JP2019535740A - 新規な組換えクロトータンパク質ならびにそれを含む組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
システム、方法、および/または生成物を含む本開示の様々な態様は、本質的に例示的な1つ以上の実施形態を参照して例示され得る。本明細書で使用される場合、用語「実施形態」は、「例、事例、または例示としての役割を果たす」ことを意味し、本明細書に開示の他の態様よりも好ましいまたは有利であると必ずしも解釈されるべきではない。加えて、本開示または本発明の「実施形態」への言及は、添付の特許請求の範囲によって示される本発明の範囲を限定することなく、例示的な例を提供することを意図している。
前述の範囲および内容ならびに以下に記載の説明および特許請求の範囲の理解を助けるために、選択されたいくつかの用語を以下に定義する。
本開示の実施形態は、1つ以上の治療用および/または組換えヒトアルファ可溶性クロトータンパク質、タンパク質断片、および/またはタンパク質変異体を含み得る。
いくつかの実施形態は、核酸または核酸構築物を含み得る。例えば、実施形態は、発現ベクターまたは核酸構築物を含み得る。核酸は、本明細書に記載のように、組換えヒトアルファ可溶性クロトータンパク質、タンパク質断片、またはタンパク質多様体をコードし得る。少なくとも一実施形態では、核酸は、本明細書に記載のように、クロトータンパク質配列、任意選択的な(天然または非天然の)シグナル伝達配列(例えば、クロトータンパク質配列の複数のN末端もしくは単数のN末端の)、任意選択的なリンカー配列(例えば、GSリンカー)、および/またはアミノ酸タグ(例えば、IgG1−FcもしくはTEV−Twin−Strep)をコードすることができる。
細胞株および製造方法
本開示の一実施形態は、細胞株を含み得る。細胞系は、CHO細胞、HEK細胞、HL−60細胞、または当該技術分野で既知の他の細胞株などの任意の好適な細胞型を含み得る。例示的に、細胞株は、CHO細胞(例えば、複数のCHO細胞)を含み得る。いくつかの実施形態では、CHO細胞は、(1コピー以上の)外因性核酸を(各々)含有し得る。核酸は、配列番号1〜配列番号75のうちの1つ、またはその2つ以上の組み合わせ、好ましくは配列番号2〜配列番号70のうちの1つと、少なくともおよび/または約80%のアミノ酸配列同一性を有するポリペプチドをコードすることができる。
CHO細胞株を製造する方法は、好ましくはトランスフェクションまたは当該技術分野で既知の他の技術を介して、外因性核酸をCHO細胞に導入することを含み得る。少なくとも一実施形態では、CHO細胞株の無血清増殖最適化細胞懸濁液を、プロモーター、配列番号2〜配列番号70または配列番号107〜配列番号120のうちの1つの少なくとも一部に対して、少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有するポリペプチドをコードするヒトアルファS−クロトー導入遺伝子、および選択可能な(酵素)マーカーを含有する核酸(プラスミド)の挿入のための宿主細胞株として使用した。導入遺伝子はそれぞれ、ヒトアルファ可溶性クロトーのアミノ酸1〜981、29〜981、または34〜981をコードする。特定の実施形態では、導入遺伝子は、配列番号76〜配列番号106もしくは配列番号121〜配列番号124のうちの1つ以上に対応する配列部分(複数可)を有する(または、配列番号76〜配列番号106もしくは配列番号121〜配列番号124のうちの1つと、少なくとも80%の核酸配列同一性を有する)。DHFR欠損CHO細胞株(CHO−S細胞株など)では、選択可能な(酵素)マーカーは外因性DHFRであった。他のCHO細胞株では、選択可能な(酵素)マーカーは外因性GSであった。
いくつかの実施形態は、固体培地で、および/または液体培地中(例えば、懸濁細胞培養物中)、好ましくは無血清および/または動物(または動物由来の)タンパク質(成分)を含まない培地中で、細胞(例えば、トランスフェクトされた細胞および/またはCHO細胞)を増殖させることを含み得る。例えば、細胞は、ある期間の間、固体増殖培地上にプレートされ得る。細胞はまた、またはあるいは、懸濁培養物中で、および/または液体培地中で増殖され得る。液体培地は、好ましくは、炭素源、窒素源、および1つ以上のビタミン、ミネラル、塩、アミノ酸、補充剤、もしくは添加剤を含む。いくつかの実施形態では、培地はまた、ヒポキサンチンおよびチミジン(HT)、グルタミンなどを欠き得る。
任意選択的な細胞サブクローニング前に増幅された高産生S−クロトー細胞株(例えば、DHFR/MTXまたはGS/MSX系によって産生された)については、スケールアップ中および最終的なバイオリアクターの運転まで、細胞株産生に投与される濃縮培地原料を慎重に使用して、無血清および動物性タンパク質成分を含まない基礎培地中で行った。
ある特定の実施形態は、哺乳動物(例えば、CHO)細胞におけるクロトータンパク質の治療量の産生のために、強力なプロモーター配列および/または高コピー数のプラスミドを利用する組換えDNA方策を採用し得る。少なくとも1つの実施形態では、例えば、DHFR欠損CHO細胞におけるジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)遺伝子増幅は、メトトレキサート(MTX)を提供すること、および/または(連続的にレベルを増加しながらの)MTXの使用を含み得る。同様に、外因性グルタミン合成酵素(GS)遺伝子含有CHO細胞は、メチオニンスルホキシミン(MSX)で処理され得る。
ヒトS−クロトータンパク質の半減期を延長し、溶解度を増加させるための方法および組成物が開示される。また、これらの結果を達成するためにそのように産生されたタンパク質構築物の精製および特徴評価も、本開示の主題である。クロトー遺伝子または核酸構築物の配列(配列番号76〜96を参照されたい)においてなされた核酸変化、および/またはクロトータンパク質のアミノ酸配列(配列番号1〜70を参照されたい)における変化または化学的変質、および/またはクロトータンパク質のアミノ酸配列に対する化学基、ペプチド、またはタンパク質の付加または除去に関する関連情報は、天然クロトー分子のものよりも増加した生物学的半減期または生物学的マトリックス(血液、脳脊髄液、尿、または様々なヒト組織など)への増大した溶解度を有する、得られるヒトクロトー多様体タンパク質(新規組成物)を得るために本開示に教示されている。これらの新規組成物は、S−クロトータンパク質の修飾のために本明細書に記載の方法を通して作製され得る。
抗体Fcドメイン、ヒト血清アルブミン(HSA)、およびポリシアル酸(PSA)における半減期を延長し、ヒトS−クロトータンパク質の溶解度を増加させる有効性について試験した。Fc融合物は、ペプチド、タンパク質または受容体エキソドメインの抗体のFc部分への融合を含む。Fc融合体とアルブミンの両方は、ペプチド薬剤のサイズの増大によって半減期の延長を達成するのみならず、両者はまた、新生児Fc受容体であるFcRnへの伸長タンパク質の結合を通して、身体の自然循環機構も利用する。FcRn受容体への伸長タンパク質の結合後、細胞のエンドソームにおける融合タンパク質の分解が防止される。Fcまたはアルブミンの添加に基づく融合は、典型的なPEG化または脂質化ペプチドについて報告されているものよりもはるかに長く、3〜16日の範囲の生物学的半減期を生じ得る。Fc融合タンパク質、ヒト血清アルブミンへの融合、カルボキシ末端ペプチドへの融合、およびより望ましい薬物動態学的プロファイルを有するバイオベター薬剤を作製するための他のポリペプチド融合アプローチなどのタンパク質融合技術の使用について記載している論評については、その全体が特定の参照により本明細書に援用される、Strohl WRFusion Proteins for Half−Life Extension of Biologics as a Strategy to Make Biobetters.Biodrugs.2015;29(4):215−239を参照されたい。
ヒトIgGと同様の66.5kDaのタンパク質HSAは、19日の範囲で長い平均半減期を有する。約50mg/mL(約600μM)の濃度で、HSAはヒト血漿中で最も豊富に存在するタンパク質であり、血漿pH、代謝産物および脂肪酸輸送の維持、ならびに血圧維持の役割を含むいくつかの機能を有する。タンパク質の腎臓による糸球体濾過のためのサイズの上限であるHSAもまた、強いアニオン性であり、腎臓を介した濾過をさらに遅らせるのに役立つ。IgGと同様に、HSAもまた、IgG結合とは異なる部位で、かつIgG結合のものとは別個の機構を介したとしても、pH依存的方式でFcRnに結合し、IgGと同様にリサイクルされ、その半減期の延長が生じる。HSAはまた、腫瘍および炎症を起こした組織にも蓄積する傾向があり、アルブミンへの融合または結合は、タンパク質またはペプチドをそれらの部位に標的化するのに役立値ウル可能性があることを示唆している。
トランスフェリンは、非常に豊富な血清糖タンパク質であり、血清中に3〜4mg/mLで見出され、これは強く可逆的に鉄を結合し、鉄を組織に運ぶように機能する。トランスフェリンは、679個のアミノ酸残基を有し、約80kDaの大きさであり、2つの高親和性Fe3+結合部位を有し、一方はN末端ドメインに、他方はC末端ドメインにある。ヒトトランスフェリンは、7〜10日、または10〜12日であると報告されている半減期を有する。総トランスフェリンプールの約2〜8%を占めるヒトトランスフェリンのアグリコシル化形態は、14〜17日間とわずかにより長い半減期を有する。ヒト血清中のトランスフェリンの長期持続性は、(受容体結合トランスフェリンを循環中に戻して再利用する)クラスリン依存性トランスフェリン受容体が介在する機構によるものである。
XTEN(登録商標)は、治療用ペイロードのインビボ半減期を延長する、独占所有権下にある組換えポリペプチドである。XTENは、天然の親水性アミノ酸からなり、生分解性である。タンパク質、ペプチド、および合成化合物などの医薬品は、化学的接合または遺伝子融合を介してXTEN化され得る。XTENタンパク質は、二次および三次構造を欠き、その溶液挙動は、非常に大きな流体力学的半径を有する化学的に調製されたポリマーに似ている。サイズ排除クロマトグラフィーによって、XTENタンパク質ポリマーは、同様の分子量の典型的な球状タンパク質よりもはるかに大きく見える。XTENのバルキング効果は、結合した分子の腎クリアランスを大幅に低減し、したがってインビボ半減期を大幅に増大する。本発明では、クロトータンパク質に結合されるXTENポリマーの長さは、薬剤動態、ならびに結合されるクロトータンパク質ペイロードの体内分布を最適化するように仕様されるであろう。
クロトータンパク質は、CHO細胞の(例えば、CHO細胞株の)細胞懸濁培養物から抽出され得る。CHO細胞は、クロトータンパク質を産生し、任意選択的に(例えば、液体培地中に)分泌し得る。細胞が消費した培地へのS−クロトーの分泌も観察された。
タンパク質純度は、SDS−PAGEまたは他のアッセイまたは当該技術分野で既知の手段によって実証され得る。例えば、少なくとも1つの実施形態では、クロトータンパク質サンプル(50μg)をプレキャストSDS−PAGEゲル(4〜15%、10ウェル;カタログ番号456−1083;BioRad社)で分画し、クマシーブルー色素で染色した。サンプル間の混入を避けるために、全てのサンプルを、空のレーンを間に置くか、または別々のゲル上に置いた。クマシーブルー色素およびデンシトメトリーの透写によって、または銀染色の視覚化によって、またはHPLCもしくはRP−HPLCによって測定されたように、98%を超えるS−クロトーがCHO S条件培地から単離されたことが示された。配列情報を得るために、タンパク質化学の既知の方法に従って、タンパク質(還元およびS−カルボキシメチル化後)を臭化シアン、トリプシン、および/またはプロテイナーゼKで切断し、HPLCによってペプチドを分離し得る。次いで、このように調整されたサンプルを、コンセントに接続した、オンライン自動HPLC PTHアミノ酸分析器(Applied Biosystems社モデル120、ABI、上記を参照されたい)を含む自動気相ミクロ配列決定装置(Applied Biosystems社モデル470A、ABI、米国カリフォルニア州フォスターシティ)で、配列決定した。
本開示のいくつかの実施形態は、治療用組成物などの医薬組成物を含み得る。本開示の薬学的組成物は、一般に、治療有効量の組換え可溶性アルファクロトータンパク質と、1つ以上の追加の成分で構成される(薬学的に許容される)ビヒクル、担体、または賦形剤との混和物を含み得る。成分は、1つ以上の凝集阻害剤、緩衝液、等張化剤、および追加の賦形剤を含み得る。担体中の主溶媒は、本質的に水性または非水性のいずれであってもよい。組成物は、本開示の精製クロトータンパク質を薬学的に許容可能な担体と組み合わせることによって調製され得る。
(事前に)ヒト組換えアルファ可溶性クロトーの有効性を評価および/または有効投薬量(年齢に関係する障害または代謝障害を呈する患者、被験体、または個体に対する)を測定するための方法としては、(例えば、哺乳類(例えば、マウス、ラット、霊長類、または他の何らかの非ヒト)、または他の動物(例えば、アフリカツメガエル、ゼブラフィッシュ、またはハエ(例えばキイロショウジョウバエ)または線虫(例えば、カエノラブディティスエレガンス)などの)生物に基づいたアッセイを実施することが挙げられる。クロトータンパク質は、生物に1回、またはレジメン(規則的または不規則的)通りに投与され得る。例えば、タンパク質は、所与の期間(例えば、毎月、半月ごと、毎週、半週ごと、毎日など)に好適な回数(例えば、1回、2回など)投与され得る。次いで、生物パラメータ(例えば、年齢に関連するパラメータ)が評価され得る。対象のクロトータンパク質は、参照(例えば、対照生物のパラメータ)と比較して、パラメータの変更を実施するか、または生じる。他のパラメータ(例えば、毒性、クリアランス、および薬剤動態に関係する)もまた、評価され得る。
本開示は、(例えば、正常および/または(例えば、慢性的病態のない)若年(例えば、18〜30歳)の範囲内のS−クロトーの血清濃度を増加および/または維持するためのS−クロトー製剤、臨床投薬量および投与に関する。
本開示の例示的な実施形態は、(例えば、ヒトまたは非ヒト動物の)年齢に関係する虚弱を治療するための外因性クロトータンパク質の投与に関する。S−クロトーは、ヒト疾患の動物モデルにおいて、筋原性幹細胞を救済し、筋肉修復を改善し、および/または線維症を抑制し得る。したがって、S−クロトーは、虚弱の徴候を示している高齢なヒト被験体における、筋肉退化に対抗する有望な治療薬であり得る。
ヒトにおける筋肉萎縮の治療(減少)のための外因性S−クロトーの投与
本開示の例示的な実施形態は、骨格筋組織質量および上記のタンパク質と分子指標との併用によって測定される、ヒトにおける筋肉萎縮を治療する(例えば、(速度を)低下させる)ための外因性クロトータンパク質の投与に関し、筋肉萎縮に対抗するクロトーの投与の効果についてのガイダンスを提供する。
本開示の例示的な実施形態は、(加齢に関係する)認知機能(複数可)低下の改善および/または抑制するための外因性クロトータンパク質の投与に関する。本開示の時点で、外因性クロトータンパク質の投与が、ヒトの認知力低下を抑制し得るかは不明であった。しかしながら、クロトーの全身の過剰発現を有する遺伝子導入マウスは、学習力および記憶力の複数の試験において対照よりも良好な成績であった。マウスのクロトー上昇はまた、シナプス可塑性の形態で、長期的な増強を向上し、学習力と記憶力に重要な機能を有するN−メチル−D−アスパラギン酸受容体(NMDAR)サブユニットであるシナプスGluN2Bを高めた。GluN2Bの遮断により、クロトーが介在する効果が失われた。
本開示の例示的な実施形態は、実年齢(例えば、出生からの年齢が一致)および性別が一致するヒト被験体に外因性クロトータンパク質を投与して、平均寿命を改善することに関する。クロトー投与(ヒト被験体の実験グループ)で得られた平均寿命の結果は、クロトー外因性投与を受けていない個体(対照グループ)および/または十分に大きな人口に対する統計情報(例えば、数理表から)と確実に比較され得る。
本開示の例示的な実施形態は、任意の年齢に関連するか、または年齢に関連しない病態を治療するための外因性S−クロトーの投与に関し、病態としては、これらに限定されないが、ヒトの虚弱(の増加)、長寿(の減少)、細胞老化(の減少)、筋力(の低下)、骨量の喪失または密度(の減少)、認知力(の減少)、筋量(の低下)、体力(の低下)、握力(の低下)、脚力(の低下)などが挙げられる。本開示はまた、(例えば、男性ではなく女性の)骨ミネラル密度(BMD)の増加、閉経後に低減される(例えば、高齢女性の)BMDの増加、(退化した)骨格筋を再生するかまたはその退化の低減、歩行の改善、空間学習力および記憶、動作、動作自由、生活の質評価、駆出率の改善(または低下の低減)、運動の変化、運動の改善などのための、S−クロトーの投与に関する。本開示はさらに、認知力劣化または健忘症の減少、認知能力の増大、認知機能およびシナプス可塑性の改善、学習力、学習能力またはIQの低下の減少、学習力、学習能力、またはIQなどの改善のためのS−クロトーの投与に関する。
本開示の例示的な実施形態は、既知のヒトの遺伝的欠陥を治療(例えば、補正)するための外因性S−クロトーの投与に関する。例えば、家族性腫瘍性石灰化症およびクロトー変異体を有する13歳の少女が報告されている。家族性腫瘍性石灰化症は、FGF23またはGALNT3の不活性化変異による、異所性石灰化および高リン酸血症を特徴とする常染色体劣性代謝疾患である。FGF23は、リン酸の腎排泄に必要なホルモンであり、一方、GALNTは、FGF23の成熟および分泌に寄与する酵素である。クロトー(KLOTHO)遺伝子のホモ接合性変異が、13歳の少女に同定されている。クロトーは、FGF23がその受容体に向かって放出するシグナルの伝達に必要な分泌タンパク質をコードする。外因性ヒト組換えS−クロトーの投与は、家族性腫瘍性石灰化症に関連する機能不全および症状に対処するために高度に標的化された、有効な治療法を構成する。
以前は急性腎不全(ARF)と呼ばれていた急性腎障害(AKI)は、多くの場合、軽度の機能低下から機能不全までの範囲にわたる腎機能障害の突然の発症として定義される。AKIは、毎年入院患者のおよそ4%〜7%に発生する一般的な臨床的合併症であり、予後は良好ではない場合がある。AKIに関連する死亡率は、5%〜35%の範囲である。腎クロトーの発現は、AKIに続いて抑制されることが示されている。クロトーのアデノウイルス遺伝子導入は、AKIでは細胞保護的であり得る。
その全体が参照により本明細書に援用される、NeyraおよびHu、Potential application of klotho in human chronic kidney disease, Bone (2017)に記載のように、循環中の可溶性クロトーは、慢性腎臓疾患(CKD)ステージ2では早期に低下し始め、尿クロトーはおそらくCKDステージ1のさらに早期に低下し始める。したがって、可溶性クロトーは、腎臓機能低下の早期的および高感度のマーカーとして機能し得る。さらに、前臨床動物データは、クロトー欠損が、単にバイオマーカーであるだけではなく、CKD進行、および心血管疾患、および鉱質代謝妨害を含む腎外CKD合併症の病因であることを裏付けている。クロトー低下の防止、内因性クロトー生成の再活性化または外因性クロトーの補充は全て、動物モデルにおける、腎線維症の減弱、CKD進行の遅延、鉱質代謝の改善、心筋症の改善、およびCKDによる血管石灰化の緩和に関連する。
他の成分(複数可)と組み合わせたS−クロトーを含む組成物および治療
クロトーはまた、ヒトの健康と福利の1つ以上の側面に影響する、他の化合物および/または成分との相加的または相乗的な物質中で作用し得る。例えば、治療用ヒト組換え可溶性アルファクロトー(S−クロトー)タンパク質を1つ以上の追加の活性成分と組み合わせておよび/または並行して用いることを含む治療は、ヒト患者に有益であり得る。かかる治療は、クロトータンパク質および/または他の成分(複数可)が治療効果を有し得る任意のヒトの病態に予防的または応答性であり得る。かかる病態としては、例えば、年齢に関係する病態、代謝的病態、慢性または急性の病態などが挙げられ得る。特定の条件の特定の非限定的な例が、本明細書に開示されている。
シクロスポリンはクロトーmRNAおよびタンパク質を減少させ、シクロスポリンによって誘発される腎障害(CsA)につながる酸化ストレスを増加させるため、S−クロトーはシクロスポリンと組み合わせて投与され得る。関連するクロトーmRNAおよびタンパク質の減少および酸化ストレスの増加は、S−クロトーの外因性共投与によって対抗され得る。
S−クロトーは、1つ以上の血圧医薬品、カルシウム調節剤、または慢性腎臓疾患(CKD)の治療もしくは防止と組み合わせて投与され得る。例えば、軟組織石灰化はCKDの顕著な特性であり、クロトーは、リン酸塩尿の向上、糸球体濾過量の維持、および血管平滑筋によるリン酸取り込みの直接阻害によって、血管石灰化を改善し得る。
様々な長さの治療用S−クロトータンパク質(例えば、S−クロトー、アイソフォーム1または2、1〜981、29〜981、34〜981、36〜981、131〜981、1〜549、29〜549、34〜549、36〜549、131〜549など)は、様々な方法で修飾されて、種々の有益な効果および/または天然クロトータンパク質が呈さない結果を達成し得る。例示的には、QuickChangeXL部位特異的突然変異誘発キット(Stratagene)を使用して、様々なS−クロトー構築物の核酸配列を変化させ得る。当該技術分野で既知の他の突然変異誘発方法およびキットもまた、使用され得る。例えば、様々なサブクローニング方法およびキットが当該技術分野で既知であり、市販されている。
ヒトでは、クロトー遺伝子は染色体13q12上に位置する。KL−VSとして知られる多様体は、白人のおよそ15〜25%に存在する。この多様体は、6つの一塩基多型(SNP)で構成され、そのうちの2つはアミノ酸置換を引き起こす(すなわち、F352VおよびC370S−フェニルアラニン352はバリンに変化し、システイン370はセリンに変化した)。インビトロトランスフェクションアッセイは、クロトーの分泌レベルがV352多様体では6倍低減され、一方でS370形態ではほぼ3倍増加されたことを示した。しかしながら、ヒトクロトー遺伝子におけるこれらの2つの多様体は、ともに分離し、クロトー分泌を1.6倍の範囲で増加させるKL−VSハプロタイプを形成する。例えば、地理的および/または民族的に別個のコホートから採取された300人を超える個体のスクリーニングでは、V352多様体またはS370多様体のうちの1つのみを保有する個体は1人も見出されていないことが報告されている。
罹患しているヒト個体では、HFTCは、S−クロトー−rs121908423のアミノ酸(AA)193位でのヒスチジン(H)からアルギニン(R)への変異によって引き起こされる。いかなる理論にも拘束されるものではないが、HFTC個体におけるH193R変異は、KL依存性FGF23シグナリングを損なわせるFGF23およびFGFR1cとの三成分複合体を形成するS−クロトーの能力を損なわせる、と考えられている。結果として、罹患している被験体は、皮膚および皮下組織に高リン酸血症および大量のカルシウム沈着が現れる重度の代謝障害を示す。一部の患者では、骨膜反応および皮質性骨増殖症および皮膚への浸潤の欠如の放射線学的所見に関連する、再発する一過性の長骨の痛みのある腫脹が現れる。
末期腎疾患(ESRD)を有するおよそ35万人の患者が、常習的な血液透析のその最初の年に非常に高い死亡率に苦しんでいる。ビタミンDおよび線維芽細胞増殖因子(FGF)−23レベルの両方は、これらの患者の生存と相関する。いかなる理論にも拘束されるものではないが、クロトーは、ビタミンD/FGF−23シグナリング経路中のタンパク質であり、動物モデルにおける加速した加齢および若年死亡と関連している。クロトー遺伝子の遺伝的変異は、ESRDを有する被験体の生存と関連し得るとの仮説が立てられている。研究者らは、血液透析の最初の1年間に、クロトー遺伝子の12の一塩基多型(SNP)とESRD患者コホート(n=1307人、白人およびアジア人)の死亡率との間の関連性を試験した。1つのタグSNP、rs577912のCC遺伝子型(イントロン1に位置するクロトー遺伝子配列内のマイナー対立遺伝子頻度[MAF]>0.05を有する一般的なHapMapの変異体)と、1年死亡率のリスク増加(RR、1.76;95%CI、1.19〜2.59;p=0.003)との間の顕著な関連性が発見された。活性型ビタミンD補充剤(HR、2.51;95%CI、1.18〜5.34;p=0.005)を用いて治療されなかった患者のうち、CC遺伝子型を有する個体におけるこの効果はさらにより顕著であった。HapMap被験体由来のリンパ芽球様細胞株では、CC遺伝子型は、AAまたはAC遺伝子型と比較して、16〜21%低いクロトー発現と関連していた。しかしながら、上述のrs577912 SNPヌクレオチド変化のいずれも、クロトータンパク質のアミノ酸変化を生じない。したがって、この機能性SNP(rs577912)は、mRNAレベルでのクロトー遺伝子発現に定量的に影響し得る。
変形性関節症(OA)は、強い遺伝性の要素を有する一般的な複雑な疾患である。研究者らは、白人女性の大きな集団では、クロトー遺伝子の4つの推定上の機能性遺伝子多様体と、手の変形性関節症OAとの間の関連性を研究した。研究者らは、SNP G−395Aと、レントゲン写真による手のOAおよび骨棘形成の有無との間に顕著な関連性を見出した。対立遺伝子Gは、それぞれ、1.44(P=0.008、95%信頼区間(CI)1.09〜1.91)および1.36(P=0.006、95%CI 1.09〜1.70)のオッズ比(OR)を有するレントゲン写真による手のOAおよび骨棘のリスクを顕著に増加させた。ロジスティック回帰モデリングから、遺伝子型GGは、遺伝子型AAと比較したとき、レントゲン写真による手のOA(OR=3.10、95%CI 1.10〜8.76)および骨棘(OR=3.10、95%CI 1.10〜8.75)の両方のリスクが3倍を超えて増加したことを示した。年齢調整後、遺伝子型GGのORは、レントゲン写真による手のOAでは4.39(P=0.006、95%CI 1.51〜12.74)、骨棘では4.47(P=0.005、95%CI 1.56〜12.77)にさらに増加した。研究者らはまた、クロトー遺伝子の1つの多様体(SNP G−395A)が手のOAの感受性と関連し、軟骨損傷よりもむしろ骨棘形成を通して作用するようであることを示唆した。
腹部肥満、高血糖、脂質異常、および高血圧を含む心血管代謝性危険因子の集団であるメタボリック症候群(MetS)のリスクおよび/または発生率は年齢とともに増加する。高齢の成人では、MetSは心血管疾患および2型糖尿病のリスクを高めるだけでなく、認知力低下および身体障害にも関連している。現在の根拠によると、MetSは、部分的に遺伝性であり、遺伝因子はMetSの発生率に対する環境因子よりもより大きな役割を果たすことが示唆されている。研究者は、中国の90歳代および100歳代の人口間で、G−395A多型とメタボリック症候群(MetS)との間の関連性を発見した。被験体は、都江堰市(PLAD)の長寿および加齢のプロジェクトからであった。クロトー遺伝子のプロモーター領域におけるG−395A(rs1207568)の遺伝子型決定を、TaqMan対立遺伝子識別アッセイを使用して実施した。MetSは、国際糖尿病連合の基準に従って診断された。93.5±3.2歳の695人の被験体が含まれた。GおよびAの対立遺伝子頻度は、それぞれ0.852および0.148であった。人口全体では、MetSの頻度は、GGおよびGA+AA遺伝子型群でそれぞれ、10.8%および5.9%であった(p=0.004)。−395A対立遺伝子キャリアは、人口全体では(奇数比[OR]0.50、95%信頼区間[CI]0.25〜0.98)、および女性では(OR0.51、95%CI 0.24〜0.97)の顕著に低いMetSのリスクを有したが、男性では(OR0.42、95%CI 0.05〜3.85)であった。人口全体および女性では、クロトーG−395A SNPとMetSとの間の関係は、高血圧(それぞれOR0.48、95%CI 0.34〜0.67;OR0.47、95%CI0.31〜0.71)、および高トリグリセリド血症(それぞれOR0.66、95%CI 0.39〜0.95;OR0.54、95%CI0.31〜0.98)へのその影響による可能性があった。男性では、この関係は、高血圧(OR0.47、95%CI 0.25〜0.90)および低HDL−C(OR0.69、95%CI 0.27〜0.93)へのその影響による可能性があった。研究者らは、クロトー遺伝子の−395A対立遺伝子キャリアが、中国の特に女性の90歳代および100歳代の間のMetSの低いリスクと相関していると結論付けた。
S−クロトーは、基礎Wntシグナリング活性を阻害し、それによって結腸直腸癌(CRC)の腫瘍抑制因子として機能すると考えられている。加えて、寿命差に関連するクロトー遺伝子多様体は、酪酸塩が介在するWntの過剰活性化を抑制し、したがってCRCのリスクを増加させ得る。このような方式で、存在するクロトー多様体のタイプおよびその相対的発現は、食事に由来する酪酸塩のレベルと相互作用し、CRCリスクを改変し得るという仮説が立てられている。さらに、mTORシグナル伝達はまた、ヒトの加齢に関連しており、かつWntとmTORとのシグナル伝達間のクロストークは、結腸腫瘍形成に影響し得る。
研究者らは、クロトーと、入院した高齢患者の臨床病態の指標として一般に受け入れられている生物学的パラメータとの間の関連性を発見した。研究者らは、入院した高齢患者(65〜99歳)594人のKL遺伝子座で一塩基多型(SNPs)rs9536314、rs1207568、およびrs564481を遺伝子型決定し、連続して老人病棟に通い、共分散的かつ遺伝的リスクスコアモデルの分析を使用して、これらの生物学的量的形質を有するKL多様体との関連性を試験した。rs9536314と血清レベルのヘモグロビン、アルブミン、および高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−C)との顕著な関連性、ならびにrs564481と血清レベルのヘモグロビン、空腹時インスリンおよび空腹時グルコースとの顕著な関連性が観察された。性別分析により、これらの関連性が確認され、KL遺伝子型とHDL−C、空腹時グルコース、および空腹時インスリンレベルとの関連性が、女性の性別によって支配され得る一方で、血清レベルのヘモグロビンとの関連性は、男性の性別によって支配され得ることを示唆している。KL遺伝子型とクレアチンレベルとの関連性は女性に見出された一方で、インスリン様増殖因子−1(IGF−1)とリンパ球数(LC)との関連性は男性に見出された。遺伝的リスクスコア(GRS)モデルにより、KL SNPとヘモグロビン、総コレステロール、およびHDL−Cとの間の顕著な関連性をさらに確認した。GRSタグ付きアプローチを用いた性別分析では、女性ではHDL−C、空腹時グルコースレベル、および空腹時インスリンレベルとの、男性ではヘモグロビンおよびLCとの関連性を確認した。この知見は、KL遺伝子座が、入院した高齢患者の血清レベルの脂質、空腹時グルコース、アルブミン、およびヘモグロビンなどの定量的形質に影響し得、クレアチン、IGF−1レベル、およびLCではいくらかの性差が示唆され、したがって遺伝的要因のうちの1つが年齢に関係する疾患および寿命に寄与する可能性があることを示唆している。
前述に加えて、本開示の実施形態は、治療用または治療有効量のS−クロトータンパク質を、予防目的および/またはある特定の健康属性の維持のためにそれを必要とする個体または被験体に投与することを含み得る。例えば、ある特定のS−クロトータンパク質の投与は、診断された加齢に関係する病態に未だ苦しんでいない任意選択的な加齢患者の若さの維持に役立ち得る。したがって、本開示のある特定の実施形態は、患者の病態の治療に関係し得る、および/または治療を含み得るが、他の実施形態は、1つ以上の病態の防止、発症の阻害、および/または予防的対処に関係し得る、および/またはこれらを含み得る。例えば、S−クロトーは、1つ以上のクロトー遺伝子に変異を有する遺伝性障害を有する人に投与され得る。
表2は、HEKおよび/またはCHO細胞株における列挙されたクロトー多様体の一過性発現および精製の結果を示す。以下の表2に提供された結果では、以下の簡略化されたプロトコルに従った。
配列番号52(N’−ヒトアルファクロトー34〜981アイソフォーム1_(G4S)2リンカー_ヒトIgG1Fc−C’)、配列番号54(N’−ヒトアルファクロトー34〜549アイソフォーム2_(G4S)2リンカー_ヒトIgG1 Fc−C’)、および配列番号66(N’−ヒトアルファクロトー34〜981アイソフォーム1_Twin−Strep切断部位残基)で表される(ヒト)クロトー由来タンパク質の安定な発現をCHO細胞において実施した。3つのクロトータンパク質構築物のそれぞれをN末端ATUMシグナル配列で発現させ、次いでこれを安定な発現/精製プロセス中に切断してN末端(クロトータンパク質)アミノ酸を得た。配列番号52および54のクロトータンパク質配列のC末端はGSリンカー(GGGGSGGGGS)およびFc融合タグ(ヒトIgG1 Fcドメイン)であり、これらは発現されたタンパク質中に保持されている(または保持されているようである)。配列番号52のクロトータンパク質配列のC末端は、TEV−Twin−Strepタグ(GSリンカーを有する)(GGENLYFQ/SSAWSHPQFEK−GGGSGGGSGGS−SAWSHPQFEK)であり、それはTEV−Twin−Strepタグ(すなわち、GGENLYFQ)のグルタミン8(Q8)後に切断され、Twin−Strepタグ部分(SSAWSHPQFEK−GGGSGGGSGGS−SAWSHPQFEK)を解放し、TEV(プロテアーゼ認識または一致)配列(GGENLYFQ−C’)の少なくとも一部を保持する。
SOURCE Synthetic
ORGANISM Synthetic
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ORIGIN
シグナルペプチド:4322〜4378
クロトー−成熟型:4379〜7222
リンカー:7223〜7252
IgG1−Fc:7253〜7936
GSノックアウトCHOK1誘導体宿主細胞株を使用してヒトクロトー多様体を発現させた。細胞を、3つの異なるhクロトー設計およびLeap−Inトランスポーゼース(ATUM)をコードするLeap−Inトランスポゾンベースの発現プラスミド(ATUM)で、同時にトランスフェクトした。トランスフェクションは、Neon装置(Thermo)を用いてエレクトロポレーションにより行った。トランスフェクトした細胞を、グルタミンを含まない条件下で選択し、得られた安定なプールを凍結保存した。確立された安定なプールからの細胞を振盪フラスコに接種し、ATUMの小規模に確立された供給および細胞培養条件を用いて、流加生産試験を行った。清澄化した採取試料を収集し、抗Fc抗体−(配列番号52および54)またはStrep−タクチン−(配列番号66)HRPコンジュゲートに基づく検出を用いたウェスタンブロット分析にかけた。ウェスタンブロットの例を図4A〜5Bに示す。
実施例3
雄スプラーグドーリーラットに静脈内投与した後のアルファヒト天然クロトーおよびアルファヒトFc融合クロトータンパク質の急性耐量(ATD)を判定するための試験を行った。急性耐容量試験では、試験物質のアルファヒト天然クロトータンパク質およびアルファヒトFc融合クロトータンパク質の安全性を雄スプラーグドーリーラットで評価した。用量投与の前に、21匹の動物にトランスポンダーを皮下移植した。試験1日目に、動物を体重に基づいて3匹ずつの7群に無作為に分けた。アルファヒト天然クロトータンパク質を、10μg/kg、30μg/kg、および100μg/kg(個々の体重に基づいて)の3つの用量濃度で試験し、試験日0日目にビヒクル(PBS、pH7.2)中1ml/kg(個々の体重に基づいて)の投与量で静脈内投与した。
実施例4
雄スプラーグドーリーラットへのIV投与後のアルファヒト天然クロトーおよびアルファヒトFc融合クロトータンパク質の薬物動態を判定するための試験を行った。試験0日目の前に、動物にトランスポンダーを皮下移植した。試験1日目に体重を得て、動物を体重に基づいて無作為化した。試験0日目に、群5、6、および7の動物(1群当たり10匹の動物)に、1ml/kgビヒクル(PBS、pH7.2)中に、それぞれ3、10、および30μg/kgで、尾静脈を介して単回用量のアルファヒトFc融合クロトータンパク質を静脈内投与した(以下の詳細な投与スケジュールを参照されたい)。試験1日目に、群2、3、および4の動物(1群当たり10匹の動物)に、1ml/kgビヒクル(PBS、pH7.2)中に、それぞれ10、30、および100μg/kgで、尾静脈を介して単回用量のアルファヒト天然クロトータンパク質を静脈内投与した(以下の詳細な投与スケジュールを参照されたい)。ビヒクル群1の動物(3匹の動物)にも、試験1日目に、タンパク質を含まないビヒクル(PBS、pH7.2)を1ml/kgで投与した。各動物に投与された投与溶液の容量は、試験日−1に得られた個々の体重測定値に基づいて計算され調整された。
表10は試験動物の要約を示す。
ウィスターラットにおけるI/R誘導性AKIおよび腎臓バイオマーカー(血漿腎損傷バイオマーカーでの腎臓I/R誘導性増加を測定することによる)における、アルファヒトFc−クロトーおよびアルファヒト天然クロトーの用量依存的効果を判定するための試験を行った。具体的には、この試験の目的は、ラットにおける血漿中腎障害バイオマーカーの腎臓I/R誘導性増加に対するアルファヒトFc−クロトーおよびアルファヒト天然クロトーの用量依存的効果を評価することであった。この試験は、両側性腎虚血再灌流(I/R)傷害(30分の虚血期間)手術(n=63)対偽手術(n=4)、化合物投与(1回の静脈内注射/ラット)、代謝ケージハウジングを介した連続採尿(3採取/ラット;D1、D2&D7)、クレアチニンとタンパク質の連続尿検体の臨床化学分析(D1、D2&D7)、連続採血(3採血/ラット;D1、D2&D7)、クレアチニンとBUNの連続血漿検体の臨床化学分析(D1、D2&D7)、エンドポイントまでの術後毎日の体重と健康状態の観察、ならびにエンドポイントでの組織採取および処理からのまたはそれらに関連するデータを表形式、グラフィカル、およびプレゼンテーション対応のPowerPoint形式でのデータ送付で、提供するよう設計された。
試験ラットの体重を測定して、対象に対するクロトータンパク質投与の効果を試験した。表16は試験動物の要約を示す。
腎虚血再灌流障害(IRI)後の急性腎障害(AKI)に対するクロトー投与の治療効果を試験するために、スプラーグドーリーラットをシャム群またはAKI群に無作為に分け、各群の動物を無作為にビヒクルまたはクロトー治療に割り当てた。ヒトにおいて、AKIは、虚血または腎毒素に主に起因する大きな臨床上の問題であり、その転帰は、完全回復から透析依存性の慢性腎疾患の発症、または死亡にまで及ぶ。クロトー群の動物には、再灌流の30分後または60分後に、組換えマウスクロトータンパク質(0.01mg/kg体重)を1回ボーナス腹腔内注射した。ビヒクル群のラットには同容量のクロトー緩衝液(150mMのNaClおよび10mMのHEPES pH7.4)を与えた。手術後1、2、および7日目に24時間尿および血液を採取した。この試験は、損傷後30分のマウスS−クロトーの単回ボーラス注射が、ヒト病態の動物モデルにおける弱毒化(AKI)に有効であることを示した。
クロトーが酸化的損傷に対して肺を保護するかどうかを判定するために、スプラーグドーリーラット(体重約300g)を、正常酸素(N:21%の吸気酸素)または高酸素(H:90%酸素)に3日間曝露し、その間、3つの調製物、すなわち、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)、またはいずれかのクロトー(クロトーCM;約60pmol)を過剰発現するCHO細胞由来の条件培地(CM)、または空ベクター(対照CM)(それぞれn=6〜8動物)のうちの1つを腹腔内に22回注射した。注射は12時間前に行い、曝露中24時間と48時間に繰り返した。
この例は、本開示の範囲を定義する例示的な一連の特許請求の範囲を含む。しかしながら、本明細書で提供されるように、本発明の範囲は、以下の実施例または前述の説明によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示される。
3.当該CHO細胞が、プロモーター、好ましくは強力なプロモーターをコードする外因性核酸と、配列番号2〜配列番号70、または、配列番号107〜配列番号120のうちの1つの少なくとも一部と少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有するポリペプチドと、任意選択的に、機能性ジヒドロ葉酸還元(DHFR)酵素、または機能性グルタミン合成(GS)酵素と、を含有し、当該組換えクロトータンパク質を産生することが、当該核酸によってコードされた当該ポリペプチドを発現することを含む、請求項1または2に記載の方法。
11.当該CHO細胞を増殖させることが、少なくとも10リットル、好ましくは少なくとも25リットル、より好ましくは少なくとも50リットル、さらにより好ましくは少なくとも100リットル、なおより好ましくは少なくとも250リットル、なおより好ましくは少なくとも500リットル、なおより好ましくは少なくとも1,000リットル、なおより好ましくは少なくとも2,000リットル、なおより好ましくは少なくとも2,500リットル、なおより好ましくは少なくとも5,000リットル、なおより好ましくは少なくとも10,000リットルの容積または作業容積を有するバイオリアクター内で、当該CHO細胞を培養することを含む、請求項4に記載の方法。
21.当該液体培地が、有効量のメトトレキサート(MTX)および/またはメチオニンスルホキシミン(MSX)を、好ましくは約1nM〜1μMの濃度で、より好ましくは約10nM〜100nMの濃度でさらに含む、請求項18〜20のいずれか1項に記載の懸濁細胞培養物。
33.当該所定のレベルが、血清1ミリリットル当たり、約50、100、250、500、750、1000、1250、1500、1750、2000、2250、2500、2750、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10,000、11,000、12,000、13,000、14,000、15,000、20,000、25,000、30,000、40,000、50,000、75,000、もしくは100,000ピコグラムを上回る、これらと同等、もしくはこれらの間の可溶性クロトータンパク質であり、および/または、血清中の可溶性クロトータンパク質の典型的な健康レベルより約5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%、250%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、1200%、1500%、2000%、2500%、3000%、4000%、もしくは5000%を上回る、請求項31に記載の方法。
36.好ましくはトランスフェクションを介して外因性核酸をチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞に導入することであって、当該核酸が好ましくは導入遺伝子またはcDNAを含み、当該核酸が、配列番号2〜配列番号70または配列番号107〜配列番号120のうちの1つの少なくとも一部について、少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、さらにより好ましくは少なくとも98%、なおより好ましくは少なくとも99%、最も好ましくは100%のアミノ酸配列同一性を有するポリペプチドをコードし、当該核酸が、配列番号76〜配列番号106または配列番号121〜配列番号124のうちの1つに対して、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、さらにより好ましくは少なくとも95%、なおより好ましくは少なくとも98%、なおより好ましくは少なくとも99%、最も好ましくは100%の核酸配列同一性を有する、導入することと、当該CHO細胞を液体培地中、好ましくは無血清および/または動物性タンパク質成分を含まない液体培地中で増殖させることであって、当該液体培地が、好ましくは炭素源、窒素源、および1つ以上のビタミン、ミネラル、塩、アミノ酸、補充剤、または添加剤を含み、より好ましくは、当該液体培地が、ヒポキサンチン、チミジン、および/またはグルタミンを欠き、当該CHO細胞が、好ましくは、ジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)欠損CHO細胞、より好ましくはCHO−S細胞中、またはグルタミン合成酵素(GS)欠損CHO細胞、より好ましくはGS−/−CHO細胞中にある、増殖させることと、有効量のメトトレキサート(MTX)および/またはメチオニンスルホキシミン(MSX)を、好ましくは約1nM〜1μMの濃度まで、より好ましくは約10〜100nMの濃度まで当該液体培地に導入することと、当該液体培地中で増殖する生存CHO細胞の懸濁培養物を細胞選択プロセスを通して選択することであって、当該選択された懸濁培養物の当該培地中の当該タンパク質の濃度が、当該タンパク質を濃縮することなく、少なくとも200mg/L、好ましくは少なくとも500mg/L、より好ましくは少なくとも1000mg/L、さらにより好ましくは少なくとも2000mg/L、なおより好ましくは少なくとも5000mg/Lである、選択することと、当該CHO細胞中で当該組換え可溶性クロトータンパク質を産生することであって、当該タンパク質が、好ましくは当該CHO細胞から当該液体培地中に、液体培地1リットル当たり、好ましくは200〜500mgのタンパク質濃度まで、より好ましくは500〜2000mgのタンパク質濃度まで、なおより好ましくは2000〜5000mgのタンパク質濃度まで分泌される、産生することと、当該CHO細胞、液体培地、またはそれらの両方から組換え可溶性クロトータンパク質含有抽出物を精製することであって、当該抽出物が、好ましくは、乾燥重量で少なくとも約98%の当該組換え可溶性クロトータンパク質、および/または約1〜100ppm未満のCHO宿主細胞タンパク質(HCP)を含み、当該抽出物を精製することが、好ましくは当該タンパク質のグリコシル化を維持し、当該タンパク質がそれに結合した1つ以上のグリカンを有する、精製することと、のうちの1つ以上をさらに含む、請求項31に記載の方法。
39.当該所定の期間が、約6ヶ月、9ヶ月、または1年以上である、請求項31に記載の方法。
41.当該タンパク質が、薬学的に許容可能な担体中にまたは薬学的に許容可能な担体とともに投与される、請求項30〜40のいずれか1項に記載の方法。
45.当該1つ以上の追加の活性成分が、薬剤、抗体、ホルモン、造影剤、医薬、天然化合物、合成化合物、または医薬組成物からなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
47.薬学的有効量の組換え可溶性クロトータンパク質であって、当該タンパク質の少なくとも一部がヒトアルファクロトーアイソフォーム1もしくは2の1〜981、29〜981、34〜981、36〜981、131〜981、1〜549、29〜549、34〜549、36〜549、もしくは131〜549のアミノ酸残基の少なくともサブセット、または配列番号2〜配列番号70もしくは配列番号107〜配列番号120のうちの1つの少なくとも一部に対して、少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有する、組換え可溶性クロトータンパク質と、薬学的に許容可能な担体と、を含む、薬学的組成物。
50.虚弱、骨密度低下、骨ミネラル密度低下、体重低下、筋肉萎縮、筋肉退化、筋量低下、筋力低下、握力低下、脚力低下、体力の低下、動作低下、動作自由の低下、生活の質評価低下、駆出率低下、運動能力の低下、学習力低下、学習能力低下、記憶力低下、知能指数低下、認知力劣化、健忘症、認知能力低下、認知機能低下、シナプス可塑性低下、シナプス機能低下、細胞老化、慢性腎臓病(CKD)、多嚢胞腎臓疾患(PKD)、常染色体優性多嚢胞腎臓(ADPKD)、急性腎臓傷害(AKI)、急性尿細管壊死(ATN)、急性アレルギー性間質性腎炎(AAIN)、糸球体腎炎、腎臓疾患、腎不全、非乏尿性腎不全、アルコール依存症、高リン酸血症、筋ジストロフィー(MS)、1型糖尿病、2型糖尿病、心血管疾患(CVD)、心血管石灰化、脳血管不全、血管石灰化、虚血性心疾患、血圧異常、食塩感受性高血圧、組織石灰化、石灰化アテローム硬化性プラーク負荷、石灰化症、家族性腫瘍性石灰化症、癌、1つ以上の腫瘍、ミエリンに関係する疾患、脱髄疾患、神経変性疾患、神経血管疾患、進行性核上麻痺(PSP)、ポンペ病、ニーマンピック病、微小膠症、ファーバー病(FD)、骨量疾患、骨粗鬆症、骨減少症、骨減少症(特に皮質骨のBMDの喪失)、肺気腫、肺線維症、皮膚萎縮、胸腺萎縮、腎間質マトリックスの蓄積、糸球体硬化、貧血、アルブミン尿症、タンパク尿症、不妊症、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、血管性認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動ニューロン疾患(MND)、心房細動、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、線維筋痛症、成人発症糖尿病、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、緑内障、白内障、黄斑変性、多発性硬化症(MS)、狼瘡、潰瘍性大腸炎、悪液質、肥満、ビタミンDに関係する病態、骨疾患、骨再形成を通じた骨疾患、幹細胞枯渇、船酔い、宇宙不適応症候群(SAS)、吐き気、およびめまい、のうちの1つ以上を含む、加齢に関係するもしくは他の病態、疾患、または障害の治療に使用されるための、請求項46〜49のいずれか1項に記載の医薬組成物。
52.急性腎障害(AKI)または他の病態を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、薬学的有効量の組換えクロトータンパク質を投与することを含み、当該タンパク質の少なくとも一部が、ヒトアルファクロトーアイソフォーム1もしくは2の1〜981、29〜981、34〜981、36〜981、131〜981、1〜549、29〜549、34〜549、36〜549、もしくは131〜549のアミノ酸残基の少なくともサブセット、または配列番号2〜配列番号70もしくは配列番号107〜配列番号120のうちの1つの少なくとも一部に対して、少なくとも80%、86%、88%、90%、92%、95%、98%、99%、もしくは好ましくは100%のアミノ酸配列同一性を有する、方法。
54.当該タンパク質および1つ以上の追加の活性成分が、組み合わせ生成物または組成物に配合される、請求項53に記載の方法。
56.当該タンパク質および1つ以上の追加の活性成分が、混合される、請求項53に記載の方法。
59.当該症状が、急性尿細管壊死(ATN)、腎炎、急性アレルギー性間質性腎炎(AAIN)、糸球体腎炎および/もしくは腎毒性、または腎臓移植もしくは他の外科手術、急性尿細管壊死(ATN)、腎炎、急性アレルギー性間質性腎炎(AAIN)、糸球体腎炎、腎毒性、もしくは低血圧から少なくとも部分的に生じるAKIを含む、請求項52または53に記載の方法。
61.当該薬剤性腎毒性が、抗菌剤によって誘発される腎毒性を含む、請求項60に記載の方法。
63.当該投与するステップが、当該被験体における血清可溶性クロトーレベルを測定するステップと、当該被験体における当該血清可溶性クロトーレベルを所定のレベルまたは正常レベルのパーセントまで上昇させるのに十分な第1の投薬量のタンパク質を計算するステップと、好ましくはボーラスまたは段階的投与によって、より好ましくは注射によって、当該被験体に当該タンパク質の第1の投与量を投与するステップと、好ましくは当該第1の投薬量の投与に続いて当該被験体の当該血清中の可溶性クロトー低下速度を測定するステップと、当該タンパク質の次の投薬量時間および/または量を計算するステップと、ならびに計算された時間および/または量に従って当該被験体に当該タンパク質の次の投薬量を投与するステップと、からなる群から選択される1つ以上のステップを含む、請求項52または53に記載の方法。
68.当該腎毒素が、好ましくは、パロモマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシンおよびネオマイシンからなる群から選択される1つ以上のアミノグリコシド;好ましくはアンホテリシンBおよびフルシトシンからなる群から選択される1つ以上の抗真菌剤;好ましくは、約1.5:1のヨウ素対分子比を有する高浸透圧調節媒体(HOCM)、約3:1のヨウ素対分子比を有する低浸透圧の非イオン性造影剤(LOCM)、および約6:1のヨウ素対分子比を有する等張性(等浸透圧性)造影剤(IOCM))からなる群から選択される、1つ以上の造影剤;好ましくは、アデホビル、シドホビル、テノホビル、およびホスカルネットからなる群から選択される1つ以上の抗レトロウイルス剤;好ましくは、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、アルキル化剤、ベンダムスチン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、テモゾロミド、メルファラン、抗腫瘍抗生物質、マイトマイシンC、ブレオマイシン、アントラサイクリン、代謝拮抗剤、カペシタビン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、ペメトレキセド、プララトレキサート、ペントスタチン、フルダラビン、クラドリビン、ゲムシタビン、シタラビン、ビンカアルカロイド、トポテカン、エトポシド、タキサン、イリノテカン、レナリドミド、エリブリン、三酸化ヒ素、もしくはイキサゾミブからなる群から選択される1つ以上の癌(または化学)治療薬;好ましくは、ゾレドロネート/ゾレドロン酸、イバンドロネート、アレンドロネート、アレンドロネート/コレカルシフェロール、エチドロネート、リセドロネート、炭酸カルシウムリセドロネート、パミドロネート、およびチルドロネートからなる群から選択される1つ以上のビスホスホネートもしくはその誘導体;および/または好ましくはコカインおよびヘロインからなる群から選択される1つ以上の麻酔薬またはオピオイド)を含む、請求項67に記載の方法。
72.前記治療薬濃縮物を投与する前記ステップが、前記遺伝子の前記発現レベルに依存する、請求項71に記載の方法。
薬学的に許容される担体または賦形剤と、
配列番号4、配列番号9、および配列番号109のうちの1つと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するクロトータンパク質配列と、
免疫グロブリンFcドメインの少なくとも一部、および
プロテアーゼ認識配列の少なくとも一部からなる群から選択される1つ以上の合成タンパク質配列と、を含む、有効量の組換え融合タンパク質と、を含む薬学的組成物を、当該対象に投与することを含む、方法。
(i)外科手術もしくは他の医療処置に起因する腎臓損傷、好ましくは腎臓外科手術に起因する腎臓損傷、より好ましくは腎臓移植に起因する腎臓損傷、
(ii)敗血症による腎臓損傷、
(iii)腎虚血、好ましくは外科手術もしくは他の医療処置に起因する腎虚血、より好ましくは、
腎臓外科手術に起因する腎虚血、好ましくは腎臓移植に起因する腎虚血、ならびに/または
心血管外科手術に起因する腎虚血、好ましくは大動脈修復外科手術、動脈瘤修復外科手術、もしくは心臓外科手術に起因する腎虚血、心臓バイパス外科手術に起因する腎虚血、冠状動脈バイパス(移植)外科手術に起因する腎虚血、および/もしくは心肺バイパス外科手術に起因する腎虚血、ならびに/または
(iv)腎毒性、好ましくは薬剤性腎毒性、より好ましくは抗微生物に起因する腎毒性、もしくはアミノグリコシドに起因する腎毒性、からなる群から選択される、請求項73に記載の方法。
好ましくは静脈内、皮内、腹腔内、筋肉内、皮内、および皮下注射から選択される、ボーラスまたは漸進的注射、
好ましくは経口摂取投与、頬投与、および舌下投与から選択される、経口または経口関連投与、
局所投与、
経皮投与、
直腸投与、
膣内投与、
吸入、のうちの1つ以上を含む、請求項73または74に記載の方法。
可溶性クロトータンパク質の濃度を少なくとも所定のレベルまでおよび/または所定の期間にわたって上昇させるのに十分な当該組成物の第1の投与量を計算することと、をさらに含み、前記投与された組成物が、前記第1の投与量を含む、請求項73〜75の1項に記載の方法。
当該投与工程後の当該対象の体液中の可溶性クロトータンパク質濃度の低下速度を測定することと、
当該組成物の次の投与の時間および/または量を計算することと、
当該計算された時間および/または量に従って、当該組成物の当該次の投与を当該対象に投与することと、をさらに含む、請求項76に記載の方法。
当該体液1ミリリットル当たり、約50、100、250、500、750、1000、1250、1500、1750、2000、2250、2500、2750、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10,000、11,000、12,000、13,000、14,000、15,000、20,000、25,000、30,000、40,000、50,000、75,000、および/もしくは100,000ピコグラムを上回る、これらと同等、ならびに/または、これらの間の可溶性クロトータンパク質、
当該対象の体重1kg当たり約0.0001〜10mg、当該対象の体重1kg当たり約0.0001〜10μg、当該対象の体重1kg当たり約0.0001〜10ng、当該対象の体重1kg当たり約0.0001〜10pgを上回る、これらと同等、および/もしくはこれらの間、または、
当該対象の前記体液中において、既知の典型的な、健康的なレベルの可溶性クロトータンパク質を約5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%、250%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、1200%、1500%、2000%、2500%、3000%、4000%、もしくは5000%上回る、請求項76〜78の1項に記載の方法。
腎臓外科手術、腎臓移植、心血管外科手術、心臓バイパス外科手術、冠状動脈バイパス(移植)外科手術、心肺バイパス外科手術、および腎毒素の投与のうちの1つ以上の前に、予防的に、ならびに/または
腎臓外科手術、腎臓移植、心血管外科手術、心臓バイパス外科手術、冠状動脈バイパス(移植)外科手術、心肺バイパス外科手術、および腎毒素の投与のうちの1つ以上の後に、投与される、請求項73〜80の1項に記載の方法。
好ましくは、パロモマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、およびネオマイシンからなる群から選択される1つ以上のアミノグリコシドと、
好ましくは、アスピリン(アセチルサリチル酸)、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサレート、スリンダク、およびトルメチンからなる群から選択される1つ以上の非ステロイド抗炎症薬(NSAID)と、
好ましくは、ペニシリン、アンピシリン、セファロスポリン、スルホンアミド、シプロフロキサシン、バンコマイシン、マクロライド、テトラサイクリン、およびリファンピンからなる群から選択される1つ以上の抗菌剤と、
好ましくは、アンホテリシンBおよびフルシトシンからなる群から選択される1つ以上の抗真菌剤と、
好ましくは、ヨウ素化放射造影剤、約1.5:1のヨウ素対分子比を有する高浸透圧造影剤(HOCM)、約3:1のヨウ素対分子比を有する低浸透圧の非イオン性造影剤(LOCM)、および約6:1のヨウ素対分子比を有する等張性(等浸透圧性)造影剤(IOCM))からなる群から選択される、1つ以上の造影剤と、
好ましくは、アデホビル、シドホビル、テノホビル、およびホスカルネットからなる群から選択される1つ以上の抗レトロウイルス剤と、
好ましくは、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、アルキル化剤、ベンダムスチン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、テモゾロミド、メルファラン、抗腫瘍抗生物質、マイトマイシンC、ブレオマイシン、アントラサイクリン、代謝拮抗剤、カペシタビン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、ペメトレキセド、プララトレキサート、ペントスタチン、フルダラビン、クラドリビン、ゲムシタビン、シタラビン、ビンカアルカロイド、トポテカン、エトポシド、タキサン、イリノテカン、レナリドミド、エリブリン、三酸化ヒ素、もしくはイキサゾミブからなる群から選択される1つ以上の癌(または化学)治療薬と、
好ましくは、ゾレドロネート/ゾレドロン酸、イバンドロネート、アレンドロネート、アレンドロネート/コレカルシフェロール、エチドロネート、リセドロネート、炭酸カルシウムリセドロネート、パミドロネート、およびチルドロネートからなる群から選択される1つ以上のビスホスホネート、もしくはこれらの誘導体と、
好ましくは、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、およびセレコキシブからなる群から選択される1つ以上のシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤と、
好ましくは、オメプラゾールおよびランソプラゾールからなる群から選択される1つ以上のプロトンポンプ阻害剤と、
好ましくは、フェニトインおよびバルプロ酸からなる群から選択される1つ以上の抗痙攣薬と、
好ましくは、ニザチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびシメチジンからなる群から選択される1つ以上のヒスタミンH2受容体拮抗薬と、
好ましくはパマブロム、マンニトール、炭酸脱水酵素阻害剤、ループ利尿薬、好ましくはブメタニド、エタクリン酸、またはトルセミド、フロセミド、カリウム保持性利尿薬、好ましくはトリアムテレン、スピロノラクトン、もしくはアミロリド、または、チアジド系利尿薬、好ましくはインダパミド、クロルタリドン、メトラゾン、メチルチアジド、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、ポリチアジド、およびヒドロフルメチアジド、からなる群から選択される1つ以上の利尿薬と、
好ましくは、コカインおよびヘロインからなる群から選択される1つ以上の麻酔薬またはオピオイドと、
好ましくは、リチウム、金、銅、および水銀からなる群から選択される1つ以上の元素または元素金属と、
1つ以上の直接作用型平滑筋弛緩薬、好ましくはヒドララジンと、
好ましくは、カリソプロドール、シクロベンザプリン、メタキサロン、メトカルバモール、ジアゼパム、クロニジン、チザニジン、バクロフェン、ダントロレン、イミダゾリン化合物、ベンゾジアゼピン、およびヒダントイン誘導体からなる群から選択される1つ以上の鎮痙剤と、
1つ以上の重金属毒性薬、免疫抑制薬、またはキレート薬、好ましくは(D−)ペニシラミンと、を含む、請求項81に記載の方法。
当該プロテアーゼ認識配列の少なくとも一部が、タバコエッチウイルス(TEV)プロテアーゼ認識配列の少なくとも一部を含み、配列番号106の少なくとも一部に対して、好ましくは少なくとも88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性を有すること、のうちの1つ以上である、請求項73〜84の1項に記載の方法。
当該組成物が、凝集防止剤、緩衝剤、等張化剤、および追加の賦形剤からなる群から選択される1つ以上の成分をさらに含むこと、のうちの1つ以上である、請求項73〜86の1項に記載の方法。
医療処置もしくは腎毒素の投与の前および/または医療処置もしくは腎毒素の投与の後に、
薬学的に許容される担体または賦形剤と、
有効量の組換え融合タンパク質であって、
配列番号4、配列番号9、および配列番号109のうちの1つと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するクロトータンパク質配列、ならびに任意選択的に、
免疫グロブリンFcドメインの少なくとも一部、および
プロテアーゼ認識配列の少なくとも一部からなる群から選択される1つ以上の合成タンパク質配列、を含む、有効量の組換えタンパク質と、を含む薬学的組成物を、予防的に当該対象に投与することを含む、方法。
薬学的に許容される担体または賦形剤と、
有効量の組換え融合タンパク質であって、
配列番号4、配列番号9、および配列番号109のうちの1つと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するクロトータンパク質配列、ならびに任意選択的に、
免疫グロブリンFcドメインの少なくとも一部、および
プロテアーゼ認識配列の少なくとも一部からなる群から選択される1つ以上の合成タンパク質配列、を含む、有効量の組換えタンパク質と、を含む薬学的組成物を、当該対象に投与することを含む、方法。
薬学的に許容される担体または賦形剤と、
有効量の組換え融合タンパク質であって、
配列番号4、配列番号9、および配列番号109のうちの1つと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するクロトータンパク質配列、ならびに任意選択的に、
免疫グロブリンFcドメインの少なくとも一部、および
プロテアーゼ認識配列の少なくとも一部からなる群から選択される1つ以上の合成タンパク質配列、を含む、有効量の組換えタンパク質と、を含む薬学的組成物を、当該対象に投与することを含む、方法。
93.当該1つ以上の追加の活性成分が、薬剤、抗体、ホルモン、造影剤、医薬、または組成物からなる群から選択される、請求項92に記載の方法。
薬学的に許容される担体または賦形剤と、
有効量の組換え融合タンパク質であって、
配列番号4、配列番号9、および配列番号109のうちの1つと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するクロトータンパク質配列、ならびに任意選択的に、
免疫グロブリンFcドメインの少なくとも一部、および
プロテアーゼ認識配列の少なくとも一部からなる群から選択される1つ以上の合成タンパク質配列、を含む、有効量の組換えタンパク質と、を含む、組成物。
(i)外科手術もしくは他の医療処置に起因する腎臓損傷、好ましくは腎臓外科手術に起因する腎臓損傷、より好ましくは腎臓移植に起因する腎臓損傷、
(ii)腎虚血、好ましくは外科手術もしくは他の医療処置に起因する腎虚血、より好ましくは
腎臓外科手術に起因する腎虚血、好ましくは腎臓移植に起因する腎虚血、ならびに/または
心血管外科手術に起因する腎虚血、好ましくは心臓バイパス外科手術に起因する腎虚血、より好ましくは冠状動脈バイパス(移植)外科手術に起因する腎虚血、最も好ましくは心肺バイパス外科手術に起因する腎虚血、ならびに
(iii)腎毒性、好ましくは薬剤性腎毒性、より好ましくは抗菌剤に起因する腎毒性もしくはアミノグリコシドに起因する腎毒性からなる群から選択される、請求項94に記載の医薬組成物。
薬学的に許容される担体または賦形剤と、
有効量の組換え融合タンパク質であって、
配列番号4、配列番号9、および配列番号109のうちの1つと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するクロトータンパク質配列、ならびに任意選択的に、
免疫グロブリンFcドメインの少なくとも一部、および
プロテアーゼ認識配列の少なくとも一部からなる群から選択される1つ以上の合成タンパク質配列、を含む、有効量の組換えタンパク質と、を含む、薬学的組成物。
配列番号4、配列番号9、および配列番号109のうちの1つと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するクロトータンパク質配列と、
免疫グロブリンFcドメインの少なくとも一部、および
プロテアーゼ認識配列の少なくとも一部からなる群から選択される1つ以上の合成タンパク質配列と、を含む、組換えタンパク質。
配列番号4、配列番号9、および配列番号109のうちの1つと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するクロトータンパク質配列と、任意選択的に、
免疫グロブリンFcドメインの少なくとも一部、
プロテアーゼ認識配列の少なくとも一部、および
好ましくは少なくとも1つのストレプトアビジン配列を含み、より好ましくは2つ以上のストレプトアビジン配列を含み、好ましくはそれらの間に配置されたスペーサーを有する、親和性タグ配列の少なくとも一部、からなる群から選択される1つ以上の合成タンパク質配列と、を含む、核酸構築物。
100.当該組換えタンパク質が、配列番号52、配列番号54、および配列番号66のうちの1つに対して、少なくとも86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%、または100%のアミノ酸配列同一性を含む、請求項73〜99に記載のいずれか1項。
上記に加えて、1つ以上の非ヒト哺乳動物クロトータンパク質またはタンパク質配列(またはその一部)は、本開示の特定の実施形態を実施するのに有用であり得る。配列番号121〜124は、様々な非ヒト哺乳動物クロトータンパク質をコードするためのDNA配列を表す。配列番号111〜120は、様々な非ヒト哺乳動物のアミノ酸配列を表す。これらのクロトータンパク質配列(またはその一部)は、上記と同様の方法で、発現され、精製され、組成物へ製剤され、および/または動物に投与され得る。組換えクロトー(融合)タンパク質の治療用投与は、本明細書に概説される非ヒト哺乳動物バージョンの医学的病態および他の病態を治療するのに有効であり得る。特に、本開示の実施形態は、当業者によって理解されるように、獣医学的治療方法、タンパク質、および組成物を含み得る。
前述の詳細な説明は、特定の例示的な実施形態を参照しているが、本開示は、その趣旨または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。したがって、記載の実施形態は、全ての点において、例示的なものであって限定的なものではないとみなされるべきである。例えば、関連する当業者および本開示の所有者に考えられ得る、本明細書に記載および/または例示された本発明の特性の様々な置換、変化および/または改変、ならびに本明細書に記載および/または例示された原理の追加の適用は、添付の特許請求によって規定される本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、記載されたおよび/または例示された実施形態になされ得る。かかる置換、変化および/または改変は、本開示の範囲内であるとみなされるものである。
Claims (28)
- 哺乳動物対象における急性腎障害または慢性腎臓病を治療および/または予防する方法であって、
薬学的に許容される担体または賦形剤と、
有効量の組換え融合タンパク質であって、
配列番号4、配列番号9、および配列番号109のうちの1つと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するクロトータンパク質配列、ならびに
免疫グロブリンFcドメインの少なくとも一部、および
プロテアーゼ認識配列の少なくとも一部からなる群から選択される1つ以上の合成タンパク質配列、を含む、組換え融合タンパク質と、を含む薬学的組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。 - 前記急性腎障害が、
(i)外科手術もしくは他の医療処置に起因する腎臓損傷、好ましくは腎臓外科手術に起因する腎臓損傷、より好ましくは腎臓移植に起因する腎臓損傷、
(ii)敗血症による腎臓損傷、
(iii)腎虚血、好ましくは外科手術もしくは他の医療処置に起因する腎虚血、より好ましくは、
腎臓外科手術に起因する腎虚血、好ましくは腎臓移植に起因する腎虚血、ならびに/または
心血管外科手術に起因する腎虚血、好ましくは大動脈修復外科手術、動脈瘤修復外科手術、もしくは心臓外科手術に起因する腎虚血、心臓バイパス外科手術に起因する腎虚血、冠状動脈バイパス(移植)外科手術に起因する腎虚血、および/もしくは心肺バイパス外科手術に起因する腎虚血、ならびに/または
(iv)腎毒性、好ましくは薬剤性腎毒性、より好ましくは抗微生物に起因する腎毒性、もしくはアミノグリコシドに起因する腎毒性、からなる群から選択される、請求項1記載の方法。 - 前記投与工程が、
好ましくは静脈内、皮内、腹腔内、筋肉内、皮内、および皮下注射から選択される、ボーラスまたは漸進的注射、
好ましくは経口摂取投与、頬投与、および舌下投与から選択される、経口または経口関連投与、
局所投与、
経皮投与、
直腸投与、
膣内投与、
吸入、のうちの1つ以上を含む、請求項1または2に記載の方法。 - 前記対象の体液中の可溶性クロトータンパク質の濃度を測定することと、
前記可溶性クロトータンパク質の濃度を少なくとも所定のレベルまでおよび/または所定の期間にわたって上昇させるのに十分な前記組成物の第1の投与量を計算することと、をさらに含み、前記投与された組成物が、前記第1の投与量を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。 - 前記投与工程後の前記対象の体液中の可溶性クロトータンパク質濃度の低下速度を測定することと、
前記組成物の次の投与の時間および/または量を計算することと、
前記計算された時間および/または量に従って、前記組成物の次の投与量を前記対象に投与することと、をさらに含む、請求項4に記載の方法。 - 各投与工程が、前記対象の前記体液中の可溶性クロトータンパク質の濃度を少なくとも所定のレベルまでおよび/または所定の期間にわたって上昇させるおよび/または維持するのに十分である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記所定のレベルが、
前記体液1ミリリットル当たり、約50、100、250、500、750、1000、1250、1500、1750、2000、2250、2500、2750、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10,000、11,000、12,000、13,000、14,000、15,000、20,000、25,000、30,000、40,000、50,000、75,000、および/もしくは100,000ピコグラムを上回る、これらと同等、ならびに/または、これらの間の可溶性クロトータンパク質、
前記対象の体重1kg当たり約0.0001〜10mg、前記対象の体重1kg当たり約0.0001〜10μg、前記対象の体重1kg当たり約0.0001〜10ng、前記対象の体重1kg当たり約0.0001〜10pgを上回る、これらと同等、および/もしくはこれらの間、または、
前記対象の前記体液中において、既知の典型的な、健康的なレベルの可溶性クロトータンパク質を約5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%、250%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、1200%、1500%、2000%、2500%、3000%、4000%、もしくは5000%上回る、請求項4〜6のいずれか1項に記載の方法。 - 前記所定の期間が、約6時間、12時間、18時間、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、12日、14日、21日、または30日を上回る、これらと同等、またはこれらの間である、請求項4〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記タンパク質が、
腎臓外科手術、腎臓移植、心血管外科手術、心臓バイパス外科手術、冠状動脈バイパス(移植)外科手術、心肺バイパス外科手術、および腎毒素の投与のうちの1つ以上の前に、予防的に、ならびに/または
腎臓外科手術、腎臓移植、心血管外科手術、心臓バイパス外科手術、冠状動脈バイパス(移植)外科手術、心肺バイパス外科手術、および腎毒素の投与のうちの1つ以上の後に、投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。 - 前記腎毒素が、
好ましくは、パロモマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、およびネオマイシンからなる群から選択される1つ以上のアミノグリコシドと、
好ましくは、アスピリン(アセチルサリチル酸)、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサレート、スリンダク、およびトルメチンからなる群から選択される1つ以上の非ステロイド抗炎症薬(NSAID)と、
好ましくは、ペニシリン、アンピシリン、セファロスポリン、スルホンアミド、シプロフロキサシン、バンコマイシン、マクロライド、テトラサイクリン、およびリファンピンからなる群から選択される1つ以上の抗菌剤と、
好ましくは、アンホテリシンBおよびフルシトシンからなる群から選択される1つ以上の抗真菌剤と、
好ましくは、ヨウ素化放射造影剤、約1.5:1のヨウ素対分子比を有する高浸透圧造影剤(HOCM)、約3:1のヨウ素対分子比を有する低浸透圧の非イオン性造影剤(LOCM)、および約6:1のヨウ素対分子比を有する等張性(等浸透圧性)造影剤(IOCM))からなる群から選択される、1つ以上の造影剤と、
好ましくは、アデホビル、シドホビル、テノホビル、およびホスカルネットからなる群から選択される1つ以上の抗レトロウイルス剤と、
好ましくは、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、アルキル化剤、ベンダムスチン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、テモゾロミド、メルファラン、抗腫瘍抗生物質、マイトマイシンC、ブレオマイシン、アントラサイクリン、代謝拮抗剤、カペシタビン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、ペメトレキセド、プララトレキサート、ペントスタチン、フルダラビン、クラドリビン、ゲムシタビン、シタラビン、ビンカアルカロイド、トポテカン、エトポシド、タキサン、イリノテカン、レナリドミド、エリブリン、三酸化ヒ素、もしくはイキサゾミブからなる群から選択される1つ以上の癌(または化学)治療薬と、
好ましくは、ゾレドロネート/ゾレドロン酸、イバンドロネート、アレンドロネート、アレンドロネート/コレカルシフェロール、エチドロネート、リセドロネート、炭酸カルシウムリセドロネート、パミドロネート、およびチルドロネートからなる群から選択される1つ以上のビスホスホネート、もしくはこれらの誘導体と、
好ましくは、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、およびセレコキシブからなる群から選択される1つ以上のシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤と、
好ましくは、オメプラゾールおよびランソプラゾールからなる群から選択される1つ以上のプロトンポンプ阻害剤と、
好ましくは、フェニトインおよびバルプロ酸からなる群から選択される1つ以上の抗痙攣薬と、
好ましくは、ニザチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびシメチジンからなる群から選択される1つ以上のヒスタミンH2受容体拮抗薬と、
好ましくはパマブロム、マンニトール、炭酸脱水酵素阻害剤、ループ利尿薬、好ましくはブメタニド、エタクリン酸、またはトルセミド、フロセミド、カリウム保持性利尿薬、好ましくはトリアムテレン、スピロノラクトン、もしくはアミロリド、または、チアジド系利尿薬、好ましくはインダパミド、クロルタリドン、メトラゾン、メチルチアジド、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、ポリチアジド、およびヒドロフルメチアジド、からなる群から選択される1つ以上の利尿薬と、
好ましくは、コカインおよびヘロインからなる群から選択される1つ以上の麻酔薬またはオピオイドと、
好ましくは、リチウム、金、銅、および水銀からなる群から選択される1つ以上の元素または元素金属と、
1つ以上の直接作用型平滑筋弛緩薬、好ましくはヒドララジンと、
好ましくは、カリソプロドール、シクロベンザプリン、メタキサロン、メトカルバモール、ジアゼパム、クロニジン、チザニジン、バクロフェン、ダントロレン、イミダゾリン化合物、ベンゾジアゼピン、およびヒダントイン誘導体からなる群から選択される1つ以上の鎮痙剤と、
1つ以上の重金属毒性薬、免疫抑制薬、またはキレート薬、好ましくは(D−)ペニシラミンと、を含む、請求項9に記載の方法。 - 前記クロトータンパク質配列が、配列番号1に対して、F45、V45、C370、S370、F352、V352以外のもの、H193、およびR193以外のもののうちの1つ以上を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記クロトータンパク質配列が、配列番号4、配列番号9、および配列番号109のうちの1つと少なくとも88%、90%、92%、95%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫グロブリンFcドメイン配列の前記少なくとも一部が、配列番号74の少なくとも一部に対して、少なくとも88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性を有すること、および
前記プロテアーゼ認識配列の前記少なくとも一部が、タバコエッチウイルス(TEV)プロテアーゼ認識配列の少なくとも一部を含み、好ましくは配列番号106の少なくとも一部に対して、少なくとも88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性を有すること、のうちの1つ以上である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。 - 前記組換えタンパク質が、好ましくは前記クロトータンパク質配列と前記1つ以上の合成タンパク質配列との間に配置されたリンカーをさらに含み、より好ましくは、前記リンカーが、配列番号73の少なくとも一部に対して、少なくとも88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組換えタンパク質の少なくともいくつかが、コーティングされた製剤、カプセル化された製剤、制御放出性製剤、延長放出性製剤、遅延放出性製剤、または持続放出性製剤中にあること、および
前記組成物が、凝集防止剤、緩衝剤、等張化剤、および追加の賦形剤からなる群から選択される1つ以上の成分をさらに含むこと、のうちの1つ以上である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。 - 哺乳動物対象における腎障害を治療および/または予防する方法であって、
医療処置もしくは腎毒素の投与の前および/または医療処置もしくは腎毒素の投与の後に、
薬学的に許容される担体または賦形剤と、
有効量の組換え融合タンパク質であって、
配列番号4、配列番号9、および配列番号109のうちの1つと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するクロトータンパク質配列、ならびに任意選択的に、
免疫グロブリンFcドメインの少なくとも一部、および
プロテアーゼ認識配列の少なくとも一部からなる群から選択される1つ以上の合成タンパク質配列、を含む、組換え融合タンパク質と、を含む薬学的組成物を、予防的に前記対象に投与することを含む、方法。 - 哺乳動物対象において、病態、疾患、もしくは障害、好ましくは加齢に関連する病態、疾患、もしくは障害を治療および/または予防する方法であって、
薬学的に許容される担体または賦形剤と、
有効量の組換え融合タンパク質であって、
配列番号4、配列番号9、および配列番号109のうちの1つと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するクロトータンパク質配列、ならびに任意選択的に、
免疫グロブリンFcドメインの少なくとも一部、および
プロテアーゼ認識配列の少なくとも一部からなる群から選択される1つ以上の合成タンパク質配列、を含む、組換え融合タンパク質と、を含む薬学的組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。 - 前記病態、疾患、または障害が、虚弱、骨密度低下、骨ミネラル密度低下、体重低下、筋肉萎縮、筋肉退化、筋量低下、筋力低下、握力低下、脚力低下、体力の低下、動作低下、動作自由の低下、生活の質評価低下、駆出率低下、運動能力の低下、学習力低下、学習能力低下、記憶力低下、知能指数低下、認知力劣化、健忘症、認知能力低下、認知機能低下、シナプス可塑性低下、シナプス機能低下、細胞老化、慢性腎臓病(CKD)、慢性腎疾患−ミネラルおよび骨障害(CKD−MBD)、多嚢胞腎臓疾患(PKD)、常染色体優性多嚢胞腎臓(ADPKD)、急性腎障害(AKI)、急性尿細管壊死(ATN)、急性アレルギー性間質性腎炎(AAIN)、糸球体腎炎、腎臓疾患、腎不全、アルポート症候群、非乏尿性腎不全、アルコール依存症、高リン酸血症、筋ジストロフィー(MS)、1型糖尿病、2型糖尿病、心血管疾患(CVD)、心血管石灰化、脳血管不全、血管石灰化、冠動脈疾患、心不全、左心室肥大、尿毒症性心筋症、血圧異常、食塩感受性高血圧、組織石灰化、石灰化アテローム硬化性プラーク負荷、石灰化症、家族性腫瘍性石灰化症、癌、1つ以上の腫瘍、ミエリンに関係する疾患、脱髄疾患、神経変性疾患、神経血管疾患、進行性核上麻痺(PSP)、ポンペ病、ニーマンピック病、微小膠症、ファーバー病(FD)、骨量疾患、骨粗鬆症、骨減少症、骨減少症(特に皮質骨のBMDの喪失)、肺気腫、肺線維症、嚢胞性繊維症、特発性(すなわち、原因不明)肺線維症、放射線障害性肺障害、肝硬変、胆道閉鎖、心房性線維症、心内膜心筋線維症、(陳旧性)心筋梗塞、神経膠瘢痕、動脈硬化、関節線維症、クローン病、デュピュイトラン拘縮、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、ペーロニー病、腎性全身性線維症、進行性塊状線維症、後腹膜線維化症、強皮症/全身性硬化症、癒着性関節包炎、皮膚萎縮、胸腺萎縮、腎間質マトリックスの蓄積、糸球体硬化、貧血、アルブミン尿症、タンパク尿症、不妊症、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、血管性認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動ニューロン疾患(MND)、心房細動、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、線維筋痛症、成人発症糖尿病、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、緑内障、白内障、黄斑変性、多発性硬化症(MS)、狼瘡、潰瘍性大腸炎、悪液質、肥満、ビタミンDに関係する病態、骨疾患、骨再形成を通じた骨疾患、幹細胞枯渇、船酔い、宇宙不適応症候群(SAS)、吐き気、めまい、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、肝硬変、およびアルコール脂肪肝炎からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 哺乳動物対象において健康を改善し、かつ/または若さを維持する方法であって、
薬学的に許容される担体または賦形剤と、
有効量の組換え融合タンパク質であって、
配列番号4、配列番号9、および配列番号109のうちの1つと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するクロトータンパク質配列、ならびに任意選択的に、
免疫グロブリンFcドメインの少なくとも一部、および
プロテアーゼ認識配列の少なくとも一部からなる群から選択される1つ以上の合成タンパク質配列、を含む、組換え融合タンパク質と、を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法。 - 1つ以上の追加の活性成分を事前投与、同時投与、および/または事後投与することをさらに含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加の活性成分が、薬剤、抗体、ホルモン、造影剤、医薬、または組成物からなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
- 哺乳動物対象における腎障害の治療および/または予防に使用するための薬学的組成物であって、
薬学的に許容される担体または賦形剤と、
有効量の組換え融合タンパク質であって、
配列番号4、配列番号9、および配列番号109のうちの1つと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するクロトータンパク質配列、ならびに任意選択的に、
免疫グロブリンFcドメインの少なくとも一部、および
プロテアーゼ認識配列の少なくとも一部からなる群から選択される1つ以上の合成タンパク質配列、を含む、組換え融合タンパク質と、を含む、組成物。 - 前記腎障害が、
(i)外科手術もしくは他の医療処置に起因する腎臓損傷、
(ii)腎虚血、好ましくは外科手術もしくは他の医療処置に起因する腎虚血、より好ましくは
腎臓外科手術に起因する腎虚血、好ましくは腎臓移植に起因する腎虚血、および/もしくは
心血管外科手術に起因する腎虚血、ならびに
(iii)腎毒性、好ましくは薬剤性腎毒性、より好ましくは抗菌剤に起因する腎毒性もしくはアミノグリコシドに起因する腎毒性からなる群から選択される、請求項22に記載の薬学的組成物。 - 薬学的組成物であって、
薬学的に許容される担体または賦形剤と、
有効量の組換え融合タンパク質であって、
配列番号4、配列番号9、および配列番号109のうちの1つと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するクロトータンパク質配列ならびに、任意選択的に、
免疫グロブリンFcドメインの少なくとも一部、および
プロテアーゼ認識配列の少なくとも一部からなる群から選択される1つ以上の合成タンパク質配列、を含む、組換え融合タンパク質と、を含む、薬学的組成物。 - 組換えタンパク質であって、
配列番号4、配列番号9、および配列番号109のうちの1つと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するクロトータンパク質配列と、
免疫グロブリンFcドメインの少なくとも一部、および
プロテアーゼ認識配列の少なくとも一部からなる群から選択される1つ以上の合成タンパク質配列と、を含む、組換えタンパク質。 - 組換えタンパク質をコードする核酸配列を含む核酸構築物であって、前記組換えタンパク質が、
配列番号4、配列番号9、および配列番号109のうちの1つと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するクロトータンパク質配列と、任意選択的に、
免疫グロブリンFcドメインの少なくとも一部、
プロテアーゼ認識配列の少なくとも一部、
好ましくは少なくとも1つのストレプトアビジン配列を含み、より好ましくは2つ以上のストレプトアビジン配列を含み、好ましくはそれらの間に配置されたスペーサーを有する、親和性タグ配列の少なくとも一部、からなる群から選択される1つ以上の合成タンパク質配列と、を含む、核酸構築物。 - プロモーターをさらに含み、前記組換えタンパク質をコードする前記核酸配列が、前記プロモーターの制御下にある、請求項26に記載の核酸構築物。
- 前記組換えタンパク質が、配列番号52、配列番号54、および配列番号66のうちの1つに対して、少なくとも86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%、または100%のアミノ酸配列同一性を含む、請求項1〜27に記載のいずれか1項。
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