JP2019536821A - 水溶性アロプレグネノロン誘導体およびその使用 - Google Patents

水溶性アロプレグネノロン誘導体およびその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、医学の分野に関し、特に、水溶性アロプレグネノロン（３β,５α−テトラヒドロプロゲステロン）誘導体、それを含んでなる医薬組成物、ならびに中枢神経系疾患の予防または治療、鎮静および催眠、アルツハイマー病の治療、癲癇の治療、または鬱病、とりわけ、産後鬱病の治療におけるその使用に関する。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１６年１２月５日に出願された中国特許出願第２０１６１１１０１７２６．Ｘ号に基づく優先権の利益を主張するものであり、その内容全体が引用することにより本明細書の一部とされる。
本発明は、医学の分野に関し、特に、一群の水溶性アロプレグネノロン（３β,５α−テトラヒドロプロゲステロン）誘導体、それを含んでなる医薬組成物、ならびに中枢神経系疾患の予防または治療、鎮静および催眠、アルツハイマー病の治療、癲癇の治療、または鬱病、とりわけ産後鬱病、の治療におけるその使用に関する。
神経ステロイドは、人体において重要な生理学的役割を果たす。ｉｎ ｖｉｖｏでの神経ステロイドの合成に対する損傷は、種々の神経疾患（ＣＮ１０４７３６１５８Ａ）または精神疾患(Expert Opin Ther Targets. 2014; 18(6):679-90)を引き起こす。様々な神経ステロイドがあり、その中でアロプレグナノロンは、ＧＡＢＡと結合して生理学的効果を発揮することができる、人体におけるＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）受容体作動薬である(J Physiol. 2001; 537(Pt 2): 453−465)。科学者らは、（例えば、アルツハイマー病(1. Alzheimer's Assoc Int Conf (AAIC), 2013, Abst P4-012; および2. 12th IntConf Alzheimer Parkinson Dis (AD/PD), 2015, Abst 155)、癲癇(1. Epilepsia 2013, 54: 81; 2. 68th Annu Meet Am Acad Neurol (AAN), 2016, Abst P4.210; および3. 68th Annu Meet Am Acad Neurol (AAN), 2016, Abst S14.003)、産後鬱病(DailyDrugNews.com, June 11, 2015)などの神経系疾患を治療するために）アロプレグナノロンの治療的使用に関する多くの研究を行ってきた。
中国特許公報第ＣＮ１０４７３６１５８Ａ号には、アロプレグナノロンおよびシクロデキストリンを含んでなる組成物、ならびにこの組成物の静注によって癲癇または持続性癲癇を治療するための方法が開示されている。この特許公報のアロプレグナノロン−シクロデキストリン組成物において、シクロデキストリンは、１〜３０％を占め、５０〜２，３００ｎＭの血中濃度を有し、この組成物の治療期間は、２４時間を超えるまでである。しかしながら、シクロデキストリン、高分子化合物として、腎毒性の危険性がある程度あり(Safety Study on Cyclodextrin Derivatives, a Supermolecular Material Used in Medicines, Chinese Materials Science Technology & Equipment, No. 5, 2009, pp.1-3)、従って、潜在的な安全上の危険を有する。
ステロイド化合物として、アロプレグネノロンは、水への溶解度がより低い。従って、改善された水溶解度および安全性を有するアロプレグネノロン誘導体を開発することが非常に必要である。
一つの態様では、本発明は、水溶性アロプレグネノロン誘導体を提供する。この水溶性アロプレグネノロン誘導体は、良好な物理的／化学安定性および良好な水溶解度を有し、さらに、ｉｎ ｖｉｖｏで急速に解離して活性薬物（アロプレグネノロン）を放出することができ、よって、薬理学的効果を迅速に提供する。
本発明の水溶性アロプレグネノロン誘導体は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、立体異性体、多形、もしくは溶媒和物である：
Figure 2019536821
 ［式中、
Figure 2019536821
 Ｘは、ＨまたはＦであり；
Ｙは、Ｈ、Ｆ、または１個以上のＦで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｗは、Ｗ１またはＷ２であり；
Ｗ１は、ＮＲ１Ｒ２・Ａまたは
Figure 2019536821
 であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、フェニルで置換されていてよいＣ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ａは、存在しないか、または薬学上許容可能な酸であり；
Ｗ２は、−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ３（Ｈ）２、−ＰＯ３（Ｈ）２、−ＣＯＯ（Ｍ）１／ｔ、−ＯＰＯ３（Ｍ）２／ｔまたは−ＰＯ３（Ｍ）２／ｔであり；
Ｍは、金属イオン、アンモニウムイオンまたは塩基性アミノ酸カチオンであり；かつ
ｔは、Ｍの電荷数である］。
さらなる態様では、本発明は、予防上または治療上有効な量の、本発明の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、立体異性体、多形、もしくは溶媒和物と、１種以上の薬学上許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、中枢神経系疾患を予防または治療するため、鎮静および催眠のため、アルツハイマー病を治療するため、癲癇を治療するため、または鬱病、とりわけ、産後鬱病を治療するための医薬の製造における、本発明の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容可能な塩、立体異性体、多形もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、中枢神経系疾患の予防または治療、鎮静および催眠、アルツハイマー病の治療、癲癇の治療、または鬱病、とりわけ産後鬱病、の治療における使用のための、本発明の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、立体異性体、多形、もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、予防上または治療上有効な量の、本発明の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、立体異性体、多形、もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる、中枢神経系疾患を予防または治療するため、鎮静および催眠のため、アルツハイマー病を治療するため、癲癇を治療するため、または鬱病、とりわけ、産後鬱病を治療するための方法を提供する。
発明の具体的説明
定義
以下で特に定義のない限り、本明細書において使用される総ての技術的および科学的用語ならびに意味は、当業者によって一般的に理解されるものと同一であるものとする。本明細書において使用される技術とは、当技術分野で一般的に理解されている技術を指し、当業者にとって明らかな変形形態および同等の技術の置き換えを含む。以下の用語は当業者によって十分に理解されると考えられるが、その定義は、本発明をよりよく説明するために本明細書に提供される。
本明細書において使用される場合、用語「含んでなる(comprising)」、「含む(including)」、「有する(having)」、「含有する(containing)」または「関する(relating to)」およびこれに関連した他の変形は、包括的またはオープンエンドであり、記載していない他の要素、方法、またはステップを排除しない。
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ１−６アルキル」とは、１〜６個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個）の炭素原子を有する飽和、直鎖状または分岐状炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルなど、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチル、より好ましくは、メチル、エチルまたはプロピルを指す。
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ３−６シクロアルキル」とは、３〜６個（例えば、３個、４個、５個または６個）の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを指す。
本明細書において使用される場合、用語「Ｃ６−１４アリール」とは、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチルを指す。
本発明の化合物の薬学上許容可能な塩は、その化合物と薬学上許容可能な酸とから形成された塩、およびその化合物と薬学上許容可能な塩基とから形成された塩を含む。
本明細書において使用される場合、用語「薬学上許容可能な酸」とは、医薬において使用することができる酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、酪酸、カプロン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、イセチオン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、スルファミン酸、乳酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、桂皮酸、ナフトエ酸、パモ酸、ニコチン酸、オロト酸、メチル硫酸、ドデシル硫酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルコン酸、グルクロン酸、またはそれらの任意の組合せを指す。
本明細書において使用される場合、用語「薬学上許容可能な塩基」とは、医薬において使用することができる塩基、例えば、無機塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物など）または有機塩基（例えば、アミン（第一級アミン、第二級アミンまたは第三級アミン）など）を指す。適当な塩の例としては、限定されるものではないが、アミノ酸、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミンおよびシクラミン(cyclamine)から誘導される有機塩（例えば、ジエチルアミン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩、コリン塩、メグルミン塩、トロメタミン塩など）およびＮａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、ＡｌおよびＬｉから誘導される無機塩が挙げられる。
本明細書において使用される場合、用語「塩基性アミノ酸」とは、加水分解によって生成されるＯＨ−がＨ＋より多いアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンまたはヒスチジンを指す。
本明細書において使用される場合、用語「立体異性体」とは、少なくとも１つの不斉中心により形成された異性体を表す。１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）の不斉中心を有する化合物は、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および単一のジアステレオ異性体の形態で存在し得る。
本発明の化合物は、結晶または多形の形態で存在することがあり、単一の多形または任意の割合の２種以上の多形の混合物であり得る。
本発明の化合物は、溶媒和物、とりわけその水和物の形態で存在することがあり、この場合、本発明の化合物は、結晶格子の構造要素として、極性溶媒、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチルまたはアセトンを含んでなる。この極性溶媒、とりわけ水は、化学量論量または非化学量論量で存在し得る。
化合物
本発明のある実施態様によれば、水溶性アロプレグネノロン誘導体が提供され、これは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、立体異性体、多形、もしくは溶媒和物である：
Figure 2019536821
 ［式中、
Figure 2019536821
 Ｘは、ＨまたはＦであり；
Ｙは、Ｈ、Ｆ、または１個以上のＦで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｗは、Ｗ１またはＷ２であり；
Ｗ１は、ＮＲ１Ｒ２・Ａまたは
Figure 2019536821
 であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、フェニルで置換されていてよいＣ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ａは、存在しないか、または薬学上許容可能な酸であり；
Ｗ２は、−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ３（Ｈ）２、−ＰＯ３（Ｈ）２、−ＣＯＯ（Ｍ）１／ｔ、−ＯＰＯ３（Ｍ）２／ｔまたは−ＰＯ３（Ｍ）２／ｔであり；
Ｍは、金属イオン、アンモニウムイオンまたは塩基性アミノ酸カチオンであり；かつ
ｔは、Ｍの電荷数である］。
本発明のある実施態様によれば、Ｙは、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である。
本発明のある実施態様によれば、Ｗは、Ｗ１である。
本発明のある実施態様によれば、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、フェニルで置換されていてよいＣ１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはベンジルである。
本発明のある実施態様によれば、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｃ３−６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
本発明のある実施態様によれば、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
本発明のある実施態様によれば、Ｒ１およびＲ２は、同時にＨではない。
本発明のある実施態様によれば、Ｗ１は、以下からなる群から選択される。
Figure 2019536821
本発明のある実施態様によれば、Ａは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、アセト酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、酪酸、カプロン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、イセチオン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、スルファミン酸、乳酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、桂皮酸、ナフトエ酸、パモ酸、ニコチン酸、オロト酸、メチル硫酸、ドデシル硫酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルコン酸、グルクロン酸、またはそれらの任意の組合せである。
本発明のある実施態様によれば、Ｗは、Ｗ２である。
本発明のある実施態様によれば、Ｍは、アルカリ金属イオン（例えば、リチウムイオン、ナトリウムイオンまたはカリウムイオン）、アルカリ土類金属イオン（例えば、マグネシウムイオン、亜鉛イオンまたはカルシウムイオン）または三価の金属イオン（例えば、アルミニウムイオン）である。
本発明のある実施態様によれば、Ｍは、式（ＮＲ３Ｒ４Ｒ５Ｒ６）＋または
Figure 2019536821
 によって表されるアンモニウムイオンであり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、フェニルで置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、またはアリールであり；かつｐは、０、１、２または３である。
好ましい実施態様では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、フェニルで置換されていてよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ６−１４アリールである。より好ましい実施態様では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。最も好ましい実施態様では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、メチルまたはエチルである。
好ましい実施態様では、Ｍは、
Figure 2019536821
 から選択される。
本発明のある実施態様によれば、Ｍは、アルギニン＋Ｈ＋、リシン＋Ｈ＋またはヒスチジン＋Ｈ＋である。
好ましい実施態様では、Ｗ２は、−ＣＯＯＮａ、−ＣＯＯＫ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＬｉ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＮａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＫ）２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ２Ｍｇ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＮａ）２および−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ２Ｃａからなる群から選択される。
ある実施態様では、Ｘは、Ｙと異なり、かつＸおよびＹの両方が結合している炭素原子は、Ｒ配置のみであるか、Ｓ配置のみであるか、またはＲ配置およびＳ配置の混合状態である。
本発明は、実施態様の任意の組合せによって得られる化合物を包含する。
本発明のある実施態様によれば、本発明の化合物における可変のＲは、以下からなる群から選択される。
Figure 2019536821
医薬組成物
本発明のさらなる実施態様によれば、予防上または治療上有効な量の、本発明の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、立体異性体、多形、もしくは溶媒和物と、１種以上の薬学上許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明における用語「薬学上許容可能な担体」とは、治療薬と一緒に投与される希釈液、補助薬、賦形剤またはビヒクルを指し、これは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応を伴わずにまたはその問題または合併症に対して妥当なベネフィット／リスク比を示して、ヒトおよび／または他の動物組織との接触に好適である。
本発明の医薬組成物における薬学上許容可能な担体としては、限定されるものではないが、石油起源、動物起源、植物起源または合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、胡麻油などを含む、水および油類などの滅菌液が挙げられる。医薬組成物が静脈内に投与される場合、水が例示的な担体である。生理食塩水、グルコース、およびグリセロール溶液もまた、特に注射用溶液のための液体担体として使用することができる。好適な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、マルトース、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。この組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤、乳化剤（例えば、ツイン−８０など）、またはｐＨ緩衝剤も含み得る。
本発明の医薬組成物は、好適な経路を介して投与し得る。好ましくは、本発明の医薬組成物は、経口、静脈内、動脈内、皮下、腹膜内、筋肉内または経皮で投与される。
本発明の組成物は、これらの投与経路に適当な投与形で投与し得る。
これらの投与形としては、限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、糖衣錠、散剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁液、注射用溶液、エリキシル剤およびシロップ剤が挙げられる。
治療方法および使用
本発明の化合物は、アロプレグネノロンを投与することによって治療することができる様々な疾患を治療するために使用することができる。
本発明のさらなる実施態様は、中枢神経系疾患を予防または治療するため、鎮静および催眠のため、アルツハイマー病を治療するため、癲癇を治療するため、または鬱病、とりわけ、産後鬱病を治療するための医薬の製造における、本発明の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、立体異性体、多形、もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物の使用を提供する。
本発明のさらなる実施態様は、中枢神経系疾患の予防または治療、鎮静および催眠、アルツハイマー病の治療、癲癇の治療、または鬱病、とりわけ、産後鬱病の治療における使用のための、本発明の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、立体異性体、多形、もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる実施態様は、予防上または治療上有効な量の、本発明の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、立体異性体、多形、もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる、中枢神経系疾患を予防または治療するため、鎮静および催眠のため、アルツハイマー病を治療するため、癲癇を治療するため、または鬱病、とりわけ、産後鬱病を治療するための方法を提供する。
本発明のさらなる実施態様では、前記中枢神経系疾患は、外傷性脳損傷、本態性振戦、癲癇（難治性癲癇重積状態および希少遺伝性癲癇(rare genetic epilepticus)（例えば、ドラベ症候群およびレット症候群）を含む）、鬱病（産後鬱病を含む）、およびアルツハイマー病からなる群から選択される。
本明細書において使用される用語「治療上有効な量」とは、治療される疾患の１つ以上の症状を投与後にある程度まで軽減する化合物の量を指す。
投与計画は、最適な所望の反応を提供するように調整し得る。例えば、単回のボーラスを投与してもよいし、複数回の分割用量を経時的に投与してもよいし、または治療状況の必要性によって示されるように、用量を比例して減少または増加させてもよい。投与量の値は、軽減される状態の種類および重篤度によって変動させてもよく、単回投与または複数回投与を含み得ることに留意されたい。さらに、任意の特定の被験体については、個々の必要性および組成物投与を管理または監督する人の専門的な判断に従って、具体的な投与計画を経時的に調整すべきであるとことが理解されるべきである。
投与される本発明の化合物の量は、治療を受ける被験体、障害または状態の重篤度、投与速度、化合物の処理および処方医の裁量に応じたものとなるであろう。一般的には、有効投与量は、単回用量または分割用量で、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０００１〜約５０ｍｇの範囲、例えば約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。７０ｋｇのヒトの場合、これは約０．００７ｍｇ〜約３５００ｍｇ／日、例えば約０．７ｍｇ〜約７００ｍｇ／日に達するであろう。上記範囲の下限を下回る投与量レベルでも十分すぎる場合もあれば、１日を通して投与するために最初に複数回の少ない用量に分割されるという条件で、さらに多い用量が有害な副作用を引き起こすことなく採用される場合もある。
前記医薬組成物中の本発明の化合物の含有量または投与量は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好適には０．１〜５００ｍｇ、好ましくは０．５〜３００ｍｇ、より好ましくは１〜１５０ｍｇ、特に好ましくは１〜５０ｍｇ、例えば、１．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇなどである。
特に断りのない限り、本明細書において使用される用語「治療すること」または「治療」とは、そのような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つ以上の症状を、回復させること、軽減すること、その進行を抑制すること、または防止することを意味する。
本明細書において使用される場合、用語「被験体」とは、ヒトまたは非ヒト動物を含む。例示的なヒト被験体には、疾患を有するヒト被験体（本明細書に記載されるものなど）（患者と称される）、または正常被験体が含まれる。本明細書において使用される用語「非ヒト動物」には、総ての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（例えば、鳥類、両生類、爬虫類）と、非ヒト霊長類、家畜および／または飼い慣らされた動物（例えばヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなど）などの哺乳動物とが含まれる。
有益な効果
本発明の水溶性アロプレグネノロン誘導体は、アロプレグネノロンのヒドロキシの構造修飾によって得られた、アロプレグネノロンの薬理学的活性を保持するものであり、良好な物理的／化学的安定性を有する。アロプレグネノロン誘導体を含んでなる水溶液の注射後、活性薬物がｉｎ ｖｉｖｏで放出され、それに従って薬理学的効果を発揮する。驚くべきことに、本発明の水溶性アロプレグネノロン誘導体は良好な水溶解度を有し、従って、適当な液体調製物に処方することができる。さらに、本発明の水溶性アロプレグネノロン誘導体はｉｎ ｖｉｖｏで容易に解離して活性薬物を放出することができる。従って、本発明の水溶性アロプレグネノロン誘導体は、アロプレグネノロンの水溶解度を向上させることができ、それに従って、補助薬によって引き起こされる副作用を軽減することができる。
本発明の目的および技術的解決策を明らかにするために、本発明を下記の実施例を参照することによってさらに詳細に説明する。これらの実施例は単に本発明をさらに説明するために提供されるものであって、本発明の範囲の限定と解釈されるべきでないことを理解すべきである。本発明の上記開示に基づく当業者による本発明の技術的解決策に対するいかなる非本質的な修飾および／または調整も総て本発明の保護範囲内に入る。
実施例１：化合物１
工程１）４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロブチリルクロリド塩酸塩（中間体１）の調製
４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ酪酸塩酸塩（１０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０ｍｌ）に入れた後、４０℃にゆっくり加熱し、この混合物を４時間反応させた。塩化チオニルを減圧下で蒸発除去し、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍｌ）を加えた。撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発除去した。無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）を残渣に加え、このようにして得られた溶液を次の工程に使用した。
工程２）化合物１の調製
アロプレグネノロン（４．５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（８．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、次いで、工程１）で調製した中間体１のジクロロメタン溶液をゆっくり滴下した。この反応をＨＰＬＣでモニタリングした。反応完了後、ＤＣＭ層を塩酸水溶液（ｐＨ＝約１．０）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を分取クロマトグラフィーにより精製し、化合物１を得た。質量（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．３１。
実施例２：化合物２
室温で、アロプレグネノロン（１０ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ酪酸塩酸塩（７０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタンに加え、この混合物を窒素保護下で加熱還流した。この反応をＨＰＬＣでモニタリングした。反応完了後、反応溶液を室温に冷却し、塩酸水溶液（ｐＨ＝３、７０ｍｌ＊３）および飽和ブライン（７０ｍｌ＊１）で逐次洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣をイソプロパノールで再結晶させ、化合物２を得た。質量（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．３０。
実施例３：化合物３
工程１）において４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ酪酸塩酸塩を（Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ酪酸塩酸塩（１０ｍｍｏｌ）で置き換えたこと以外は実施例１と同様の手順に従って化合物３を調製した。質量（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．３１。
実施例４：化合物６
工程１）において４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ酪酸塩酸塩を（Ｒ）−５−（ジエチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ペンタン酸塩酸塩（１０ｍｍｏｌ）で置き換えたこと以外は実施例１と同様の手順に従ってアロプレグネノロン（Ｒ）−５−（ジエチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ペンタノエート塩酸塩を調製した。この塩酸塩ジクロロメタンに溶かし、得られた有機相を、メタンスルホン酸ナトリウムを含有する水溶液（メタンスルホン酸でｐＨ３に調整済）で洗浄した。この有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発除去し、化合物６を得た。質量（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．３２。
実施例５：化合物７
アロプレグネノロン（４．５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（８．２ｍｍｏｌ）を室温で無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１０ｍｍｏｌ）および３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロプロピオン酸塩酸塩（８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で反応させ、この反応をＨＰＬＣでモニタリングした。反応完了後、ＤＣＭ層を塩酸水溶液（ｐＨ＝約１．０）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を分取クロマトグラフィーにより精製し、化合物７を得た。質量（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．３０。
実施例６：化合物１１
アロプレグネノロン（４．５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（８．２ｍｍｏｌ）を−４０℃で無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、（原材料として（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−４−オキソ酪酸を用い、実施例１の工程１）に従って調製された）（Ｒ）−４−クロロ−３−フルオロ−４−オキソ酪酸ベンジルのジクロロメタン溶液をゆっくり滴下した。この反応をＨＰＬＣでモニタリングした。反応完了後、ＤＣＭ層を塩酸水溶液（ｐＨ＝約１．０）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を回転蒸発により除去した。得られた生成物を無水テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）に溶かし、Ｐｄ−Ｃ触媒（５〜１０％、ｗ／ｗ）の存在下で水素添加した。水素添加後、Ｐｄ−Ｃを濾去し、溶媒を蒸発除去し、残渣を分取クロマトグラフィーにより精製し、対応する生成物を得た。得られた生成物の無水テトラヒドロフラン溶液に等量のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのｔｅｒｔ−ブタノール溶液を氷浴上でゆっくり加えた。固体が沈殿し、それを濾過し、次いで、この濾過ケーキを少量のテトラヒドロフランで洗浄し、乾燥させ、化合物１１を得た。質量（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ］−＝４３５．２３。
実施例７：化合物１６
アロプレグネノロン（４．５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（８．２ｍｍｏｌ）を−４０℃で無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、（原材料として（Ｒ）−４−（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）オキシ）−２−フルオロ酪酸を用い、実施例１の工程１）に従って調製された）（Ｒ）−ジベンジル（４−クロロ−３−フルオロ−４−オキソブチル）ホスフェートのジクロロメタン溶液をゆっくり滴下した。この反応をＨＰＬＣでモニタリングした。反応完了後、ＤＣＭ層を塩酸水溶液（ｐＨ＝約１．０）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を回転蒸発により除去した。得られた生成物を無水テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）に溶かし、Ｐｄ−Ｃ触媒（５〜１０％、ｗ／ｗ）の存在下で水素添加した。水素添加後、Ｐｄ−Ｃを濾去し、溶媒を蒸発除去し、残渣を分取クロマトグラフィーにより精製し、対応する酸を得た。この酸の無水テトラヒドロフラン溶液にこの酸と等量のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのｔｅｒｔ−ブタノール溶液を氷浴上でゆっくり加えた。固体が沈殿し、それを濾過し、次いで、この濾過ケーキを少量のテトラヒドロフランで洗浄し、乾燥させ、化合物１６を得た。質量（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］−＝５０１．２２。
実施例８：化合物２２
アロプレグネノロン（４．５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（８．２ｍｍｏｌ）を室温で無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−３−オキソプロピオン酸（８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で反応させ、この反応をＨＰＬＣでモニタリングした。反応完了後、ＤＣＭ層を塩酸水溶液（ｐＨ＝約１．０）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を回転蒸発により除去した。得られた生成物を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かし、Ｐｄ−Ｃ触媒（５〜１０％、ｗ／ｗ）の存在下で水素添加した。水素添加後、Ｐｄ−Ｃを濾去し、溶媒を蒸発除去し、残渣を分取クロマトグラフィーにより精製し、対応する酸を得た。この酸の無水テトラヒドロフラン溶液に等量のアルギニンを氷浴上で加えた。固体が沈殿し、それを濾過し、次いで、この濾過ケーキを氷冷テトラヒドロフランで洗浄し、化合物２２を得た。質量（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ］−＝４２１．２２。
以下の化合物は、実施例１または実施例２と同様の方法に従って調製した：
Figure 2019536821
実施例９：５％グルコース水溶液中での化合物の安定性試験
試験する化合物のそれぞれを秤量し（１ｍｇ）、５％グルコース溶液（２ｍｌ）に入れ、約０．５ｍｇ／ｍｌの濃度を有する溶液に処方した。この溶液を室温で放置し、複数の時点（０．５時間、１時間、２時間、３時間および５時間）でサンプリングした。サンプルをＨＰＬＣによって検出し、結果を以下に示した：
Figure 2019536821
試験結果は、試験した本発明の化合物の解離パーセンテージが５％グルコース溶液に（例えば、５時間）入れた後１％未満であることを示しており、これらの化合物は５％グルコース溶液中で良好な安定性を有し、それに従って、注射に好適であることが示される。
実施例１０：化合物の水（２５℃）への溶解度についての表
Figure 2019536821
これにより、本発明において提供される化合物は水への比較的良好な溶解度を有し、それに従って、アロプレグネノロンの溶解度を変化させることが示される。
実施例１１：ラット全血における化合物の解離試験
試験する化合物のそれぞれを秤量し（１ｍｇ）、水（２ｍｌ）に入れ、さらなる使用のために保存液として約０．５ｍｇ／ｍｌの濃度を有する溶液に処方した。ラット全血（０．４５ｍｌ）を採取し、２ｍｌ ＥＰチューブに入れ、これを２０秒間予熱するために３７℃の水浴に入れた。次いで、化合物の保存液（５０μＬ）を迅速に加えた。均一に混合した後、ＥＰチューブを３７℃の水浴に入れ、計時を開始した。所定の時点（１分、５分、１０分、１５分）で直ちにアセトニトリル（１ｍｌ）を注入した。溶液を５分間遠心分離し（１５０００ｒｐｍ）、０．２２μｍ濾過膜で濾過し、ＨＰＬＣ検出に供し、結果を以下に示した：
Figure 2019536821
試験結果は、試験した本発明の化合物がラット血漿中で解離され、活性薬物（アロプレグネノロン）を放出することができ、１５分後に解離率が９０％を超えることを示しており、本発明において提供されるアロプレグネノロン誘導体はラット全血中にアロプレグネノロンを急速に放出することができ、それに従って、治療効果が発揮することが示される。
本明細書に記載されたものに加え、本発明に対する様々な変形が前述の説明に基づいて当業者には自明であろう。そのような変形は添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。本明細書に引用された各参考文献（総ての特許、特許出願、雑誌論文、書籍および任意の他の開示を含む）は、その全体が引用することにより本明細書の一部とされる。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、立体異性体、多形、もしくは溶媒和物：
    Figure 2019536821
     ［式中、
    Figure 2019536821
     Ｘは、ＨまたはＦであり；
    Ｙは、Ｈ、Ｆ、または１個以上のＦで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
    ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；
    Ｗは、Ｗ１またはＷ２であり；
    Ｗ１は、ＮＲ１Ｒ２・Ａまたは
    Figure 2019536821
     であり；
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、フェニルで置換されていてよいＣ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
    ｍは、０、１、２または３であり；
    Ａは、存在しないか、または薬学上許容可能な酸であり；
    Ｗ２は、−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ３（Ｈ）２、−ＰＯ３（Ｈ）２、−ＣＯＯ（Ｍ）１／ｔ、−ＯＰＯ３（Ｍ）２／ｔまたは−ＰＯ３（Ｍ）２／ｔであり；
    Ｍは、金属イオン、アンモニウムイオンまたは塩基性アミノ酸カチオンであり；かつ
    ｔは、Ｍの電荷数である］。
  2. ＹがＦ、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、立体異性体、多形、もしくは溶媒和物。
  3. ＸがＹと異なる場合に、ＸおよびＹの両方が結合している炭素原子が、Ｒ配置のみであるか、Ｓ配置のみであるか、またはＲ配置およびＳ配置の混合状態である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、立体異性体、多形、もしくは溶媒和物。
  4. Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、立体異性体、多形、もしくは溶媒和物。
  5. 前記金属イオンが、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、カルシウムイオンまたはアルミニウムイオンである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、立体異性体、多形、もしくは溶媒和物。
  6. 前記アンモニウムイオンが（ＮＲ３Ｒ４Ｒ５Ｒ６）＋または
    Figure 2019536821
     であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、フェニルで置換されていてよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ６−１４アリールであり；かつｐは０、１、２または３である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、立体異性体、多形、もしくは溶媒和物。
  7. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、立体異性体、多形、もしくは溶媒和物。
  8. 前記塩基性アミノ酸カチオンがアルギニン＋Ｈ＋、リシン＋Ｈ＋またはヒスチジン＋Ｈ＋である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、立体異性体、多形、もしくは溶媒和物。
  9. Ｒが以下：
    Figure 2019536821
     からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、立体異性体、多形、もしくは溶媒和物。
  10. 予防上または治療上有効な量の、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、立体異性体、多形、もしくは溶媒和物と、１種以上の薬学上許容可能な担体とを含んでなる、医薬組成物。
  11. 中枢神経系疾患を予防または治療するため、アルツハイマー病を治療するため、癲癇を治療するため、または鬱病、とりわけ産後鬱病、を治療するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学上許容可能な塩、立体異性体、多形、もしくは溶媒和物、または請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
  12. 前記中枢神経系疾患が、外傷性脳損傷、本態性振戦、癲癇（難治性癲癇重積状態および希少遺伝性癲癇（例えば、ドラベ症候群およびレット症候群）を含む）、鬱病（産後鬱病を含む）、およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項１１に記載の使用。
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