JP2019536587A - マイクロ送達装置 - Google Patents

Abstract

マイクロ送達装置（１００）を開示する。該装置は、基板（１１２）、硬質のシェル（１１４）、ダイヤフラム（１０６）、カニューレ（１１８）、電極（１０８）、及び電子デバイスチャンバ（１１０）を備える。基板（１１２）は、第１側面（１１２２）及び第２側面（１１２４）を有する。第２側面（１１２４）は、第１側面（１１２２）に対向する。硬質シェル（１１４）は、基板（１１２）の第１側面（１１２２）に配置される。チャンバ（１０３）は、硬質シェル（１１４）及び基板（１１２）によって形成される。ダイヤフラム（１０６）は、チャンバ（１０３）を上部リザーバ（１０２）と下部リザーバ（１０４）に分割するために、チャンバ（１０３）内に構成される。カニューレ（１１８）は、硬質シェル（１１４）を貫通し、上部リザーバ（１０２）と流体連通している。電極（１０８）は、基板（１１２）の第１側面（１１２２）に配置される。電子デバイスチャンバ（１１０）は、電極（１０８）に電気的に接続している。

Description

本発明は、送達装置に関し、特に、生体組織内の目標位置に治療薬を配達するのに使用するためのマイクロ送達装置（マイクロ送達デバイス）に関する。

最近、医薬産業における問題を改善するために治療薬の極小化された送達ポンプが提案されている。しかしながら、治療薬の送達ポンプにおける従来の設計に関して、改善されるべきいくつかの欠点が未だ存在する。例えば、薄いリザーバの硬質シェルにおける永続的な材料変形によって引き起こされる服用量の不正確さ及びポンプの信頼性、永続的な硬質シェル材料の拡張に伴うガス漏れ／再結合による、薄いリザーバの硬質シェルに関する低いポンプエネルギー効率、従来の設計における２つの充填口を介するリザーバへの治療薬の再充填の際における二次汚染、血流における空気の耐量が低い小動物へ空気を運ぶ間にいくつかの問題を引き起こすかもしれない残留気泡、治療薬の服用量をコントロールするときの正確度、及び、治療される目標へリザーバから治療薬をカニューレが送達するときのカニューレの外れ、等である。

したがって、上述の未解決問題を改善し解決するための装置及び方法の必要性がある。

様々な実施形態において、本発明は、生体組織内の目標位置に治療薬を送達するための、改善され単純化されたマイクロ送達装置に関する。

したがって、発明の１つの態様は、マイクロ送達装置に関係する。マイクロ送達装置は、基板、硬質のシェル、ダイヤフラム、カニューレ、少なくとも１つの電極を含む電気化学的ポンプ、及び電子デバイスチャンバを備える。基板は、第１側面及び第２側面を有する。第２側面は、第１側面に対向する。硬質シェルは、基板の第１側面に配置される。チャンバは、硬質シェル及び基板によって形成される。ダイヤフラムは、チャンバを上部リザーバと下部リザーバとに分離するためにチャンバ内に構成される。カニューレは、硬質シェルを貫通して上部リザーバと流体連通している。電極は、基板の第１側面に配置される。電子デバイスチャンバは、電極に電気的に接続している。

本発明の１つの実施形態では、マイクロ送達装置は、硬質シェルを貫通し上部リザーバと流体連通するポートをさらに備える。

本発明の１つの実施形態では、チャンバは、複数のサブチャンバに分割することができる。

本発明の１つの実施形態では、電極は、少なくとも３つの電極を含み、電極のうち２つの電極は、陽極及び負極として適用され、電極のうちの一つは、ＩＲドロップを防ぐために基準電極として適用され、また他の電極は、電極の突然の機能不全が生じたときに修繕する不便さを防止するため余剰の電極として使用される。

本発明の１つの実施形態では、電極は親水性である。

本発明の１つの実施形態では、電極の表面に超吸収性の材料が付けられている。

本発明の１つの実施形態では、超吸収性の材料は、ＰＶＡポリ（ビニルアルコール）、ＰＥＯポリ（エチレンオキシド）、ポリ（アクリル酸）、ＰＬＡ（ポリ乳酸）、ＰＧＡ（ポリグリコール酸）、ＰＬＡ／ＰＧＡ（共重合体）、及びＰＣＬ（ポリカプロラクトン）から選ばれた材料で作製されている。

本発明の１つの実施形態では、電子デバイスチャンバは、基板の第２側面に構成される。

本発明の１つの実施形態では、電子デバイスチャンバは、基板の第１側面に構成される。

本発明の１つの実施形態では、電子デバイスチャンバは、プリント回路基板、電源、トリガー装置、及び弾性接触器を備え、弾性接触器は、プリント回路基板を基板に電気的に接続しており、電源は、プリント回路基板に電気的に接続され、トリガー装置は、プリント回路基板に電気的に接続されている。

本発明の１つの実施形態では、電子デバイスチャンバは、取り外し可能な電子デバイスチャンバである。

本発明の１つの実施形態では、硬質のシェルは、透明である。

本発明の１つの実施形態では、基板は、透明である。

本発明の１つの実施形態では、硬質のシェルは、ＰＥＥＫ、ポリカーボネート、パリレン、ポリプロピレン、ＰＥ、エポキシ樹脂、ＰＳ、ＰＵ、ＡＢＳ、ＰＭＭＡ、ＰＴＦＥ、テフロン（登録商標）、ＰＦ、ポリイミド、ＰＬＡ、シリコーン、金属及びその合金（チタン、ステンレス鋼、金、白金、銀、アルミニウム）、並びにガラスから選ばれた材料で作製されている。

本発明の１つの実施形態では、基板は、シリコン、金属及びその合金（チタン、ステンレス鋼、金、白金）、シリコーン、パリレン及びプラスチック（ＰＥＥＫ、ポリカーボネート、パリレン、ポリプロピレン、ＰＥ、エポキシ樹脂、ＰＳ、ＰＵ、ＡＢＳ、ＰＭＭＡ、ＰＴＦＥ、テフロン（登録商標）、ＰＦ、ポリイミド及びＰＬＡ）、並びにガラスから選択された材料で作製されている。

本発明の１つの実施形態では、基板は、フレキシブルである。

本発明の１つの実施形態では、基板は、硬質である。

本発明の１つの実施形態では、ダイヤフラムは、螺旋状に波形をつけた構造である。

本発明の１つの実施形態では、ダイヤフラムは、ベローをさらに備える。

本発明の１つの実施形態では、ダイヤフラムは、平坦化され、超弾性材料で作製されている。

本発明の１つの実施形態では、ダイヤフラムは、ベロー及び推進プレートを備える。

本発明の１つの実施形態では、マイクロ送達装置は、ゲル状のコーティングで覆われている。

本発明の１つの実施形態では、電極は、逆台形形状で作製されている。

本発明の１つの実施形態では、電子デバイスチャンバは、間隔材をさらに備え、該間隔材は、電子デバイスチャンバの空所を充填する。

本発明の１つの実施形態では、カニューレの側壁は、マイクロ送達装置の移動から引き起こされた応力を解放するため波形をつけた構造を有する。

本発明の１つの実施形態では、マイクロ送達装置は、カニューレあるいは硬質のシェルに逆止弁をさらに備える。

本発明の１つの実施形態では、マイクロ送達装置は、単一のポートを備える。

本発明の１つの実施形態では、弾性接触器は、ポゴピンである。

ここに記載された本発明の実施形態の利点及び特徴に加えて、これら及び他の目的は、以下の記述、添付図面、及び請求範囲への言及を通じてより明白になるだろう。さらに、ここに記述した様々な実施形態の特徴が相互に排他的でなく、様々な組み合わせ及び置換において存在可能であることは、理解されるべきである。

図１は、本発明の１つの実施形態による、ポートがない（ポートレス）マイクロ送達装置の断面図である。 図２は、本発明の１つの実施形態による、ポートを有するマイクロ送達装置の断面図である。 図３は、本発明の１つの実施形態におけるカニューレの概略図である。 図４は、本発明の１つの実施形態における透明なマイクロ送達装置の概略の断面図である。 図５は、本発明の１つの実施形態におけるダイヤフラムの概略図である。 図６は、本発明の別の実施形態におけるダイヤフラムの概略図である。 図７は、本発明の１つのさらなる実施形態におけるダイヤフラムの概略の断面図である。 図８は、本発明の１つの実施形態における弾性接触器を強調した電子デバイスチャンバの概略の断面図である。 図９は、本発明の１つの実施形態におけるチャンバの空所を埋める間隔材を有する電子デバイスチャンバの概略図である。 図１０は、本発明の１つの実施形態におけるモジュール化されたマイクロ送達装置の概略図である。 図１１は、発明の１つの実施形態におけるマイクロ送達装置の概略図である。

発明の以下の詳述と同様に先述の発明の概要も、添付の図面と共に読まれたときに一層よく理解されるだろう。

他の方法で定義されない限り、ここで使用される技術的及び科学的用語のすべては、この発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。

被験者は、人間、動物例えばマウス、ラット、ウサギ、ブタ、犬、その他（ここで述べた用語に限定されない）のような動物である。

ここで使用されるような用語「１つの」（"a", "an"）は、「少なくとも１つ」を意味する。

被験者の身体部分は、皮下、眼内、内耳、及び頭蓋内（これらはほんの数例であり、これらの場合に単に限定されない）であることができる。

一般に、本発明のほとんどの実施形態は、被験者の身体部分に治療薬を送達するためのマイクロ送達装置に関係する。

図１は、本発明の１つの実施形態としてポートがないマイクロ送達装置（マイクロ送達デバイス）の断面図を提供する。

本発明の好ましい実施形態は、マイクロ送達装置１００を示す。マイクロ送達装置は、主として基板１１２、硬質のシェル１１４、ダイヤフラム１０６、カニューレ１１８、電極１０８を含む電気化学ポンプ、及び、電子デバイスチャンバ１１０を含んでいる。基板１１２は、第１側面１１２２及び第２側面１１２４を有し、ここで第２側面１１２４は、第１側面１１２２に対向する。基板１１２は、この実施形態ではガラスのような生体適合性材料で作製することができる。硬質のシェル１１４は、基板１１２の第１側面１１２２に配置され、それによって硬質シェル１１４及び基板１１２は、チャンバ１０３を形成している。

ダイヤフラム１０６は、チャンバ１０３を上部リザーバ１０２及び下部リザーバ１０４に分割するためにチャンバ１０３内に構成される。この好ましい実施形態では、上部リザーバ１０２は、治療薬の一定の服用量を格納するように構成されたリザーバ１０２である。好ましい実施形態では、マイクロ送達装置１００は、被験者の身体部分へ埋め込まれるのに十分に小さく、その体積においてマイクロリットル・スケールである服用量を提供する。

この好ましい実施形態では、カニューレ１１８は、硬質のシェル１１４を貫通して上部リザーバ１０２と流体連通にある。カニューレ１１８は、上部リザーバ１０２から治療用の目標（例えば人体あるいは動物における皮下組織、疾病の蝸牛場所、等）へ治療薬を配送するために使用される。

この好ましい実施形態では、電極１０８は、基板１１２の第１側面１１２２に配置され、それによって電極１０８は、下部リザーバ１０４内に存在する。電子デバイスチャンバ１１０は、電極１０８に電気的に接続されている。したがって、下部リザーバ１０４は、この好ましい実施形態において電気分解チャンバと見なすことができ、ここで電気分解チャンバは、電解質１０９で満たすことができる。ここで使用される電解質１０９は、水又は食塩水であることができるが、これに限定されるべきではない。

特別な実施形態では、マイクロ送達装置１００の電子デバイスチャンバ１１０は、さらに、プリント回路基板１２０、電源１２４、トリガー装置１２５、及び弾性接触器１２２を含んでいる。弾性接触器１２２は、プリント回路基板１２０を基板１１２に電気的に接続する。電源１２４は、プリント回路基板１２０に電気的に接続されている。トリガー装置１２５は、プリント回路基板１２０に電気的に接続され、電源１２４のオン・オフをコントロールするために電源１２４にさらに電気的に接続されている。

好ましい実施形態では、電極１０８は、少なくとも３つの電極を含んでいる。具体的には、電極のうちの２つは、陽極（＋）及び負極（−）として適用される。電気分解のより良い能力のために、陽極（＋）の及び陰極（−）の電極は、格子配置において配列される。３番目の電極は、ＩＲドロップ（希酸、塩水、等のようなイオン電解質において流れる電流に起因するオーム電圧（ohm voltage）、ＩＲドロップは、正確な電位測定を得るために除去しなければならない望まない特性である）を防ぐために基準電極の役割を果たす。残りの電極は、４番目の電極及び５番目の電極のような、余分の電極として使用される。余剰の電極は、電極の突然の機能不全が生じたときに修繕する不便さを防ぐことができる。発明で設計された電極の数は、実際の応用例に関してカスタマイズすることができる。

好ましい実施形態を提供する図１を参照して、電子デバイスチャンバ１１０は、基板の第１側面１１２２に構成され、これは、基板１１２を介して下部リザーバ１０４における電極１０８に電気的に接続される。その上、電子デバイスチャンバ１１０は、浸透圧的に下部リザーバ１０４から分離され、浸透圧的に上部リザーバ１０２から分離される。

さらに、この実施形態によれば、マイクロ送達装置１００は、ポート１１６を有していない。マイクロ送達装置１００に治療薬を再充填する方法は、カニューレ１１８を通して上部リザーバ１０２に注射器を挿入すること；上部リザーバ１０２の内部に残された治療薬及び空気を引き出すこと；そして上部リザーバ１０２から注射器を引き抜くこと；再充填注射器を治療薬で予め満たすこと；カニューレ１１８を通して上部リザーバ１０２へ再充填注射器を挿入すること、そして上部リザーバ１０２に治療薬を満たすこと、治療薬を満たした後、カニューレ１１８を通して上部リザーバ１０２から再充填注射器を引き抜くこと、を備える。

図２は、本発明の別の実施形態としてポートを有するマイクロ送達装置設計の断面図を提供する。

図２を参照して、この実施形態は、前の実施形態と比較してポート１１６を有するマイクロ送達装置を提示する。このマイクロ送達装置は、主として基板１１２、硬質のシェル１１４、ダイヤフラム１０６、ポート１１６、カニューレ１１８、電極１０８を含む電気化学ポンプ、及び、電子デバイスチャンバ１１０を含んでいる。基板１１２は、第１側面面１１２２及び第２側面１１２４を有し、ここで第２側面１１２４は、第１側面１１２２と反対にある。基板１１２は、この実施形態ではガラスのような生体適合性材料で作製することができる。硬質シェル１１４は、基板１１２の第１側面１１２２に配置され、それによって硬質シェル１１４及び基板１１２は、チャンバ１０３を形成する。

上部リザーバ１０２、下部リザーバ１０４、及び電子デバイスチャンバ１１０は、１つの単一の硬質シェル１１４（ここでは、単に硬質シェル１１４及び基板１１２によって３つの空間が形成される）によって形成されるように構成される。ユニークな構造設計は、多くの利点を提供する。例えば、マイクロ送達装置１００の主要部品を組み込むことは、低コスト設計になる。さらに、それはより少ない部品を有する単純化された構造のために製造が容易である。

別の実施形態では、マイクロ送達装置の基板は、可撓性である。マイクロ送達装置は、硬質なシェル、可撓性基板、柔軟な電極、及び可撓性回路基板を含むが、これに限定されるべきではない。柔軟な電極２０８は、プラスチック又はゴムのような柔軟性材料で作製することができる。この実施形態では、柔軟なマイクロ送達装置は、埋め込まれた組織表面の形状に一致することができ、その結果、瘢痕組織成長、かぶれ、あるいは炎症のような望まない組織反応を防止することができる。さらに、患者又は動物は、埋め込まれた柔軟なマイクロ送達装置に、より満足するだろう。

柔軟なマイクロ送達装置である発明の実施形態では、電極に異なる出現（manifestations）を用いることができ、また、導電性ポリマーを適用することにより柔軟な電極を作製することができる。可撓性基板と結合した柔軟な電極を含むマイクロ送達装置は、より柔軟になる。ほとんどのタイプの導電性ポリマーは透明であるので、それはこの発明の長所をさらに増強することができる。

発明によれば、マイクロ送達装置１００は、治療薬を補充（再充填）し及び／又は残っている治療薬及び空気を引き出し上部リザーバ１０２を空にするように構成された単一のポート１１６（単一のポート設計）を特色とする。発明のマイクロ送達装置の単一ポートを介して治療薬を再充填する方法は、次のステップを備える：（１）上部リザーバ１０２の内部に残された治療薬及び空気を引き出すために上部リザーバ１０２へポート１１６を通して注射器を挿入すること；（２）上部リザーバ１０２が完全に空になった後、上部リザーバ１０２から注射器を引き抜くこと；（３）再充填注射器に治療薬を（針先端部の端部まで）予め満たすこと；（４）治療薬の指定された服用量にて満たすために、ポート１１６を通して上部リザーバ１０２へ再充填注射器を挿入すること；（５）治療薬を充填した後、上部リザーバ１０２から再充填注射器を引き抜くこと。

別の実施形態では、二方弁と一体化した注射器が上述の単一ポートのマイクロ送達装置における注射器と交換されてもよい。この構成では、治療薬の引き出し及び再充填は、注射器を変更せずに行うことができる。二方弁の一方の通路は、単一ポートを通り上部リザーバ１０２から治療薬／空気を引き出し、及び上部リザーバ１０２へ治療薬を再充填するために使用され、また他方の通路は、注射器を治療薬で予め満たすのに使用される。

上述した、単一ポート方法により治療薬を満たすことについての新しい戦略は、はるかに改善された残留気泡サイズ（適用される真空レベルによって気泡量が制御可能であるほぼゼロの再充填気泡）を与えるように、また、残された治療薬を完全に除去して変動を少なくすることができるように残された治療薬を完全に引き出すように設計され、このことは、２つのポート（一方は治療薬を中に装填し、他方は治療薬を外へ除去する）を有する従来の柔軟なリザーバあるいは硬質なリザーバと比較して改善された有効性を提供する。この設計は、また、ポートによって占領されるリザーバの半分を節約する。さらに、リザーバ１０２へ同時に２つの注射器を刺し通すときの二次汚染の問題は、この単一ポート再充填プロセスにおいて改善することができる。

別の実施形態では、複数のリザーバ及び電気分解チャンバを単一のポンプ設計に一体化することができる。ポンプのカニューレは、治療薬送達の必要性に従い独立している、あるいは直列／並列に接続されることができる。これらの一体化ポンプは、治療薬送達の要求に従い個々にあるいは同時に作動可能である。

図３を参照して、提示されているのは、本発明の１つの実施形態におけるカニューレの概略図であり、カニューレ１１８の側壁１１８２は、波形をつけた構造を有するように構成されている。ここの波形をつけた構造は、マイクロ送達装置１００の動きから引き起こされる応力を解放することができ、よって、カニューレ１１８と硬質シェル１１４との間の接合位置でのカニューレ１１８の脱落を防ぐことができる。カニューレ１１８においてここで使用される材料は、生体適合性で医学的に安定な、ゴム（例えばシリコーンゴム、天然ゴム）、重合体（例えば、ＰＥ、ＰＰ、ＰＳ、ＰＭＭＡ、パリレン）、ガラス、金属、及び合金（例えばステンレス鋼、チタン、金）のようなものがよい。しかしながら、別の実施形態では、カニューレは、またその上に滑らかな表面を有する柔軟なチューブを提示することができる。カニューレの材料及び形状は、ここのものに限定されるべきではない。

図２を参照して、上部リザーバ１０２への体液の逆流、及び治療薬の汚染を防止するために、逆止弁１２６がカニューレの通路に、あるいは硬質シェルにさらに設置される。逆止弁１２６の逆のブレーク圧（inverse breaking pressure）は、上部リザーバ１０２とマイクロ送達装置１００の外側の体液を有する部分との間の最大圧力差よりもはるかに高いものが選択され、逆流の危険はない。

本発明の１つの実施形態における透明なマイクロ送達装置の概略の断面図を提供する図４を参照すると、マイクロ送達装置４００は、透明なあるいは半透明な材料で作製することができ、透明な硬質シェル４１４、透明な基板４１２、及びさらに透明なダイヤフラム４０６を提供する。これらの透明な／半透明な部品は、ガラス（例えば、クオーツ、融解石英、ソーダ石灰、ケイ酸塩、及び硼珪酸塩）、重合体／プラスチック（例えば、ポリカーボネート（ＰＣ）、アクリル樹脂（ＰＭＭＡ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ＰＥＴ、ＰＬＡ、ＴＰＥ、及びパリレン）、ゴム（天然ゴム及びシリコーンゴム）、接着剤（エポキシ、シリコーンゲル、またアクリル樹脂）、及び導電性ポリマー（ポリ（フルオレン）、ポリフェニレン、ポリピレン（polypyrens）、ポリアズレン（polyazulenes）、ポリナフタレン（polynaphthalenes）、ＰＰＹ、ＰＡＮＩ、ＰＴ、ＰＥＤＯＴ、ＰＰＳ、ＰＡＣ、及びＰＰＶ）で作製可能である。

上述の、透明／半透明材料（しかしここのものに限定されるべきでない）を使用することによって、マイクロ送達装置（硬質あるいは柔軟な）の動作は、リアルタイムにて完全に理解することができる。さらに、ＬＥＤのようなインジケータ４１１を、透明なマイクロ送達装置４００に設置することができる。インジケータは、通常、皮下に埋められているポート（図２におけるポート１１６のような）の場所を医者が見つけ出すのを助けるように、信号（例えば照明）を提供することができる。さらに、透明／半透明な外観は、生理学的信号検知あるいは測定用の特別な光源をマイクロ送達装置に設置することを可能にし、また、組織／疾病撮像を生体（例えば動物及び人体）内で撮ることを可能にする。

部品組立では多くの接合プロセスが含まれることから、透明な外観は、単に接合位置を見ることによって接合結果を観察することができ、また、接合線／接合隙間への接着剤の流れを容易な方法で見ることができるので、製造を容易にすることができる。さらに、埋め込み（インプラント）の前、後の両方において、マイクロ送達装置がどのように働くか、また、治療薬の注入に生体がどのように応答するかに関してより深い理解を有するために、治療薬の充填状況を検証し比較することができる。最後に、治療薬用のマーカー（例えば蛍光灯）と一体化することによって、治療薬は、生体の皮膚を通して観察され測定されることが可能である。

好ましい実施形態に戻って、マイクロ送達装置１００におけるダイヤフラム１０６は、ＴＰＥ、ＳＥＢＳ、ＳＥＰＳ、及びパリレン（しかしこれらの材料に限定されない）からなるグループから選ばれた生体適合性の材料で作製することができる。図５及び図６は、本発明の２つの実施形態におけるダイヤフラムの２つのデザインの概略図を示す。１つの好ましい実施形態を提供する図５を参照して、ダイヤフラム１０６は、螺旋状に波形をつけた構造を有する。螺旋状で波形をつけたダイヤフラムの波形は、ダイヤフラムの全体にわたり１ピースで作製され、一方、従来の設計では、波形をつけた構造は、離散的に同心円で作製されている。

１ピースで作製された波形を有する螺旋状に波形をつけたダイヤフラムは、従来の、波形が同心構造を示すように設計されたダイヤフラムと比較して、最小のデッドボリュームにすることができる。特にダイヤフラムが上部リザーバ１０２の頂部へ押されるとき、この違いは重要になる。最小のデッドボリュームは、また、治療薬の送達の終わりにて、残された治療薬を最小量にすることができる。その結果、マイクロ送達装置１００の寿命は、従来の設計に比較して延ばすことができる。螺旋状の波形がさらにそこにベローズを組み合わす場合には、改造されたダイヤフラム１０６２は、この実施形態におけるデッドボリュームの最小化についてより良い性能をもたらし得ると言う価値がある。別の実施形態では、螺旋状の波形は、異なる形状を有する他の波形とかけ合わすことができる。

デッドボリュームが上部リザーバ１０２（つまり、この実施形態における治療薬用のリザーバ）の寿命を著しく短くし得ることから、上述したダイヤフラムにおける螺旋状での波形は、実際の応用例において極めて重要である。その理由は、残された治療薬がデッドボリュームのためリザーバの内部に留まり、補充（リフィル）サイクル中に空になることができず、よって、マイクロ送達装置１００の全体に関して、特に慢性病の治療中に、無菌状態及び長期的な安全性における極めて重要な問題を引き起こすということである。

別の修正された実施形態では、ダイヤフラム１０６は、超弾性材料で作製されている。超弾性材料は、合金（例えば、銅−亜鉛−アルミニウム、銅−アルミニウム、及びニッケル−チタン）、超弾性ゴム（例えば、合成ゴム、天然ゴム、シリコーンゴム）、及び超弾性ポリマーを例えば含んでいる。ダイヤフラムとして超弾性材料を適用する利点は、ダイヤフラムの平らな形状が拡張において良好な性能を有することができ、よって、前の実施形態において述べた波形をつけた形状を製造するような面倒な手順を省けるということである。さらに、超弾性のダイヤフラムの極度な柔軟性により、ダイヤフラムの拡張を引き起こす、電気分解の電力は、一般的な平らなダイヤフラムを使用する従来の方法に比べて、大きく低減されることができる。したがって、超弾性特質を有する新規材料により、この実施形態におけるダイヤフラムは、従来の平らなダイヤフラムに作用されたものと比較して低いガス圧を作用することによってでさえ、拡張おいて良好な能力をさらに有することができる。ここに開示された超弾性ダイヤフラムは、製造が容易であり、低コストであり、そしてマイクロ送達装置１００に組み込むのに便利である。

本発明の１つの実施形態におけるダイヤフラムの別の設計での概略の断面図を提供する図１及び図７を参照すると、ダイヤフラム５０６は、ベロー５０６２及び推進プレート５０６４を含むことができる。ベロー５０６２は、推進プレートに密閉して接続され、ベロー５０６２及び推進プレート５０６４は、下部リザーバ１０４（この実施形態において電気分解チャンバ）を形成するために電極１０８及び電解質１０９を取り囲む。形状の設計により、この結合するダイヤフラム５０６の構造は、硬質なシェルの形状が推進プレート５０６４の形状に対応して設計された場合でも、さらに少ない（ゼロに近い）デッドボリュームを有することができ、治療薬／電解質の二次汚染をゼロ近くにする。

生物（例えば動物又は患者）のための快適感を考慮して、ここではマイクロ送達装置にコーティングが取り入れられる。コーティングされるマイクロ送達装置は、ゲル状の層で覆われる。マイクロ送達装置の構成は、この開示における他の段落で言及した任意の構造であることができる。ゲル状の層は、シリコーンゴムのような生体適合性材料で作製可能であるが、これに限定されるべきではない。堆積方法は、浸漬被覆、スプレー塗装、真空蒸着（例えば、化学蒸着法、ＣＶＤ）、及び気化コーティング（vaporized coating）であることができる。

コーティングされたマイクロ送達装置により、マイクロ送達装置における鋭い角、粗いエッジ、及び硬い表面は、塗層により平滑にされる。平滑化された形状及び触感は、コーティングされたマイクロ送達装置が組織内に埋め込まれ留まるときに、生体への痛みを和らげることができる。この設計は、また、生体内部の組織に対するこすれ（rubbing）及びすり減り（scrubbing）を少なくすることになる。

さらに別の実施形態では、電極１０８及びその基板は、ポンピング期間中の電気分解効率を改善するために被覆されることができる。具体的には、ＰＶＰ、ＰＡＡ、ＰＥＯ、多糖体、ナフィオン（nafion）、ナノ構造金属、及びエポキシ樹脂のような親水性材料がコーティングに望ましい。電極１０８及びその基板の表面に親水性被膜を施す理由は、従来の処理されていない電極と比較して、被覆された電極は、より良好な気体溶解度を示すことができることから、連続的なガス発生を有するために電極１０８の湿潤性を確保することである。

さらに電気分解効率を増すために、電極の形状を変更することが有効である。いくつかの実施形態では、改良された酸素プラズマ処理、改良された反応性イオンエッチング（ＲＩＥ）、改良された深反応性イオンエッチング（ＤＲＩＥ）、あるいは改良された誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）と組み合わされた、改良された標準ｅ−ビームリソグラフィあるいは改良されたフォトリソグラフィ工程を介して、逆台形電極が製造される。製造プロセスの詳細は、当業者に周知であり、ここでは省略する。一方、電気分解効率は、電極の形状を変更することによって増強することができる。発明の１つの実施形態では、強い電界を発生しかつ大量のガス発生を引き起こす（真空におけるコロナ放電に似ている）ために、電極は、逆台形の形状で作製される。

発明の１つの実施形態では、親水性の電極及び基板は、酸素プラズマ処理、化学的エッチング、及び機械的摩擦のような親水性の処理によって達成されることができる。この親水性の処理は、ポンプ・パワー効率を増加し、電極表面の湿潤性を確保し、ガス発生用の良好な気体溶解度を示すことができる。別の実施形態では、超吸収性の材料は、電極の表面へ付けられ、ＰＶＡポリ（ビニルアルコール）、ＰＥＯポリ（エチレンオキシド）、ポリ（アクリル酸）、ＰＬＡ（ポリ乳酸）、ＰＧＡ（ポリグリコール酸）、ＰＬＡ／ＰＧＡ（共重合体）、及びＰＣＬ（ポリカプロラクトン）から選ばれた材料で作製される。

好ましい実施形態に戻り、再び図１を参照して、トリガー装置１２５は、マイクロ送達装置１００における電子装置用の単純なオン−オフ制御機構を有する押しボタンであることができる。別の実施形態では、トリガー装置１２５は、ＲＦＩＤ（無線周波数識別）、光センサ、音響センサ、磁気センサ、オンボードタイマー（on-board timer）、ダイヤル、あるいは無線タイマー接続であることができる。電源１２４を動作可能な任意のデバイス及び方法は、トリガー装置１２５として使用することができ、ここのものに限定されるべきではない。したがって、上述したトリガー装置１２５により、治療薬の送達は、要求に応じてコントロール可能である。

さらに別の実施形態では、トリガー装置１２５は、予めプログラムされた、治療薬放出機構を有するように設計することができる。それぞれの送達プロセス用に固定量の治療薬を予めプログラムすることによって、ユーザー（患者又は内科医のような）は、一日に複数回トリガー装置１２５にアクセスし、固定量の治療薬を有することができる。この送達戦略は、固定されたボーラス投与量が疾病治療にとって十分である場合には、医者によって許可された単純な投与計画に関して特に役立つ。ここに記述された送達計画は、また、マイクロ送達装置１００のコストを下げる。

本発明の１つの実施形態において弾性接触器を強調した電子デバイスチャンバの概略断面図を提供する図８を参照して、弾性接触器１２２は、電子装置（プリント回路基板１２０、トリガー装置１２５、及び電源１２４を含む）と電極１０８との間の電気的なブリッジとしての機能を果たす。弾性接触器１２２は、ばね付勢のプローブ、あるいはポゴピン[Pogo Pin]（単純で迅速な方法において接続を達成する新規な方法）のようなマイクロコネクターであることができる。

一例としてポゴピンを例にとると、この低コストで小さな部品は、表面実装された寸法のものであり、人間による組立てプロセスにおいてでさえ操作するのが容易である。図８は、基板１１２が電子デバイスチャンバ１１０に接続されるときには、しっかりとした接触用の押圧を提供可能である弾性接触器内部の弾性エレメント（ばね等）のために、弾性接触器１２２は、コンタクトパッド１２３を押し、基板１１２に固定され、良好な接触を達成するであろうことを示している。電力は、コンタクトパッド１２３を通過し、基板１１２を通り、下部リザーバ１０４における電極１０８に達することができる。

その結果、この実施形態における弾性接触器１２２は、簡単な組み立て及び容易な製造を示すだけでなく、良好な電気的接触も得られる。さらに、この実施形態における弾性接触器１２２の組み立てはまた、コストを下げることができる。

本発明の別の実施形態では、電子デバイスチャンバ１１０は、電子デバイスチャンバ１１０の空所を満たす間隔材１１３をさらに含むことができる。図９を参照して、提示されたものは、本発明の１つの実施形態において、その空所を埋める間隔材を有する電子デバイスチャンバの概略図である。この実施形態では、間隔材１１３は、ＰＣＢスペーサーであることができる。間隔材１１３は、電子部品（図に示されるような、プリント回路基板１２０、電源１２４、及び弾性接触器１２２）を固定することができる。この方法にて部品を固定することは、デバイス全体の組み立てが迅速で容易になるように、ねじ及び締め具のような従来の固定エレメントを交換することができる。

好ましい実施形態へのいくつかの変更は、カスタマイズされた要求に適合するために、より多くの実際の応用例を挙げるようにここに示されている。

１つの改良された実施形態では、モジュール化されたマイクロ送達装置８００が明示されている。図１０は、取り外し可能な電子デバイスチャンバ８１０のアセンブリの構成を明示している。本発明の１つの実施形態におけるモジュール化されたマイクロ送達装置の概略図を提示する図１０を参照して、ここの電源が電力を使い果たした（あるいは機能不全）ときに、除去可能な電子デバイスチャンバ８１０だけが交換される。このことは、装置全体の寿命を延ばし、慢性病治療のような応用例に便利な再使用可能な状態にする。

別の改良された実施形態では、基板が仕切板としての機能を果たすように、チャンバの配置は、調節することができる。発明の１つの実施形態におけるマイクロ送達装置の概略図を提示する図１１を参照して、マイクロ送達装置９００は、上部リザーバ９０２、下部リザーバ９０４、電子デバイスチャンバ９１０、及び基板９１２を備える。上部リザーバ９０２及び下部リザーバ９０４は、基板９１２の第１側面９１２２に配置され、一方、電子デバイスチャンバ９１０は、基板９１２の第２側面９１２４に配置される。基板８１２の第１側面９１２２と第２側面９１２４との間の電気的接続は、ＣＭＯＳプロセス及びＩＣパッケージング技術において広く使用されているフィードスルー（ビア）技術を使用することによって行うことができる。この配置において、「濡れた」構造を「乾燥した」構造から完全に分離することによって、装置全体の義務（liability）を増すことができる。

本発明の実施形態で使用されるＭＥＭＳ微小電極微小加工プロセスは、標準のＣＭＯＳプロセスと互換性を持つことができるので、すべての上述した実施形態は、標準のＣＭＯＳプロセスに統合することができるということは、言及されるべきである。結論として、本発明の利点は、以下のように記述される。

第１に、ここに開示された本発明の実施形態は、電気分解に基づくマイクロポンプ装置に関して投薬精度及びポンプ構造の信頼性を大幅に改善することができ、長寿命サイクルで、より小さなポンプ設置面積で、より簡単な製造及び低い製造コストを有するポンプシステム全体を作製することができる。以前では、薬物送達ポンプ装置は、一つのポート構造を有し再充填プロセスを容易にするために、柔軟なリザーバで硬質なシェル材料において作製された。この柔軟、硬質なシェル材料設計は、また、従来の電気分解に基づいたマイクロポンプの場合にも適用されていた。しかしながら、これらのマイクロポンプデバイス用の薄い柔軟なリザーバの硬質シェルは、３０μｍ（０．０３ｍｍ）未満の硬質シェル厚さを有し、これは、再充填プロセス中に、わずかに過剰な治療薬量がリザーバ内へ押し込まれた場合には、容易に過剰な拡張が可能な厚みであり、硬質シェルの永久変形を生成した。この永続的な材料変形は、人間に使用されることを意図した治療薬の投与制御精度に関する厳しい法的な要求事項のため、製薬産業に対して重大な安全懸念を投げかける。長期間の埋め込み応用を目標とするデバイスに関しては、材料が徐々に拡張することは、数年間の再充填サイクル後、最終的には、大きな投与量の不正確さの合計になる。最も致命的な場合、リザーバを破裂させる決定的エラーが、再充填機械システムのエラー、あるいは故意の／不注意な医療従事者からの人的ミスのいずれかから発生する可能性がある。したがって、本発明における硬質なシェル設計は、ポンプ構造を非常に頑丈（much robust）にし、硬質なシェルは、従来の方法で使用される柔軟な硬質なシェルと比較して、治療薬の投与量を検証することにおいて、間違いなくより正確である。

次に、現在の発明は、この硬質なシェル設計のための電力効率である。柔軟、硬質なシェルの電気分解ポンプに関して、ポンプからのガスの再結合あるいはゆっくりとした逃避拡散の間、いずれにしても、ガスの消失は、ポンプリザーバに真空を生成する。連続した送達サイクルでは、ポンプは、薬がリザーバの外へ送達されることができる前に、この前に生成された真空を打開しなければならない。追加のエネルギー供給が必要であり、結果としてより低いポンプエネルギー効率及びより短いバッテリー寿命となる。上述したように、薄い硬質なシェルが徐々に永久変形する場合には、このより低いポンプエネルギー効率は、より悪くなるだろう。したがって、硬質なシェル設計は、完全にこの問題を除去し、優れた電力効率の硬質なシェルによって、ポンプ吐出量を非常に正確にする。

第３に、改善された治療薬再充填方法を有する硬質なシェルのマイクロポンプ送達装置の１つのポート設計である。硬質なシェルは、治療薬の引き出し／再充填に関してマイクロ送達装置の有効性における容易な決定をもたらすだろう。しかしながら、従来技術において、硬質なシェル設計を有する薬送達ポンプは、２つの再充填ポートを持っている。即ち、一方は、リザーバ内に残っている／古い治療薬及び気泡を排出するためのもので、他方は、新しい治療薬を再充填するためのものである。現在の発明は、新しい治療薬再充填方法を使用することにより、他の以前の硬質なポンプと比較して、１つの再充填ポートを省く。ここで新しい治療薬再充填方法は、排出装置に接続された注射器を、ポートを通して上部リザーバへ挿入すること；上部リザーバ内部の前の服用量における残された治療薬及び空気を引き出すために排出装置をオンにすること；上部リザーバが完全に空になった後、上部リザーバから注射器を引き抜くこと；再充填注射器を治療薬で予め満たしポートを通して上部リザーバへ再充填注射器を挿入すること；及び、再充填注射器によって指定された服用量の治療薬を上部リザーバへ満たし、治療薬の充填後、ポートを通して上部リザーバから再充填注射器を引き抜くこと、を含む。現在の硬質なシェル設計において、１つの再充填ポートを省くことによって、これは、装置全体の設置面積を節約し、製造ステップを単純化し、そして最も重要なことに製造コストを低下させる。

第４に、ポートレス（portless）ポンプは、最初の一つの充填ステップのみが必要な特定の埋込可能なポンプ応用例（使い捨ての動物ポンプのような）に関して使用可能である。ポートなしでの、最初の薬充填方法は、上部リザーバに接続するカニューレの端部に注射器（排出装置に装填された）の針を取り付けること；上部リザーバ内部の前の服用量における残された治療薬及び空気を引き出すために排出装置をオンにすること；上部リザーバが完全に空になった後、上部リザーバのカニューレから注射器を切り離すこと、再充填注射器を治療薬で予め満たし、上部リザーバに接続するカニューレの端部に注射器（排出装置に装填された）の針を取り付けること；及び、再充填注射器によって指定された服用量の治療薬を上部リザーバへ満たし、治療薬の充填後、上部リザーバのカニューレから再充填注射器を切り離すこと、を含む。完全にポートが除去されることによって、ポンプの設置面積、製造ステップ、及びコストが最小化される。

第５に、ポートレスポンプ用の、この最初の治療薬充填方法は、必要な最小のトレーニングとともに医療スタッフによって、手動で容易に操作することができる。

この明細書は、多くの詳細を含んでいるが、これらは、発明のあるいは請求可能なものの範囲を限定するように解釈されるべきではなく、発明の特別な実施形態に特有の特徴の記述として解釈されるべきである。本明細書において別々の実施形態の内容で説明されている特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて実施することもできる。逆に、単一の実施形態の内容で説明されているさまざまな特徴は、複数の実施形態において別々に、又は任意の適切なサブコンビネーションにおいて実施することもできる。さらに、特徴は、ある組み合わせにおいて作用するように上では記述され、またそのように当初は請求されているかもしれないが、請求された組み合わせからの１つ以上の特徴は、いくつかの場合では、組み合わせから除外されることができ、請求された組み合わせは、サブコンビネーションに、あるいはサブコンビネーションの変形に向けられてもよい。

Claims (27)

1. 第１側面及び第２側面を有する基板であって、第２側面は第１側面に対向している、基板と、
   基板の第１側面に配置された硬質なシェルと、該硬質シェル及び基板によって形成されたチャンバと、
   チャンバを上部リザーバ及び下部リザーバに分離するためチャンバ内に構成されたダイヤフラムと、
   硬質なシェルを貫通し上部リザーバと流体連通であるカニューレと、
   少なくとも１つの電極を含み、電極は基板の第１側面に配置される電気化学ポンプと、
   電極に電気的に接続した電子デバイスチャンバと、
   を備えたマイクロ送達装置。
2. 硬質なシェルを貫通し上部リザーバと流体連通であるポートをさらに備えた、請求項１に記載のマイクロ送達装置。
3. チャンバは、複数のサブチャンバに分割可能である、請求項１に記載のマイクロ送達装置。
4. 電極は、３つ以上の電極を含み、電極のうちの２つの電極は陽極及び負極として適用され、電極のうちの１つはＩＲドロップを防ぐために基準電極として適用され、他の電極は、電極の突然の機能不全における修繕の不便さを防止する余剰電極として使用される、請求項１に記載のマイクロ送達装置。
5. 電極は親水性である、請求項１に記載のマイクロ送達装置。
6. 電極の表面には超吸収性の材料が取り付けられている、請求項１に記載のマイクロ送達装置。
7. 超吸収性の材料は、ＰＶＡポリ（ビニルアルコール）、ＰＥＯポリ（エチレンオキシド）、ポリ（アクリル酸）、ＰＬＡ（ポリ乳酸）、ＰＧＡ（ポリグリコール酸）、ＰＬＡ／ＰＧＡ（共重合体）、及びＰＣＬ（ポリカプロラクトン）から選ばれた材料で作製されている、請求項６に記載のマイクロ送達装置。
8. 基板は親水性である、請求項１に記載のマイクロ送達装置。
9. 電子デバイスチャンバは、基板の第１側面あるいは第２側面に構成されている、請求項１に記載のマイクロ送達装置。
10. 電子デバイスチャンバは、プリント回路基板、電源、トリガー装置、及び弾性接触器を備え、弾性接触器は、プリント回路基板を基板へ電気的に接続し、電源は、プリント回路基板に電気的に接続されており、トリガー装置は、プリント回路基板に電気的に接続されている、請求項１に記載のマイクロ送達装置。
11. 弾性接触器は、ポゴピンである、請求項１１に記載のマイクロ送達装置。
12. 電子デバイスチャンバは、取り外し可能な電子デバイスチャンバである、請求項１に記載のマイクロ送達装置。
13. 硬質なシェルは、透明である、請求項１に記載のマイクロ送達装置。
14. 基板は、透明である、請求項１に記載のマイクロ送達装置。
15. 硬質なシェルは、ＰＥＥＫ、ポリカーボネート、パリレン、ポリプロピレン、ＰＥ、エポキシ、ＰＳ、ＰＵ、ＡＢＳ、ＰＭＭＡ、ＰＴＦＥ、テフロン（登録商標）、ＰＦ、ポリイミド、ＰＬＡ、シリコーン、及びガラスから選ばれた材料で作製されている、請求項１に記載のマイクロ送達装置。
16. 基板は、シリコン、金属及びその合金（チタン、ステンレス鋼、金、白金）、シリコーン、パリレン及びプラスチック（ＰＥＥＫ、ポリカーボネート、パリレン、ポリプロピレン、ＰＥ、エポキシ、ＰＳ、ＰＵ、ＡＢＳ、ＰＭＭＡ、ＰＴＦＥ、テフロン（登録商標）、ＰＦ、ポリイミド及びＰＬＡ）、並びにガラスから選ばれた材料で作製されている、請求項１に記載のマイクロ送達装置。
17. 基板は、フレキシブルである、請求項１に記載のマイクロ送達装置。
18. 基板は、硬質である、請求項１に記載のマイクロ送達装置。
19. ダイヤフラムは、螺旋状に波形をつけた構造を有する、請求項１に記載のマイクロ送達装置。
20. ダイヤフラムは、平坦化され、超弾性材料で作製されている、請求項１に記載のマイクロ送達装置。
21. ダイヤフラムは、ベロー及び推進プレートを含む、請求項１に記載のマイクロ送達装置。
22. 当該マイクロ送達装置は、ゲル状のコーティングで覆われている、請求項１に記載のマイクロ送達装置。
23. 電極は、逆台形の形状で作製されている、請求項１に記載のマイクロ送達装置。
24. 電子デバイスチャンバは、間隔材をさらに含み、間隔材は電子デバイスチャンバの空所を満たしている、請求項１に記載のマイクロ送達装置。
25. カニューレの側壁は、当該マイクロ送達装置の動きから引き起こされる応力を解放するため、波形をつけた構造を有する、請求項１に記載のマイクロ送達装置。
26. カニューレ又は硬質なシェルに逆止弁をさらに備えた、請求項１に記載のマイクロ送達装置。
27. 当該マイクロ送達装置は、単一のポートを備える、請求項１に記載のマイクロ送達装置。

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