記配列番号１で表される塩基配列と前記配列番号２で表される塩基配列とにおける（Ｎ）５−１０部分の各塩基はすべて相補的な塩基であって、該（Ｎ）５−１０部分のＴｍ値は２０℃以上である。
配列番号１：5’- UUGUCAUAUGGACAAGUCCAAGACU(N)12(N)5-10 -3’
配列番号２：5’- (N)5-10(N)12AGUCUUGGACUUGUCCAUAUGACAA -3’ - 前記（Ｎ）１２部分の各塩基がすべて相補的な塩基でない、請求項１に記載の二本鎖ＲＮＡ。
- 前記（Ｎ）１２部分の各塩基がすべて相補的な塩基である、請求項１に記載の二本鎖ＲＮＡ。
- 前記Ｔｍ値は２０℃である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の二本鎖ＲＮＡ。
- 請求項１〜４のいずれか１項に記載の二本鎖ＲＮＡを含む、免疫賦活用医薬。
- 前記免疫賦活が、ナチュラルキラー細胞の活性化である、請求項５に記載の医薬。
- 請求項１〜４のいずれか１項に記載の二本鎖ＲＮＡを含む、がん細胞又は腫瘍細胞の増殖を抑制するための医薬。
- 下記配列番号１で表される塩基配列からなるＲＮＡ、及び、下記配列番号２で表される塩基配列からなるＲＮＡからなる、免疫賦活活性を有する、又はがん細胞若しくは腫瘍細胞の増殖を抑制する活性を有する、二本鎖ＲＮＡ又はその薬理学的に許容される塩。
ただし、前記配列番号１で表される塩基配列と前記配列番号２で表される塩基配列とにおける（Ｎ）１２部分の各塩基は相補的であっても相補的でなくてもよく、
前記配列番号１で表される塩基配列と前記配列番号２で表される塩基配列とにおける（Ｎ）５−１０部分の各塩基はすべて相補的な塩基であって、該（Ｎ）５−１０部分のＴｍ値は２０℃以上である。
配列番号１：5’- UUGUCAUAUGGACAAGUCCAAGACU(N)12(N)5-10 -3’
配列番号２：5’- (N)5-10(N)12AGUCUUGGACUUGUCCAUAUGACAA -3’ - 注入器本体から、所定の構造物が注入対象内に挿入された状態での前記所定の構造物を介した注入を行うことなく、生体分子を含む溶液を前記注入対象に対して注入する注入器であって、
生体分子を含む溶液を収容する収容部と、
加圧された前記生体分子を含む溶液が流れ、前記注入対象に対して射出される射出口を有するノズル部と、
を備え、
前記生体分子を含む溶液が、請求項１〜４のいずれか１項に記載の二本鎖ＲＮＡを含む溶液、請求項５〜７のいずれか１項に記載の医薬、又は請求項８に記載の二本鎖ＲＮＡ若しくはその薬理学的に許容される塩を含む溶液である、
注入器。
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| WO2017115869A1 (ja) * | 2015-12-28 | 2017-07-06 | 株式会社ダイセル | 射出装置 |
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