JP2019536062A - 敗血症又は敗血症性ショック(ss)患者に由来する血漿中の循環ヒストンh3及びh2bを検出する質量分析ベースの方法 - Google Patents
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Abstract
Description
患者及び対照被験体の選択
Clinical University Hospital of Valencia(HCUV)(Valencia,Spain)の内科ICUへの入院時にSSの臨床診断を受け、続いて菌血症が確認された(48時間の微生物学的血液陽性培養)、合計17人の患者が本研究に参加した。除外基準は、i)余命が24時間未満の患者、ii)18歳〜85歳の年齢範囲外の患者、iii)活性な腫瘍形成過程を有するか又は抗酸化剤で治療された患者、iv)病棟又は別の病院に24時間を超えて入院している患者、v)外科患者、又は心肺機能蘇生後の状態の患者、又はウイルス感染が疑われる患者とし、妊婦、及び同意が得られなかった患者も除外した。患者及び対照は、HCUVのBiomedical Research Ethics Committee(CEIC)及びIBSP-CV Biobank(Biobank for Biomedical Research and Public Health in the Valencian Community,Spain)による認可の後に研究に登録された。
血液サンプルをICU患者及び健常被験体からEDTAチューブに採取した。各サンプルを2500rpmで室温(RT)にて10分間遠心分離して血漿を分離した後、アリコートをMRM−MS実験において使用するまで−80℃で保管した。
初めに、市販の精製ヒトヒストンH3及びH2B(EpiGex,Illkirch,France)をトリプシン処理し、5600 triple TOF(AB Sciex,Framingham,MA,USA)においてLC−MS/MS_DDAを用いて分析して、良好なシグナルを有するこれらの明確なペプチドを特定した。種々のフラグメント化スペクトル(MSMS)から、ペプチド前駆体及びフラグメントイオン質量をMRM−MSについて分析されるH3及びH2Bについて選択した。MRMパラメーターを5500 QTRAP機器(AB Sciex)においてMRM−PILOTソフトウェア(AB Sciex)によって最適化し、全ペプチドについてのデクラスタリング電圧(DP)、並びに各遷移についての滞留時間(DT)及び衝突エネルギー(CE)を決定した。その後、多数の検出可能な遷移、高い感度及び高い線形ダイナミックレンジを有するヒストン由来ペプチドを、MRM−MS実験を行うために選んだ。選択されたペプチド配列(H3についてはSTELLIR、H2BについてはLLLPGELAK)を、絶対的定量化のためのSpikeTides(商標)_TQ(Arg:13C6、15N4;Lys:Arg:13C6、15N2等の重同位体で標識される)(JPT Peptide Technologies,Berlin,Germany)として調製した。
タンパク質含量を、ブラッドフォード法(Bio-Rad,Hercules,CA,USA)によって測定した。1μLの血漿(非除去)を、20μLの1:1重炭酸アンモニウム0.1/トリフルオロエタノール溶液で希釈した。各1μgのタンパク質含量について、300fmolの両方の重ペプチドを添加した。次いで、システイン残基を、10mM DL−ジチオトレイトールの添加によって56℃で30分間還元した。スルフヒドリル基を、14mMヨードアセトアミドにより暗所においてRTで30分間アルキル化した。過剰分を、100μLの最終容量の50mM重炭酸アンモニウム中の10mM DL−ジチオトレイトールにより30分にわたってRTで中和した。サンプルを、1μgのシークエンシンググレード修飾トリプシン(TCPK Trypsin、AB Sciex)によるトリプシン消化に37℃で一晩供した。反応を最終濃度1%のトリフルオロ酢酸(TFA)で停止した。サンプルを、speedvacを用いて乾燥させ、50μLのTFA(0.1%)に再懸濁した。ペプチドを濃縮し、ZipTip C18チップ(Merck Millipore,Darmstadt,Germany)を用いて精製した。最後に、サンプルを注射のために2%アセトニトリル(CAN)、0.1%ギ酸(FA)で希釈した。
MRM実験を、Eksigent 1D+plusナノLCクロマトグラフシステムを備える5500 QTRAPハイブリッド三連四重極型/線形イオントラップ質量分析計(AB Sciex)で行った。トリプシン消化物(1μgのタンパク質及び300fmolの各スパイクインペプチド)をナノLCトラップカラム3μ C18−CL(Eksigent,Dublin,CA,USA)に注入した後、15cmの分析用ナノLCカラム3μ C18−CL(Eksigent)でRP−HPLCによって分離した。クロマトグラフィーを、溶媒A(0.1%FA)及び溶媒B(100%ACN、0.1%FA)を移動相として用い、300nl/分の流量の直線勾配(2%B→50%Bで70分間)を用いて行った。MRMデータをスプレー電圧2800V、カーテンガス:20psi、イオン源ガス:20psi、インターフェースヒーター温度(interface heater temperature)(IHT):150℃、DP:80、エントランス電位:10、イグジット電位(EXP):15、及び休止時間3msのポジティブモードで取得した。衝突エネルギー(CE)は、LLLPGELAK−LLLPGELA[K]及びSTELLIR−STELLI[R]のそれぞれについて26V及び23Vであった。遷移(STELLIR及びSTELLI[R]について9、LLLPGELAK及びLLLPGELA[K]について12)を、Q1及びQ3四重極の両方におけるユニット分解能、並びにそれぞれについて40msの滞留時間を用いてモニタリングした。データ分析を、Analyst(商標) 1.5.2及びMultiQuant(商標) 2.0.2ソフトウェア(AB Sciex)を用いて行った。全ての遷移についての面積比(軽/重)を算出し、平均面積比を統計分析に用いた。
参加者の人口統計学的及び臨床的ベースライン特性を、年齢についてはスチューデントの検定、性別についてはカイ二乗検定を用いて群間で比較した。ヒストンH2B及びH3の濃度をスチューデントの検定、ANOVA及びマン−ホイットニーのU検定等のパラメトリック検定及びノンパラメトリック検定を用いて比較した。H2B及びH3レベル、急性生理及び慢性健康状況の評価(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation)II(APACHE II)及び続発性臓器不全評価(Sequential Organ Failure Assessment;SOFA)スコア、ラクテート及びプロトロンビン時間の相関を、スピアマンの相関を用いて評定した。
コホートの概要
内科ICUへの入院時にSSの臨床診断を受けた合計17人の患者を分析した。年齢の中央値は67歳(37歳〜85歳)であり、男性患者が症例の67%を占めた。APACHE IIスコアの中央値は25(14〜44)であり、SOFAスコアの中央値は10(3〜19)であった。
初めに、ヒストンペプチドの選択をアッセイし、スパイクイン調製及び後の血液サンプルにおけるMRM−MS測定に最良のペプチドを選んだ。精製H2B及びH3のそれぞれのトリプシン消化によって得られるペプチドLLLPGELAK及びSTELLIRが、LC−MS/MS実験において実験観察により選択された。このことは、同じタンパク質に由来する異なるペプチドがMS応答について大きく異なり、血漿サンプルにおいて干渉を生じ得ることから、MRMアッセイを設計するために重要な点である。選ばれた独自のペプチド配列は良好なクロマトグラフィーパラメーター、最適なイオン化効率及び高いMS/MS品質を示し、シグナルについて大きな濃度線形性を示した(データは示さない)。両方の配列をSS患者及び健常被験体の血漿サンプルのスパイキングに使用した。
ヒストンH2Bについては、対照において見られた平均レベルは、204.48ng/mL(95%CI 25.31〜283.66)であり、患者では1736.91ng/mL(95%CI 555.34〜2918.47)まで増大した。観察される差は統計的に有意であり(p=0.014)、平均レベルが対照については23.50ng/mL(95%CI −3.97〜50.98)、患者については2040.79ng/mL(95%CI 756.58〜3325.01)であったヒストンH3でより高かった(p=0.004)(図2)。
ヒストンH2B及びH3のレベルの診断力を評価するために行ったROC曲線分析から、それらの両方が敗血症性ショック症例と健常対照とを区別するのに有益なバイオマーカーとなり得ることが明らかとなった。各ヒストンについてのAUC(ROC曲線下面積)、標準誤差、信頼区間(CI)、最適濃度カットオフ値、感度及び特異度を表2に示す。
敗血症性ショックの予後診断のバイオマーカーとしての血漿中のヒストンの潜在的使用を検討するために、各ヒストンについて対応するROC曲線を作成した。生存者と非生存者とを識別するために、症例のみを選択し、バイオマーカーのパラメーター:最適カットオフ値、感度及び特異度を算出した(図3)。この場合も、ヒストンH3は、予後診断についてヒストンH2Bよりも良好であると分類された。感度値は、同様のカットオフ値でヒストンH2B(感度=62.5%、特異度=88.9%、カットオフ値=1426.38ng/mL)よりもヒストンH3(感度=75.0%、特異度=88.9%、カットオフ値=1348.13ng/mL)について高かった。
以下の群間の分布を研究に含めて、合計40個のサンプルを分析した:感染病理を有しないICUで選択された11対照(対照非敗血症ICU患者)、健常一般集団からされた11対照、敗血症の8症例及び敗血症性ショックの10症例。
Claims (15)
- ヒト被験体における敗血症又は敗血症性ショックを診断又は検出する質量分析ベースの方法であって、前記被験体から単離された血液、血清又は血漿からなる1種以上の生体サンプル中の少なくとも循環ヒストンH3のレベル又は濃度を、質量分析計を用いることによって測定する工程と、前記敗血症又は敗血症性ショックを患うことが疑われる被験体の1種以上の生体サンプルに由来する前記循環ヒストンのレベル又は濃度を基準値、又は正常被験体の血液、血清若しくは血漿からなる生体サンプルに由来する前記循環ヒストンのレベル若しくは濃度と比較する工程とを含み、前記正常被験体が敗血症又は敗血症性ショックを患わない健常被験体であり、前記循環ヒストンH3のレベル又は濃度が配列番号1のペプチド(STELLIR)の量に相当し、前記生体サンプル中の前記循環ヒストンH3のレベル又は濃度を測定するために配列番号1の平均比を得て、少なくとも循環ヒストンH3のレベル又は濃度の増大が敗血症又は敗血症性ショックを示唆する、質量分析ベースの方法。
- 前記ヒストンH3の基準値が86.36ng/mLであり、少なくとも1.5倍の増大が敗血症又は敗血症性ショックを示唆する、請求項1に記載の質量分析ベースの方法。
- 前記被験体から単離された血液、血清又は血漿からなる1種以上の生体サンプル中の少なくとも循環ヒストンH2Bのレベル又は濃度を、質量分析計を用いることによって測定する工程と、前記敗血症又は敗血症性ショックを患うことが疑われる被験体の1種以上の生体サンプルに由来する前記循環ヒストンのレベル又は濃度を基準値、又は正常被験体の血液、血清若しくは血漿からなる生体サンプルに由来する前記循環ヒストンのレベル若しくは濃度と比較する工程とを更に含み、前記正常被験体が敗血症又は敗血症性ショックを患わない健常被験体であり、前記循環ヒストンH2Bのレベル又は濃度が配列番号2のペプチド(LLPGELAK)の量に相当し、前記生体サンプル中の前記循環ヒストンH2Bのレベル又は濃度を測定するために配列番号2の平均比を得て、少なくとも循環ヒストンH3及びH2Bのレベル又は濃度の増大が敗血症又は敗血症性ショックを示唆する、請求項1又は2に記載の質量分析ベースの方法。
- ヒストンH2Bの対照値が212.03ng/mLであり、少なくとも1.5倍の増大が敗血症又は敗血症性ショックを示唆する、請求項3に記載の質量分析ベースの方法。
- ヒト被験体における敗血症又は敗血症性ショックの臨床的進行を予測する(予後判定する)質量分析ベースの方法であって、前記被験体から単離された血液、血清又は血漿からなる1種以上の生体サンプル中の少なくとも循環ヒストンH3のレベル又は濃度を、質量分析計を用いることによって測定する工程と、前記敗血症又は敗血症性ショックを患うことが疑われる被験体の1種以上の生体サンプルに由来する前記循環ヒストンのレベル又は濃度を基準値と比較する工程とを含み、前記循環ヒストンH3のレベル又は濃度が配列番号1のペプチド(STELLIR)の量に相当し、前記生体サンプル中の前記循環ヒストンH3のレベル又は濃度を測定するために配列番号1の平均比を得て、少なくとも循環ヒストンH3のレベル又は濃度の増大が負の臨床的進行を示唆し、該臨床的進行が患者の全生存期間を指す、質量分析ベースの方法。
- 前記被験体から単離された血液、血清又は血漿からなる1種以上の生体サンプル中の少なくとも循環ヒストンH2Bのレベル又は濃度を、質量分析計を用いることによって測定する工程と、前記敗血症又は敗血症性ショックを患うことが疑われる被験体の1種以上の生体サンプルに由来する前記循環ヒストンのレベル又は濃度を基準値と比較する工程とを更に含み、前記循環ヒストンH2Bのレベル又は濃度が配列番号2のペプチド(LLPGELAK)の量に相当し、前記生体サンプル中の循環ヒストンH2Bのレベル又は濃度を測定するために配列番号2の平均比を得て、少なくとも循環ヒストンH3及びH2Bのレベル又は濃度の増大が負の臨床的進行を示唆し、該臨床的進行が患者の全生存期間を指す、請求項5に記載の質量分析ベースの方法。
- 前記ヒストンH3の基準値が1348.13ng/mLであり、少なくとも1.5倍の増大が負の臨床転帰を示唆する、請求項5又は6に記載の質量分析ベースの方法。
- 前記ヒストンH2Bの基準値が1426.38ng/mLであり、少なくとも1.5倍の増大が負の臨床転帰を示唆する、請求項5〜7のいずれか一項に記載の質量分析ベースの方法。
- 敗血症と敗血症性ショックとの、これらの病理のいずれかを患うことが疑われるヒト被験体における鑑別診断の方法であって、前記被験体から単離された血液、血清又は血漿からなる1種以上の生体サンプル中の少なくとも循環ヒストンH3及びH2Bのレベル又は濃度を、質量分析計を用いることによって測定する工程と、前記敗血症又は敗血症性ショックを患うことが疑われる被験体の1種以上の生体サンプルに由来する前記循環ヒストンのレベル又は濃度を基準値と比較する工程とを含み、少なくとも循環ヒストンH2Bのレベル又は濃度の増大が敗血症性ショックを示唆する、鑑別診断の方法。
- 前記循環ヒストンH2Bのレベル又は濃度が配列番号2のペプチド(LLPGELAK)の量に相当し、前記生体サンプル中の循環ヒストンH2Bのレベル又は濃度を測定するために配列番号2の平均比を得て、前記循環ヒストンH3のレベル又は濃度が配列番号1のペプチド(STELLIR)の量に相当し、前記生体サンプル中の前記循環ヒストンH3のレベル又は濃度を測定するために配列番号1の平均比を得る、請求項9に記載の鑑別診断の方法。
- ヒト被験体における敗血症又は敗血症性ショックを診断又は検出するための配列番号1のペプチド及び/又は配列番号2のペプチドを含むキットのin vitro使用であって、これらのペプチドが好ましくは少なくとも1種以上の重アミノ酸を用いて合成され、該ペプチドが好ましくはC末端アミノ酸残基中でタグにより標識される、キットのin vitro使用。
- ヒト被験体における敗血症又は敗血症性ショックを診断又は検出するための配列番号1のペプチド及び配列番号2のペプチドを含むキットのin vitro使用であって、これらのペプチドが好ましくは少なくとも1種以上の重アミノ酸を用いて合成され、該ペプチドが好ましくはC末端アミノ酸残基中でタグにより標識される、キットのin vitro使用。
- ヒト被験体における敗血症又は敗血症性ショックの臨床的進行を予測する(予後判定する)ための配列番号1のペプチド及び/又は配列番号2のペプチドを含むキットのin vitro使用であって、これらのペプチドが好ましくは少なくとも1種以上の重アミノ酸を用いて合成され、該ペプチドが好ましくはC末端アミノ酸残基中でタグにより標識される、キットのin vitro使用。
- ヒト被験体における敗血症又は敗血症性ショックの臨床的進行を予測する(予後判定する)ための配列番号1のペプチド及び配列番号2のペプチドを含むキットのin vitro使用であって、これらのペプチドが好ましくは少なくとも1種以上の重アミノ酸を用いて合成され、該ペプチドが好ましくはC末端アミノ酸残基中でタグにより標識される、キットのin vitro使用。
- 敗血症性ショックと敗血症との、これらの病理のいずれかを患うことが疑われるヒト被験体における鑑別診断のための請求項13又は14に記載のキットのin vitro使用。
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