JP2019536457A5

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Publication number: JP2019536457A5
Application number: JP2019529204A
Authority: JP
Filing date: 2017-11-30
Publication date: 2021-01-21
Anticipated expiration: 2037-11-30

Claims

遺伝子組み換え免疫不全マウスであって、以下：
（ａ）ヒト幹細胞因子（ｈＳＣＦ）をコードするヌクレオチド配列；
（ｂ）ヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ｈＧＭ−ＣＳＦ）をコードするヌクレオチド配列；
（ｃ）ヒトインターロイキン−３（ｈＩＬ−３）をコードするヌクレオチド配列；および
（ｄ）ヒトコロニー刺激因子１（ｈＣＳＦ１）をコードするヌクレオチド配列、
を含み、ここでヌクレオチド配列のそれぞれがプロモーターに作動可能に連結されており、および
ここで遺伝子組換え免疫不全マウスがｈＳＣＦ、ｈＧＭ−ＣＳＦ、ｈＩＬ−３、およびｈＣＳＦ１を発現している、前記遺伝子組換え免疫不全マウス。
マウスが、遺伝子組換えのNOD.Cg-Prkdc^scidIl2rg^tm1Wjl/SzJ（ＮＳＧ）マウス；遺伝子組換えのNOD.Cg-Rag1^tm1MomIl2rg^tm1Wjl/SzJ（ＮＲＧ）マウスまたは遺伝子組み換えのNOD.Cg-Prkdc^scidIl2rg^tm1Sug/JicTac（ＮＯＧ）マウスである、請求項１に記載の遺伝子組換え免疫不全マウス。
ｈＳＣＦ、ｈＧＭ−ＣＳＦ、ｈＩＬ−３、またはｈＣＳＦ１をコードするヌクレオチド配列のいずれか１つ以上が、構成的プロモーターに作動可能に連結されている、請求項１または２に記載の遺伝子組換え免疫不全マウス。
ヒト造血幹細胞をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の遺伝子組換え免疫不全マウス。
マウスが、ヒト骨髄前駆細胞、ヒトリンパ球前駆細胞、ヒトＣＤ３３^＋骨髄細胞、ヒトマスト細胞、ヒト単球、ヒトマクロファージ、ヒト骨髄樹状細胞、ヒトＢ細胞、ヒトプラズマ細胞、ヒトＴ細胞、ヒトヘルパーＴ細胞、ヒト細胞傷害性Ｔ細胞、ヒトＴ_ｒｅｇ細胞、およびヒトナチュラルキラー細胞からなる群より選択される分化したヒト造血幹細胞を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の遺伝子組換え免疫不全マウス。
マウスが、ＣＤ４５^＋、ＣＤ２０^＋、ＣＤ２０^＋ＣＤ４５^＋、ＣＤ３^＋、ＣＤ３^＋ＣＤ４５^＋、ＣＤ３３^＋、ＣＤ３３^＋ＣＤ４５^＋、ＣＤ１４^＋、ＣＤ１４^＋ＣＤ４５^＋、ＣＤ５６^＋、およびＣＤ５６^＋ＣＤ４５^＋白血球からなる群より選択されるヒト白血球を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の遺伝子組換え免疫不全マウス。
前記マウスが、免疫学的攻撃の不在下において以下：
マウスのヒトＣＤ４５^＋白血球の少なくとも約２０％がＣＤ３^＋ＣＤ４５^＋白血球である；
マウスのヒトＣＤ４５^＋白血球の少なくとも約１０％がＣＤ３３^＋ＣＤ４５^＋白血球である；
マウスのヒトＣＤ４５^＋白血球の少なくとも約５％がＣＤ１４^＋ＣＤ４５^＋白血球である；または
マウスのヒトＣＤ４５^＋白血球の少なくとも約０．５％がＣＤ５６^＋ＣＤ４５^＋白血球である；
を含む、請求項６に記載の遺伝子組換え免疫不全マウス。
マウスが、ヒトインターロイキン−８、ヒトインターロイキン−１β、ヒト腫瘍壊死因子、ヒトインターロイキン−１２ｐ７０、およびヒトインターロイキン−６からなる群より選択されるヒトサイトカインを発現する、請求項４〜７のいずれか一項に記載の遺伝子組換え免疫不全マウス。
ヒト腫瘍細胞を含むヒト異種移植片をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の遺伝子組換え免疫不全マウス。
遺伝子組換え免疫不全ヒト化マウスモデルを作成する方法であって、以下：
請求項１〜３のいずれか一項に従った、遺伝子組換え免疫不全マウスを提供するステップ；および
遺伝子組換え免疫不全マウスにヒト造血幹細胞を投与するステップ、
を含む、前記方法。
ヒト造血幹細胞を投与する前に、遺伝子組換え免疫不全マウスにマウス造血幹細胞を減少させるよう調整するステップをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
調整するステップが、遺伝子組換え免疫不全マウスに放射線を照射すること、および／または遺伝子組換え免疫不全マウスに放射線様作用薬を投与すること含む、請求項１１に記載の方法。
遺伝子組換え免疫不全マウスにヒト腫瘍細胞を含むヒト異種移植片を投与するステップをさらに含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
ヒト造血幹細胞およびヒト腫瘍細胞が、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または少なくとも２０の一致するＨＬＡアリルを含む、請求項１３に記載の方法。
検体の抗腫瘍活性を同定する方法であって以下：
請求項１〜８のいずれか一項に従った遺伝子組換え免疫不全マウスを提供するステップ；
遺伝子組換え免疫不全マウスにヒト腫瘍細胞を投与するステップであって、ここでヒト腫瘍細胞が遺伝子組換え免疫不全マウスにおいて固形または非固形の腫瘍を形成するステップ；
遺伝子組換え免疫不全マウスに検体を投与するステップ；および
検体への固形または非固形の腫瘍の反応をアッセイするステップであって、ここで腫瘍および／または腫瘍細胞に対する検体の阻害効果が抗腫瘍活性を有するものとしての検体を同定するステップ、
を含む、前記方法。
標準物質との反応と比較して、異種移植の腫瘍細胞に対する検体の効果を決定することであって、異種移植の腫瘍細胞に対する検体の阻害効果が検体を、抗腫瘍活性を有するものと同定することをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
検体が免疫療法薬である、請求項１５または１６に記載の方法。
検体が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、またはＣＴＬＡ−４阻害剤である、請求項１８に記載の方法。
免疫チェックポイント阻害剤が、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、またはペンブロリズマブであるかまたはチェックポイント阻害剤が、前述のいずれか１つの抗原結合性フラグメントを含む、請求項１８または１９に記載の方法。
検体が抗体である、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の方法。
検体が抗がん剤である、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の方法。