JP2019534017A - ミスマッチ増幅を使用するリスクを評価するための方法および統計方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35 U.S.C. § 119(e)の元で、2016年11月2日に出願された米国仮出願第62/416696号および2017年8月17日に出願された米国仮出願第62/546789号の出願日の利益を主張し、この仮出願の各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、対象からの試料中の非天然核酸の量を評価するための、方法および組成物に関する。本明細書で提供される方法および組成物は、移植拒絶反応などの状態のリスクを決定するために使用し得る。本発明はさらに、非天然無細胞デオキシリボ核酸(ドナー特異的無細胞DNAなどの非天然無細胞DNA)の量を評価するための、多重/最適化ミスマッチ増幅(MOMA)を使用する方法および組成物に関する。
試料中の非天然核酸を検出しおよび定量する能力は、移植拒絶反応などの早期検出の余地を与えることがあるだろう。核酸異種集団の定量的分析のための現在の方法(例えば、天然および非天然核酸の混合物)は、しかしながら限定される。
本明細書において提供される方法の任意の1つのある態様において、決定することまたは方法はさらに、不一致な値を使用し結果を分析することを含む。
本明細書で提供される方法の任意の1つのある態様において、量は、天然核酸または全核酸に対する非天然核酸の比率またはパーセンテージである。
本明細書において提供される任意の1つの方法のある態様において、天然または全核酸の量もまた決定される。
本明細書において提供される方法の任意の1つのある態様において、ミスマッチ増幅に基づく定量的アッセイはさらに、複数のSNV標的を同定することを含む。本明細書において提供される方法の任意の1つのある態様において、ミスマッチ増幅に基づく定量的アッセイはさらに、非天然核酸の遺伝子型を推論することを含む。
提供される方法の任意の1つのある態様において、方法はさらに、非天然核酸および/または天然核酸の遺伝子型を得ることを含む。
本明細書で提供される方法の任意の1つのある態様において、ミスマッチ増幅に基づく定量的アッセイはさらに、複数のSNV標的を得ることを含む。
本明細書で提供される方法の任意の1つのある態様において、ミスマッチ増幅に基づく定量的アッセイはさらに、複数のSNV標的の各々について、少なくとも2つのプライマー対などの少なくとも1つを得ることを含む。
本明細書で提供される方法の任意の1つのある態様において、方法はさらに、量を得ることまたは量を提供することを含む。
本明細書で提供される方法の任意の1つのある態様において、結果または量は、レポートにおいて提供される。
提供されるレポートの任意の1つのある態様において、レポートは、電子形式で与えられる。提供されるレポートの任意の1つのある態様において、レポートは、ハード版である。提供されるレポートの任意の1つのある態様において、レポートは、口述で与えられる。
提供される方法の任意の1つのある態様において、対象は、レシピエントであり、および非天然核酸の量は、ドナー特異的無細胞DNAの量である。
提供される方法の任意の1つのある態様において、レシピエントは、心臓レシピエントである。
提供される方法の任意の1つのある態様において、レシピエントは、小児心臓レシピエントなどの小児レシピエントである。
提供される方法の任意の1つのある態様において、PCRなどの増幅は、リアルタイムPCRまたはデジタルPCR増幅である。
本明細書で提供される方法の任意の1つのいくつかの態様において、心臓移植レシピエントに関して、かかる閾値は1%である。本明細書で提供される方法の任意の1つのいくつかの態様において、心臓移植レシピエントに関して、閾値は1.3%である。
提供される方法の任意の1つのある態様において、方法はさらに、非天然核酸の量に基づく対象を処置することを含む。
提供される方法の任意の1つのある態様において、方法はさらに、非天然核酸の量に基づく対象への処置についての情報を提供することを含む。
提供される方法の任意の1つのある態様において、方法はさらに、その後の時点において、対象における非天然核酸の量を評価することを含む。
提供される方法の任意の1つのある態様において、方法は、本明細書で提供される方法の任意の1つなどの、その後の時点などで、対象から別の試料を得ること、および試料について試験を実施することをさらに含む。
提供される方法の任意の1つのある態様において、処置は抗拒絶反応療法である。
提供される方法の任意の1つのある態様において、処置は抗感染症療法である。
提供される方法の任意の1つのある態様において、方法はさらに、試料から核酸を抽出することを含む。
提供される方法の任意の1つのある態様において、試料は血液、血漿、または血清を含む。
本開示の側面は、試料中の非天然核酸の高感度の検出および/または定量化のための方法に関する。非天然核酸、例えば非天然DNAは、臓器移植後を含む様々な状況において個体に存在し得る。本開示は、対象から得た試料中の、非天然無細胞DNA濃度などの非天然核酸を検出、分析、および/または定量するための技術を提供する。
それは、
rSD=({|Xi−中央値x|}の中央値)×1.4826
として計算されることができる。
1.4826という値は、結果として生じるロバストな値を、正常な集団分布の等価物へ調節する定数因数である。
よって、正常に分布される集団のためにSDおよびrSDは、同等である
rCV=rSD/中央値X および %rCV=rSD/中央値X×100%、
として計算されることができる。
よって、本明細書において提供される任意の1つの方法において、最終量は、rSDなどの標準偏差、および/またはrCVなどの変動係数、または%rCVなどの%変動係数を使用する結果の分析において、少なくとも部分的に決定されることができる。
本明細書で提供される定量アッセイからのアレルの量の定量化は、本明細書で提供されるように、または当業者に明らかな他のようにして、実施することがある。一例として、増幅トレースを、一貫性および堅牢な定量化のために分析する。内部標準を使用して、サイクル閾値を入力核酸(例えば、DNA)の量に翻訳し得る。アレルの量は、性能(performant)アッセイの平均として算出し得、遺伝子型について調整し得る。広範囲の効果的な増幅は、低濃度核酸の成功した検出を示す。本明細書において提供される方法の任意の1つにおけるパーセントドナー(percent donor)などの本明細書において提供される量は、すべての性能アッセイの刈り込まれた平均として、コンピュータ処理されることがある(例えば、非天然アレルナノグラムに対する天然アレルナノグラムの比率)。いくつかの態様において、本明細書において提供される方法の任意の1つにおけるパーセントドナーなどの本明細書において提供される量は、すべての性能アッセイの中央値として、コンピュータ処理されることができる。量は、遺伝子型に対する調整を伴い決定されされることがある。
特許請求の範囲における順序を示す用語、例えば「第1」、「第2」、「第3」などの、クレーム要素を修飾するための使用は、それ自体、任意の優先順位、序列、または1つのクレーム要素の他の要素に対する順序、または方法の行為が実施される時間的順序を示さない。かかる用語は、特定の名称を有する1つのクレーム要素を、同じ名称を有する別の要素(但し、順序を示す用語の使用は除く)から区別するための、ラベルとしてのみ使用される。
本発明のいくつかの態様を詳細に説明したので、当業者には様々な改変および改良が容易に思い浮かぶであろう。かかる改変および改良は、本発明の精神および範囲内にあることが意図される。したがって、前述の説明は単なる例示に過ぎず、限定を意図するものではない。以下の説明は、本明細書で提供される方法の例を提供する。
例1−レシピエントおよびドナーの遺伝子型情報を用いて
SNV標的選択
開示による多重化のための標的の同定は、現在記載されているように、以下のステップの1つ以上を含み得る。第1に、既知の困難領域を除いて、いくつかの民族対照集団(Hardy-Weinberg p>0.25)で高度にヘテロ接合性のSNPをスクリーニングし得る。困難領域は、患者および染色体の動原体およびテロメアを含む低い複雑性の領域で異常である可能性のある症候性領域を含む。次いで、所望の長さの標的フラグメントをin silicoで設計し得る。具体的には、それぞれのSNPの70bpウィンドウにわたる2つの20〜26bpプライマーを設計し得る。次いで、BLASTを使用して全ての候補プライマーをGCRh37に照会し得る。
例としては、それぞれのアッセイされたSNPでの既知のまたは可能性のある天然および非天然遺伝子型を使用して、情報提供的なアッセイのサブセットを選択した。対象のホモ接合部位を、非天然型が任意の他の遺伝子型である場合に使用されることがあることに留意されたい。さらに、非天然の遺伝子型がわからない場合、それは推論し得る。遺伝子型は、シーケンシング、SNPマイクロアレイ、または既知の0%(クリーンレシピエント)試料に対するMOMAアッセイの適用によっても学習し得る。
患者特異的MOMAプローブバイアスを、実験コホートにわたって推定し得る。反復的な選択を洗練して最終的な非天然型・パーセント・コールを行い得る。
再構成実験
アッセイの感度と精度を、既知の混合比で再構成された血漿試料を使用して評定し得る。特異的には、比率1:10、1:20、1:100、1:200、および1:1000を評価し得る。一般的に、95SNV標的についてのプライマーを、本明細書において提供されるいくつかの態様において記載されるように、使用し得る。
確率分布をプロットし得、および期待値の最大化アルゴリズム(EM)は、非天然遺伝子型を推論するために用い得る。かかることを、本明細書において提供される任意の1つの方法において、非天然遺伝子型頻度を推論するために使用し得る。
ドナーの遺伝子型情報なしで作業するために、以下の手順を行って情報提供的アッセイを推測し、血漿試料中のドナー特異的無細胞DNAの定量化を可能にし得る。すべてのアッセイは、完全情報提供シナリオでの性能について評価した。したがってこの手順は、各アッセイでクリーンなAA/AB/BB遺伝子型および各定量化のバイアスなしの挙動を仮定した。レシピエントの遺伝子型を用いて、レシピエントにホモ接合性であることが知られているアッセイを選択した。いかなる汚染もドナー核酸に起因し、アッセイの集合は、非、半、および完全に情報提供的アッセイに対応する3つのクラスターのアッセイを持つ3モード分布を作成した。十分な数のレシピエントホモ接合性アッセイを用いて、ドナーの完全情報提供的アッセイの存在を仮定し得る。
第2の個体(マイナーDNA寄与者)からの、遺伝子型情報を用いず、しかし第一の個体についての入手可能な遺伝情報(メジャーDNA寄与者)のみを用いて、同じ再構成試料(Recon 1、2、3)を再度分析した。約38〜40個の標的を使用し、遺伝子型解析なしの画分(ドナーなしでシミュレート)を計算し、それらを陰影付けした(図8)。レシピエントホモ接合性である各標的が、多分有用であることが見出された。円は最初の予測であり、閾値化(thresholding)され、右側のものは完全に情報提供的であると考えられ、左側のものはそうではないと考えられた。トップに沿った三角形は同じ標的であったが、最終的な情報提供性の決定のために再着色された。期待値最大化は、簡単な閾値化より優れていたことが見出された。
2つのDNA試料が変化する割合で混合された再構成実験は実施され、MOMAアッセイの正確さと精密さをテストした。結果は、刈り込まれた平均、中央値、刈り込まれていない平均の3つのタイプのアウトプット測定値と共に下に表される。
別の再構成実験は、上に記載される通り実施された。
別の再構成実験は、上に記載されるように実施された。
いくつかの態様において、上述の診断技術は、1つ以上のソフトウェアファシリティを実行する1つ以上の計算機器を介して実施され、経時的に対象の試料を分析し、試料中の無細胞核酸(DNAなど)を測定し、1つ以上の試料に基づく診断結果を生み出すことができる。図31は、いくつかの態様が動作し得るコンピュータシステムの例を示しているが、態様は図31に示すタイプのシステムでの動作に限定されないことを理解されたい。
遺伝子型決定
多重化された、アレルに特異的な定量的PCRに基づくアッセイは、ドナー画分(DF)をcf−DNAのパーセンテージとして計算するために、使用されることがある。高い頻度のSNPのパネルは、アレルの間を確実に区別する能力のために選択される。手短に言えば、全cf−DNAの15ngを、多重化されるライブラリマスター混合物に、各々の試料の中にスパイクされた外因性標準(4.5E+03コピー)ともに追加し、および0.005UQ5(NEB)DNA、0.2mMのdNTP、3μMの96標的のフォワードプライマープール、3μMの96標的のリバースプライマープールを含有し、MgCl2最終濃度2mMの25μlである反応において、35サイクルのPCRにより増幅された。
Cycler 480 platform (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)において、実行される。手順は、各々の標的の遺伝座(言い換えれば、ホモ接合のAA、へトロ接合のABおよびホモ接合のBB)で、またはドナーで3つの可能性のある遺伝子型の1つをもつレシピエントまたはドナーのゲノムDNA(gDNA)を割り当てることに使用される。
ヘテロ接合性のDNAソースの標準曲線を使用し、各々の標的でアレルを定量する。品質管理手順を、各々の標準曲線および試料増幅を評定することに使用することがある。計量可能な標的は、解釈することを進行することがある。容認性のクライテリアは、記録に残る増幅の形状、2番目のアレル、シグナルに対するノイズ、傾き、標準曲線の組のr平方、対照の増幅、およびネガティブ対照による汚染についてのアレルに特異的なPCRアッセイの特異性を包含し得る。
Claims (54)
- 対象からの試料中の非天然核酸の量を評価する方法であって、該試料は、非天然核酸および天然核酸を含み、該方法は、
ミスマッチ増幅に基づく定量アッセイから結果を得ること、および
該結果に基づいて試料中の非天然核酸の量を決定することを含み、ここで、決定することは、該結果を平均して該量を決定すること、および平均することは、中央値を採ることである、
前記方法。 - 決定することが、または方法がさらに、ロバストな標準偏差および/またはロバストな変動係数を使用し、結果を分析することを含む、請求項1に記載の方法。
- 決定することが、または方法がさらに、不一致な値を使用し、結果を分析することを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 対象からの試料中の非天然核酸の量を評価する方法であって、該試料は、非天然および天然核酸を含み、該方法は、
ミスマッチ増幅に基づく定量アッセイから結果を得ること、および
該結果に基づいて試料中の非天然核酸の量を決定することを含み、ここで、決定することは、ロバストな標準偏差および/またはロバストな変動係数を使用し、該結果を分析することを含む、
前記方法。 - 決定することが、または方法がさらに、不一致な値を使用し、結果を分析することを含む、請求項4に記載の方法。
- 対象からの試料中の非天然核酸の量を評価する方法であって、該試料は、非天然および天然核酸を含み、該方法は、
ミスマッチ増幅に基づく定量アッセイから結果を得ること、および
該結果に基づいて試料中の非天然核酸の量を決定することを含み、ここで、決定することは、不一致な値を使用し、該結果を分析すること
を含む、
前記方法。 - 量が、レポートにおいて提供される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 対象からの1つ以上の試料中の非天然核酸の1つ以上の量に基づいて対象におけるリスクを評価する方法であって、該試料(単数または複数)は、非天然および天然核酸を含み、該方法は、
対象からの1つ以上の試料中の非天然核酸の1つ以上の量を得ること、ここで、該量は、1つ以上のミスマッチ増幅に基づく定量アッセイの結果から決定される、および
非天然核酸の量(単数または複数)に基づいてリスクを評価すること
を含む、前記方法。 - 量(単数または複数)が、レポートから得られる、請求項8に記載の方法。
- 量(単数または複数)が、天然核酸または全核酸に対する非天然核酸の比または百分率である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 天然または全核酸の量もまた決定される、請求項10に記載の方法。
- 各々のミスマッチ増幅に基づく定量的アッセイが、
複数の一塩基バリアント(SNV)の標的の各々について、少なくとも2つのプライマー対で試料の核酸またはその一部の増幅を実施すること、ここで、各々のプライマー対は、フォワードプライマーおよびリバースプライマーを含み、ここで、少なくとも2つのプライマー対の1つは、プライマーにおいて、SNV標的の1つのアレルと比較して、3’末端から2番目であるミスマッチを含むが、SNV標的の別のアレルと比較して、3’の2重ミスマッチを含み、およびSNV標的の1つのアレルを特異的に増幅し、および少なくとも2つのプライマー対の別のものは、SNV標的の別のアレルを特異的に増幅する、および
増幅から結果を得ることまたは提供すること
を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。 - 少なくとも2つのプライマー対の別のプライマー対が、プライマーにおいてSNV標的の別のアレルと比較して3’末端から2番目のミスマッチも含むが、SNV標的の1つのアレルと比較して3’二重ミスマッチも含み、およびSNV標的の別のアレルを特異的に増幅する、請求項12に記載の方法。
- 結果が、増幅の情報提供的な結果である、請求項12または13に記載の方法。
- ミスマッチ増幅に基づく定量的アッセイがさらに、増幅アッセイの情報提供的な結果を選択すること含む、請求項12〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 増幅の情報提供的な結果が、非天然核酸および/または天然核酸の遺伝子型に基づいて選択される、請求項12〜15のいずれか一項に記載の方法。
- ミスマッチ増幅に基づく定量的アッセイがさらに、非天然核酸および/または天然核酸の遺伝子型を得ることを含む、請求項12〜16のいずれか一項に記載の方法。
- ミスマッチ増幅に基づく定量的アッセイがさらに、複数のSNV標的を得ることを含む、請求項12〜17のいずれか一項に記載の方法。
- ミスマッチ増幅に基づく定量的アッセイがさらに、複数のSNV標的の各々について少なくとも2つのプライマー対を得ることを含む、請求項12〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 複数のSNV標的が、少なくとも90のSNV標的である、請求項12〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 複数のSNV標的が、少なくとも95のSNV標的である、請求項20に記載の方法。
- 複数のSNV標的が、105未満のSNV標的である、請求項20または21に記載の方法。
- 複数のSNV標的が、100未満のSNV標的である、請求項22に記載の方法。
- 非天然核酸の遺伝子型が、未知または得られないとき、ミスマッチ増幅に基づく定量的アッセイがさらに、可能性の高い非天然遺伝子型の予測に基づく結果を評価することを含む、請求項12〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 評価することが、期待値最大化アルゴリズムによって実施される、請求項24に記載の方法。
- ミスマッチ増幅に基づく定量的アッセイがさらに、天然遺伝子型、および可能性の高い非天然遺伝子型の予測に基づく情報提供的な結果を選択することを含む、請求項12〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 期待値最大化が、可能性の高い非天然遺伝子型を予測するために使用される、請求項26に記載の方法。
- ミスマッチ増幅に基づく定量的アッセイがさらに、天然核酸の遺伝子型を得ることを含む、請求項12〜27のいずれか一項に記載の方法。
- ミスマッチ増幅に基づく定量的アッセイがさらに、複数のSNV標的を得ることを含む、請求項12〜28のいずれか一項に記載の方法。
- ミスマッチ増幅に基づく定量的アッセイがさらに、複数のSNV標的の各々について、少なくとも2つのプライマー対を得ることを含む、請求項12〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 最大尤度が、非天然核酸の量を決定するために使用される、請求項12〜30いずれか一項に記載の方法。
- 試料(単数または複数)が、無細胞DNA試料を含み、および、量が、非天然無細胞DNAの量である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、移植レシピエントであり、および、非天然核酸の量が、ドナー特異的無細胞DNAの量である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 移植レシピエントが、心臓移植レシピエントである、請求項33に記載の方法。
- 移植レシピエントが、小児移植レシピエントである、請求項33または34に記載の方法。
- 増幅が、リアルタイムPCRまたはデジタルPCRなどの定量的PCRによる、請求項12〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 量(単数または複数)に基づいてリスクを決定することをさらに含む、請求項1〜7および9〜36いずれか一項に記載の方法。
- リスクが、移植に関連するリスクである、請求項8または37に記載の方法。
- 移植が、心臓移植である、請求項38に記載の方法。
- 移植が、小児移植である、請求項38または39に記載の方法。
- 方法がさらに、または評価することが、非天然核酸の量(単数または複数)に基づき、対象への処置を選択することを含む、請求項1〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 方法がさらに、または評価することが、非天然核酸の量(単数または複数)に基づいて、対象を処置することを含む、請求項1〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 方法がさらに、または評価することが、非天然核酸の量(単数または複数)に基づいて、対象への処置について情報を提供することを含む、請求項1〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 方法がさらに、または評価することが、対象において経時的に非天然核酸の量(単数または複数)のモニタリングをすること、または、該モニタリングを提案することを含む、請求項1〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 方法がさらに、または評価することが、後続の時点での対象における非天然核酸の量(単数または複数)を得ることを含む、請求項1〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 方法がさらに、または評価することが、非天然核酸の量(単数または複数)に基づき、対象に投与された処置の効果を評価することを含む、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 処置が、抗拒絶反応療法である、請求項41〜43および46のいずれか一項に記載の方法。
- 処置が、抗感染症療法である、請求項41〜43および46のいずれか一項に記載の方法。
- 試料(単数または複数)またはその一部を提供すること、または得ることをさらに含む、請求項1〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 試料(単数または複数)から核酸を抽出することをさらに含む、請求項1〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 試料(単数または複数)が、血液、血漿または血清を含む、請求項1〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 試料(単数または複数)が、心臓移植などの移植から10日以内の対象からのものである、請求項1〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 試料(単数または複数)が、心臓移植などの移植から24時間以内の対象からのものである、請求項1〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 試料(単数または複数)が、心臓移植などにおけるクロスクランプ除去から24時間以内の対象からのものである、請求項1〜53のいずれか一項に記載の方法。
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