JP2020037526A - 脳機能を改善するための組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、脳機能の改善又は脳由来神経栄養因子の産生促進のためにヒトに経口投与される新規組成物を提供することを目的とする。
【解決手段】本発明は、脳機能の改善又は脳由来神経栄養因子の産生促進のためにヒトに経口投与される組成物であって、白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペーストを含有する組成物を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、脳機能の改善又は脳由来神経栄養因子の産生促進のためにヒトに経口投与される組成物に関する。

２０１２年に厚生労働省によって発表された、日本における認知症及び軽度認知障害（ＭＣＩ：Mild Cognitive Impairment）の推計患者数は、それぞれ、４６２万人及び４００万人であり、その割合は、年々増加すると推定されている。

認知症は、生活を営む上で不可欠な基本的行動（食事、更衣、移動、排泄、整容、入浴等）である日常生活動作（ＡＤＬ：Activities of Daily Living）の障害の主要因であり、高齢者の生活の質を大きく低下させる。したがって、認知症の予防又は治療は、社会的に重要な課題である。

ＭＣＩは正常加齢と認知症との限界領域であり、ＭＣＩ高齢者の約半数が５年以内にアルツハイマー型認知症（ＡＤ）に移行することが知られている。一方、ＭＣＩ高齢者の中には正常認知機能に回復する者も含まれている。したがって、ＡＤの予防、発症遅延化又は治療のために、ＭＣＩ高齢者への介入は重要である。

脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ：Brain-Derived Neurotrophic Factor）は、神経栄養因子ファミリーの一つとして知られる分泌性タンパク質である。ＢＤＮＦは、ニューロン、グリア、マイクログリア、アストロサイト等において、プレプロＢＤＮＦからプロＢＤＮＦに変換される。そして、プロＢＤＮＦは、成熟型ＢＤＮＦに変換される。成熟型ＢＤＮＦは１１９個のアミノ酸からなる分泌性タンパク質であり、ホモ２量体として存在する。成熟型ＢＤＮＦが、分泌され、受容体型チロシンキナーゼであるＴｒｋＢ受容体に結合することにより、長期増強（long-term potentiation）が生じ、神経新生、神経発達、シナプス新生等が生じることが知られている。

ＢＤＮＦが、脳機能、特に、認知機能と関連することは、複数の研究で示されている（非特許文献１）。例えば、ＢＤＮＦは高齢期に低下し、ＢＤＮＦの低下は認知機能の低下及びＭＣＩの発症と関連していること（非特許文献２）、認知症患者ではＢＤＮＦの血清濃度が低下しており、認知症患者の重症度はＢＤＮＦの血清濃度と相関関係にあること（非特許文献３）等が報告されている。また、うつ病患者ではＢＤＮＦの血清濃度が低下するが、抗うつ薬が奏功することにより低下した血清濃度が回復することが報告されている（非特許文献４）。したがって、ＢＤＮＦの産生促進は、脳機能の改善、特に、ＢＤＮＦの低下に起因する脳機能の低下（例えば、認知機能の低下等）、症状（例えば、認知機能障害、うつ症状等）又は疾患（例えば、ＭＣＩ、認知症、うつ病等）の予防又は治療に有効であると考えられる。

なお、ＢＤＮＦが血液脳関門を通過すること（非特許文献５）、マウスにおいて大脳皮質ＢＤＮＦ量と血清ＢＤＮＦ濃度が強い正の相関を示すこと（非特許文献６）、脳脊髄液中ＢＤＮＦ濃度と血清ＢＤＮＦ濃度が相関を示すこと（非特許文献７）等が報告されていることから、ＢＤＮＦの血清濃度は、ＢＤＮＦの脳内レベル（ＢＤＮＦの産生レベル）を反映していると考えられる。

柳本広二ら，洛和会病院医学雑誌，Ｖｏｌ．２８：７−２４，２０１７ 島田裕之ら，地域在住高齢者における軽度認知障害および認知機能低下の関連要因の探索 長寿医療研究開発費 平成２４年度 総括研究報告，２０１２ Ｌａｓｋｅ Ｃ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ．１１３（９）：１２１７−２４，２００６ 精神経誌，１１２（１０）：９８２−９８５，２０１０ Ｐａｎ Ｗ，Ｂａｎｋ ＷＡ，Ｆａｓｏｌｄ ＭＢ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３７：１５５３−１５６１，１９９８ Ｋａｒｅｇｅ Ｆ，Ｓｃｈｗａｌｄ Ｍ，Ｃｉｓｓｅ Ｍ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ，３２８：２６１−２６４，２００２ Ｐｉｌｌａｉ Ａ，Ｋａｌｅ Ａ，Ｊｏｓｈｉ Ｓ，ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３：５３５−５３９，２０１０

本発明は、脳機能の改善又は脳由来神経栄養因子の産生促進のためにヒトに経口投与される新規組成物を提供することを目的とする。

上記課題を解決するために、本発明は、以下の組成物を提供する。
［Ａ１］脳機能の改善のためにヒトに経口投与される組成物であって、白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペーストを含有する組成物。
［Ａ２］前記白カビチーズが、カマンベールチーズである、［Ａ１］に記載の組成物。
［Ａ３］前記脳機能の改善が、脳機能の低下の予防若しくは治療、又は、脳機能の低下に起因する症状若しくは疾患の予防若しくは治療である、［Ａ１］又は［Ａ２］に記載の組成物。
［Ａ４］前記脳機能の低下が、脳由来神経栄養因子の低下に起因する、［Ａ３］に記載の組成物。
［Ａ５］前記脳機能の低下が、認知機能の低下である、［Ａ３］又は［Ａ４］に記載の組成物。
［Ａ６］前記脳機能の低下に起因する症状が、認知機能障害又はうつ症状である、［Ａ３］又は［Ａ４］に記載の組成物。
［Ａ７］前記脳機能の低下に起因する疾患が、軽度認知障害、認知症又はうつ病である、［Ａ３］又は［Ａ４］に記載の組成物。
［Ａ８］前記ヒトが、高齢者である、［Ａ１］〜［Ａ７］のいずれか一つに記載の組成物。
［Ａ９］前記ヒトが、脳由来神経栄養因子の血清濃度の低下を呈する、［Ａ１］〜［Ａ８］のいずれか一つに記載の組成物。
［Ａ１０］前記組成物が、前記白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペーストの１日あたりの摂取量が１３ｇ以上となるように、前記ヒトに経口投与される、［Ａ１］〜［Ａ９］のいずれか一つに記載の組成物。
［Ａ１１］前記組成物が、４週間以上の期間、毎日、前記ヒトに経口投与される、［Ａ１］〜［Ａ９］のいずれか一つに記載の組成物。
［Ａ１２］前記組成物が、前記白カビチーズ又はその粉末若しくはペーストの１日あたりの摂取量が１３ｇ以上となるように、４週間以上の期間、毎日、前記ヒトに経口投与される、［Ａ１］〜［Ａ９］のいずれか一つに記載の組成物。
［Ａ１３］前記組成物が、医薬組成物又は食品組成物である、［Ａ１］〜［Ａ１２］のいずれか一つに記載の組成物。

［Ｂ１］脳由来神経栄養因子の産生促進のためにヒトに経口投与される組成物であって、白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペーストを含有する組成物。
［Ｂ２］前記白カビチーズが、カマンベールチーズである、［Ｂ１］に記載の組成物。
［Ｂ３］前記ヒトが、高齢者である、［Ｂ１］又は［Ｂ２］に記載の組成物。
［Ｂ４］前記ヒトが、脳由来神経栄養因子の血清濃度の低下を呈する、［Ｂ１］〜［Ｂ３］のいずれか一つに記載の組成物。
［Ｂ５］前記組成物が、前記白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペーストの１日あたりの摂取量が１３ｇ以上となるように、前記ヒトに経口投与される、［Ｂ１］〜［Ｂ４］のいずれか一つに記載の組成物。
［Ｂ６］前記組成物が、４週間以上の期間、毎日、前記ヒトに経口投与される、［Ｂ１］〜［Ｂ４］のいずれか一つに記載の組成物。
［Ｂ７］前記組成物が、前記白カビチーズ又はその粉末若しくはペーストの１日あたりの摂取量が１３ｇ以上となるように、４週間以上の期間、毎日、前記ヒトに経口投与される、［Ｂ１］〜［Ｂ４］のいずれか一つに記載の組成物。
［Ｂ８］前記組成物が、医薬組成物又は食品組成物である、［Ｂ１］〜［Ｂ７］のいずれか一つに記載の組成物。

また、本発明は、以下の使用を提供する。
［Ｃ１］脳機能の改善のためにヒトに経口投与される組成物の製造における、白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペーストの使用。
［Ｃ２］前記白カビチーズが、カマンベールチーズである、［Ｃ１］に記載の使用。
［Ｃ３］前記脳機能の改善が、脳機能の低下の予防若しくは治療、又は、脳機能の低下に起因する症状若しくは疾患の予防若しくは治療である、［Ｃ１］又は［Ｃ２］に記載の使用。
［Ｃ４］前記脳機能の低下が、脳由来神経栄養因子の低下に起因する、［Ｃ３］に記載の使用。
［Ｃ５］前記脳機能の低下が、認知機能の低下である、［Ｃ３］又は［Ｃ４］に記載の使用。
［Ｃ６］前記脳機能の低下に起因する症状が、認知機能障害又はうつ症状である、［Ｃ３］又は［Ｃ４］に記載の使用。
［Ｃ７］前記脳機能の低下に起因する疾患が、軽度認知障害、認知症又はうつ病である、［Ｃ３］又は［Ｃ４］に記載の使用。
［Ｃ８］前記ヒトが、高齢者である、［Ｃ１］〜［Ｃ７］のいずれか一つに記載の使用。
［Ｃ９］前記ヒトが、脳由来神経栄養因子の血清濃度の低下を呈する、［Ｃ１］〜［Ｃ８］のいずれか一つに記載の使用。
［Ｃ１０］前記組成物が、前記白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペーストの１日あたりの摂取量が１３ｇ以上となるように、前記ヒトに経口投与される、［Ｃ１］〜［Ｃ９］のいずれか一つに記載の使用。
［Ｃ１１］前記組成物が、４週間以上の期間、毎日、前記ヒトに経口投与される、［Ｃ１］〜［Ｃ９］のいずれか一つに記載の使用。
［Ｃ１２］前記組成物が、前記白カビチーズ又はその粉末若しくはペーストの１日あたりの摂取量が１３ｇ以上となるように、４週間以上の期間、毎日、前記ヒトに経口投与される、［Ｃ１］〜［Ｃ９］のいずれか一つに記載の使用。
［Ｃ１３］前記組成物が、医薬組成物又は食品組成物である、［Ｃ１］〜［Ｃ１２］のいずれか一つに記載の使用。

［Ｄ１］脳由来神経栄養因子の産生促進のためにヒトに経口投与される組成物の製造における、白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペーストの使用。
［Ｄ２］前記白カビチーズが、カマンベールチーズである、［Ｄ１］に記載の使用。
［Ｄ３］前記ヒトが、高齢者である、［Ｄ１］又は［Ｄ２］に記載の使用。
［Ｄ４］前記ヒトが、脳由来神経栄養因子の血清濃度の低下を呈する、［Ｄ１］〜［Ｄ３］のいずれか一つに記載の使用。
［Ｄ５］前記組成物が、前記白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペーストの１日あたりの摂取量が１３ｇ以上となるように、前記ヒトに経口投与される、［Ｄ１］〜［Ｄ４］のいずれか一つに記載の使用。
［Ｄ６］前記組成物が、４週間以上の期間、毎日、前記ヒトに経口投与される、［Ｄ１］〜［Ｄ４］のいずれか一つに記載の使用。
［Ｄ７］前記組成物が、前記白カビチーズ又はその粉末若しくはペーストの１日あたりの摂取量が１３ｇ以上となるように、４週間以上の期間、毎日、前記ヒトに経口投与される、［Ｄ１］〜［Ｄ４］のいずれか一つに記載の使用。
［Ｄ８］前記組成物が、医薬組成物又は食品組成物である、［Ｄ１］〜［Ｄ７］のいずれか一つに記載の使用。

また、本発明は、以下の方法を提供する。
［Ｅ１］脳機能を改善する方法であって、脳機能の改善を必要とするヒトに、白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペーストを含有する組成物を経口投与する工程を含む方法。
［Ｅ２］前記白カビチーズが、カマンベールチーズである、［Ｅ１］に記載の方法。
［Ｅ３］前記脳機能の改善が、脳機能の低下の予防若しくは治療、又は、脳機能の低下に起因する症状若しくは疾患の予防若しくは治療である、［Ｅ１］又は［Ｅ２］に記載の方法。
［Ｅ４］前記脳機能の低下が、脳由来神経栄養因子の低下に起因する、［Ｅ３］に記載の方法。
［Ｅ５］前記脳機能の低下が、認知機能の低下である、［Ｅ３］又は［Ｅ４］に記載の方法。
［Ｅ６］前記脳機能の低下に起因する症状が、認知機能障害又はうつ症状である、［Ｅ３］又は［Ｅ４］に記載の方法。
［Ｅ７］前記脳機能の低下に起因する疾患が、軽度認知障害、認知症又はうつ病である、［Ｅ３］又は［Ｅ４］に記載の方法。
［Ｅ８］前記ヒトが、高齢者である、［Ｅ１］〜［Ｅ７］のいずれか一つに記載の方法。
［Ｅ９］前記ヒトが、脳由来神経栄養因子の血清濃度の低下を呈する、［Ｅ１］〜［Ｅ８］のいずれか一つに記載の方法。
［Ｅ１０］前記組成物が、前記白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペーストの１日あたりの摂取量が１３ｇ以上となるように、前記ヒトに経口投与される、［Ｅ１］〜［Ｅ９］のいずれか一つに記載の方法。
［Ｅ１１］前記組成物が、４週間以上の期間、毎日、前記ヒトに経口投与される、［Ｅ１］〜［Ｅ９］のいずれか一つに記載の方法。
［Ｅ１２］前記組成物が、前記白カビチーズ又はその粉末若しくはペーストの１日あたりの摂取量が１３ｇ以上となるように、４週間以上の期間、毎日、前記ヒトに経口投与される、［Ｅ１］〜［Ｅ９］のいずれか一つに記載の方法。
［Ｅ１３］前記組成物が、医薬組成物又は食品組成物である、［Ｅ１］〜［Ｅ１２］のいずれか一つに記載の方法。

［Ｆ１］脳由来神経栄養因子の産生を促進する方法であって、脳由来神経栄養因子の産生促進が必要なヒトに、白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペーストを含有する組成物を経口投与する工程を含む方法。
［Ｆ２］前記白カビチーズが、カマンベールチーズである、［Ｆ１］に記載の方法。
［Ｆ３］前記ヒトが、高齢者である、［Ｆ１］又は［Ｆ２］に記載の方法。
［Ｆ４］前記ヒトが、脳由来神経栄養因子の血清濃度の低下を呈する、［Ｆ１］〜［Ｆ３］のいずれか一つに記載の方法。
［Ｆ５］前記組成物が、前記白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペーストの１日あたりの摂取量が１３ｇ以上となるように、前記ヒトに経口投与される、［Ｆ１］〜［Ｆ４］のいずれか一つに記載の方法。
［Ｆ６］前記組成物が、４週間以上の期間、毎日、前記ヒトに経口投与される、［Ｆ１］〜［Ｆ４］のいずれか一つに記載の方法。
［Ｆ７］前記組成物が、前記白カビチーズ又はその粉末若しくはペーストの１日あたりの摂取量が１３ｇ以上となるように、４週間以上の期間、毎日、前記ヒトに経口投与される、［Ｆ１］〜［Ｆ４］のいずれか一つに記載の方法。
［Ｆ８］前記組成物が、医薬組成物又は食品組成物である、［Ｆ１］〜［Ｆ７］のいずれか一つに記載の方法。

本発明によれば、脳機能の改善又は脳由来神経栄養因子の産生促進のためにヒトに経口投与される新規組成物が提供される。

以下、本発明について説明する。なお、本明細書に記載された態様、実施形態、特徴等のうち、２以上を組み合わせることができ、これらの組み合わせも本発明に包含される。

本発明は、第１態様に係る組成物として、脳機能の改善のためにヒトに経口投与される組成物であって、白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペーストを含有する組成物を提供する。

本発明は、第２態様に係る組成物として、脳由来神経栄養因子の産生促進のためにヒトに経口投与される組成物であって、白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペーストを含有する組成物を提供する。

［第１態様及び第２態様に係る組成物の組成］
第１態様及び第２態様に係る組成物は、白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペーストを有効成分として含有する。「有効成分」は、第１態様では、脳機能の改善作用を有する成分を意味し、第２態様では、脳由来神経栄養因子の産生促進作用を有する成分を意味する。

第１態様及び第２態様に係る組成物は、白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペースト単独で構成されていてもよいし、その他の成分を含有していてもよい。その他の成分は、組成物の形態等に応じて適宜選択することができる。例えば、第１態様及び第２態様に係る組成物は、白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペースト以外の有効成分を含有していてもよい。

一実施形態において、第１態様に係る組成物は、白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペースト単独で構成されている。すなわち、一実施形態において、第１態様に係る組成物は、脳機能の改善のためにヒトに経口投与される白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペーストである。

一実施形態において、第２態様に係る組成物は、白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペースト単独で構成されている。すなわち、一実施形態において、第２態様に係る組成物は、脳由来神経栄養因子の産生促進のためにヒトに経口投与される白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペーストである。

白カビチーズは、軟質チーズ本体と、軟質チーズ本体の表面の少なくとも一部を覆う白カビ層とを有する。軟質チーズ本体は、白カビ層に含まれる白カビにより熟成（発酵）した状態にある。白カビ層は、軟質チーズ本体の表面の一部を覆っていてもよいし、軟質チーズ本体の表面の全体を覆っていてもよい。白カビ層が、軟質チーズ本体の表面の一部を覆っている実施形態において、軟質チーズ本体の表面積のうち白カビ層で覆われている部分の面積の割合は、例えば３０〜１００％、好ましくは４０〜１００％、さらに好ましくは５０〜１００％、さらに一層好ましくは５４〜１００％である。白カビ層に含まれる白カビとしては、例えば、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃａｍｅｍｂｅｒｔｉ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃａｎｄｉｄｕｍ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃａｓｅｉｃｏｌｕｍ、Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ ｃａｎｄｉｄｕｍ等が挙げられる。白カビ層に含まれる白カビは、１種であってもよいし、２種以上であってもよい。

白カビチーズの粉砕物又はペーストは、軟質チーズ本体と、軟質チーズ本体の表面の少なくとも一部を覆う白カビ層とを有する白カビチーズを粉砕又はペースト化することにより得られる。白カビチーズの粉砕物又はペーストは、軟質チーズ本体の成分と、白カビ層の成分とを含有する。すなわち、白カビチーズの粉砕物又はペーストは、形態の点では白カビチーズと相違するが、成分の点では白カビチーズと同一である。

白カビチーズは、「乳および乳製品の成分規格等に関する省令」（昭和２６年１２月２７日厚生省令第５２号）で定義されるナチュラルチーズの一種である。「現代チーズ学」（井越敬司著，食品資材研究会，２０１１年２月）によれば、ナチュラルチーズは、（１）フレッシュタイプ（熟成させないチーズ）、（２）白カビタイプ（表皮が白カビで覆われているソフトチーズ）、（３）ウォッシュタイプ（チーズ表皮に特殊な微生物を植え付け（自然付着もある）、塩水又は地酒で洗う作業を伴うソフトチーズ）、（４）シェーブルタイプ（山羊乳から作られるチーズ）、（５）青カビタイプ（青カビを繁殖させ、その働きで内部から風味を作り出す、いわゆるブルーチーズ）、（６）セミハードタイプ（水分が少なめで締まって弾力のある組織を特徴とするチーズ）、（７）ハードタイプ（チーズの中で一番硬く、熟成期間は半年から長いもので２年以上であり、長期間の保存に耐えられるチーズ）、の７種類のチーズに分類される。白カビチーズは、白カビタイプに該当する。白カビチーズとしては、例えば、カマンベールチーズ、ブリーチーズ、ブリア・サヴァラン、バラカ、シャウルス等が挙げられる。好ましい実施形態において、白カビチーズは、カマンベールチーズ又はブリーチーズであり、さらに好ましい実施形態において、白カビチーズは、カマンベールチーズである。

白カビチーズは、例えば、次の方法により製造することができる。生乳を準備し、必要に応じて低温殺菌する。生乳を加温する。加温した生乳に、乳酸菌及びレンネット（凝乳酵素）を加える。得られた凝乳からホエー（乳清）を除去し、チーズカードを得る。チーズカードをモールド（型）に投入し成形する。成形したチーズカードに加塩処理を行い、チーズカードの表面に白カビを噴霧する。表面に白カビが噴霧されたチーズカードを、温度及び湿度が調整された熟成庫で熟成させる。白カビチーズの製造に使用される白カビとしては、例えば、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃａｍｅｍｂｅｒｔｉ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃａｎｄｉｄｕｍ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃａｓｅｉｃｏｌｕｍ、Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ ｃａｎｄｉｄｕｍ等が挙げられる。白カビチーズの製造に使用される白カビは、１種であってもよいし、２種以上であってもよい。熟成期間は、通常、１〜４週間（例えば、２〜３週間）である。こうして白カビチーズを製造することができる。

白カビチーズの製造において、熟成期間中に、一次分解及び二次分解が生じる。一次分解としては、例えば、カゼインの分解によるアミノ酸の生成、乳脂肪の分解による脂肪酸の生成等が挙げられる。二次分解としては、例えば、アミノ酸、脂肪酸等の一次分解産物の分解による香気物質の生成等が挙げられる。一次分解は、熟成タイプのナチュラルチーズにおいて概ね共通している。それぞれのナチュラルチーズに固有の風味は、主として、二次分解において付与される。

白カビチーズの製造において、熟成期間中に、白カビがチーズカード表面で生育し、白カビが有するアミノ酸デヒドロゲナーゼにより、アミノ酸が分解され、アンモニアが生成する。チーズカード表面で生成されたアンモニアによってチーズカードの外側のｐＨが上昇する。こうして生じるｐＨ勾配によってチーズカード内部のカルシウムが外側へ移動し、チーズカード内部の組織軟化が促進される。熟成完了時の白カビチーズのｐＨは、例えば、６．０〜７．０である。

白カビチーズ中で検出される香気物質としては、例えば、アンモニア、ケトン、アルコール、エステル、硫化物等が挙げられる。白カビチーズ中で検出されるケトンとしては、例えば、ペンタン−２−オン、ヘプタン−２−オン、ノナン−２−オン、ウンデカン−２−オン等が挙げられる。白カビチーズ中で検出されるアルコールとしては、例えば、オクト−１−エン−３−オール、ペンタン−２−オール、ヘプタン−２−オール、ノナン−２−オール、２−メチルプロパノール、２−メチルブタノール、２−フェニルエタノール等が挙げられる。白カビチーズ中で検出される硫化物としては、例えば、ジメチルスルフィド、ジメチルジスルフィド、ジメチルトリスルフィド等が挙げられる。

［第１態様に係る組成物の用途］
第１態様に係る組成物の用途は、脳機能の改善である。一実施形態において、脳機能の改善は、脳機能の低下の予防又は治療である。別の実施形態において、脳機能の改善は、脳機能の低下に起因する症状又は疾患の予防又は治療である。

「脳機能の低下」には、投与対象者の現状と比較した場合の低下、及び、投与対象者と同年齢の健常者と比較した場合の低下が含まれる。「脳機能の低下の予防」には、脳機能の維持、脳機能の低下の抑制、及び、脳機能の低下の遅延化が含まれる。「脳機能の低下の治療」には、低下した脳機能の回復、及び、低下した脳機能の正常化が含まれる。「脳機能の低下に起因する症状又は疾患の予防」には、症状又は疾患の発症の抑制、及び、症状又は疾患の発症の遅延化が含まれる。「脳機能の低下に起因する症状又は疾患の治療」には、症状又は疾患の進行又は悪化の抑制、症状又は疾患の進行又は悪化の遅延化、症状又は疾患の緩和、及び、症状又は疾患の治癒が含まれる。

脳機能の低下は、脳由来神経栄養因子の低下に起因することが好ましい。「脳由来神経栄養因子」という用語は、プレプロ型、プロ型及び成熟型を含む意味で使用される。すなわち、最終的に成熟型が低下する限り、プレプロ型が低下してもよいし、プロ型が低下してもよい。脳由来神経栄養因子の低下は、例えば、脳内における脳由来神経栄養因子の産生レベル（発現レベル及び分泌レベルを含む）の低下によって生じる。脳由来神経栄養因子の産生レベルの低下には、投与対象者の現状と比較した場合の低下、及び、投与対象者と同年齢の健常者と比較した場合の低下が含まれる。脳由来神経栄養因子が低下しているか否かは、脳由来神経栄養因子の血清濃度を指標として判定することができる。例えば、投与対象者における脳由来神経栄養因子の血清濃度が低下傾向にある場合、又は、投与対象者における脳由来神経栄養因子の血清濃度が、投与対象者と同年齢の健常者と比較して低下している場合、投与対象者における脳由来神経栄養因子が低下していると判定することができる。

脳機能の低下としては、例えば、認知機能の低下等が挙げられる。認知機能の低下としては、例えば、記憶能力の低下、学習能力の低下、知覚能力の低下、思考能力の低下、判断能力の低下、見当識の低下、注意能力の低下、実行能力の低下、言語能力の低下等が挙げられる。投与対象者が呈する認知機能の低下は、１種の機能の低下であってもよいし、２種以上の機能の低下であってもよい。

脳機能の低下に起因する症状としては、例えば、認知機能障害、うつ症状等が挙げられる。認知機能障害としては、例えば、記憶機能障害、学習機能障害、知覚機能障害、思考機能障害、判断機能障害、見当識障害、注意機能障害、実行機能障害、言語機能障害等が挙げられる。投与対象者が呈する認知機能障害は、１種の機能障害であってもよいし、２種以上の機能障害であってもよい。

脳機能の低下に起因する疾患としては、例えば、軽度認知障害、認知症、うつ病等が挙げられる。認知症としては、例えば、老人性認知症、アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、外傷後認知症、脳腫瘍により生じる認知症、慢性硬膜下血腫により生じる認知症、正常圧脳水腫により生じる認知症、髄膜炎後認知症、パーキンソン型認知症等が挙げられる。

第１に態様に係る組成物は、白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペーストが有する脳由来神経栄養因子の産生促進作用を通じて、脳機能を改善することができる。したがって、第１に態様に係る組成物は、脳由来神経栄養因子の低下に起因する脳機能の低下、症状又は疾患を効果的に予防又は治療することができる。但し、第１に係る組成物が脳機能を改善する作用機序は、脳由来神経栄養因子の産生促進作用に限定されるわけではない。

第１態様に係る組成物の投与対象者は、第１態様に係る組成物の用途に応じて適宜選択することができる。脳機能の改善が、脳機能の低下の予防又は治療である実施形態において、投与対象者は、脳機能の低下の予防又は治療が必要なヒトである。脳機能の改善が、脳機能の低下に起因する症状又は疾患の予防又は治療である実施形態において、投与対象者は、当該症状又は当該疾患の予防又は治療が必要なヒトである。

一実施形態において、投与対象者は、健常なヒトである。投与対象者が健常なヒトである実施形態では、投与対象者における脳機能の低下又は脳機能の低下に起因する症状若しくは疾患を予防することができる。脳機能は、加齢に伴って低下する。したがって、好ましい実施形態において、投与対象者は、健常かつ高齢なヒトである。「高齢」は、好ましくは６０歳以上、さらに好ましくは６５歳以上を意味する。

別の実施形態において、投与対象者は、脳機能の低下又はその疑いを呈するヒトである。投与対象者が脳機能の低下又はその疑いを呈するヒトである実施形態では、投与対象者における脳機能の低下を治療することができる。脳機能の低下リスクは、加齢に伴って増加する。したがって、好ましい実施形態において、投与対象者は、脳機能の低下又はその疑いを呈する高齢なヒトである。「高齢」の意義は上記と同様である。

さらに別の実施形態において、投与対象者は、脳機能の低下に起因する症状若しくは疾患又はその疑いを呈するヒトである。投与対象者が脳機能の低下に起因する症状若しくは疾患又はその疑いを呈するヒトである実施形態では、投与対象者における脳機能の低下に起因する症状又は疾患を治療することができる。脳機能の低下に起因する症状又は疾患の罹患リスクは、加齢に伴って増加する。したがって、好ましい実施形態において、投与対象者は、脳機能の低下に起因する症状若しくは疾患又はその疑いを呈する高齢なヒトである。「高齢」の意義は上記と同様である。

さらに別の実施形態において、投与対象者は、脳由来神経栄養因子の血清濃度の低下を呈するヒトである。例えば、投与対象者における脳由来神経栄養因子の血清濃度が低下傾向にある場合、又は、投与対象者における脳由来神経栄養因子の血清濃度が、投与対象者と同年齢の健常者と比較して低下している場合、投与対象者における脳由来神経栄養因子の血清濃度が低下していると判定することができる。なお、脳由来神経栄養因子の血清濃度が低下していることは、脳内における脳由来神経栄養因子が低下していること（例えば、脳内における脳由来神経栄養因子の産生レベル（発現レベル及び分泌レベルを含む）が低下していること）、ひいては、脳機能が低下していること、及び、脳機能の低下に起因する症状又は疾患に罹患していることの指標となる。

［第２態様に係る組成物の用途］
第２態様に係る組成物の用途は、脳由来神経栄養因子の産生促進である。「脳由来神経栄養因子の産生促進」には、脳内における脳由来神経栄養因子の発現レベル及び分泌レベルの増加が含まれる。「脳由来神経栄養因子」という用語は、プレプロ型、プロ型及び成熟型を含む意味で使用される。すなわち、最終的に成熟型の産生が促進される限り、プレプロ型の産生が促進されてもよいし、プロ型の産生が促進されてもよい。脳由来神経栄養因子の産生促進は、脳由来神経栄養因子の血清濃度を指標として判断することができる。具体的には、第２態様に係る組成物の経口投与前における脳由来神経栄養因子の血清濃度に対して、第２態様に係る組成物の経口投与後における脳由来神経栄養因子の血清濃度が有意差をもって増加した場合に、例えば、第２態様に係る組成物の経口投与前後における脳由来神経栄養因子の血清濃度の変化率が、好ましくは１％以上、さらに好ましくは２％以上、さらに一層好ましくは３％以上である場合に、脳由来神経栄養因子の産生促進が生じたと判定することができる。なお、脳由来神経栄養因子の血清濃度の変化率は、以下の式に基づいて算出される。
血清濃度の変化率＝（（組成物投与後血清濃度−組成物投与前血清濃度）／組成物投与前血清濃度）×１００

第２に態様に係る組成物は、白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペーストが有する脳由来神経栄養因子の産生促進作用を通じて、脳由来神経栄養因子の低下、ひいては、脳由来神経栄養因子の低下に起因する脳機能の低下、症状又は疾患を予防又は治療することができる。脳由来神経栄養因子の低下は、例えば、脳由来神経栄養因子の産生レベル（発現レベル及び分泌レベルを含む）の低下によって生じる。脳由来神経栄養因子の産生レベルの低下には、投与対象者の現状と比較した場合の低下、及び、投与対象者と同年齢の健常者と比較した場合の低下が含まれる。脳由来神経栄養因子が低下しているか否かは、脳由来神経栄養因子の血清濃度を指標として判定することができる。例えば、投与対象者における脳由来神経栄養因子の血清濃度が低下傾向にある場合、又は、投与対象者における脳由来神経栄養因子の血清濃度が、投与対象者と同年齢の健常者と比較して低下している場合、投与対象者における脳由来神経栄養因子が低下していると判定することができる。

第２態様に係る組成物の投与対象者は、脳由来神経栄養因子の産生促進が必要なヒトである。

一実施形態において、投与対象者は、健常なヒトである。投与対象者が健常なヒトである実施形態では、脳由来神経栄養因子の産生促進作用を通じて、投与対象者における脳由来神経栄養因子の低下、ひいては、脳由来神経栄養因子の低下に起因する脳機能の低下、症状又は疾患を予防することができる。脳由来神経栄養因子の産生は、加齢に伴って低下する。したがって、好ましい実施形態において、投与対象者は、健常かつ高齢なヒトである。「高齢」は、好ましくは６０歳以上、さらに好ましくは６５歳以上を意味する。

別の実施形態において、投与対象者は、脳由来神経栄養因子の低下又はその疑いを呈するヒトである。投与対象者が脳由来神経栄養因子の低下又はその疑いを呈するヒトである実施形態では、脳由来神経栄養因子の産生促進作用を通じて、投与対象者における脳由来神経栄養因子の低下、ひいては、脳由来神経栄養因子の低下に起因する脳機能の低下、症状又は疾患を治療することができる。脳由来神経栄養因子の低下のリスクは、加齢に伴って増加する。したがって、好ましい実施形態において、投与対象者は、脳由来神経栄養因子の低下又はその疑いを呈する高齢なヒトである。「高齢」の意義は上記と同様である。

さらに別の実施形態において、投与対象者は、脳由来神経栄養因子の血清濃度の低下を呈するヒトである。例えば、投与対象者における脳由来神経栄養因子の血清濃度が低下傾向にある場合、又は、投与対象者における脳由来神経栄養因子の血清濃度が、投与対象者と同年齢の健常者と比較して低下している場合、投与対象者における脳由来神経栄養因子の血清濃度が低下していると判定することができる。脳由来神経栄養因子の血清濃度が低下していることは、脳由来神経栄養因子が低下していること、ひいては、脳由来神経栄養因子の低下に起因して脳機能が低下していること、及び、脳機能の低下に起因する症状又は疾患に罹患していることの指標となる。

［第１態様及び第２態様に係る組成物の用量及び用法］
第１態様及び第２態様に係る組成物の投与量は、投与対象者の性別、年齢、体重、症状等を考慮して適宜調整することができる。第１態様及び第２態様に係る組成物は、白カビチーズ又はその粉末若しくはペーストの１日あたりの摂取量が、好ましくは１３ｇ以上となるように、さらに好ましくは１５ｇ以上となるように、さらに一層好ましくは１６ｇ以上となるように、さらに一層好ましくは１６．７ｇ以上となるように、経口投与される。白カビチーズ又はその粉末若しくはペーストの１日あたりの摂取量の上限値は特に限定されないが、好ましくは２００ｇ以下、さらに好ましくは１００ｇ以下、さらに一層好ましくは５０ｇ以下である。

第１態様及び第２態様に係る組成物の投与期間は、対象の性別、年齢、体重、症状等を考慮して適宜調整することができる。第１態様及び第２態様に係る組成物は、好ましくは４週間以上の期間、毎日、さらに好ましくは８週間以上の期間、毎日、さらに一層好ましくは１２週間以上の期間、毎日、経口投与される。投与期間の上限値は特に限定されないが、例えば、１０年以下、５年以下、３年以下又は１年以下である。１日あたりの投与回数は、特に限定されないが、通常、１回、２回又は３回である。

[第１態様及び第２態様に係る組成物の形態]
第１態様及び第２態様に係る組成物の形態は特に限定されない。一実施形態において、第１態様及び第２態様に係る組成物は、医薬組成物である。別の実施形態において、第１態様及び第２態様に係る組成物は、食品組成物である。

医薬組成物としては、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤（糖衣錠を含む）、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。これらの製剤は、常法に従って、薬学上許容される担体を使用して製造することができる。薬学上許容される担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、希釈剤、添加剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。薬学上許容される担体は、１種を単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

食品組成物としては、例えば、健康食品、栄養補助食品、機能性食品、保健機能食品（例えば、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品）、特別用途食品（例えば、幼児用食品、妊産婦用食品、高齢者用食品、患者用食品）等が挙げられる。食品組成物の形態は、特に限定されず、例えば、固形状、ペースト状、半液体状、ゲル状等の形態が挙げられる。なお、食品組成物の容器又は添付文書（説明書）に、食品組成物の用途（脳機能の改善、脳由来神経栄養因子の産生促進等）、用量、用法等を表示してもよい。

第１態様及び第２態様に係る組成物は、１日分の摂取量を摂取しやすいように、包装されていてもよい。１日分の摂取量は、一包装であっても、複数包装であってもよい。包装形態で提供する場合、継続的に摂取しやすいように、一定期間の摂取量（例えば、数日分の摂取量）がセットとなった形態で提供することが好ましい。包装形態は一定量を規定する形態であれば特に限定されず、例えば、包装紙、袋、ソフトバック、紙容器、缶、ボトル、カプセル等が挙げられる。

軽度認知障害（ＭＣＩ）又は軽度認知障害の疑い（ＭＣＩ／Ａｔ Ｒｉｓｋ）と判断された７０歳以上の女性７１名を対象として、カマンベールチーズ摂取群と対照チーズ（プロセスチーズ）摂取群について、２群２期クロスオーバー比較試験を実施した。対照チーズは、熟成していないモッツァレラチーズとクリームチーズを原料として混合し、調製したプロセスチーズを用いた。

各期各群ともに、開始時（摂取開始時）及び終了時（摂取開始１２週間後）に、各被験者から採血し、各被験者におけるＢＤＮＦの血清濃度を測定した。ＢＤＮＦの血清濃度の測定は、Human/Mouse BDNF DuoSet ELISA（R&D Systems社製）を使用して実施した（以下同様）。

各期各群ともに、開始時（摂取開始時）及び終了時（摂取開始１２週間後）に、老年期うつ病評価尺度（ＧＤＳ：Geriatric Depression Scale）を使用して、各被験者におけるＧＤＳスコアを求めた。ＧＤＳは、１５項目からなる質問票であり、合計スコアが５点以上でうつ傾向、１０点以上でうつ状態と判定される。

カマンベールチーズ摂取群では、各被験者に、１２週間、毎日、カマンベールチーズを経口摂取させた。１日あたりのカマンベールチーズの摂取回数は、１〜２回とした。カマンベールチーズは、軟質チーズ本体と、軟質チーズ本体の表面の一部を覆う白カビ層とを有するものを使用した。軟質チーズ本体の表面積のうち白カビ層で覆われている部分の面積の割合は、約５９％であり、上下４％程度の個体差があった。白カビ層に含まれる白カビは、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃａｍｅｍｂｅｒｔｉ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃａｎｄｉｄｕｍ、Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ ｃａｎｄｉｄｕｍ等である。

対照チーズ摂取群では、各被験者に、１２週間、毎日、対照チーズ（プロセスチーズ）を経口摂取させた。１日あたりの対照チーズの摂取回数は、１〜２回とした。

第１期の終了後、１２週間のウォッシュアウト期間を置いて、第２期を実施した。

第１期のデータと第２期のデータを統合し、ＩＴＴ解析にて分析した結果、カマンベールチーズ摂取群における試験期間中の１日あたりのカマンベールチーズの平均摂取量（合計摂取量／８４日）は、最も摂取量が少ない被験者が０．８個／日（１３．３６ｇ／日）、最も摂取量が多い被験者が２個／日（３３．４ｇ／日）、総被験者の平均値が１．８７個／日（３０．０６ｇ／日）であり、対照チーズ摂取群における試験期間中の１日あたりの対照チーズの平均摂取量（合計摂取量／８４日）は、最も摂取量が少ない被験者が０．１個／日（１．６７ｇ／日）、最も摂取量が多い被験者が２個／日（３３．４ｇ／日）、総被験者の平均値が１．８７個／日（３０．０６ｇ／日）であった。カマンベールチーズ摂取群と対照チーズ摂取群における１日あたりのチーズの摂取量には有意な差は認められなかった。

カマンベールチーズ摂取群の総被験者におけるＢＤＮＦの血清濃度の平均値は、開始時が２６．６ｎｇ／ｍＬ、終了時が２７．８ｎｇ／ｍＬであった。一方、対照チーズ摂取群の総被験者におけるＢＤＮＦの血清濃度の平均値は、開始時が２６．６ｎｇ／ｍＬ、終了時が２５．４ｎｇ／ｍＬであった。カマンベールチーズの摂取前後におけるＢＤＮＦの血清濃度の変化率の平均値は＋６．１８％であり、カマンベールチーズの摂取前後で有意な変化が認められた。一方、対照チーズの摂取前後におけるＢＤＮＦの血清濃度の変化率の平均値は−２．６６％であり、対照チーズの摂取前後で有意な変化は認められなかった。また、カマンベールチーズの摂取前後におけるＢＤＮＦの血清濃度の変化率と、対照チーズの摂取前後におけるＢＤＮＦの血清濃度の変化率との間には、有意な差が認められた（Ｐ＝０．０３９）。なお、各被験者における脳由来神経栄養因子の血清濃度の変化率は、以下の式に基づいて算出した。
血清濃度の変化率＝（（組成物投与後血清濃度−組成物投与前血清濃度）／組成物投与前血清濃度）×１００

カマンベールチーズ摂取群の被験者のうち、試験期間中の１日あたりの平均摂取量が０．８個（１３．３６ｇ）であった被験者にもＢＤＮＦの血清濃度の増加が認められた。具体的には、ＢＤＮＦの血清濃度は、開始時が２５．８５ｎｇ／ｍＬ、終了時が２８．４７ｎｇ／ｍＬであり、カマンベールチーズの摂取前後におけるＢＤＮＦの血清濃度の変化率は＋１０．１４％であり、カマンベールチーズの摂取前後で顕著な増加が認められた。

また、ＧＤＳスコアの開始時の平均値は、カマンベールチーズ摂取群が３．７、対照チーズ摂取群が３．８であり、開始時には群間に有意な差は認められなかった。各被験者におけるＧＤＳスコアの変化率は、以下の式に基づいて算出した。
ＧＤＳスコアの変化率＝（（組成物投与後ＧＤＳスコア−組成物投与前ＧＤＳスコア）／組成物投与前ＧＤＳスコア）×１００。

カマンベールチーズ、対照チーズの摂取前後におけるＧＤＳスコアの変化率の平均値はそれぞれ、−９．１５％、＋１．５９％であり、カマンベールチーズ摂取群は、対照チーズ群より低い平均値を示した。

以上の結果から、カマンベールの経口摂取により、被験者におけるＢＤＮＦの血清濃度が有意に増加することが判明した。ＢＤＮＦが血液脳関門を通過すること（非特許文献５）、マウスにおいて大脳皮質ＢＤＮＦ量と血清ＢＤＮＦ濃度が強い正の相関を示すこと（非特許文献６）、脳脊髄液中ＢＤＮＦ濃度と血清ＢＤＮＦ濃度が相関を示すこと（非特許文献７）等が報告されていることから、ＢＤＮＦの血清濃度は、ＢＤＮＦの脳内レベル（ＢＤＮＦの産生レベル）を反映していると考えられる。ＢＤＮＦは高齢期に低下し、ＢＤＮＦの低下は認知機能の低下及びＭＣＩの発症と関連していること（非特許文献２）、認知症患者ではＢＤＮＦの血清濃度が低下しており、認知症患者の重症度はＢＤＮＦの血清濃度と相関関係にあること（非特許文献３）等が報告されている。また、うつ病患者ではＢＤＮＦの血清濃度が低下するが、抗うつ薬が奏功することにより低下した血清濃度が回復することが報告されている（非特許文献４）。したがって、カマンベールの経口摂取により、ＢＤＮＦの産生促進作用を通じて、ＢＤＮＦの低下に起因する脳機能の低下、症状（うつ症状等）又は疾患（軽度認知障害、認知症、うつ病等）を予防又は治療することができると考えられる。

Claims (21)

1. 脳機能の改善のためにヒトに経口投与される組成物であって、白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペーストを含有する組成物。
2. 前記白カビチーズが、カマンベールチーズである、請求項１に記載の組成物。
3. 前記脳機能の改善が、脳機能の低下の予防若しくは治療、又は、脳機能の低下に起因する症状若しくは疾患の予防若しくは治療である、請求項１又は２に記載の組成物。
4. 前記脳機能の低下が、脳由来神経栄養因子の低下に起因する、請求項３に記載の組成物。
5. 前記脳機能の低下が、認知機能の低下である、請求項３又は４に記載の組成物。
6. 前記脳機能の低下に起因する症状が、認知機能障害又はうつ症状である、請求項３又は４に記載の組成物。
7. 前記脳機能の低下に起因する疾患が、軽度認知障害、認知症又はうつ病である、請求項３又は４に記載の組成物。
8. 前記ヒトが、高齢者である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
9. 前記ヒトが、脳由来神経栄養因子の血清濃度の低下を呈する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
10. 前記組成物が、前記白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペーストの１日あたりの摂取量が１３ｇ以上となるように、前記ヒトに経口投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
11. 前記組成物が、４週間以上の期間、毎日、前記ヒトに経口投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
12. 前記組成物が、前記白カビチーズ又はその粉末若しくはペーストの１日あたりの摂取量が１３ｇ以上となるように、４週間以上の期間、毎日、前記ヒトに経口投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
13. 前記組成物が、医薬組成物又は食品組成物である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
14. 脳由来神経栄養因子の産生促進のためにヒトに経口投与される組成物であって、白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペーストを含有する組成物。
15. 前記白カビチーズが、カマンベールチーズである、請求項１４に記載の組成物。
16. 前記ヒトが、高齢者である、請求項１４又は１５に記載の組成物。
17. 前記ヒトが、脳由来神経栄養因子の血清濃度の低下を呈する、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
18. 前記組成物が、前記白カビチーズ又はその粉砕物若しくはペーストの１日あたりの摂取量が１３ｇ以上となるように、前記ヒトに経口投与される、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
19. 前記組成物が、４週間以上の期間、毎日、前記ヒトに経口投与される、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
20. 前記組成物が、前記白カビチーズ又はその粉末若しくはペーストの１日あたりの摂取量が１３ｇ以上となるように、４週間以上の期間、毎日、前記ヒトに経口投与される、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
21. 前記組成物が、医薬組成物又は食品組成物である、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の組成物。