CN112915192B - Kp-1在制备治疗慢性肝病的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药领域，特别涉及KP‑1多肽在制备治疗慢性肝病的药物中的用途。本发明发现，小分子多肽(KP‑1)在小鼠动物实验中无明显毒副作用，且对于四氯化碳诱导的肝纤维化有非常好的抑制效果，能够使小鼠的肝脏间质胶原沉积显著减少，I型胶原、纤连蛋白均显著降低，并且TGF‑β信号通路的关键因子表达明显下调，因此，KP‑1多肽有望用于治疗和/或预防慢性肝病。

Description

KP-1在制备治疗慢性肝病的药物中的用途
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及KP-1(多肽)在制备治疗慢性肝病的药物中的用途。
背景技术
慢性肝病目前在临床上具有较高的发病率，以肝功损伤/肺纤维化为主要病理改变，慢性肝病病程长，治疗难度大，临床预后差，占用了巨大的医疗资源。肝纤维化(hepaticfibrosis)是各种慢性肝病发展至肝硬化的必经阶段，是肝脏对慢性损伤的一种修复反应，以细胞外基质(extracellular matrix,ECM)在肝内过多沉积为特征；常见病因包括：慢性炎症、病毒性和自身免疫性肝炎、酒精性肝病、代谢性肝病、胆汁淤积和铁沉积等。肝纤维化持续进展是慢性肝病发展至肝硬化的关键。慢性肝纤维化从纤维化发展为肝硬化，其特征在于隔膜形成及存活肝细胞结节周围的瘢痕组织环形成。肝硬化在组织学上被定义为以纤维化和正常肝脏结构转变为结构异常结节为特征的弥漫性过程。已有明确证据表明肝纤维化甚至肝硬化是可逆的，阻断、抑制或逆转肝纤维化是治疗慢性肝病的一个重要目标，但目前尚无FDA批准的抗肝纤维化化学或生物制剂进入临床应用。
目前，肝纤维化治疗方法主要包括病因治疗，抗纤维化药物，原位肝移植和基于细胞疗法及中医治疗等。主要目的是减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝硬化、肝脏失代偿、肝癌及其并发症的发生，从而延长生存时间和改善生活质量。尽管近年来肝纤维化的机制研究已经取得了巨大的进展，但临床上有效的治疗手段仍较欠缺，抗肝纤维化治疗仍然是一个富有挑战的艰巨任务，迄今临床上尚无有效的抗肝纤维化药物，其有效作用于肝脏而无明显毒副作用的治疗药物研制尚需长期努力。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。本发明人发现KP-1多肽能够极大程度缓解四氯化碳诱导的肝纤维化模型小鼠的肝纤维化，使小鼠肝脏间质胶原沉积显著减少，I型胶原、纤连蛋白均显著降低，并且TGF-β信号通路的关键因子表达明显下调，因此，KP-1多肽有望用于治疗和/或预防肝纤维化。
本发明的技术方案如下文所示。
本发明的一方面提供了KP-1多肽在制备预防和/或治疗慢性肝病的药物中的用途，其中，所述KP-1多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。
根据本发明的一些实施方式，所述慢性肝病包括肝纤维化和肝硬化。
根据本发明的一些实施方式，所述药物中还包括其他治疗慢性肝病的活性成分；所述其他治疗慢性肝病的活性成分可以是干扰素、利巴韦林、氯沙坦、坎地沙坦或己酮可可碱等。
根据本发明的一些实施方式，所述KP-1多肽的给药剂量为0.5～2mg/kg/d，优选为1mg/kg/d。
根据本发明的一些实施方式，所述药物还可以包括药用辅料。所述药用辅料为本领域常规药用载体，可以为任意合适的生理学或药学上可接受的药物辅料；优选地，包括药学上可接受的崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、湿润剂、矫味剂、助悬剂、表面活性剂或防腐剂。所述崩解剂可以为玉米淀粉、马铃薯淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或藻酸。所述稀释剂可以为乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、磷酸钙、柠檬酸钙或结晶纤维素。所述润滑剂可以为微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉或无水硅胶。所述粘合剂可以为阿拉伯胶、明胶、糊精、羟丙基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。所述湿润剂可以为十二烷基硫酸钠。所述矫味剂可以为阿斯巴甜、甜菊甙、蔗糖、麦芽糖醇或柠檬酸。所述助悬剂可以为阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素或硬脂酸铝凝胶。所述表面活性剂可以为卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯或单硬脂酸甘油酯。所述防腐剂可以为对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯。
根据本发明的一些实施方式，所述药物的剂型为本领域常规的各种剂型，优选地为固体、半固体或液体的形式，可以为水溶液、非水溶液或混悬液，更优选地为片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、干混悬剂、滴丸剂、注射剂或输注剂。
根据本发明的一些实施方式，所述药物的给药方式可以为本领域常规的给药方式，包括但不限于注射给药或口服给药。所述注射给药可以为静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮内注射或皮下注射等途径。
本文所述的术语“给药剂量”为能够缓解或延迟疾病、退化性或损伤性病症进展的量。可以随被治疗的具体疾病以及其它因素而定，其它因素包括年龄、体重、健康状况、症状的严重程度、给药途径、治疗的频率和在治疗期间是否伴随其它的药物。
本文所述的术语“预防”是指在可能的慢性肝病因素的存在下，使用后防止或降低慢性肝病的产生。
本文所述的术语“治疗”是指减轻慢性肝病的程度，或者治愈慢性肝病使之正常化，或者减缓慢性肝病的进程。
本发明的有益效果：
本发明人经过科学研究发现了KP-1多肽用于预防和/或治疗慢性肝病的新用途，实验表明，KP-1多肽在无明显毒副作用，且对于四氯化碳诱导的肝纤维化有非常好的抑制效果，能够使小鼠的肝脏间质胶原沉积显著减少，I型胶原、纤连蛋白均显著降低，并且TGF-β信号通路的关键因子表达明显下调，因此，KP-1多肽有望用于治疗和/或预防慢性肝病。
附图说明
图1为不同组别小鼠的肝组织天狼星红染色图；
图2为不同组别小鼠的肝组织纤连蛋白的免疫染色图；
图3为不同组别小鼠肝脏p-Smad3及其下游纤维化指标蛋白水平的免疫印记图；
图4为不同组别小鼠的血清谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)图；
图5为小动物成像仪检测KP1在CCL4诱导肝纤维小鼠的器官分布图。
具体实施方式
以下结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明并不限于这些具体实施方式。实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到的试剂和材料。
KP-1多肽由南京金斯瑞生物科技有限公司人工合成。
实施例1KP-1多肽对于四氯化碳(CCl4)小鼠模型肝纤维化和肝功能的改善作用
1.实验动物：C57小鼠，雄性，体重20-22g，SPF级；
先将动物称重、编号，选择健康、体重在20-22g的小鼠18只，随机分为3组，每组6只。包括空白对照组、模型对照组及实验组。
2.诱导剂的配制：用加样器吸取1mL CCl4溶于3mL橄榄油溶液中配制成25％的CCl4橄榄油溶液，在5mL EP管中上下颠倒混匀，常温避光存放，因CCl4易挥发，每次注射小鼠前现用现配。
3.造模及分组
CCl4腹腔注射诱导肝纤维化模型时，可在肝内代谢生成三氯甲基自由基，诱发脂质过氧化反应，产生过氧化物，攻击脂质和蛋白质，损伤肝功能。
1)空白对照组：接受等体积的橄榄油腹腔注射，局部消毒后，核实标记，置于相应鼠笼。
2)模型对照组：每次注药前均给小鼠称重，按0.5mL/kg体重给小鼠行腹腔注射CCl4，每三天1次，持续8周。局部消毒后，核实标记，置于相应鼠笼。
3)实验组：每次注药前均给小鼠称重，按0.5mL/kg体重给小鼠行腹腔注射CCl4，每三天1次，持续8周。局部消毒后，核实标记，置于相应鼠笼。
4.实验过程
KP-1多肽水溶性的粉末用无菌的0.01mol/L冰醋酸溶液稀释为11.36mg/mL的工作浓度。实验各组分笼饲养。空白对照组仅观察。实验组予以腹腔注射开始后第4周后植入Alzet微量渗透压泵给予1mg/kg/d剂量的KP-1干预4周。模型对照组仅给予等量0.01mol/L的冰醋酸作对照。
5.观察指标
饲养8周后，动物饥饿6h，并称量体重收集尿液，1％的苯巴比妥钠以0.006mL/g的剂量麻醉后眼球取血，收集血液。全血常温凝固后于4℃过夜，次日离心3000rpm 15min，收集上清用于检测血清谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)。各组小鼠均取肝脏，分别予以10％中性缓冲甲醛固定及液氮冷冻组织。甲醛固定组织在经脱水、包埋、切片、制片后，分别予以天狼星红染色及I型胶原、纤连蛋白免疫染色。冰冻组织匀浆后提取蛋白，用免疫印迹法(Western Blot)检测p-Smad3、p-Smad2及其下游纤维化指标蛋白水平。
6.实验结果
(1)小鼠肝脏胶原蛋白沉积情况
如图1所示，为不同组别小鼠的肝脏天狼星红染色图，可以看出，空白对照组(CTL)肝组织结构正常；在CCL4诱导肝纤维化模型对照组(CCL4)小鼠肝脏中，天狼星红染色显示肝间质区域存在大量胶原蛋白沉积；而实验组(CCL4/KP1)则可以看出KP-1减轻了肝间质胶原蛋白积累和沉积，说明，KP-1多肽能够改善肝纤维化小鼠的胶原蛋白沉积情况。
(2)小鼠肝组织纤连蛋白的变化情况
如图2所示，为不同组别小鼠的肺组织纤连蛋白的免疫染色图，可以看出，空白对照组(CTL)肝组织结构正常，在CCL4诱导肝纤维化模型对照组(CCL4)小鼠肝脏中，纤连蛋白的免疫染色结果显示肝间质区域存在纤连蛋白积累，而实验组(CCL4/KP1)则可以看出KP-1减轻了肝脏间质纤连蛋白沉积，说明，KP-1多肽能够明显降低肝纤维化小鼠肝组织的纤连蛋白水平。
(3)小鼠肝脏纤维化指标变化情况
如图3所示，为不同组别小鼠肝脏p-Smad3及其下游纤维化指标蛋白水平的免疫印记图；其中，A图为通过Western blot免疫印记检测肝脏中纤连蛋白和I型胶原以及p-Smad3蛋白的表达，Western blot结果显示CCL4诱导肝纤维化模型对照组(CCL4)中的纤连蛋白和I型胶原以及p-Smad3蛋白明显升高，而实验组(CCL4/KP1)则证明了KP-1能很好地抑制这三个指标；B图为半定量分析结果，经统计分析后显示模型对照组(CCL4)中纤维化指标较空白对照组(Ctrl)差异有统计学意义，实验组(CCL4/KP1)较模型对照组(CCL4)差异有统计学意义。
(4)KP-1改善CCL4小鼠的肝功能损伤
实验结果如图4所示，ALT与AST是目前最常用的肝功能指标，CCL4能引起肝损伤，因此，从A图和B图中，可以看出，模型对照组(CCL4)中小鼠血清中ALT和AST水平升高，模型对照组(CCL4)纤维化指标较空白对照组(Ctrl)差异有统计学意义，实验组(CCL4/KP1)较模型对照组(CCL4)差异有统计学意义；说明KP-1的治疗降低了CCL4引起的小鼠血清AST的升高，改善了CCL4引起的肝损伤。
综上所述，KP-1可以明显减少CCL4小鼠肝间质胶原蛋白沉积，显著降低CCL4小鼠肝间质纤连蛋白、I型胶原表达水平，并可以明显抑制肝纤维化模型中的异常活化的TGF-β信号通路和改善肝功能。因此，KP-1可以成为有效抑制肝纤维化进展的新药。
实施例2FITC标记的KP-1在CCL4小鼠体内各器官分布
1.实验动物：C57小鼠，雄性，体重20-22g，SPF级。
先将动物称重、编号，选择健康、体重在20-22g的小鼠2只，分为CCL4、CCL4+KP-1。
2.实验分组
1)CCL4小鼠：每次注药前均给小鼠称重，按0.5ml/kg体重给小鼠行腹腔注射CCL4，每三天1次，持续8周。局部消毒后，核实标记，置于相应鼠笼。
2)CCL4+KP-1小鼠：每次注药前均给小鼠称重，按0.5ml/kg体重给小鼠行腹腔注射CCL4，每三天1次，持续8周。局部消毒后，核实标记，置于相应鼠笼。
3.实验过程
FITC-KP-1标记的水溶性的粉末用无菌的0.01mol/L冰醋酸溶液稀释为25mg/mL的储存浓度。CCL4小鼠仅给予0.01mol/L冰醋酸溶液尾静脉注射。CCL4+FITC-KP-1小鼠予以尾静脉注射含有FITC-KP-1的冰醋酸溶液，浓度是5mg/kg。注射后30分钟处死小鼠，取心、肝、脾、肺、肾等器官置于干净的玻璃器皿中。用小动物活体成像系统检测各器官荧光强度。实验全程避光。
4.实验结果
实验结果如图5所示：CCL4+KP-1小鼠各器官荧光信号明显强于CCL4小鼠。CCL4+FITC-KP-1小鼠各器官荧光信号由强到弱分别是：肝脏、肺脏、肾脏、心脏与脾脏；说明KP-1能够在CCL4肝纤维化模型体内重要器官的积累，并且损伤的肝脏中蓄积最多。腹腔注射CCL4是为了造小鼠肝纤维化模型，与肺脏无关。
本领域技术人员应该理解的是，本发明的使用不受限于上述特定应用。就本文描述或描绘的特定元素和/或特征而言，本发明也不局限于其优选实施方案。应当理解的是，本发明不限于所公开的实施方案例或各个实施方案，且在不脱离由以下权利要求所阐述和限定的本发明的范围的情况下能够进行许多重新布置、修改和替换。
SEQUENCE LISTING
<110> 南方医科大学南方医院
<120> KP-1在制备治疗慢性肝病的药物中的用途
<130> 111
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 1
Phe Gln Gly Thr Phe Pro Asp Gly Phe Leu Trp Ala Val Gly Ser Ala
1 5 10 15
Ala Tyr Gln Thr Glu Gly Gly Trp Gln Gln His Gly Lys
20 25

Claims (7)

1.KP-1多肽在制备预防和/或治疗慢性肝病的药物中的用途，其特征在于，所述KP-1多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示；所述慢性肝病为肝纤维化和肝硬化。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述KP-1多肽的给药剂量为0.5~2mg/kg/d。
3.根据权利要求1至2任一项所述的用途，其特征在于，所述药物还包括药用辅料。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在，所述药用辅料包括药学上可接受的崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、湿润剂、矫味剂、助悬剂或防腐剂。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型为固体、半固体或液体的形式。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或注射剂。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物的给药方式为注射给药或口服给药。
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