JP2019530671A - イムノｄａｓｈ阻害剤及びｐｇｅ２アンタゴニストを用いた併用療法 - Google Patents

イムノｄａｓｈ阻害剤及びｐｇｅ２アンタゴニストを用いた併用療法 Download PDF

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Abstract

Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤及びＰＧＥ２アンタゴニストの投与を含む併用療法、並びに斯かる療法の細胞増殖性疾患の治療における使用を開示する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年９月７日出願の米国仮特許出願第６２／３８４，４０３号；２０１６年９月７日出願の米国仮特許出願第６２／３８４，４０７号；及び２０１７年４月７日出願の米国仮特許出願第６２／４８２，７５０号に基づく優先権の利益を主張する。
ポストプロリン切断酵素ＤＰＰ４、ＤＰＰ８及びＤＰＰ９の強力な阻害剤であるイムノＤＡＳＨ（Ｉ−ＤＡＳＨ）阻害剤は、ＤＡＳＨ酵素に関与する新たに記述された免疫チェックポイントのチェックポイント阻害剤として働く。細胞内及び細胞外標的のいずれも含むこれら標的酵素の阻害は、（とりわけ）腫瘍随伴マクロファージ(tumor-associated macrophage)のピロトーシス、並びにＩＬ−１β及びおそらく他の免疫賦活性サイトカインの放出をもたらし、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤での治療の効果には、腫瘍随伴ＭＤＳＣの再分配及び活性変化、Ｔ細胞及び樹状細胞のプライミングの増強、並びにＴ細胞及び他の免疫細胞の腫瘍へのトラフィッキング（trafficking）の増強が含まれる。初期の原型のＩ−ＤＡＳＨ阻害剤であるバリン−ボロプロリン（Ｖａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ）（タラボスタット、ＰＴ−１００）での治療は、肺炎を含めて、免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）をもたらすことが報告された。非特許文献１及び２を参照のこと。
タラボスタットはもともと、他のアミノボロン酸ジペプチドと一緒に、酵素ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ又はＣＤ２６）の高親和性の競合的阻害剤として設計された。その化合物は、サイトカインのアップレギュレーションを介して造血及び抗腫瘍免疫応答を刺激することが見いだされた。その後、ＤＰＰ−ＩＶに加えて、ジペプチジルペプチダーゼ８及び９（ＤＰＰ−８及びＤＰＰ−９）、並びに線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）が、タラボスタットによる阻害に感受性であることが示された。非特許文献３を参照のこと。タンパク質構造及び基質特異性における類似性に基づき、ＤＰＰ−８及びＤＰＰ−９、並びにＦＡＰは、ポストプロリル切断セリンプロテアーゼのＤＰＰ−ＩＶ様ファミリーのメンバーとして分類される。
ＤＰＰ−８及びＤＰＰ−９は細胞質プロテアーゼであり、タラボスタットによるそれらの阻害は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及び担がんマウスの両方において、マクロファージにおけるカスパーゼ−１の活性化及びＩＬ−１βの誘導を引き起こし、それは次に、タラボスタットに対する応答を特徴づけるサイトカイン及びケモカインのアップレギュレーションを引き起こすことが示されている。タラボスタットによりアップレギュレートされたサイトカイン及びケモカインの生物活性は、自然免疫及び適応免疫の両方が誘起されたことを示唆する。動物モデルにおいて、タラボスタットは腫瘍組織及びリンパ器官におけるサイトカイン産生を高め、それによって腫瘍特異的なＴ細胞依存性及びＴ細胞非依存性免疫の増強をもたらす。これら抗腫瘍応答は、シスプラチン、ゲムシタビン、パクリタキセル、５−フルオロウラシル、及びモノクローナル抗体リツキシマブなどの化学療法剤との併用療法により増強された。
動物モデルでの有効性に基づき、Ｖａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏは、ヒトでのフェーズＩ臨床試験に入り、そこで化合物は忍容性がよいとみなされ、かつ多少の活性が見られた。フェーズＩ試験では、免疫抑制化学療法との併用療法を受けた１３名の患者の内、５名の患者が、グレード３の好中球減少症の改善、及び血清サイトカインレベルの最も発達した上昇を示した。リツキシマブ耐性リンパ腫におけるタラボスタット及びリツキシマブのフェーズＩ試験は、３名の患者における部分応答を含め、ほとんどの患者でサイトカインの上昇を示した。しかしながら、それに続く標準細胞傷害性化学療法と組み合わせたフェーズＩＩ試験では、Ｖａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏは有効性のエンドポイントを満たさなかった。
しかしながら、用量制限毒性は最終的に後の試験において患者に投与できる最大用量を制限し、最もよく報告されるタラボスタットに関係する有害事象は、浮腫／末梢腫脹、低血圧又は脱水／血液量減少であり、もともとおそらくＩＬ−６の刺激又は他の免疫調節作用の結果と推測される。タラボスタットをドセタキセル又はペメトレキセドのいずれかと組み合わせて末期のＮＳＣＬＣの患者に投与するフェーズＩＩＩ試験は、中間評価で最終的に中断された。非特許文献４に報告されているように、一次目標も二次目標も満たされず、さらにドセタキセルとの併用試験での患者群はプラセボ群よりも低い生存率を有するように見えたため、これらの試験は早期に終了となった。従って、腫瘍モデルでの期待できる前臨床試験の結果にもかかわらず、タラボスタットは、主に、達すれば有効となり得たかもしれないレベルまで薬物を投与することを妨げる投与毒性の結果として、最終的に臨床が保留とされた。
本発明は、タラボスタットが、他のイムノＤＡＳＨ阻害剤と同様に、シクロオキシゲナーゼ阻害剤などのＰＧＥ２アンタゴニストと組み合わせて投与したときに、抗ガン療法の一部として使用し得ることの発見に基づくものであり、それは部分的に、イムノＤＡＳＨ阻害剤とＰＧＥ２アンタゴニストとの併用が、あるイムノＤＡＳＨ阻害剤の安全性の著しい増加をもたらし（最大耐量を高め）、また場合によってはイムノＤＡＳＨ阻害剤の抗腫瘍効率の相乗的向上をもたらし、さらには、以前は用量制限毒性が有効性を妨げかつ薬物候補としてタラボスタットを放棄させた場合でさえ、これら薬物の治療域を患者の治療がやりやすくなる地点まで増大させるという、本明細書に記載される所見に基づく。
Cunningham 2007 Journal Expert Opinion on Investigational Drugs 16:1459-1465 Uprichard et al. (2005) Journal of Clinical Oncology 23:7563 Jones B, Uprichard MJ. PT-100 Investigator’s Brochure. 2004 Wall Street Journal, Kennedy VB. "Point Thera puts talabostat trial on hold" Market Watch. 2007
本発明の一態様は、がんに対する細胞性免疫応答を増強する方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量のイムノＤＡＳＨ（Ｉ−ＤＡＳＨ）阻害剤及びＰＧＥ２アンタゴニスト（すなわちＰＧＥ２経路阻害剤）を投与することを含み、前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤はＤＰＰ８、ＤＰＰ９及びＤＰＰ−４、並びに任意選択でＦＡＰの酵素活性を阻害し、イムノＤＡＳＨ阻害剤とＰＧＥ２アンタゴニストとの併用が、腫瘍に対するＴ細胞性免疫応答を誘導及び／又は増強する方法に関する。
ある実施形態では、主題のイムノＤＡＳＨ阻害剤及びＰＧＥ２アンタゴニストを合剤にする。例えば、主題のイムノＤＡＳＨ阻害剤を、シクロオキシゲナーゼ阻害剤などのＰＥＧ２アンタゴニストと合剤にする。好ましい実施形態では、主題のイムノＤＡＳＨ阻害剤を、シクロオキシゲナーゼ阻害剤などのＰＥＧ２アンタゴニストと共に経口投与するために合剤にする、すなわち単一投与製剤（single dosage formulation）中に含める。好ましい実施形態では、イムノＤＡＳＨ阻害剤及びＰＧＥ２アンタゴニストを、例えば錠剤、カプセルなどの、１日１回又は１日２回投与に適した形態で合剤にする。
ある好ましい実施形態では、ＰＧＥ２アンタゴニストは、ＰＧＥ２アンタゴニスト不在下でのＩ−ＤＡＳＨ阻害剤のＭＩＤと比較して、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤の最大耐量（ＭＩＤ）を、少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも５０％、少なくとも７５％、又は少なくとも１００％高め、或いは少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも４０倍、又は５０倍超にさえ高める。
ある好ましい実施形態では、ＰＧＥ２アンタゴニストは、ＰＧＥ２アンタゴニスト不在下でのＩ−ＤＡＳＨ阻害剤の有効性及び／又は完全寛解率と比較して、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤の有効率及び／又は完全寛解率を、少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも５０％、少なくとも７５％、又は少なくとも１００％向上させ、或いは少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも４０倍、又は５０倍超にさえ向上させる。
ある好ましい実施形態では、ＰＧＥ２アンタゴニストは、イムノＤＡＳＨ阻害剤の単独投与と比較して、所定の抗腫瘍効果（例えば、プラセボと比較した経時的な腫瘍体積の平均減少率（％）及び／又はプラセボと比較した平均生存率など）をもたらすのに必要なイムノＤＡＳＨ阻害剤の用量を減らす。ある実施形態では、ＰＧＥ２アンタゴニストは、イムノＤＡＳＨ阻害剤の単独投与と比較して、所定の抗腫瘍効果もたらすのに必要なイムノＤＡＳＨ阻害剤の用量を、１０％、より好ましくは少なくとも１５％、少なくとも２０％、３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、又は少なくとも７５％減らす。ある実施形態では、ＰＧＥ２アンタゴニストは、イムノＤＡＳＨ阻害剤の単独投与と比較して、所定の抗腫瘍効果もたらすのに必要なイムノＤＡＳＨ阻害剤の有効用量（ＥＤ）を、１０％、より好ましくは少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、又は少なくとも７５％減らす。ある実施形態では、ＰＧＥ２アンタゴニストは、イムノＤＡＳＨ阻害剤の単独投与と比較して、所定の抗腫瘍効果もたらすのに必要なイムノＤＡＳＨ阻害剤の最小有効用量を、１０％、より好ましくは少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、又は少なくとも７５％減らす。ある実施形態では、ＰＧＥ２アンタゴニストは、イムノＤＡＳＨ阻害剤の単独投与と比較して、所定の抗腫瘍効果もたらすのに必要なイムノＤＡＳＨ阻害剤の最大有効用量を、１０％、より好ましくは少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、又は少なくとも７５％減らす。
ある好ましい実施形態では、ＰＥＧ２アンタゴニストは、イムノＤＡＳＨ阻害剤の単独投与と比較して、イムノＤＡＳＨ阻害剤の治療指数（又は治療係数）を、少なくとも２倍、より好まし少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも７５倍、又は少なくとも１００倍に高める。
本発明のある実施形態では、ＰＥＧ２アンタゴニストは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、すなわちＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２又はその両方の阻害剤である。ある好ましい実施形態では、ＣＯＸ阻害剤はＣＯＸ−２選択的阻害剤である。ある好ましい実施形態では、ＣＯＸ阻害剤は、セレコキシブ、デラコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、並びにそれらの混合物及びプロドラッグからなる群より選択される。
本発明のある実施形態では、ＰＥＧ２アンタゴニストは、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤との併用における薬理学的に妥当な濃度でＰＰＡＲγに結合せずかつＰＰＡＲγ活性を変化させない。発明のある実施形態では、ＰＥＧ２アンタゴニストはインドメタシンではない。
他の実施形態では、ＰＥＧ２アンタゴニストホスホリパーゼＡ２阻害剤であり、より好ましくは細胞質ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）の阻害剤である。
本発明のある好ましい実施形態では、イムノＤＡＳＨ阻害剤は、１００ｎＭ未満のＤＰＰ８及びＤＰＰ９阻害に関する細胞内ＩＣ５０、１００ｎＭ未満のＤＰＰ４阻害に関するｉｎ ｖｉｔｒｏ ＩＣ５０、１００ｎＭ未満の細胞培養マクロファージのピロトーシス誘導に関するＩＣ５０、及び１ｘ１０−４／秒未満のＤＰＰ４との相互作用に関するｋｏｆｆ速度を有する。
本発明の方法のある好ましい実施形態では、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、互いの２桁内に収まるＤＰＰ４、ＤＰＰ８及びＤＰＰ９の阻害に関するＩＣ５０値を有する。
ある実施形態では、イムノＤＡＳＨ阻害剤は：ｉ）２００ｎＭ未満のＤＰＰ４阻害に関するｉｎ ｖｉｖｏ ＩＣ５０、及びｉｉ）２００ｎＭ未満のＤＰＰ８及びＤＰＰ９阻害に関する細胞内ＩＣ５０を有する。ある実施形態では、ＤＰＰ４阻害に関するｉｎ ｖｉｖｏ ＩＣ５０は、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１．０ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満、又は０．００１ｎＭ未満である。ある実施形態では、ＤＰＰ４阻害に関するｉｎ ｖｉｔｒｏ無細胞ＩＣ５０は、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１．０ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満、又は０．００１ｎＭ未満である。ある実施形態では、ＤＰＰ４阻害に関するＥｎＰｌｅｘ ＩＣ５０は、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１．０ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満、又は０．００１ｎＭである。
ある実施形態では、ＤＰＰ４阻害に関するｉｎ ｖｉｖｏ ＩＣ５０は、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１．０ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０１ｎＭ、又は０．００１ｎＭ未満である。ある実施形態では、ＤＰＰ４阻害に関するｉｎ ｖｉｔｒｏ無細胞ＩＣ５０は、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１．０ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０１ｎＭ、又は０．００１ｎＭ未満である。ある実施形態では、ＤＰＰ４阻害に関するＥｎＰｌｅｘ ＩＣ５０は、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１．０ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満、０．００１ｎＭ（１ピコモル濃度（ｐＭ））未満、又は０．０００１ｎＭ（１００フェムトモル濃度（ｆＭ））未満である。ある実施形態では、ＤＰＰ４阻害に関するＫｉは、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１．０ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満、０．００１ｎＭ（１ｐＭ）未満、又は０．０００１ｎＭ（１００ｆＭ）未満である。
ある実施形態では、ＤＰＰ８及び／又はＤＰＰ９（好ましくはＤＰＰ８及びＤＰＰの両方）の阻害に関するｉｎ ｖｉｔｒｏ無細胞ＩＣ５０は、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１．０ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満、又は０．００１ｎＭ未満である。ある実施形態では、ＤＰＰ８及び／又はＤＰＰ９（好ましくはＤＰＰ８及びＤＰＰの両方）の阻害に関するＥｎＰｌｅｘ ＩＣ５０は、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１．０ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満、０．００１ｎＭ（１ｐＭ）未満、又は０．０００１ｎＭ（１００ｆＭ）未満である。ある実施形態では、ＤＰＰ８及び／又はＤＰＰ９（好ましくはＤＰＰ８及びＤＰＰの両方）の阻害に関するＫｉは、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１．０ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満、０．００１ｎＭ（１ｐＭ）未満又は０．０００１ｎＭ（１００ｆＭ）未満である。
ある実施形態では、ＤＰＰ８及び／又はＤＰＰ９（好ましくはＤＰＰ８及びＤＰＰの両方）の阻害に関するｉｎ ｖｉｔｒｏ無細胞ＩＣ５０は、ＤＰＰ４阻害に関するＩＣ５０の１００倍以内である。ある実施形態では、ＤＰＰ８及び／又はＤＰＰ９（好ましくはＤＰＰ８及びＤＰＰの両方）の阻害に関するｉｎ ｖｉｔｒｏ無細胞ＩＣ５０は、ＤＰＰ４阻害に関するＩＣ５０よりも少なくとも５倍小さく（阻害が強く）、より好ましくは、ＤＰＰ４阻害に関するＩＣ５０よりも、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍、又は少なくとも１０００倍小さい（阻害が強い）。
ある実施形態では、ＤＰＰ８及び／又はＤＰＰ９（好ましくはＤＰＰ８及びＤＰＰの両方）の阻害に関するＥｎＰｌｅｘ ＩＣ５０は、ＤＰＰ４阻害に関するＩＣ５０の１００倍以内である。ある実施形態では、ＤＰＰ８及び／又はＤＰＰ９（好ましくはＤＰＰ８及びＤＰＰの両方）の阻害に関するＥｎＰｌｅｘ ＩＣ５０は、ＤＰＰ４阻害に関するＩＣ５０よりも少なくとも５倍小さく（阻害が強く）、より好ましくは、ＤＰＰ４阻害に関するＩＣ５０よりも、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍、又は少なくとも１０００倍小さい（阻害が強い）。
ある実施形態では、ＤＰＰ８及び／又はＤＰＰ９（好ましくはＤＰＰ８及びＤＰＰの両方）の阻害に関するＫｉは、ＤＰＰ４阻害に関するＩＣ５０の１００倍以内である。ある実施形態では、ＤＰＰ８及び／又はＤＰＰ９（好ましくはＤＰＰ８及びＤＰＰの両方）の阻害に関するＫｉは、ＤＰＰ４阻害に関するＩＣ５０よりも少なくとも５倍小さく（阻害が強く）、より好ましくは、ＤＰＰ４阻害に関するＩＣ５０よりも、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍、又は少なくとも１０００倍小さい（阻害が強い）。
ある実施形態では、主題のイムノＤＡＳＨ阻害剤は、有効な抗腫瘍剤であるその薬物の濃度範囲内において線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）も阻害する。例えば、イムノＤＡＳＨ阻害剤は、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１．０ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満、０．００１ｎＭ（１ｐＭ）未満、又は０．０００１ｎＭ（１００ｆＭ）未満の、ＦＡＰ阻害に関するＫｉを有する。
ある実施形態では、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は遅い結合阻害反応速度を示す。
ある実施形態では、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、１ｘ１０−４／秒未満、好ましくは５ｘ１０−５／秒未満、３ｘ１０−５／秒未満、又は１ｘ１０−５／秒未満の、ＤＰＰ４との相互作用に関するｋｏｆｆ速度を有する。
ある実施形態では、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、単回経口投与で投与したときに、即放性製剤としての１０ｍｇのＶａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏの経口投与によりもたらされるＣｍａｘの８０％未満である、ヒト患者又はマウスにおけるＣｍａｘを有し、さらにより好ましくは、１０ｍｇの即放性のＶａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏの経口投与によりもたらされるＣｍａｘの７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、又は２０％未満のＣｍａｘを有する。
ある実施形態では、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、単回経口投与で投与したときに、１０ｍｇの即放性製剤として製剤化されたＶａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏの経口投与によりもたらされるＣｍａｘの８０％未満であるヒト患者又はマウスにおけるＣｍａｘをもたらすように中間体又は徐放性製剤として製剤化され、さらにより好ましくは、１０ｍｇの即放性のＶａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏの経口投与によりもたらされるＣｍａｘの７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、又は２０％未満のＣｍａｘを有する。
ある実施形態では、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、投与の６時間以内に、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−６、ＩＬ−８及び／又はＩＬ−１８の内の１つ以上の平均血漿レベルの少なくとも１００％の増加をもたらす量、より好ましくは、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−６、ＩＬ−８及び／又はＩＬ−１８の内の１つ以上の平均血漿レベルの少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、又は少なくとも５００％の増加をもたらす量で、投与される。
ある実施形態では、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、投与の６時間以内に、Ｇ−ＣＳＦの平均血漿レベルの少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、又は少なくとも５００％の増加をもたらす量で投与される。
ある実施形態では、単一投与製剤は、投与の６時間以内に、Ｇ−ＣＳＦの平均血漿レベルの少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、又は少なくとも５００％の増加をもたらす量のＩ−ＤＡＳＨ阻害剤を含む。
ある実施形態では、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＣＸＣＬ１０の血清濃度の上昇を生じさせるのに十分な量で患者に投与される。
ある実施形態では、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、腫瘍随伴マクロファージの数の減少を生じさせるのに十分な量で患者に投与される。
ある実施形態では、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、腫瘍における単球系骨髄由来免疫抑制細胞を減少させるのに十分な量で患者に投与される。
ある実施形態では、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、腫瘍における顆粒球系骨髄由来免疫抑制細胞のＴ細胞抑制活性を低減させるのに十分な量で患者に投与される。
ある実施形態では、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、治療有効量で完全な腫瘍退縮をもたらし、かつその治療有効量はイムノＤＡＳＨ阻害剤の最大耐量未満である。
ある実施形態では、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、少なくとも１０、より好ましくは少なくとも２０、４０、６０、８０、又は少なくとも１００の治療指数を有する。
ある実施形態では、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて、少なくとも５０ｍｇ、より好ましくは少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、又は少なくとも３００ｍｇの最大耐量を有し、かつ最大耐量未満の用量、好ましくは最大耐量の７５％未満の用量、さらにより好ましくは最大耐量の５０％未満、２５％未満、１０％未満、又は５％未満の用量で、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて完全な腫瘍退縮を誘導することができる。
ある実施形態では、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、単独で又はＰＧＥ２阻害剤と組み合わせて、スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラットにおいて、少なくとも５０ｎＭ、さらに好ましくは少なくとも１００ｎＭ、少なくとも５００ｎＭ、少なくとも１０００ｎＭ、少なくとも１５００ｎＭ、少なくとも２０００ｎＭ、少なくとも３０００ｎＭ、少なくとも５０００ｎＭ、少なくとも１０、０００ｎＭ、又は少なくとも２０、０００ｎＭのＣｍａｘをもたらす最大耐量を有し、かつＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて、それらマウスにおける最大耐量未満の血清濃度で、好ましくは最大耐量の７５％未満のＣｍａｘをもたらす用量で、さらにより好ましくは最大耐量の５０％未満、２５％未満、１０％未満、又は５％未満のＣｍａｘをもたらす用量で、完全な腫瘍退縮を誘導することができる。
ある実施形態では、本発明の方法で使用するイムノＤＡＳＨ阻害剤は下記一般式により表される：
式中、
Ａは、Ｎ及びＣα炭素を含む４〜８員の複素環を表し；
ＺはＣ又はＮを表し；
Ｗは、−ＣＮ、−ＣＨ＝ＮＲ５、
を表し；
Ｒ１は、Ｃ末端結合アミノ酸残基若しくはアミノ酸類似体、又はＣ末端結合ペプチド若しくはペプチド類似体、又はアミノ保護基、又は
を表し；
Ｒ２は、存在しないか、又は環Ａに対する１つ以上の置換基を表し、それら置換基の各々が独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル（カルボキシル、エステル、ホルメート、又はケトンなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメートなど）、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７であってよく；
ＸがＮの場合には、Ｒ３は水素を表し、ＸがＣの場合には、Ｒ３は、水素又はハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル（カルボキシル、エステル、ホルメート、又はケトンなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメートなど）、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を表し；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｘ１）（Ｘ２）Ｘ３、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’７を表し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を表し；
Ｒ７は、出現ごとに、置換又は非置換の、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ７’は、出現ごとに、水素、或いは置換又は非置換の、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルを表し；及び
Ｙ１及びＹ２は、独立して又は一緒に、ＯＨであるか、又はＹ１及びＹ２が環構造中に５〜８原子を有する環（ピナコールなど）により接続された環状誘導体を含めて、ヒドロキシル基に加水分解され得る基であってよく；
Ｒ５０はＯ又はＳを表し；
Ｒ５１は、Ｎ３、ＳＨ２、ＮＨ２、ＮＯ２又はＯＲ’７を表し；
Ｒ５２は、水素、低級アルキル、アミン、ＯＲ’７、又は薬学的に許容される塩を表し、或いはＲ５１及びＲ５２は、それらが結合するリン原子と一緒に、環構造中に５〜８原子を有する複素環を完成し；
Ｘ１はハロゲンを表し；
Ｘ２及びＸ３はそれぞれ水素又はハロゲンを表し；
ｍはゼロ又は１〜８の範囲の整数であり；及び
ｎは１〜８の範囲の整数である。
本発明の別の態様は、式Ｉにより表されるか又はその薬学的塩であるイムノＤＡＳＨ阻害剤に関する：
式中
環Ａは、３〜１０員環構造を表し；
環Ｚは、Ｎ及びＣα炭素を含む４〜１０員環の複素環を表し；
Ｗは、−ＣＮ、−ＣＨ＝ＮＲ４、標的の活性部位残基と反応する官能基、或いは
を表し；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｘ１はハロゲンを表し；
Ｙ１及びＹ２は、独立して、ＯＨであるか、或いはそれらが結合するホウ素原子と一緒にボロン酸に加水分解できる基を表すか、或いはそれらが結合するホウ素原子と一緒にボロン酸に加水分解できる５〜８員環を形成し；
Ｒ１は、存在しないか、或いはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３を表し；
Ｒ２は、出現ごとに、水素、低級アルキル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキニル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３を表し；
Ｒ３は、出現ごとに、水素、或いは置換又は非置換の、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８を表し；
Ｒ５はＯ又はＳを表し；
Ｒ６は、Ｎ３、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＯ２又はＯＲ８を表し；
Ｒ７は、水素、低級アルキル、アミン、ＯＲ８、又は薬学的に許容される塩を表し、或いはＲ５及びＲ６は、それらが結合するリン原子と一緒に、環構造中に５〜８原子を有する複素環を完成し；
Ｒ８は、水素、或いは置換又は非置換の、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、存在しないか、或いはそれらが付加される環Ａ又は環Ｚへの１つ、２つ又は３つの置換基を表し、それら置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル（カルボキシル、エステル、ホルメート、又はケトンなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメートなど）、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、シソシアノ、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−グアニジニル；−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３であってよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１、２又は３である。
本発明の別の態様は、式ＩＩにより表されるか又はその薬学的塩であるイムノＤＡＳＨ阻害剤に関する：
式中、
環Ａは、Ｒ１ａの各出現と一緒に、７〜１２員の多環環状構造を表し；
環Ｚは、Ｎ及びＣα炭素を含む４〜１０員環の複素環を表し；
Ｗは、−ＣＮ、−ＣＨ＝ＮＲ４、標的の活性部位残基と反応する官能基、或いは
を表し；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｘ１はハロゲンを表し；
ＹはＣ又はＮであり；
Ｙ１及びＹ２は、独立して、ＯＨであるか、或いはそれらが結合するホウ素原子と一緒にボロン酸に加水分解できる基を表すか、或いはそれらが結合するホウ素原子と一緒にボロン酸に加水分解できる５〜８員環を形成し；
Ｒ１ａは、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−；−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−；又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−を表し；
Ｒ２は、出現ごとに、水素、低級アルキル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキニル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３を表し；
Ｒ３は、出現ごとに、水素、或いは置換又は非置換の、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８を表し；
Ｒ５はＯ又はＳを表し；
Ｒ６は、Ｎ３、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＯ２又はＯＲ８を表し；
Ｒ７は水素、低級アルキル、アミン、ＯＲ８、又は薬学的に許容される塩を表し、或いはＲ５及びＲ６は、それらが結合するリン原子と一緒に、環構造中に５〜８原子を有する複素環を完成し；
Ｒ８は、水素、或いは置換又は非置換の、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、存在しないか、或いはそれらが付加される環Ａ又は環Ｚへの１つ、２つ又は３つの置換基を表し、それら置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル（カルボキシル、エステル、ホルメート、又はケトンなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメートなど）、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、シソシアノ、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−グアニジニル；−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３であってよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；及び
ｐは、１、２又は３である。
本発明の別の態様は、式ＩＩＩにより表されるか又はその薬学的塩であるイムノＤＡＳＨ阻害剤に関する：
環Ｚは、Ｎ及びＣα炭素を含む４〜１０員環の複素環を表し；
Ｗは、−ＣＮ、−ＣＨ＝ＮＲ４、標的の活性部位残基と反応する官能基、或いは
を表し；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｘ２は、存在しないか、或いはハロゲン又は低級アルキルを表し；
Ｙ１及びＹ２は、独立して、ＯＨであるか、或いはそれらが結合するホウ素原子と一緒にボロン酸に加水分解できる基を表すか、或いはそれらが結合するホウ素原子と一緒にボロン酸に加水分解できる５〜８員環を形成し；
Ｒ１は、出現ごとに独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３を表し；
Ｒ２は、出現ごとに、水素、低級アルキル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキニル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３を表し；
Ｒ３は、出現ごとに、水素、或いは置換又は非置換の、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８を表し；
Ｒ５はＯ又はＳを表し；
Ｒ６は、Ｎ３、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＯ２又はＯＲ８を表し；
Ｒ７は、水素、低級アルキル、アミン、ＯＲ８、又は薬学的に許容される塩を表し、或いはＲ５及びＲ６は、それらが結合するリン原子と一緒に、環構造中に５〜８原子を有する複素環を完成し；
Ｒ８は、水素、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ１０は、存在しないか、或いはそれが付加される環Ｚへの１〜３つの置換基を表し、それら置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル（カルボキシル、エステル、ホルメート、又はケトンなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメートなど）、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、シソシアノ、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−グアニジニル；−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３であってよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１、２又は３である。
本発明の別の態様は、式ＩＶにより表わされるか又はその薬学的塩であるイムノＤＡＳＨ阻害剤に関する：
式中、
環Ａは、Ｎを含む３〜１０員環構造を表し；
環Ｚは、Ｎ及びＣα炭素を含む４〜１０員環の複素環を表し；
Ｗは、−ＣＮ、−ＣＨ＝ＮＲ４、標的の活性部位残基と反応する官能基、或いは
を表し；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｘ１はハロゲンを表し；
Ｙ１及びＹ２は、独立して、ＯＨであるか、或いはそれらが結合するホウ素原子と一緒にボロン酸に加水分解できる基を表すか、或いはそれらが結合するホウ素原子と一緒にボロン酸に加水分解できる５〜８員環を形成し；
Ｒ１は、存在しないか、或いはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３を表し；
Ｒ２は、出現ごとに、水素、低級アルキル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキニル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３を表し；
Ｒ３は、出現ごとに、水素、或いは置換又は非置換の、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８を表し；
Ｒ５はＯ又はＳを表し；
Ｒ６は、Ｎ３、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＯ２又はＯＲ８を表し；
Ｒ７は、水素、低級アルキル、アミン、ＯＲ８、又は薬学的に許容される塩を表し、或いはＲ５及びＲ６は、それらが結合するリン原子と一緒に、環構造中に５〜８原子を有する複素環を完成し；
Ｒ８は、水素、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、存在しないか、或いはそれらが付加される環Ａ又は環Ｚへの１〜３つの置換基を表し、それら置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル（カルボキシル、エステル、ホルメート、又はケトンなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメートなど）、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、シソシアノ、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３であってよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１、２又は３である。
ある好ましい実施形態では、イムノＤＡＳＨ阻害剤は、ＤＡＳＨ酵素ＤＰＰ８及びＤＰＰ９（並びに任意選択でＤＰＰ−４及び／又はＦＡＰも）のボロン酸阻害剤である。
ある好ましい実施形態では、イムノＤＡＳＨ阻害剤は、ＤＡＳＨ酵素ＤＰＰ８及びＤＰＰ９（並びに任意選択でＤＰＰ−４及び／又はＦＡＰも）のジペプチドボロン酸阻害剤である。ある好ましい実施形態では、イムノＤＡＳＨ阻害剤であるジペプチドボロン酸は、Ｐ１位置にプロリン又はプロリン類似体を有する。主題のイムノＤＡＳＨ阻害剤は、免疫介在性機序によって腫瘍退縮を媒介することができる。主題のＩ−ＤＡＳＨ阻害剤は、マクロファージのピロトーシスを誘導し、さらに免疫原性調節などの活性を直接又は間接的に有し、腫瘍細胞を抗原特的ＣＴＬ殺傷に感受性にし、免疫細胞サブセット及び機能を変化させ、樹状細胞のトラフィッキングの調節を介してＴ細胞プライミングを加速させ、さらに全般的なＴ細胞媒介抗腫瘍活性を引き起こす。
ある実施形態では、主題のイムノＤＡＳＨ阻害剤とＰＧＥ２アンタゴニストとの組合せを、１つ以上の他の化学療法剤を含む治療の一部として投与してよい。また、腫瘍ワクチン、養子細胞療法、遺伝子治療、腫瘍溶解性ウイルス療法などを含む治療の一部として用いてもよい。
ある好ましい実施形態では、ＰＧＥ２アンタゴニストとイムノＤＡＳＨ阻害剤との組合せを、他のがん免疫治療とのより広範な併用療法の一部として投与することができ、そのようながん免疫治療として、例えば、ＰＤ−１アンタゴニスト（抗ＰＤ−１及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体、並びにＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１シグナル伝達の小分子アンタゴニストなど）、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト（抗ＣＴＬＡ４抗体など）、ＶＥＧＦアンタゴニスト（サイラムザ（Ｃｙｒａｍｚａ））のような抗ＶＥＧＦ−２など）、ＥＧＦｒアンタゴニスト（ネシツムマブ（Ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ））のような抗ＥＧＦｒ抗体など）、ＩＤＯ阻害剤（ＮＬＧ９１９など）、ＩＤＯ１阻害剤（エパカドスタット（Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）など）、抗Ｂ７−Ｈ３抗体（ＭＧＡ２７１など）、抗ＧＩＴＲ抗体（ＭＫ−４１６６など）、ＨＤＡＣ阻害剤（エンチノスタット（ｅｎｔｉｏｓｔａｔ）など）、抗ＣＤ１３７抗体（ウレルマブ（Ｕｒｅｌｕｍａｂ）又はＰＦ−０５０８２５６６など）、抗ＣＤ２０抗体（ウブリツキシマブ（Ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）又はガジバ（Ｇａｚｙｖａ）など）、ＰＩ３Ｋデルタ（δ）阻害剤（ＴＧＲ−１２０２など）、ＩＬ−１５アゴニスト（ＩＬ１５Ｒａ−Ｆｃ融合タンパク質ＡＬＴ−８０３など）、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト（ウロクプルマブ（Ｕｌｏｃｕｐｌｕｍａｂ）、プレリキサホル（Ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ）及びＢＬ−８０４０など）、ＣＸＣＬ１２アンタゴニスト（シュピーゲルマー（Ｓｐｉｅｇｅｌｍｅｒ）ＮＯＸ−Ａ１２など）、ＤＮＭＴ阻害剤（アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）など）、抗ＬＡＧ３抗体（ＢＭＳ−９８６０１６又はＬＡＧ５２５など）、インターロイキン２１、抗ＫＩＲ抗体（リリルマブ（Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）など）、抗ＣＤ２７抗体（バルリルマブ（Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）など）、抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体（ＦＰＡ００８又はＲＯ５５０９５５４など）、抗ＣＣＲ４抗体（モガムリズマブ（Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ）など）、ＧＭＣＳＦ（サルグラモスチム（ｓａｒｇａｍｏｓｔｉｍ）など）、抗ＰＳ抗体（バビツキシマブ（Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）など）、抗ＣＤ３０抗体−アウリスタチンＥ複合体（アドセトリス（Ａｄｃｅｔｒｉｓ）など）、抗ＣＤ１９抗体（ＭＥＤＩ−５５１など）、ＣＤ４０アゴニスト（ＲＯ７００９７８９など）、及び抗ＣＥＡ ＩＬ−２抗体（ＲＧ７８１３など）、抗ＯＸ４０抗体（ＲＧ７８８８又はＭＥＤＩ−６４６９など）、ＯＸ４０アゴニスト（ＭＥＤＩ６３８３など）、抗ＮＹ−ＥＳＯ−１抗体（ＣＤＸ−１４０１など）、抗ＮＫＧ２Ａ抗体（ＩＰＨ２２０１など）、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＮＲＬＰ１及び／又はＮＲＬＰ３アゴニスト、又は抗ＣＤ７３抗体（ＭＥＤＩ９４４７など）が挙げられる。
本発明の別の態様は、がんに対する細胞性免疫応答を増強する方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量のＰＤ−１阻害剤及びＰＧＥ２アンタゴニスト（すなわち、ＰＧＥ２経路阻害剤）を投与することを含む方法に関する。
主題のイムノＤＡＳＨ阻害剤の細胞外及び細胞内標的により媒介される免疫機構を図示したものであり、上向き及び下向きの矢印（及び付随する文字）は、特定効果（直接又は間接）の阻害又は刺激／延長を表す。ＭＤＳＣ＝骨髄由来免疫抑制細胞。ＴＡＭ＝腫瘍随伴マクロファージ。Chen and Mellman 2013, Immunity 39(1):1-10を出典とする免疫車輪（Immune wheel）。 腫瘍微小環境の中心的な免疫制御因子としての腫瘍随伴マクロファージ（ＴＡＭ）を描く。Noy and Pollard. Immunity (2014) 41, 49-81を出典とする。 誘導事象としてのＤＰＰ８及びＤＰＰ９の阻害と、延長事象としてのＤＰＰ４阻害との間の相互作用の単純な説明である。 全細胞を処置するのに用いた場合のＤＰＰ８及びＤＰＰ９の阻害に関する効力（細胞内ＩＣ５０又はＩＩＣ５０）と、細胞培養したマクロファージのピロトーシスを誘導することに関するＩＣ５０との間で展開する相関性を示す。 Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤が引き起こすと理解されている、カスパーゼ−１依存性ピロトーシス経路、及びＩＬ−１βの放出、並びにタラボスタットの用量制限毒性と合致するプロスタグランジン経路の誘導を示す概略図。 シクロオキシゲナーゼ阻害剤セレコキシブ（ＣＯＸ−２選択的非ステロイド性抗炎症薬）、インドメタシン（ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２の非選択的阻害剤）及びＳＣ−５６０と組み合わせて又は組み合わせないで、Ｖａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ（バリン−ボロプロリン）でＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを処置する最大耐量（ＭＴＤ）試験の結果（単回投与）を示す。棒は、動物死を見る前のＳＤラットにおけるＭＴＤ単回用量を示す。Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤にシクロオキシゲナーゼ阻害剤を追加すると、血清薬物レベルに基づき、ＭＴＤ用量を４７〜７５倍高める。ＣＯＸ阻害剤の代わりにｃＰＬＡ２阻害剤を用いた同様の比較に関して図１７も参照。 セレコキシブと組み合わせて又は組み合わせないでＶａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ（バリン−ボロプロリン）でＭＢ４９腫瘍担持マウスを処置した結果を示す。経時的に測定した腫瘍体積を示す。ビヒクル（対照）又はＶａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏでの処置は、腫瘍接種の３日後に始まり、４〜８、１１〜１５及び１８〜２２日目に投与された。 セレコキシブと組み合わせて又は組み合わせないでＶａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ（バリン−ボロプロリン）でＭＢ４９腫瘍担持マウスを処置した結果を示す。経時的に測定した腫瘍体積を示す。ビヒクル（対照）又はＶａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏでの処置は、腫瘍移植の３日後に始まり、４〜８、１１〜１５及び１８〜２２日目に投与された。 セレコキシブと組み合わせて又は組み合わせないでＶａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ（バリン−ボロプロリン）でＭＢ４９腫瘍担持マウスを処置した結果を示す。経時的に測定した腫瘍体積を示す。ビヒクル（対照）又はＶａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏでの処置は、腫瘍移植の３日後に始まり、４〜８、１１〜１５及び１８〜２２日目に投与された。 セレコキシブと組み合わせて又は組み合わせないでＶａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ（バリン−ボロプロリン）でＭＢ４９腫瘍担持マウスを処置した結果を示す。Ｖａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ（＋／−セレコキシブ）処置群の個々の動物の腫瘍増殖曲線を示す。ビヒクル（対照）又はＶａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏでの処置は、腫瘍移植の３日後に始まり、４〜８、１１〜１５及び１８〜２２日目に投与された。 ＤＰＰ８／９の阻害剤としての、ＡＲＩ−５５４４、ＡＲＩ−４１７５ＣＨ、ＡＲＩ−３１０２Ｃ、ＡＲＩ−５８３６、ＡＲＩ−４１７５、ＡＲＩ−３１０２Ａ、ＡＲＩ−２１０７、及びＡＲＩ−２０５４の、ＥｎＰｌｅｘにより測定した高い効力を示す（ＤＰＰ９に関してＩＣ５０＜５０ｐＭ）。 ＡＲＩ−４２６８が、切られた用量計画でさえ−治療指数の改善を示す用量でＭＢ４９マウス腫瘍モデルにおいて抗腫瘍活性を発揮することを表す。 単独で、或いはセレブレックス（ＣＯＸ阻害剤）若しくは抗ＰＤ−１抗体又はその両方と組み合わせた場合の、ＭＢ４９マウス腫瘍モデルにおけるＡＲＩ−５８７０の抗腫瘍活性を示す。 単独で、或いはセレブレックス（ＣＯＸ阻害剤）若しくは抗ＰＤ−１抗体又はその両方と組み合わせた場合の、ＭＢ４９マウス腫瘍モデルにおけるＡＲＩ−５８７０の抗腫瘍活性を示す。 単独で、或いはセレブレックス（ＣＯＸ阻害剤）若しくは抗ＰＤ−１抗体又はその両方と組み合わせた場合の、ＭＢ４９マウス腫瘍モデルにおけるＡＲＩ−４２６８の抗腫瘍活性を示す。 単独で、或いはセレブレックス（ＣＯＸ阻害剤）若しくは抗ＰＤ−１抗体又はその両方と組み合わせた場合の、ＭＢ４９マウス腫瘍モデルにおけるＡＲＩ−４２６８の抗腫瘍活性を示す。 ｃＰＬＡ２阻害剤ピロフェノン及びＡＡＣＯＣＦ３と組み合わせて又は組み合わせないで、Ｖａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ（バリン−ボロプロリン）でＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを処置する最大耐量（ＭＴＤ）試験の結果（単回投与）を示す。棒は、動物死を見る前のＳＤラットにおけるＭＴＤ単回用量を示す。Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤にｃＰＬＡ２阻害剤を追加すると、血清薬物レベルに基づき、ＭＴＤ用量を少なくとも２０倍高める。
図１０、１２、１４及び１６において「退縮」を有することが示された動物の内、それら動物の８０％超がＭＢ４９腫瘍に対する免疫を維持し、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤の最終投与の３０日後にＭＢ４９腫瘍細胞を再接種した場合に新たな腫瘍を増殖させず、Ｔ細胞媒介免疫応答が、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤を含む治療によって誘起されたことを示す。
１．概要
本発明の併用療法のイムノＤＡＳＨ（Ｉ−ＤＡＳＨ）阻害剤は、ＤＰＰ８及びＤＰＰ９の阻害を介してマクロファージに関連する新規なチェックポイント経路、並びにＤＰＰ４及び（潜在的に）ＦＡＰの阻害を介してケモカイン／サイトカインシグナル伝達経路（ＣＸＣＬ１０など）を標的とする、マルチメディエーターがん免疫療法剤である。
図１は、本発明のイムノＤＡＳＨ阻害剤を用いた治療によりもたらされる、腫瘍標的免疫応答に対する直接及び間接的効果を示す。例えば、単なる例示として、本発明のイムノＤＡＳＨ阻害剤は以下のことを行うことができる：
・マクロファージにおいて選択的にプログラム細胞死を誘導する；
・腫瘍における単球系ＭＤＳＣを減らす；
・顆粒球系ＭＤＳＣのＴ細胞抑制活性を低減する；
・鍵となるエフェクター免疫細胞のトラフィッキングを増強する；
・ＮＫ及び樹状細胞のレベルを高める；
・腫瘍特異的Ｔ細胞の拡大を加速させる；
・ＣＴＬ殺傷に対するカルシノーマ細胞の感受性を高める；
・ＭＨＣクラスＩタンパク質、カルレティキュリン及び／又は腫瘍細胞抗原の発現の増大など、免疫反応性を高める腫瘍細胞上の細胞表面タンパク質の発現を誘導する；
・免疫賦活性サイトカイン及びケモカインを誘導する；及び
・いくつかの鍵となるサイトカイン及びケモカイン（ＣＸＣＬ１０を含む）の生物学的活性形態を安定化させる。
細胞培養において、マクロファージ（及びＡＭＬ細胞などのマクロファージ由来細胞）のみが、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤によって及びピロトーシスを伴う機序を介して、殺傷される。Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、非マクロファージ正常細胞又は腫瘍細胞に対して直接有害ではない。図２に示すように、腫瘍随伴マクロファージ（ＴＡＭ）は、抗腫瘍免疫応答を阻害する一連のエフェクター分子を発現する；これには、細胞表面受容体、サイトカイン、ケモカイン、及び酵素が含まれる。特定の理論に束縛されるものではないが、他の細胞と比較したこれら細胞のＤＰＰ８／ＤＰＰ９阻害に対する選択性に基づき、ピロトーシスを受けるように腫瘍随伴マクロファージを選択的に標的とすることにより、イムノＤＡＳＨ阻害剤は腫瘍微小環境における複数の免疫チェックポイントを取り除くことができる。
提案される作用機序では、強力でかつ長期（長いＫｏｆｆ速度）のＤＰＰ８及びＤＰＰ９の阻害は、潜在的にピロトーシスを介したマクロファージのプログラム細胞死に関連する、ＩＬ−１βなどの免疫賦活性サイトカインの放出を誘導し、それは免疫応答の刺激、及び腫瘍随伴マクロファージの免疫抑制作用の抑制解除を引き起こす。ＤＰＰ８及びＤＰＰ９の阻害は応答の誘導を表すが、一方、ＤＰＰ４及び（潜在的に）ＦＡＰの阻害は延長機構を表し、ＣＸＣＬ１０などのケモカイン及びサイトカイの血清半減期を延ばし、それは免疫細胞の腫瘍細胞へのトラフィッキングを増強する。図３を参照のこと。
図４は、ＤＰＰ８及びＤＰＰ９阻害に関する細胞内ＩＣ５０（「ＩＩＣ５０」）、及び（再度、特定の理論に束縛されるものではないが）ｉｎ ｖｉｔｒｏでマクロファージのピロトーシスを誘導できる薬剤の効力に従い、阻害剤を最適化することによって、より有効でかつ潜在的により安全なイムノＤＡＳＨ阻害剤を同定できることを示す。
しかしながら、タラボスタットの臨床試験の時点において、用量制限毒性を生じさせる根本的な作用機序は分かってらず、その毒性が薬物のオンターゲット効果の結果なのか又はオフターゲット効果の結果なのかも全く理解されていなかった。本発明は、マクロファージの選択的ピロトーシスを含むＩ−ＤＡＳＨ阻害剤の抗腫瘍作用機序の発見に基づく。図５に示すように、マクロファージにおけるＤＰＰ８／９活性の阻害は、ピロトーシスとして知られているカスパーゼ−１媒介免疫原性細胞死現象を選択的に引き起こし、それは、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤を用いて観察される腫瘍に対するＴ細胞媒介免疫応答を引き起こす／増強すると理解される様々な抗腫瘍サイトカインの放出をもたらす。本発明は以下の更なる所見に基づく：（ｉ）ピロトーシスの誘導は、別の状況においては、シクロオキシゲナーゼ及びホスホリパーゼ酵素をプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）のような炎症性エイコサノイドの産生に関連させる、エイコサノイド産生経路の活性化ももたらす；（ｉｉ）タラボスタットの臨床試験の遡及的解析は２つの特徴−用量制限毒性が、炎症性エイコサノイド（特にＰＧＥ２）の放出と合致したこと；及び２つの異なる薬物用量のコホートを含む１つのフェーズ２試験において、測定した副次的なエンドポイントの中に潜在的な有効性（控えめな効果であるが）の兆しがあり、用量制限毒性を緩和することができ、さらにその試験の主要な及び副次的なエンドポイントが満たされたかもしれない２倍、５倍又はさらには１０倍高い濃度でタラボスタットを投与することができたことを示したこと−を明らかにした。
しかしながら、先験的に、ＣＯＸ阻害剤などのＰＧＥ２アンタゴニストの追加がＩ−ＤＡＳＨ阻害剤の抗腫瘍活性に対してどのような効果を有するかは明白でも予測可能でもなかった。本明細書において所見を述べるまで、当業者は、例えあるとしてもどの程度であったか、プロスタグランジン放出及び／又はシクロオキシゲナーゼ及びホスホリパーゼなどの酵素の活性がＩ−ＤＡＳＨ阻害剤の抗腫瘍活性に必要であったか、或いは、抗腫瘍活性−特に、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤が腫瘍の完全退縮、及び腫瘍再接種に対してＴ細胞依存性免疫を、引き起こす能力−を減じることなくＰＥＧ２経路をうまく阻害できたかを、理解しなかったであろう。
図６は、セレコキシブ（ＣＯＸ−２選択的非ステロイド性抗炎症薬）、インドメタシン（ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２の非選択的阻害剤）及びＳＣ−５６０などの様々なシクロオキシゲナーゼ阻害剤と共に又はそれら無しで、Ｖａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ（バリン−ボロプロリン）でＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを処置する最大耐量試験の結果（単回投与）を示す。棒は、動物死を見る前のＳＤラットにおけるＭＴＤ単回用量を示す。Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤にシクロオキシゲナーゼ阻害剤を追加すると、血清薬物レベルに基づき、ＭＴＤ用量を４７〜７５倍高める。
これら結果は、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤のＰＧＥ２アンタゴニスト（特にＣＯＸ阻害剤）との併用が、患者に与えられ得るＩ−ＤＡＳＨ阻害剤の最大耐量を増大させることにより、高められた安全性プロファイルを提供できることを示した。図７〜１０は、セレコキシブの添加がＶａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏの抗腫瘍活性を弱めないのみならず、セレコキシブがＶａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏの抗腫瘍活性を増強する相乗効果を有することを実証する。様々な濃度のセレコキシブ単独では、対照（ビヒクル）と比較して腫瘍増殖速度における観察された違いはなかった。図７を参照のこと。しかしながら、セレコキシブは、Ｖａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏの抗腫瘍活性を顕著に（統計的に有意に）及び用量依存的に高めた。図８及び９を参照のこと。個々の動物曲線を考慮して（図１０を参照）、その組み合わせは、腫瘍の増殖速度における劇的な違いをもたらしたのみならず、２０μｇの用量のＶａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ（この実験ではその用量でそれ自体によりその効果をもたらした）での腫瘍退縮の達成を促進した。
ＩＩ．定義
便宜上、本発明をさらに説明する前に、明細書、実施例、及び特許請求の範囲で用いられている特定の用語をここに集める。
用語「アルキル」は、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含めて、飽和脂肪族基のラジカルを指す。ある実施形態では、直鎖又は分枝鎖アルキルは、その骨格に３０個以下（例えば、直鎖に関してＣ１〜Ｃ３０、分枝鎖に関してＣ３〜Ｃ３０）、より好ましくは２０個以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、その環構造中に３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造中に５、６又は７個の炭素を有する。本明細書及び特許請求の範囲にわたり用いられている用語「アルキル」（又は「低級アルキル」）は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むことが意図されている。
本明細書で用いられている用語「アラルキル」は、アリール基（例えば、芳香族又はヘテロ芳香族基）により置換されたアルキル基を指す。
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、長さ及び潜在的な置換に関して上記のアルキルと同様であるが、それぞれ少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む、不飽和脂肪族基を指す。
炭素の数が別記されていない限り、本明細書で用いられる「低級アルキル」は、上述したようなアルキル基であるが、その骨格構造に１〜１０個の炭素原子、例えば、１〜４個又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は同様の鎖長を有する。一部の実施形態では、アルキル基は低級アルキルである。一部の実施形態では、本明細書でアルキルと指定された置換基は低級アルキルである。
本明細書で用いられる用語「アリール」は、０〜４個までのヘテロ原子を含んでいてよい５、６及び７員の単環芳香族基を包含し、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジン等が含まれる。環構造中にヘテロ原子を有するそれらアリール基は、「アリール複素環」又は「ヘテロ芳香族」とも称され得る。その芳香族環は、上述したような置換基により１つ以上の環位置で置換されていてよく、そのような置換基として、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又はヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮ等が挙げられる。用語「アリール」は、２つ以上の環式環を有し、それら環内の２つ以上の炭素が２つの隣接する環で共有され（その環は「縮合環」である）、それら環の少なくとも１つが芳香族であり、例えば他の環式環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリルであってよい、多環式環系も包含する。
用語「ヘテロシクリル」又は「複素環基」は、その環構造が１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜１０員の環構造、より好ましくは３〜７員の環を指す。複素環は多環であってよい。ヘテロシクリル基（複素環基）として、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノン及びピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトン等が挙げられる。複素環式環は、上述したような置換基により１つ以上の位置で置換されていてよく、そのような置換基として、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又はヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮ等が挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環原子がＯ、Ｎ及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロ原子である、一価の芳香族単環式環系を指す。用語「５員ヘテロアリール」は、環原子の数が５であるヘテロアリールを指す。５員ヘテロアリール基の例として、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、イミダゾリニル、及びトリアゾリルが挙げられる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、１〜４個の環原子がＯ、Ｎ及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロ原子である、単環式又は二環式の一価の飽和又は非芳香族不飽和環系を指す。用語「３〜１０員のヘテロシクロアルキル」は、環原子の数が３〜１０であるヘテロシクロアルキルを指す。３〜１０員のヘテロシクロアルキルの例には、３〜６員のヘテロシクロアルキルが含まれる。二環式環系には、縮合環、架橋環、及びスピロ環の環系が含まれる。ヘテロシクロアルキル基のより具体的な例として、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、及びチオモルホリニルが挙げられる。
用語「ポリシクリル」又は「多環式基」は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環で共有される２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリル）を指し、例えば、それら環は「縮合環」である。非隣接原子を介して連結された環は「架橋」環と称される。多環の各環は、上述したような置換基により１つ以上の位置で置換されていてよく、そのような置換基として、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又はヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮ等が挙げられる。
本明細書で用いられる用語「炭素環」は、環の各原子が炭素である芳香族環又は非芳香族環を指す。
本明細書で用いられる用語「ヘテロ原子」は、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を意味する。ヘテロ原子の例は、窒素、酸素、硫黄及びリンである。
本明細書で用いられている用語「ニトロ」は−ＮＯ２を意味し；用語「ハロゲン」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを指し；用語「スルフヒドリル」は−ＳＨを意味し；用語「ヒドロキシル」は−ＯＨを意味し；用語「スルホニル」は−ＳＯ２−を意味する。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、それ自体又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、或いはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。「置換」又は「により置換された」とは、そのような置換が、置換された原子及び置換基の許容される原子価に従い、かつその置換が、例えば、転位、環化、脱離等によるような変形を自発的に受けない、安定した化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解される。
本明細書で用いられる用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。広範な態様では、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝状及び非分枝状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。例示的な置換基として、例えば、本明細書において上述されるものが挙げられる。
許容される置換基は、適切な有機化合物に関して、１つ又は複数であってよく、また同じであっても異なっていてもよい。置換基として、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、エステル、ホルミル、又はケトンなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、フルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、或いは芳香族又はヘテロ芳香族部分などが挙げられる。炭化水素鎖上の置換部分は、適切であればそれら自体が置換されていてもよいことが当業者に理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基として、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル及びスルホネートを含む）、及びシリル基、並びに、エーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む）、−ＣＦ３、−ＣＮ等の、置換及び非置換形態が挙げられる。例示的な置換アルキルを以下に記載する。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ等でさらに置換されていてよい。本発明の目的において、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／又はヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の許容される置換基を有していてよい。本発明は、いかなる様式においても、有機化合物の許容される置換基によって限定されることを意図しない。
用語「アミノ酸残基」及び「ペプチド残基」は、そのカルボキシル基の−ＯＨのないアミノ酸又はペプチド分子を意味する。一般的に、アミノ酸及び保護基を指定するために本明細書で用いられる省略形は、生化学命名法についてのＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会の推奨に基づく（Biochemistry (1972) 11:1726-1732を参照のこと）。例えば、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｌａ及びＧｌｙはそれぞれ、メチオニン、イソロイシン、ロイシン、アラニン及びグリシンの「残基」を表す。残基は、カルボキシル基のＯＨ部分及びα−アミノ基のＨ部分を除去することにより、対応するα−アミノ酸から誘導されるラジカルを意味する。用語「アミノ酸側鎖」は、K.D.Kopple, “Peptides and Amino Acids”, W.A.Benjaimin Inc., New York and Amsterdam, 1966,pages 2 and 33により規定されているように、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ部分を除いたアミノ酸の部分である。
ほとんどの部分において、本発明の適用で用いられるアミノ酸は、タンパク質中に見られる天然に生じるアミノ酸、或いはアミノ基及びカルボキシル基を含むそのようなアミノ酸の天然に生じる同化又は異化産物である。特に適切なアミノ酸側鎖として、以下のアミノ酸：グリシン、アラニン、バリン、システイン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、アスパラギン、リシン、アルギニン、プロリン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファン、並びにペプチジルグリカン細菌細胞壁の成分として同定されているそれらアミノ酸及びアミノ類似体の側鎖から選択される側鎖が挙げられる。
アミノ酸残基という用語は、さらに、本明細書において言及されている任意の特定アミノ酸の類似体、誘導体及び同族体をさらに含み、例として、対象化合物は、例えば、シアノアラニン、カナバニン、ジエンコル酸、ノルロイシン、３−ホスホセリン、ホモセリン、ジヒドロキシ−フェニルアラニン、５−ヒドロキシトリプトファン、１−メチルヒスチジン、３−メチルヒスチジン、ジアミノピメリン酸、オルニチン、又はジアミノ酪酸などのアミノ酸類似体を含んでいてよい。本明細書で適切である側鎖を有する他の天然に生じるアミノ酸代謝物又は前駆体も当業者により認識され、本発明の範囲に包含される。
また、そのアミノ酸の構造に立体異性体形態の余地がある場合には、そのようなアミノ酸の（Ｄ）及び（Ｌ）立体異性体も含まれる。ここでのアミノ酸及びアミノ酸残基の立体配置は、適切な記号（Ｄ）、（Ｌ）又は（ＤＬ）により指定され、さらにその立体配置が明示されていない場合は、そのアミノ酸又は残基は、立体配置（Ｄ）、（Ｌ）又は（ＤＬ）を有し得る。本発明の化合物のいくつかの構造は、不斉炭素を含むことに留意されたい。従って、そのような非対称から生じる異性体が本発明の範囲に含まれることも理解されたい。そのような異性体は、伝統的な分離技術により、及び立体的に制御された合成により、実質的に純粋な形態で得ることができる。本出願の目的のために、反対の明示がない限り、記載のアミノ酸は、（Ｄ）又は（Ｌ）立体異性体の両方を包含すると解釈されるべきである。
上述したように、本発明のある化合物は、特定の幾何学形態又は立体異性形態で存在し得る。本発明は、本発明の範囲に包含されるものとして、シス及びトランス異性体、Ｒ及びＳエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物を含めて、全てのそのような化合物を企図する。さらなる不斉炭素原子がアルキル基などの置換基に存在し得る。全てのそのような異性体、並びにそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図されている。
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、不斉合成により、或いはキラル補助剤を用いる誘導によりそれを調製することができ、その誘導では、得られるジアステレオマー混合物を分離し、さらに補助基を切断して純粋な所望のエナンチオマーを提供する。或いは、分子がアミノなどの塩基性官能基又はカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合には、適切な光学活性な酸又は塩基を用いてジアステレオマー塩を形成し、その後に、そのように形成されたジアステレオマーを当業界で周知の分別結晶化又はクロマトグラフィー手段により分割し、続いて純粋なエナンチオマーを回収する。
本明細書で用いられる用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で治療活性剤に転化される化合物を包含する。プロドラッグの一般的な作製方法は、生理学的条件下で加水分解されて所望の分子を出現させる選択部分を含めることである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって転化される。
用語「ＩＣ５０」は、応答（又は結合）が半分まで低減される阻害剤の濃度を指し、全細胞、動物又はｉｎ ｖｉｔｒｏ無細胞（精製酵素）系で測定することができる。無細胞酵素阻害は、見かけの反応速度測定を用いるＫｉ値としても報告され得る。
用語「ＩＣＩＣ５０」又は「ＩＩＣ５０」は、細胞透過性が因子となるように全細胞の状況でのＤＰＰ８及びＤＰＰ９阻害の測定である（ＤＰＰ８及びＤＰＰ９は細胞透過性であり、精製酵素はＩＣ５０の測定に関して細胞透過性要件を除外する）。
用語「ＤＰＰ４」は、タンパク質ジペプチジルペプチダーゼ４を指す。
用語「ＤＰＰ８」は、タンパク質ジペプチジルペプチダーゼ８を指す。
用語「ＤＰＰ９」は、タンパク質ジペプチジルペプチダーゼ９を指す。
本発明の目的において、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87の内表紙の元素周期表、ＣＡＳ版に従い同定される。また、本発明の目的において、用語「炭化水素」は、少なくとも１つの水素及び１つの炭素原子を有する全ての許容される化合物を含むことが企図される。広い態様において、許容される炭化水素には、非環式及び環式、分枝及び非分枝、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の有機化合物が含まれ、それらは置換されていても非置換であってもよい。
用語「ＥｎＰｌｅｘ」は、Bachovchin et al. Nature Chemical Biology 10, 656-663 (2014)に記載されている精製酵素活性アッセイを指す。簡単に説明すると、精製酵素を、各酵素に関して異なるビーズカラーを有するＬｕｍｉｎｅｘミクロスフェアに結合させる。多重ビーズ複合体を、化合物と共にインキュベートし、その後で、ビオチン化された活性ベースプローブ及びストレプトアビジンＲ−フィコエリトリンコンジュゲート（ＳＡＰＥ）で処理する。その混合物をＬｕｍｉｎｅｘフローサイトメトリーで走査し、その際に１つのレーザーはビーズカラー（酵素の同一性）を検出し、第２のレーザーはＲ−フィコエリトリン信号（酵素活性）を検出する。酵素濃度は、１００％のタンパク質がビーズに結合したと仮定して計算する。
「Ｅｎｐｌｅｘ ＩＣ５０」は、ＥｎＰｌｅｘを用いて測定した酵素阻害に関するＩＣ５０である。
ジペプチド（又はジペプチド類似体）の場合、用語「Ｐ１位置」及び「Ｐ２位置」はそれぞれ、カルボキシ及びアミノ末端残基を指す。主題のＩ−ＤＡＳＨ阻害剤の場合、Ｐ１位置は、ボロン酸がカルボキシ末端に置き換わっているアミノ酸（又はアミノ酸類似体）である。
ＩＩＩ．例示的な実施形態
本発明の一態様は、がんに対する細胞性免疫応答を増強する方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量のイムノＤＡＳＨ（Ｉ−ＤＡＳＨ）阻害剤及びＰＤ−１アンタゴニストを投与することを含み、前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤はＤＰＰ８、ＤＰＰ９及びＤＰＰ４の酵素活性を阻害し、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は互いの２桁内に収まるＤＰＰ４、ＤＰＰ８及びＤＰＰ９の阻害に関するＩＣ５０値を有し、イムノＤＡＳＨ阻害剤とＰＤ−１経路阻害剤との併用が、腫瘍に対する細胞性免疫応答を誘導及び／又は増強する、方法に関する。
本発明のある好ましい実施形態では、イムノＤＡＳＨ阻害剤は、１００ｎＭ未満のＤＰＰ８及びＤＰＰ９阻害に関する細胞内ＩＣ５０、１００ｎＭ未満のＤＰＰ４阻害に関するｉｎ ｖｉｖｏ ＩＣ５０、細胞培養でマクロファージのピロトーシスを誘導することに関して１００ｎＭ未満のＩＣ５０、及び１ｘ１０−４／秒未満のＤＰＰ４との相互作用に関するｋｏｆｆ速度を有する。
本発明の別の態様は、がんが、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、乳がん、子宮頸がん、絨毛がん、ＣＮＳがん、結腸直腸がん、結合組織がん、消化器系がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、頭部と頚部のがん、胃がん（gastric cancer）、上皮内腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肝臓がん、小細胞性肺がん、非小細胞性肺がん、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、神経芽細胞腫、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸がん、腎細胞がん、呼吸器系がん、肉腫、皮膚がん、胃がん（stomach cancer）、精巣がん、甲状腺がん、子宮がん、及び泌尿器系がんからなる群より選択される、上述した方法のいずれか１つに関する。
本発明の別の態様は、Ｃ５７ＢＬ／６マウスでのイムノＤＡＳＨ阻害剤の最大耐量が少なくとも１０ｍｇ／ｋｇであり；かつイムノＤＡＳＨ阻害剤がＣ５７ＢＬ／６マウスでの最大耐量より少ない用量でＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて完全ながん退縮を生じさせる、上述した方法のいずれか１つに関する。
一部の実施形態では、イムノＤＡＳＨ阻害剤は経口又は非経口投与される。
一部の実施形態では、イムノＤＡＳＨ阻害剤は経口投与される。
一部の実施形態では、イムノＤＡＳＨ阻害剤は非経口投与される。
一部の実施形態では、イムノＤＡＳＨ阻害剤は局所投与される。
一部の実施形態では、イムノＤＡＳＨ阻害剤は固体剤形で投与される。
一部の実施形態では、固体剤形は、錠剤、カプセル又は丸薬である。
一部の実施形態では、固体剤形は錠剤である。
一部の実施形態では、イムノＤＡＳＨ阻害剤は、用量制限毒性なしに免疫系を刺激するのに十分な量で投与される。
Ａ．例示的なイムノＤＡＳＨ阻害剤
本発明の方法で使用するための代表的なクラスのイムノＤＡＳＨ阻害剤は下記一般式により表される：
式中、
Ａは、Ｎ及びＣα炭素を含む４〜８員の複素環を表し；
ＺはＣ又はＮを表し；
Ｗは、−ＣＮ、−ＣＨ＝ＮＲ５、
を表し；
Ｒ１は、Ｃ末端結合アミノ酸残基若しくはアミノ酸類似体、又はＣ末端結合ペプチド若しくはペプチド類似体、又はアミノ保護基、又は
を表し；
Ｒ２は、存在しないか、又は環Ａに対する１つ以上の置換基を表し、それら置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル（カルボキシル、エステル、ホルメート、又はケトンなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメートなど）、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７であってよく；
ＸがＮの場合には、Ｒ３は水素を表し、ＸがＣの場合には、Ｒ３は、水素又はハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル（カルボキシル、エステル、ホルメート、又はケトンなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメートなど）、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を表し；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｘ１）（Ｘ２）Ｘ３、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’７を表し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を表し；
Ｒ７は、出現ごとに、置換又は非置換の、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ７’は、出現ごとに、水素、或いは置換又は非置換の、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルを表し；及び
Ｙ１及びＹ２は、独立して又は一緒に、ＯＨであるか、又はＹ１及びＹ２が環構造中に５〜８原子を有する環（ピナコールなど）により接続された環状誘導体を含めて、ヒドロキシル基に加水分解され得る基であってよく；
Ｒ５０はＯ又はＳを表し；
Ｒ５１は、Ｎ３、ＳＨ２、ＮＨ２、ＮＯ２又はＯＲ’７を表し；
Ｒ５２は、水素、低級アルキル、アミン、ＯＲ’７、又は薬学的に許容される塩を表し、或いは、Ｒ５１及びＲ５２は、それらが結合するリン原子と互いに一緒に、環構造中に５〜８原子を有する複素環を完成し；
Ｘ１はハロゲンを表し；
Ｘ２及びＸ３はそれぞれ水素又はハロゲンを表し；
ｍはゼロ又は１〜８の範囲の整数であり；及び
ｎは１〜８の範囲の整数である。
好ましい実施形態では、環Ａは、例えば下記式により表されるような、５、６又は７員環であり、
より好ましくは、５又は６員環（すなわち、ｎは１又は２であるが、ｎは３又は４であってもよい）。環は、任意選択で、さらに置換されていてもよい。
好ましい実施形態では、Ｗは
を表す。
好ましい実施形態では、Ｗは
を表す。
好ましい実施形態では、Ｒ１は
を表し、式中、Ｒ３６は、小さな疎水性基（例えば低級アルキル又はハロゲン）であり、かつＲ３８は水素であるか、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒に、上記でＡに関して規定したように、Ｎ及びＣα炭素を含む４〜７員の複素環を形成している；及びＲ４０は、Ｃ末端結合アミノ酸残基若しくはアミノ酸類似体、又はＣ末端結合ペプチド若しくはペプチド類似体、又はアミノ保護基を表す。ある好ましい実施形態では、Ｒ３６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチル基などの低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）であり、かつＲ３８及びＲ４０はそれぞれ水素である。ある好ましい実施形態では、Ｒ１はバリンアミノ酸残基である。ある好ましい実施形態では、Ｒ１はｔ−ブチルグリシン残基である。
好ましい実施形態では、Ｒ２は、存在しないか、或いは低級アルキル又はハロゲンなどの小さな疎水性基を表す。
好ましい実施形態では、Ｒ３は、水素、或いは低級アルキル又はハロゲンなどの小さな疎水性基である。
好ましい実施形態では、Ｒ５は、水素、又はハロゲン化低級アルキルである。
好ましい実施形態では、Ｘ１はフッ素であり、かつＸ２及びＸ３は、ハロゲンである場合はフッ素である。
ボロン酸エステル及びハロゲン化物を含む上述した化合物のいずれかに加水分解により転化され得るあらゆる化合物、並びにアセタール、ヘミアセタール、ケタール、及びヘミケタールを含むカルボニル等価物、及び環状ジペプチド類似体も等価物として考えられる。
ある好ましい実施形態では、本方法は、イムノＤＡＳＨ阻害剤として、アミノ酸のボロン酸類似体を利用する。例えば、本発明は、本方法においてボロ−プロリル誘導体の使用を企図する。本発明の例示的なボロン酸誘導阻害剤は下記一般式により表される：
式中、
Ｒ１は、Ｃ末端結合アミノ酸残基若しくはアミノ酸類似体、又は末端連結ペプチド若しくはペプチド類似体、又は
を表し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、
を表し；
Ｒ７は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環を表し；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を表すか、或いはＲ８及びＲ９は、それらが結合するＮ原子と一緒に、環構造中に４〜８原子を有する複素環を完成し；
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又は薬学的に許容される塩を表すか、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合するＯ−Ｂ−Ｏ原子と一緒に、環構造中に５〜８原子を有する複素環を完成し；
ｍはゼロ又は１〜８の範囲の整数であり；及び
ｎは１〜８の範囲の整数である。
ある好ましい実施形態では、Ｒ１は
であり、式中、Ｒ３６は、小さな疎水性基（例えば低級アルキル又はハロゲン）であり、かつＲ３８は水素であるか、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒に、上記でＡに関して規定したように、Ｎ及びＣα炭素を含む４〜７員の複素環を形成している；及びＲ４０は、Ｃ末端結合アミノ酸残基若しくはアミノ酸類似体、又はＣ末端結合ペプチド若しくはペプチド類似体、又はアミノ保護基を表す。ある好ましい実施形態では、Ｒ３６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチル基などの低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）であり、かつＲ３８及びＲ４０はそれぞれ水素である。ある好ましい実施形態では、Ｒ１はバリンアミノ酸残基である。ある好ましい実施形態では、Ｒ１はｔ−ブチルグリシン残基である。
ある実施形態では、イムノＤＡＳＨ阻害剤は、Ｐ１特異性位置にプロピル基又はその類似体を含み、かつＰ２特異性位置に非極性（及び好ましくは疎水性）アミノ酸、例えば、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン又はメチオニン、或いはそれらの類似体などの非極性アミノ酸を含む、ペプチド又はペプチド模倣物である。他の実施形態では、Ｐ２位置は、アルギニン、リシン、アスパラギン酸又はグルタミン酸などの荷電側鎖を有するアミノ酸である。例えば、イムノＤＡＳＨ阻害は、Ａｌａ−Ｐｒｏ又はＶａｌ−Ｐｒｏジペプチド配列又はその等価物を含み、かつ下記一般化学式で表わされ得る：
好ましい実施形態では、環Ａは、例えば下記式により表されるような、５、６又は７員環である。
ある好ましい実施形態では、Ｒ３２は、小さな疎水性基（例えば低級アルキル又はハロゲン）である。
ある好ましい実施形態では、Ｒ３２は、−低級アルキル−グアニジン、−低級アルキル−アミン、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、例えば−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ）（ＮＨ２）、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２、又は−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ（ここでｍは１〜６、好ましくは１〜３である）などである。
好ましい実施形態では、Ｒ３０は、Ｃ末端結合アミノ酸残基若しくはアミノ酸類似体、又はＣ末端結合ペプチド若しくはペプチド類似体、又はアミノ保護基を表す。
好ましい実施形態では、Ｒ２は、存在しないか、或いは低級アルキル又はハロゲンなどの小さな疎水性基を表す。
好ましい実施形態では、Ｒ３は、水素、或いは低級アルキル又はハロゲンなどの小さな疎水性基である。
ある実施形態では、本方法のイムノＤＡＳＨ阻害剤は、式Ｉにより表されるか又はその薬学的塩である：
式中、
環Ａは、３〜１０員環構造を表し；
環Ｚは、Ｎ及びＣα炭素を含む４〜１０員環の複素環を表し；
Ｗは、−ＣＮ、−ＣＨ＝ＮＲ４、標的の活性部位残基と反応する官能基、或いは
を表し；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｘ１はハロゲンを表し；
Ｙ１及びＹ２は、独立して、ＯＨであるか、或いはそれらが結合するホウ素原子と一緒にボロン酸に加水分解できる基を表すか、或いはそれらが結合するホウ素原子と一緒にボロン酸に加水分解できる５〜８員環を形成し；
Ｒ１は、存在しないか、或いはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３を表し；
Ｒ２は、出現ごとに、水素、低級アルキル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキニル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３を表し；
Ｒ３は、出現ごとに、水素、或いは置換又は非置換の、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８を表し；
Ｒ５はＯ又はＳを表し；
Ｒ６は、Ｎ３、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＯ２又はＯＲ８を表し；
Ｒ７は、水素、低級アルキル、アミン、ＯＲ８、又は薬学的に許容される塩を表し、或いはＲ５及びＲ６は、それらが結合するリン原子と一緒に、環構造中に５〜８原子を有する複素環を完成し；
Ｒ８は、水素、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、存在しないか、或いはそれらが付加される環Ａ又は環Ｚへの１つ、２つ又は３つの置換基を表し、それら置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル（カルボキシル、エステル、ホルメート、又はケトンなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメートなど）、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、シソシアノ、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−グアニジニル；−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３であってよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１、２又は３である。
ある実施形態では、式ＩのイムノＤＡＳＨ阻害剤は、式Ｉａにより表されるか又はその薬学的塩である：
式中、Ｘ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びＲ１０は、式Ｉに関して上記で規定した通りであり、かつｐは１、２又は３である。
式Ｉａのある好ましい実施形態では、Ｒ１は低級アルキルであり；Ｒ９は、存在しないか、或いは出現ごとに独立して、低級アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ３、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−グアニジニルであり；ＸはＯであり；各Ｒ２は水素であり；Ｒ１０は、存在しないか、或いは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ又は−Ｎ３による単一置換を表し；かつＷは−Ｂ（ＯＨ）２又は−ＣＮ（より好ましくは−Ｂ（ＯＨ）２）である。
ある実施形態では、式ＩのイムノＤＡＳＨ阻害剤は、式Ｉｂにより表されるか又はその薬学的塩である：
式中、Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びＲ１０は、式Ｉに関して上記で規定した通りであり、かつｐは１、２又は３である。
式Ｉｂのある好ましい実施形態では、Ｒ１は低級アルキルであり；Ｒ９は、存在しないか、或いは出現ごとに独立して、低級アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ３、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−グアニジニルであり；ＸはＯであり；各Ｒ２は水素であり；Ｒ１０は、存在しないか、或いは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ又は−Ｎ３による単一置換を表し；かつＷは−Ｂ（ＯＨ）２又は−ＣＮ（より好ましくは−Ｂ（ＯＨ）２）である。
ある実施形態では、式ＩのイムノＤＡＳＨ阻害剤は、式Ｉｃにより表されるか又はその薬学的塩である：
式中、Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びＲ１０は、式Ｉに関して上記で規定した通りであり、かつｐは１、２又は３である。
式Ｉｃのある好ましい実施形態では、Ｒ１は低級アルキルであり；Ｒ９は、存在しないか、或いは出現ごとに独立して、低級アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ３、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−グアニジニルであり；ＸはＯであり；各Ｒ２は水素であり；Ｒ１０は、存在しないか、或いは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ又は−Ｎ３による単一置換を表し；かつＷは−Ｂ（ＯＨ）２又は−ＣＮ（より好ましくは−Ｂ（ＯＨ）２）である。
一部の実施形態では、イムノＤＡＳＨ阻害剤は、
により表される。
本発明の別の態様は、式ＩＩにより表されるか又はその薬学的塩であるイムノＤＡＳＨ阻害剤に関する：
式中、
環Ａは、Ｒ１ａの各出現と一緒に、７〜１２員の多環環状構造を表し；
環Ｚは、Ｎ及びＣα炭素を含む４〜１０員環の複素環を表し；
Ｗは、−ＣＮ、−ＣＨ＝ＮＲ４、標的の活性部位残基と反応する官能基、或いは
であり；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｘ１はハロゲンを表し；
ＹはＣ又はＮであり；
Ｙ１及びＹ２独立して、ＯＨであるか、或いはそれらが結合するホウ素原子と一緒にボロン酸に加水分解できる基を表すか、或いはそれらが結合するホウ素原子と一緒にボロン酸に加水分解できる５〜８員環を形成し；
Ｒ１ａは、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−；−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−；又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−を表し；
Ｒ２は、出現ごとに、水素、低級アルキル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキニル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３を表し；
Ｒ３は、出現ごとに、水素、或いは置換又は非置換の、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８を表し；
Ｒ５はＯ又はＳを表し；
Ｒ６は、Ｎ３、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＯ２又はＯＲ８を表し；
Ｒ７は、水素、低級アルキル、アミン、ＯＲ８、又は薬学的に許容される塩を表し、或いはＲ５及びＲ６は、それらが結合するリン原子と一緒に、環構造中に５〜８原子を有する複素環を完成し；
Ｒ８は、水素、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、存在しないか、或いはそれらが付加される環Ａ又は環Ｚへの１つ、２つ又は３つの置換基を表し、それら置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル（カルボキシル、エステル、ホルメート、又はケトンなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメートなど）、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、シソシアノ、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−グアニジニル；−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３であってよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；及び
ｐは、１、２又は３である。
ある実施形態では、式ＩＩのイムノＤＡＳＨ阻害剤は、式ＩＩａにより表されるか又はその薬学的塩である：
式中、Ｘ、Ｗ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ９及びＲ１０は、式ＩＩに関して上記で規定した通りである。
式ＩＩａのある好ましい実施形態では、Ｒ９は、出現ごとに独立して、低級アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ３、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−グアニジニルであり；ＸはＯであり；各Ｒ２は水素であり；Ｒ１０は、存在しないか、或いは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ又は−Ｎ３による単一置換を表し；かつＷは−Ｂ（ＯＨ）２又は−ＣＮ（より好ましくは−Ｂ（ＯＨ）２）である。
ある実施形態では、式ＩＩのイムノＤＡＳＨ阻害剤は、式ＩＩｂにより表されるか又はその薬学的塩である：
式中、Ｘ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ９及びＲ１０は、式ＩＩに関して上記で規定した通りである。
式ＩＩｂのある好ましい実施形態では、Ｒ９は、出現ごとに独立して、低級アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ３、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−グアニジニルであり；ＸはＯであり；各Ｒ２は水素であり；Ｒ１０は、存在しないか、或いは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ又は−Ｎ３による単一置換を表し；かつＷは−Ｂ（ＯＨ）２又は−ＣＮ（より好ましくは−Ｂ（ＯＨ）２）である。
ある実施形態では、式ＩＩのイムノＤＡＳＨ阻害剤は、式ＩＩｃにより表されるか又はその薬学的塩である：
式中、Ｘ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ９及びＲ１０は、式ＩＩに関して上記で規定した通りである。
式ＩＩｃのある好ましい実施形態では、Ｒ９は、出現ごとに独立して、低級アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ３、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−グアニジニルであり；ＸはＯであり；各Ｒ２は水素であり；Ｒ１０は、存在しないか、或いは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ又は−Ｎ３による単一置換を表し；かつＷは−Ｂ（ＯＨ）２又は−ＣＮ（より好ましくは−Ｂ（ＯＨ）２）である。
ある実施形態では、式ＩＩのイムノＤＡＳＨ阻害剤は、式ＩＩｄにより表されるか又はその薬学的塩である：
式中、Ｘ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ９及びＲ１０は、式ＩＩに関して上記で規定した通りである。
式ＩＩｄのある好ましい実施形態では、Ｒ９は、出現ごとに独立して、低級アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ３、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−グアニジニルであり；ＸはＯであり；各Ｒ２は水素であり；Ｒ１０は、存在しないか、或いは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ又は−Ｎ３による単一置換を表し；かつＷは−Ｂ（ＯＨ）２又は−ＣＮ（より好ましくは−Ｂ（ＯＨ）２）である。
ある実施形態では、式ＩＩのイムノＤＡＳＨ阻害剤は、式ＩＩｅにより表されるか又はその薬学的塩である：
式中、Ｘ、Ｗ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ９及びＲ１０は、式ＩＩに関して上記で規定した通りである。
式ＩＩｅのある好ましい実施形態では、Ｒ９は、出現ごとに独立して、低級アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ３、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−グアニジニルであり；ＸはＯであり；各Ｒ２は水素であり；Ｒ１０は、存在しないか、或いは−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ又は−Ｎ３による単一置換を表し；Ｚはピロリジン又はピペリジン環（より好ましくはピロリジン環）であり；かつＷは−Ｂ（ＯＨ）２又は−ＣＮ（より好ましくは−Ｂ（ＯＨ）２）である。
一部の実施形態では、イムノＤＡＳＨ阻害剤は下記の内の１つである。
本発明の別の態様は、式ＩＩＩにより表されるか又はその薬学的塩であるイムノＤＡＳＨ阻害剤に関する：
式中、
環Ｚは、Ｎ及びＣα炭素を含む４〜１０員環の複素環を表し；
Ｗは、−ＣＮ、−ＣＨ＝ＮＲ４、標的の活性部位残基と反応する官能基、或いは
を表し；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｘ２は、存在しないか、或いはハロゲン又は低級アルキルを表し；
Ｙ１及びＹ２は、独立して、ＯＨであるか、或いはそれらが結合するホウ素原子と一緒にボロン酸に加水分解できる基を表すか、或いはそれらが結合するホウ素原子と一緒にボロン酸に加水分解できる５〜８員環を形成し；
Ｒ１は、出現ごとに独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３を表し；
Ｒ２は、出現ごとに、水素、低級アルキル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキニル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３を表し；
Ｒ３は、出現ごとに、水素、或いは置換又は非置換の、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８を表し；
Ｒ５はＯ又はＳを表し；
Ｒ６は、Ｎ３、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＯ２又はＯＲ８を表し；
Ｒ７は、水素、低級アルキル、アミン、ＯＲ８、又は薬学的に許容される塩を表し、或いはＲ５及びＲ６は、それらが結合するリン原子と一緒に、環構造中に５〜８原子を有する複素環を完成し；
Ｒ８は、水素、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ１０は、存在しないか、或いはそれが付加される環Ｚへの１〜３つの置換基を表し、それら置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル（カルボキシル、エステル、ホルメート、又はケトンなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメートなど）、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、シソシアノ、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−グアニジニル；−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３であってよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１、２又は３である。
ある好ましい実施形態では、Ｘ２はＦ又はＣｌ、より好ましくはＦであり、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ低級アルキル、より好ましくはメチル基であり、Ｚは５員環であり、Ｒ１０は存在せず、Ｗは−Ｂ（ＯＨ）２であり、ＸはＯであり、かつＲ２の各出現は水素である。
Ｂ．代表的なＰＧＥ２アンタゴニスト
ある実施形態では、イムノＤＡＳＨ阻害剤は、ＰＧＥ２産生を阻害する物質と組み合わせて投与される。ＰＧＥ２合成のプロセスは、細胞膜からアラキドンを動員するホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）ファミリーメンバー、アラキドン酸をプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）に変換するシクロオキシゲナーゼ（構成型のＣＯＸ１及び誘導型のＣＯＸ２）、及びＰＧＥ２の最終形成に必要なプロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）を含む。ＰＧＥ２合成及び結果として生じる炎症プロセスの速度は、殆どの生理的状態において、ＡＡの局所的アベイラビリティなどの付加的因子により影響を受け得るが、ＰＧＥ２合成の速度は、ＣＯＸ２の局所的発現及び活性により制御される。
他の実施形態では、主題のイムノＤＡＳＨ阻害剤は、ＰＧＥ２分解を促進させる物質と組み合わせて投与される。ＰＧＥ２分解の速度は、１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（１５−ＰＧＤＨ）により制御され、ＰＧＥ２合成の速度に加えて、ＰＧＥ２崩壊の速度も、主題のイムノＤＡＳＨ阻害剤の組合せにおける治療的介入の標的を構成することを示唆する。
さらに他の実施形態において、主題のイムノＤＡＳＨ阻害剤は、ＰＧＥ２応答性を低下させる物質と組み合わせて投与される。４つの異なるＰＧＥ２受容体は、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３及びＥＰ４である。２つのＧｓ共役型受容体ＥＰ２及びＥＰ４を介したシグナル伝達は、アデニル酸シクラーゼ誘発性のｃＡＭＰ／ＰＫＡ／ＣＲＥＢ経路により媒介され、ＰＧＥ２の抗炎症性及び抑制性活性の支配的態様を媒介する。ＥＰ２は、大いにｃＡＭＰ依存性様式でシグナル伝達すると考えられるが、ＥＰ４はＰＩ３Ｋ依存性ＥＲＫ１／２経路も活性化する。しかしながら、ＥＰ２及びＥＰ４はいずれも、ＧＳＫ３／β−カテニン経路を活性化することが示されている。特発性肺線維症の患者で見られるように、ＥＰ２の発現及び結果として生じるＰＧＥ２に対する応答は、過メチル化により抑制され得る。これらの所見は、ＰＧＥ２の産生及びその分解の調節に加えて、個々のＰＧＥ２受容体の発現レベルでのＰＧＥ２応答の調節も、ヒト疾患の病因に寄与しかつその治療で役立ち得ることの可能性を高める。この可能性を支持して、ＥＰ２、ＥＰ３又はＥＰ４シグナル伝達に優先的に影響を及ぼす合成阻害剤の使用は、ＰＧＥ２活性の異なる態様の差別的な抑制を可能とする。
ＰＧＥ２応答を低下させる物質には、プロスタグランジン（ＰＧ）シグナル伝達阻害剤も含まれる。プロスタグランジンは、多数の受容体を介してシグナル伝達し、その鍵となる免疫抑制作用は、アデニル酸シクラーゼの活性化、その結果として生じる細胞内サイクリック（ｃ）ＡＭＰ、ＰＫＡの上昇、及び下流でのＰＫＡ／ＣＲＥＢ経路の活性化により媒介される。
ＰＧ応答に対する別のレベルの干渉には、ＰＧ受容体へのそれらの結合に対する干渉が含まれる。ＰＧＥ２の場合、２つの鍵となるｃＡＭＰ活性化受容体はＥＰ２及びＥＰ４であり、それらに対する多くの特異的阻害剤が存在する。
プロスタグランジン又は他の因子により誘導されるｃＡＭＰレベルの上昇は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ；現在知られている６つのタイプ、ＰＤＥ１〜ＰＤＥ５及びＰＤＥ１０、それらは細胞内ｃＡＭＰレベルを低下させる）により阻止することができる。ＰＤＥはホスホジエステラーゼ阻害剤により制御することができ、それらホスホジエステラーゼ阻害剤には、キサンチン類（カフェイン、アミノフィリン、ＩＢＭＸ、ペントキシフィリン、テオブロミン、テオフィリン、又はパラキサンチン）が含まれ、それらはいずれも細胞内ｃＡＭＰレベルを高め、またビンポセチン、シロスタゾール、イナムリノン、シロスタゾール、メセンブリン、ロリプラム、イブジラスト、ドロタベリン、ピクラミラスト、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、又はパパベリンなどのより選択的な合成及び天然因子も含まれる。
さらには、ＰＧＥ２シグナル伝達（又はヒスタミン、βアドレナリンアゴニストなどのｃＡＭＰ濃度を上昇させる他の因子のシグナル伝達）に対する干渉は、ＰＫＡ又はＣＲＥＢなどのｃＡＭＰの下流シグナルの阻害により達成することができる。
シクロオキシゲナーゼ阻害剤
ある好ましい実施形態では、主題のイムノＤＡＳＨ阻害剤は、１つ以上のプロスタグランジン（ＰＧ）合成阻害剤と組み合わせて投与される。因子は、一般にＰＧの合成を阻害するか、又は特定の種類のＰＧの合成を阻害する。ＰＧ合成阻害剤には、ＰＧ合成経路における２つの鍵となる酵素であるＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２の非選択的阻害剤、並びにＣＯＸ−２に対してより特異的でありかつ毒性が低いと考えられるＣＯＸ−２の選択的阻害剤が含まれる。非選択的ＰＧ阻害剤の例には、アスピリン、インドメタシン、又はイブプロフェン（アドビル（Ａｄｖｉｌ）、モートリン（Ｍｏｔｒｉｎ））が含まれる。ＣＯＸ−２選択的阻害剤の例には、セレコキシブ（セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ））及びロフェコキシブ（ビオックス（Ｖｉｏｘｘ））が含まれる。ＣＯＸ−１特異的阻害剤の例は、スリンダク（クリノリル（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ））である。プロスタグランジン合成を抑制する他の薬物として、ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、コルチゾール、プレドニゾン、又はデキサメタゾン）、及び抗炎症、鎮痛解熱薬としてよく使用されているアセトアミノフェン（タイレノール（Ｔｙｌｅｎｏｌ）、パナドール（Ｐａｎａｄｏｌ））が挙げられる。最も一般的に用いられている選択的ＣＯＸ２阻害剤の例として、セレコキシブ、アレコキシブ、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。ある実施形態では、ＰＥＧ２アンタゴニストはインドメタシンではない。
最もよく用いられている非選択的ＣＯＸ１及びＣＯＸ２阻害剤の例には、アセチルサリチル酸（アスピリン）及び他のサリチル酸塩、アセトアミノフェン（タイレノール（Ｔｙｌｅｎｏｌ））、イブプロフェン（アドビル（Ａｄｖｉｌ）、モートリン（Ｍｏｔｒｉｎ）、ヌプリン（Ｎｕｐｒｉｎ）、ルフェン（Ｒｕｆｅｎ）））、ナプロキセン（ナプロシン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、アリーブ（Ａｌｅｖｅ））、ナブメトン（レラフェン（Ｒｅｌａｆｅｎ））、又はジクロフェナク（カタフラム（Ｃａｔａｆｌａｍ））が含まれる。
本発明の成分はＣｏｘ−２阻害剤である。用語「シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤」又は「Ｃｏｘ−２阻害剤」は本明細書において交換可能に用いられ得るが、Ｃｏｘ−１酵素の阻害の程度に関わらず、Ｃｏｘ−２酵素を阻害する化合物を包含し、それら化合物の薬学的に許容される塩も含まれる。従って、本発明の目的において、化合物がＣｏｘ−１酵素と同程度、より高い程度、又はより低い程度のいずれの程度でＣｏｘ−２酵素を阻害するかに関わらず、Ｃｏｘ−２酵素を阻害する化合物はＣｏｘ−２阻害剤と考えられる。
本発明の一態様では、Ｃｏｘ−２阻害剤化合物は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であることが好ましい。従って、本発明のＣｏｘ−２阻害剤として役立つ好ましい材料には、非ステロイド性抗炎症薬化合物、そのその薬学的に許容される塩、或いはその純粋な（−）又は（＋）光学異性体が含まれる。
本発明で有用であるＮＤＡＩＤ化合物として、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルコフェナク、アルミノプロフェン、アザプロパゾン、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、クリダナク、クロピナク、ダプソン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム、エトドラク、フェノプロフェン、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンチアザク、フロクタフェニン、フルフェニサール、フルビプロフェン、（ｒ）−フルビプロフェン、（ｓ）−フルビプロフェン、フロフェナク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルプロフェン、イブフェナク、イブプロフェン、インドメサシン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、メフェナミク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メクロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルミン酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ポドフィロトキシン誘導体、プログルメタシン、ピプロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サリチル酸、サリチル酸塩、スドキシカム、スプロフェン、スリンダク、テノキシカム、チアプロフェン酸、チオピナク、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラク、及び２−フルオロ−α−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸の４−（ニトロオキシ）ブチルエステルが挙げられる。
好ましい実施形態では、Ｃｏｘ−２阻害剤はＣＯＸ−２選択的阻害剤である。用語「Ｃｏｘ−２選択的阻害剤」は、Ｃｏｘ−１酵素よりもＣｏｘ−２酵素を選択的に阻害する化合物を包含し、それら化合物の薬学的に許容される塩及びプロドラッグも含まれる。
実際には、Ｃｏｘ−２阻害剤の選択性は、試験が行われる条件や試験する阻害剤によって変動する。しかしながら、本明細書の目的において、Ｃｏｘ−２阻害剤の選択性は、Ｃｏｘ−１の阻害に関するｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏでのＩＣ５０値をＣｏｘ−２の阻害に関するＩＣ５０値で割った比（Ｃｏｘ−１ ＩＣ５０／Ｃｏｘ−２ ＩＣ５０）として測定することができる。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、Ｃｏｘ−１ ＩＣ５０のＣｏｘ−２ ＩＣ５０に対する比が１より大きい任意の阻害剤である。好ましい実施形態では、この比は２より大きく、より好ましくは５より大きく、さらに好ましくは１０より大きく、よりさらに好ましくは５０より大きく、さらにより好ましくは１００より大きい。
本明細書で用いられる場合、用語「ＩＣ５０」は、シクロオキシゲナーゼ活性の５０％阻害をもたらすのに必要な化合物の濃度を指す。本発明の好ましいＣｏｘ−２選択的阻害剤は、約１μＭ未満、より好ましくは約０．５μＭ未満、さらにより好ましくは約０．２μＭ未満のＣｏｘ−２ ＩＣ５０を有する。
好ましいＣｏｘ−２選択的阻害剤は、約１μＭ超、より好ましくは２０μＭ超のＣｏｘ−１ ＩＣ５０を有する。そのような好ましい選択性は、ＮＳＡＩＤが引き起こす一般的な副作用の発生を低減する能力を表すことができる。
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤のプロドラッグとして働く化合物も本発明の範囲内に含まれる。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤に関連して本明細書で用いられる場合、用語「プロドラッグ」は、対象の体内で代謝プロセス又は単純な化学プロセスによって活性Ｃｏｘ−２選択的阻害剤に変換され得る化学化合物を指す。ＣＯＸ−２選択的阻害剤のプロドラッグの１つの例はパレコキシブであり、それは三環系Ｃｏｘ−２選択的阻害剤であるバルデコキシブの治療的に有効なプロドラッグである。好ましいＣｏｘ−２選択的阻害剤のプロドラッグの例は、パレコキシブナトリウムである。あるクラスのＣｏｘ−２阻害剤のプロドラッグは米国特許第５，９３２，５９８号（参照によって組み込まれる）に記載されている。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤は、例えば、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤メロキシカム（ＣＡＳ登録番号７１１２５−３８−７）、或いは薬学的に許容されるその塩又はプロドラッグであってよい。
本発明の別の実施形態では、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤ＲＳ５７０６７、すなわち６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン（ＣＡＳ登録番号１７９３８２−９１−３）、或いは薬学的に許容されるその塩又はプロドラッグであってよい。
でよい。
本明細書で用いられる場合、単独の又は「ハロアルキル」や「アルキルスルホニル」などの他の用語内の「アルキル」の用語は、１個〜約２０個の炭素原子を有する線状又は分枝状のラジカルを包含する。低級アルキルラジカルは、１個〜約１０個の炭素原子を有する。炭素原子数は、例えば「Ｃ１〜Ｃ５」と表すこともできる。低級アルキルラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチルなどが含まれる。
用語「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む限りにおいて、線状又は分枝状の不飽和非環式炭化水素ラジカルを指す。アルケニルラジカルは、任意選択で、下記のものなどの基で置換されていてもよい。適切なアルケニルラジカルの例には、プロペニル、２−クロロプロピレニル、ブテン−１イル、イソブテニル、ペンテン−１イル、２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、３−ヒドロキシヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イル、オクテン−１−イルなどが含まれる。
用語「アルキニル」は、１個又は複数の三重結合を含む限りにおいて、線状又は分枝状の不飽和非環式炭化水素ラジカルを指し、そのようなラジカルは、好ましくは２個〜約６個の炭素原子、より好ましくは２個〜約３個の炭素原子を含む。アルキニルラジカルは、任意選択で、下記のものなどの基で置換されていてもよい。適切なアルキニルラジカルの例には、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、４−メトキシペンチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシル−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イル基などが含まれる。
用語「オキソ」は、単一の二重結合酸素を意味する。
用語「ヒドリド」、「−Ｈ」、又は「水素」は、単一の水素原子（Ｈ）を示す。このヒドリドラジカルは、例えば、酸素原子に結合してヒドロキシルラジカルを形成することができ、又は２個のヒドリドラジカルが炭素原子に結合してメチレン（−ＣＨ２−）ラジカルを形成することもできる。
用語「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子などのハロゲンを意味する。用語「ハロアルキル」とは、アルキル炭素原子のいずれか１個又は複数が、上記のハロで置換されたラジカルを包含する。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びポリハロアルキルラジカルを包含する。モノハロアルキルラジカルは、一例では、ラジカル内にブロモ、クロロ、又はフルオロ原子を有していてよい。ジハロアルキルラジカルは、同じハロ原子又は異なるハロラジカルの組合せを２個以上有していてよく、ポリハロアルキルラジカルは、同じハロ原子又は異なるハロラジカルの組合せを２個より多く有していてよい。
用語「ヒドロキシアルキル」は、そのいずれか１つが１つ以上のヒドロキシルラジカルで置換されていてよい１個〜約１０個の炭素原子を有する線状又は分枝状のアルキルラジカルを包含する。
用語「アルコキシ」及び「アルコキシアルキル」は、メトキシラジカルなどの、それぞれ１個〜約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する線状又は分枝状のオキシ含有ラジカルを含む。用語「アルコキシアルキル」は、アルキルラジカルに結合した２個以上のアルコキシラジカルを有する、すなわちモノアルコキシアルキル及びジアルコキシアルキルラジカルを形成しているアルキルラジカルも含む。「アルコキシ」又は「アルコキシアルキル」ラジカルは、フルオロ、クロロ、ブロモなどの１個又は複数のハロ原子でさらに置換されて、「ハロアルコキシ」又は「ハロアルコキシアルキル」ラジカルとしてもよい。「アルコキシ」ラジカルの例には、メトキシ、ブトキシ、及びトリフルオロメトキシが含まれる。
用語「アリール」は、単独で用られようが他の用語と一緒に用いられようが、１個、２個、又は３個の環を含む炭素環式芳香族系を意味し、そのような環は、ペンダント式に結合し合っていても、又は縮合していてもよい。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、ビフェニルなどの芳香族ラジカルを包含する。用語「ヘテロシクリル」は、１個又は複数の炭素原子が、Ｎ、Ｓ、Ｐ、又はＯによって置換された飽和又は不飽和の単環式又は多環式炭素環を意味する。これには、例えば下記式のような構造が含まれる：
式中、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、又はＺ３は、Ｃ、Ｓ、Ｐ、Ｏ、又はＮであり、ただし、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、又はＺ３のうちの１つは炭素以外であるが、二重結合によって別のＺ原子に結合する場合、或いは別のＯ又はＳ原子に結合する場合、それはＯ又はＳでない。さらに、任意選択の置換基は、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、又はＺ３に、それがＣである場合のみ結合するものと理解される。用語「複素環」には、ピペラジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アジリジニル、モルホリニル、ピロロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニルなどの完全に飽和した環構造も含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、不飽和複素環ラジカルを包含する。不飽和複素環ラジカルの例には、チエニル、ピリル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラニル、及びテトラゾリルが含まれる。この用語は、複素環ラジカルがアリールラジカルに縮合しているラジカルも包含する。そのような縮合二環式ラジカルの例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどが含まれる。
用語「スルホニル」は、単独で用いられようが、或いはアルキルスルホニルのように他の用語と連結されていようが、それぞれ二価のラジカル−ＳＯ２−を表す。「アルキルスルホニル」は、スルホニルラジカルに結合したアルキルラジカルを包含し、ここで、アルキルは上記で規定したものである。用語「アリールスルホニル」は、アリールラジカルで置換されたスルホニルラジカルを包含する。用語「アミノスルホニル」は、アミンラジカルで置換されて、スルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２）を形成しているスルホニルラジカルを表す。
用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、単独で用いられようが「カルボキシアルキル」のように他の用語と一緒に用いられようが、−ＣＯ２−Ｈを意味する。用語「カルボキシアルキル」は、上記で規定したようなカルボキシラジカルがアルキルラジカルに結合しているラジカルを包含する。用語「カルボニル」は、単独で用いられようが「アルキルカルボニル」のように他の用語と一緒に用いられようが、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。用語「アルキルカルボニル」は、カルボニルラジカルがアルキルラジカルで置換されたラジカルを包含する。「アルキルカルボニル」ラジカルの例は、ＣＨ３−（ＣＯ）−である。用語「アルコキシカルボニル」は、上記で規定したようなアルコキシラジカルが酸素原子を介してカルボニル（Ｃ＝Ｏ）ラジカルに結合したものを含むラジカルを意味する。そのような「アルコキシカルボニル」ラジカルの例には、（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｏ−Ｃ＝Ｏ）−及び（Ｏ＝）Ｃ−ＯＣＨ３が含まれる。用語「アミノ」は、単独で用いられようが「アミノカルボニル」のように他の用語と一緒に用いられようが、−ＮＨ２を意味する。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、ピリジルメチルやチエニルメチルなどの複素環置換アルキルラジカルを包含する。用語「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、ジフェニルエチルなどの、アリールで置換されたアルキルラジカルを包含する。用語ベンジルとフェニルメチルは、交換可能な用語である。用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどの、３個〜１０個の炭素原子を有するラジカルを包含する。用語「シクロアルケニル」は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどの、３個〜１０個の炭素原子を有する不飽和ラジカルを包含する。
用語「アルキルチオ」は、二価の硫黄原子に結合した、１個〜１０個の炭素原子の線状又は分枝状のアルキルラジカルを含むラジカルを包含する。「アルキルチオ」の例は、メチルチオ（ＣＨ３−Ｓ−）である。用語「アルキルスルフィニル」は、二価の−Ｓ（−Ｏ）−原子に結合した、１個〜１０個の炭素原子の線状又は分枝状のアルキルラジカルを含むラジカルを包含する。用語「アシル」は、単独で用いられようが「アシルアミノ」などの用語内で用いられようが、有機酸からヒドロキシルを除去した後の残基によって提供されるラジカルを意味する。
用語「シアノ」は、単独で用いられようが「シアノアルキル」のように他の用語と一緒に用いられようが、Ｃ≡Ｎを指す。用語「ニトロ」は、−ＮＯ２を意味する。
本発明の一実施形態では、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、以下に示す一般式のいずれか１つの構造を有する、置換ベンゾピラン又は置換ベンゾピラン類似体、並びに置換ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン、又はジヒドロナフタレン、さらにはそれらのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、互変異性体、塩、エステル、アミド、及びプロドラッグを包含する、クロメン／クロマン構造のクラスのものである。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得るベンゾピランには、米国特許第６，２７１，２５３号及び同第６，４９２，３９０号（その両方が参照により組み込まれる）に記載されている置換ベンゾピラン誘導体が含まれる。そのようなクラスの化合物は、下記に示す一般式により規定されるか、又はその異性体若しくは薬学的に許容される塩である：
式中、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＣＲｃＲｂ及びＮＲａから選択され；
Ｒａは、ヒドリド、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、（任意選択で置換されていてもよいフェニル）−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、アシル、及びカルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され；
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ、ヒドリド、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ニトロ、シアノ、及びシアノ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルから独立して選択され、或いはＣＲｂＲｃが３〜６員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ１は、カルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルアミノカルボニル及びＣ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ２は、ヒドリド、フェニル、チエニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ２〜Ｃ６−アルケニルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ニトロ、シアノ、及びシアノ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルから選択され、
Ｒ４は、ヒドリド、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、アリール−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、アリール−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ３−（ハロアルキル−１−Ｃ３−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、任意選択で置換されていてもよいアリール、任意選択で置換されていてもよいヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１−アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルから独立して選択される１個又は複数のラジカルであり；
Ａの環原子Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４は、炭素及び窒素から独立して選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の少なくとも２個は炭素であり；
或いはＲ４は、環Ａと一緒に、ナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニル、及びジベンゾフリルから選択されるラジカルを形成している。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る別のクラスのベンゾピラン誘導体として、下記構造を有する化合物、又はその異性体若しくは薬学的に許容される塩が挙げられる：
式中、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＣＲｃＲｂ、及びＮＲａから選択され；
Ｒａは、ヒドリド、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、（任意選択で置換されていてもよいフェニル）−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、アシル、及びカルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され；
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ、ヒドリド、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ニトロ、シアノ、及びシアノ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルから独立して選択され、或いはＣＲｃＲｂがシクロプロピル環を形成し；
Ｒ５は、カルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルアミノカルボニル、及びＣ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ６は、ヒドリド、フェニル、チエニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、及びＣ２〜Ｃ６−アルケニルから選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ニトロ、シアノ、及びシアノ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルから選択され；
Ｒ８は、ヒドリド、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、アリール−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、アリール−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、−Ｏ（ＣＦ２）２Ｏ−、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ３−（ハロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロキシアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、任意選択で置換されていてもよいアリール、任意選択で換されていてもよいヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルから独立して選択される１個又は複数のラジカルであり；
Ｄの環原子Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、及びＤ４は、炭素及び窒素から独立して選択され、ただし、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、及びＤ４の少なくとも２個は炭素であり、或いは
Ｒ８は、環Ｄと一緒に、ナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニル、及びジベンゾフリルから選択されるラジカルを形成している。
本発明を実施するのに有用な他のベンゾピランＣｏｘ−２選択的阻害剤は、米国特許第６，０３４，２５６号及び同第６，０７７，８５０号（その両方が参照により組み込まれる）に記載されている。これら化合物の一般式は下記式であり、又はその異性体若しくは薬学的に許容される塩であり、そのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、互変異性体、塩、エステル、アミド、及びプロドラッグを含む：
式中、Ｘ３は、Ｏ又はＳ又はＮＲａからなる群より選択され；
Ｒａはアルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ及びアリールからなる群より選択され；
Ｒ１０は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１１は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、及びアリールからなる群より選択され、それらはアルキルチオ、ニトロ、及びアルキルスルホニルから選択される１個又は複数のラジカルで置換されていてもよい；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、任意選択で置換されていてもよいアリール、任意選択で置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルから選択される１個又は複数のラジカルからなる群より選択され；或いは
Ｒ１２は、環Ｅと一緒にナフチルラジカルを形成している。
本発明でＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用な関連クラスの化合物は、下記構造により示されるか、又はその異性体若しくは薬学的に許容される塩である：
式中、
Ｘ４は、Ｏ又はＳ又はＮＲａから選択され；
Ｒａはアルキルであり；
Ｒ１３は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、及びアルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ１４は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、及びアリールから選択され、それらは任意選択で、アルキルチオ、ニトロ、及びアルキルスルホニルから選択される１個又は複数のラジカルで置換されていてもよい；
Ｒ１５は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、任意選択で置換されていてもよいアリール、任意選択で置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルから選択される１個又は複数のラジカルであり；
或いはＲ１５は、環Ｇと一緒にナフチルラジカルを形成している。
本発明でＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用な別の関連クラスの化合物は、下記構造により示されるか、又はその異性体若しくは薬学的に許容される塩である：
式中、
Ｘ５は、Ｏ又はＳ又はＮＲｂからなる群より選択され；
Ｒｂはアルキルであり、
Ｒ１６は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１７は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、及びアリールからなる群より選択され、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、及びアリールはそれぞれ、任意選択で、アルキルチオ、ニトロ、及びアルキルスルホニルからなる群より選択される１個又は複数のラジカルにより独立して置換されていてもよく；
Ｒ１８は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、任意選択で置換されていてもよいアリール、任意選択で置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群より選択される１個又は複数のラジカルであり、或いはＲ１８は、環Ａと一緒にナフチルラジカルを形成している。
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、上記式の化合物において、
Ｘ５が、酸素及び硫黄からなる群より選択され、
Ｒ１６が、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル、及び低級アルコキシカルボニルからなる群より選択され、
Ｒ１７が、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルからなる群より選択され、
Ｒ１８が、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル、及びフェニルからなる群より選択される１個又は複数のラジカルであり、或いは
Ｒ２が環Ａと一緒にナフチルラジカルを形成している、化合物、又はその異性体若しくは薬学的に許容される塩でもよい。
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、上記式の化合物において、
Ｘ５が、酸素及び硫黄からなる群より選択され、
Ｒ１６がカルボキシルであり、
Ｒ１７が低級ハロアルキルであり、
Ｒ１８が、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、窒素を含む６員ヘテロシクロスルホニル、任意選択で置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニル、及び低級アルキルカルボニルからなる群より選択される１個又は複数のラジカルであり、或いはＲ１８が環Ａと一緒にナフチルラジカルを形成している、化合物、又はその異性体若しくは薬学的に許容される塩でもよい。
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、上記式の化合物において、
Ｘ５が、酸素及び硫黄からなる群より選択され、
Ｒ１６が、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル、及び低級アルコキシカルボニルからなる群より選択され、
Ｒ１７が、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルからなる群より選択され、
Ｒ１８が、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル、及びフェニルからなる群より選択される１個又は複数のラジカルであり、或いはＲ２が環Ａと一緒にナフチルラジカルを形成している、化合物、又はその異性体若しくは薬学的に許容される塩でもよい。
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、上記式の化合物において、
Ｘ５が、酸素及び硫黄からなる群より選択され、
Ｒ１６が、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル、及び低級アルコキシカルボニルからなる群より選択され、
Ｒ１７が、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルからなる群より選択され、
Ｒ１８が、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、及びフェニルからなる群より選択される１個又は複数のラジカルであり、或いはＲ１５が環Ａと一緒にナフチルラジカルを形成している、化合物、又はその異性体若しくはプロドラッグでもよい。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤は、下記構造を有する化合物、又はその異性体若しくはプロドラッグでもよい：
式中、
Ｘ６は、Ｏ及びＳからなる群より選択され；
Ｒ１９は低級ハロアルキルであり；
Ｒ２０は、ヒドリド及びハロからなる群より選択され；
Ｒ２１は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、窒素を含む５員ヘテロシクロスルホニル、及び窒素を含む６員ヘテロシクロスルホニルからなる群より選択され；
Ｒ２２は、ヒドリド、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、及びアリールからなる群より選択され；
Ｒ２３は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、及びアリールからなる群よりなる群から選択される。
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、上記式の構造を有する化合物において、
Ｘ６が、Ｏ及びＳからなる群より選択され、
Ｒ１９が、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルからなる群より選択され、
Ｒ２０が、ヒドリド、クロロ、及びフルオロからなる群より選択され、
Ｒ２１が、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、及びモルホリノスルホニルからなる群より選択され、
Ｒ２２が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、及びフェニルからなる群より選択され、
Ｒ２３が、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、及びフェニルからなる群より選択される、化合物、又はその異性体若しくはプロドラッグでもよい。
例として以下のものが挙げられる：
好ましい実施形態では、クロメンＣｏｘ−２阻害剤は、（Ｓ）−６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、（２Ｓ）−６，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、（２Ｓ）−６−クロロ−８−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、（２Ｓ）−８−エチル−６−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、（２Ｓ）−６−クロロ−５，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸、及びそれらの混合物から選択される。
本発明の好ましい実施形態では、Ｃｏｘ−２阻害剤は、下記一般構造により表される三環系Ｃｏｘ−２選択的阻害剤のクラス又はそのプロドラッグから選択することができる：
式中、
Ｚ１は、部分的に不飽和の若しくは不飽和のヘテロシクリ及び部分的に不飽和の若しくは不飽和の炭素環式環からなる群より選択され、
Ｒ２４は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールからなる群より選択され、Ｒ２４は、任意選択で、置換可能な位置において、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオから選択される１個又は複数のラジカルで置換されていてもよく、
Ｒ２５は、メチル又はアミノからなる群より選択され、
Ｒ２６は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択されるラジカルからなる群より選択される。
本発明の好ましい実施形態では、上記式により表されるＣｏｘ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ（Ｂ−２１）、バルデコキシブ（Ｂ−２２）、デラコキシブ（Ｂ−２３）、ロフェコキシブ（Ｂ−２４）、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３、Ｂ−２５）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２６）、又はそれらのプロドラッグを含む化合物の群から選択される。
上記で論じたＣｏｘ−２選択的阻害剤の選択例についての追加の情報は以下の通り見ることができる：セレコキシブ（ＣＡＳ登録番号１６９５９０−４２−５、Ｃ−２７７９、ＳＣ−５８６５３、及び米国特許第５，４６６，８２３号）、デラコキシブ（ＣＡＳ登録番号１６９５９０−４１−４）、ロフェコキシブ（ＣＡＳ登録番号１６２０１１−９０−７）、化合物Ｂ−２４（米国特許第５，８４０，９２４号）、化合物Ｂ−２６（国際公開第００／２５７７９号）、及びエトリコキシブ（ＣＡＳ登録番号２０２４０９−３３−４、ＭＫ−６６３、ＳＣ−８６２１８、及び国際公開第９８／０３４８４号（それら全てが参照により組み込まれる）。
構造式
本発明のより好ましい実施形態では、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、及びエトリコキシブからなる群より選択される。
好ましい実施形態では、Ｂ−２７で示す構造を有し、三環系Ｃｏｘ−２選択的阻害剤バルデコキシブ、すなわちＢ−２２（米国特許第５，６３３，２７２号（参照により組み込まれる）を参照のこと）の治療上有効なプロドラッグであるパレコキシブ（米国特許第５，９３２，５９８号（参照により組み込まれる）を参照のこと）を、本発明のＣｏｘ−２阻害剤として有利に使用することができる。
パレコキシブの好ましい形態はパレコキシブナトリウムである。
本発明で有用な別の三環系Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、国際公開第００／２４７１９号（参照により組み込まれる）に記載されている、下記に示す式Ｂ−２８を有する化合物ＡＢＴ−９６３である。
本発明の別の実施形態では、Ｃｏｘ−２阻害剤は、下記一般構造により表されるフェニル酢酸誘導体Ｃｏｘ−２選択的阻害剤のクラスから選択することができる：
式中、
Ｒ２７は、メチル、エチル、又はプロピルであり、
Ｒ２８は、クロロ又はフルオロであり、
Ｒ２９は、水素、フルオロ、又はメチルであり、
Ｒ３０は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、又はヒドロキシルであり、
Ｒ３１は、水素、フルオロ、又はメチルであり、
Ｒ３２は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、又はエチルであり、
ただし、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、及びＲ３１は、Ｒ２７がエチルでありＲ３０がＨである場合には、すべてがフルオロにはならない。
国際公開第９９／１１６０５号に記載されている例示のフェニル酢酸誘導体Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、
Ｒ２７がエチルであり、
Ｒ２８及びＲ３０がクロロであり、
Ｒ２９及びＲ３１が水素であり、
Ｒ３２がメチルである、
上記式で示される構造を有する化合物である。
別のフェニル酢酸誘導体Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、
Ｒ２７がプロピルであり、
Ｒ２８及びＲ３０がクロロであり、
Ｒ２９及びＲ３１がメチルであり、
Ｒ３２がエチルである、
上記式で示される構造を有する化合物である。
国際公開第０２／２００９０号に開示されている別のフェニル酢酸誘導体Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、
Ｒ２７がメチルであり、
Ｒ２８がフルオロであり、
Ｒ３２がクロロであり、
Ｒ２９、Ｒ３０、及びＲ３１が水素である、
上記式で示される構造を有する、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブとも称される、ＣＡＳ登録番号２２０９９１−２０−８）と称される化合物である。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る、上記式で示される構造と類似の構造を有する化合物は、米国特許第６，４５１，８５８号、同第６，３１０，０９９号、同第６，２９１，５２３号、及び同第５，９５８，９７８号（参照により全てが組み込まれる）に記載されている。
本発明で使用することのできる他のＣｏｘ−２選択的阻害剤は、Ｊ基が炭素環又は複素環である下記に示す一般構造を有する。好ましい実施形態は、下記構造を有する：
式中、
Ｘ７はＯであり、Ｊは１−フェニルであり、Ｒ３３は２−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ３４は４−ＮＯ２であり、Ｒ３５基はなしであり（ニメスリド）、又は
Ｘ７はＯであり、Ｊは１−オキソ−インデン−５−イルであり、Ｒ３３は２−Ｆであり、Ｒ３４は４−Ｆであり、Ｒ３５は６−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり（フロスリド）、又は
Ｘ７はＯであり、Ｊはシクロヘキシルであり、Ｒ３３は２−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ３４は５−ＮＯ２であり、Ｒ３５基はなしであり（ＮＳ−３９８）、又は
Ｘ７はＳであり、Ｊは１−オキソ−インデン−５−イルであり、Ｒ３３は２−Ｆであり、Ｒ３４は４−Ｆであり、Ｒ３５は６−Ｎ−ＳＯ２ＣＨ３.Ｎａ＋であり（Ｌ−７４５３３７）、又は
Ｘ７はＳであり、Ｊはチオフェン−２−イルであり、Ｒ３３は４−Ｆであり、Ｒ３４基はなしであり、Ｒ３５は５−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり（ＲＷＪ−６３５５６）、又は
Ｘ７はＯであり、Ｊは２−オキソ−５（Ｒ）−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フラン−（５Ｈ）−３−イルであり、Ｒ３３は３−Ｆであり、Ｒ３４は４−Ｆであり、Ｒ３５は４−（ｐ−ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である（Ｌ−７８４５１２）。
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤ＮＳ−３９８は、下記の式Ｂ−２９で示す構造を有するＮ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド（ＣＡＳ登録番号１２３６５３−１１−２）としても知られており、例えば、Yoshimi, N. et al., in Japanese J. Cancer Res., 90(4):406-412 (1999)に記載されている。
イヌの炎症モデルにおけるＣｏｘ−２選択的阻害剤ＲＷＪ６３５５６の抗炎症活性の評価が、J Pharmacol Exp Ther 282, 1094-1101 (1997)に記載されている。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る材料として、米国特許第６，１８０，６５１号（参照により組み込まれる）に記載されているジアリールメチリデンフラン誘導体が挙げられる。このようなジアリールメチリデンフラン誘導体は、下記に示す一般式を有するか、又はその異性体若しくはプロドラッグである：
式中、
環Ｔ及びＭは、独立して、フェニルラジカル、ナフチルラジカル、５〜６員を含みかつ１〜４個のヘテロ原子を有する複素環から派生するラジカル、又は３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から派生するラジカルであり、
置換基Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１又はＬ２の少なくとも１個は、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ基（ここで、ｎは、０、１、又は２に等しい整数であり、Ｒは、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルラジカル、１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキルラジカルである）、又はＳＯ２ＮＨ２基であり、かつパラ位に位置し、他のものは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルラジカル、トリフルオロメチルラジカル、又は１〜６個の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキルラジカルであり、或いはＱ１とＱ２又はＬ１とＬ２は、メチレンジオキシ基であり、
Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、及びＲ３９は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルラジカル、１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキルラジカル、又は、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル及びピリジルからなる群より選択される芳香族ラジカルであり、或いは
Ｒ３６、Ｒ３７、又はＲ３８、Ｒ３９は、酸素原子であり、或いは
Ｒ３６、Ｒ３７、又はＲ３８、Ｒ３９は、これらの結合相手である炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成している。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る特定のジアリールメチリデンフラン誘導体として、例えば、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド、及び（Ｅ）−４−［（４−メチルフェニル）（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミドが挙げられる。
本発明で有用な他のＣｏｘ−２選択的阻害剤として、ダルブフェロン（ファイザー）、ＣＳ−５０２（三共）、ＬＡＳ３４４７５（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｆａｒｍａ）、ＬＡＳ３４５５５（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｆａｒｍａ）、Ｓ−３３５１６（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＳＤ８３８１（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、米国特許第６，０３４，２５６号に記載）、ＢＭＳ−３４７０７０（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、米国特許第６，１８０，６５１号に記載されている）、ＭＫ−９６６（Ｍｅｒｃｋ）、Ｌ−７８３００３（Ｍｅｒｃｋ）、Ｔ−６１４（富山化学工業）、Ｄ−１３６７（Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、Ｌ−７４８７３１（Ｍｅｒｃｋ）、ＣＴ３（Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＣＧＰ−２８２３８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＦ−３８９（Ｂｉｏｆｏｒ／Ｓｃｈｅｒｅｒ）、ＧＲ−２５３０３５（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−桂皮酸（Ｇｌａｘｏ ＷｅｌＩｃｏｍｅ）、及びＳ−２４７４（シオノギ）が挙げられる。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として機能し得る化合物として、米国特許第６，３９５，７２４号（参照により組み込まれる）に記載されているような、１個又は複数のリンカーに共有結合した２〜１０個のリガンドを含む多重結合化合物が挙げられる。
米国特許第６，０７７，８６８号（参照により組み込まれる）に記載されている共役リノール酸は、本発明においてＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用である。
本発明でＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る化合物として、米国特許第５，９９４，３８１号及び同第６，３６２，２０９号（その両方が参照により組み込まれる）に記載されている複素環式芳香族オキサゾール化合物が挙げられる。そのような複素環式芳香族オキサゾール化合物は、下記に示す式を有するもの、及び薬学的に許容されるその塩である：
式中、
Ｚ２は酸素原子であり、
Ｒ４０及びＲ４１の一方は式
の基であり、
式中、
Ｒ４３は、低級アルキル、アミノ、又は低級アルキルアミノであり、
Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、及びＲ４７は、同じ又は異なるものであり、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、又はアミノであり、ただし、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、及びＲ４７の少なくとも１個は水素原子でなく、他のものは、任意選択で置換されていてもよいシクロアルキル、任意選択で置換されていてもよい複素環基、又は任意選択で置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ３０は、低級アルキル又はハロゲン化低級アルキルである。
本発明の方法及び組成物において有用であるＣｏｘ−２選択的阻害剤として、米国特許第６，０８０，８７６号及び同第６，１３３，２９２号（その両方が参照により組み込まれる）に記載される、下記式により表される化合物が挙げられる：
式中、
Ｚ３は、線状又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル、線状又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、非置換、一、二、若しくは三置換のフェニル又はナフチルからなる群より選択され、置換基は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル、及びＣＯ２Ｈからなる群より選択され、
Ｒ４８は、ＮＨ２及びＣＨ３からなる群より選択され、
Ｒ４９は、非置換又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５０は、非置換又は１個、２個、若しくは３個のフルオロ原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、
ただし、Ｒ４９とＲ５０は同じではない。
米国特許第６，５９６，７３６号、同第６，３６９，２７５号、同第６，１２７，５４５号、同第６，１３０，３３４号、同第６，２０４，３８７号、同第６，０７１，９３６号、同第６，００１，８４３号、及び同第６，０４０，４５０号（全て参照により組み込まれる）に記載されかつ本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得るピリジンは、下記式により示される一般式を有する：
式中、
Ｒ５１は、ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、及びＮＨＣＨ３からなる群より選択され、
Ｚ４は、一、二、若しくは三置換されたフェニル又はピリジニル（又はこれらのＮオキシド）であり、置換基は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｎ３、−ＣＯ２Ｒ５３、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｒ５４）（Ｒ５５）−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２−Ｒ５６、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシからなる群より選択され、
Ｒ５２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｎ３、−ＣＯ２Ｒ５７、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｒ５８）（Ｒ５９）−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２−Ｒ６０、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＲ６１Ｒ６２、及びＮＨＣＯＲ６３からなる群より選択され、
Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、及びＲ６３はそれぞれ、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択され；
或いは、Ｒ５４とＲ５５、Ｒ５８とＲ５９、又はＲ６１とＲ６２が、これらの結合相手である原子と一緒に、３、４、５、６、又は７原子の飽和単環式環を形成している。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る材料として、米国特許第６，３４０，６９４号（参照により組み込まれる）に記載されているジアリールベンゾピラン誘導体が挙げられる。このようなジアリールベンゾピラン誘導体は、下記一般式を有する：
式中、
Ｘ８は、酸素原子又は硫黄原子であり、
互いに同一又は異なるＲ６４及びＲ６５は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、ニトリル基、又はカルボキシル基であり、
Ｒ６６は、式Ｓ（Ｏ）ｎＲ６８の基（式中、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒ６８は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル基である）、又は式ＮＲ６９Ｒ７０の基（式中、互いに同一又は異なるＲ６９及びＲ７０は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１〜Ｃ６低級アルキル基である）であり、
Ｒ６７は、オキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、フラニル、チエニル、ナフチル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピラゾリル、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル基置換ピラゾリル、インダニル、ピラジニル、或いは下記構造：
により表される置換された基であり、
式中、互いに同一又は異なるＲ７１からＲ７５は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、式Ｓ（Ｏ）ｎＲ６８の基、式ＮＲ６９Ｒ７０の基、トリフルオロメトキシ基、ニトリル基カルボキシル基、アセチル基、又はホルミル基であり、ここで、ｎ、Ｒ６８、Ｒ６９、及びＲ７０は、上記Ｒ６６について規定されたものと同じ意味であり；及び
Ｒ７６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、又はアセチル基である。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る材料として、米国特許第６，３７６，５１９号（参照によって組み込まれる）に記載されている１−（４−スルファミルアリール）−３−置換−５−アリール−２−ピラゾリンが挙げられる。このような１−（４−スルファミルアリール）−３−置換−５−アリール−２−ピラゾリンは、下記式を有する：
式中、
Ｘ９は、Ｃ１〜Ｃ６トリハロメチル（好ましくはトリフルオロメチル）；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；及び任意選択で置換又は二置換されていてよい下記式のフェニル基：
［式中、Ｒ７７及びＲ７８は、水素、ハロゲン、好ましくは塩素、フッ素、及び臭素；ヒドロキシル；ニトロ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルコキシ；カルボキシ；Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキル、好ましくはトリハロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチル；及びシアノからなる群より独立して選択される。］
からなる群より選択され、
Ｚ５は、置換及び非置換のアリールからなる群より選択される。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用な化合物として、米国特許第６，１５３，７８７号（参照により組み込まれる）に記載されている複素環が挙げられる。このような複素環は、下記一般式を有する：
式中、
Ｒ７９は、一、二、若しくは三置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、非置換又は一、二、若しくは三置換された線状又は分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換又は一、二、若しくは三置換された線状又は分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルキニル、非置換又は一、二、若しくは三置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、或いは非置換又は一、二、若しくは三置換されたＣ５〜Ｃ１２シクロアルキニルであり、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択されるハロ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、＝Ｏ、ジオキソラン、ＣＮからなる群より選択され、
Ｒ８０は、ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、及びＮＨＣＨ３からなる群より選択され、
Ｒ８１及びＲ８２は、水素及びＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群より独立して選択され、或いは、Ｒ８１及びＲ８２は、これらの結合相手である炭素と一緒に、３、４、５、６、又は７原子の飽和単環式炭素環を形成している。
別の例は下記構造である：
式中、Ｘ１０は、フルオロ又はクロロである。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る材料として、米国特許第６，０４６，２１７号（参照により組み込まれる）に記載されている２，３，５−三置換ピリジンが挙げられる。このようなピリジンは、下記一般式を有するか、又は薬学的に許容されるその塩である。
式中、
Ｘ１１は、Ｏ、Ｓ、及び結合からなる群より選択され、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ８３は、ＣＨ３、ＮＨ２、及びＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３からなる群より選択され、
Ｒ８４は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｎ３、−ＣＯ２Ｒ９２、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｒ９３）（Ｒ９４）−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２−Ｒ９５、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＲ９６Ｒ９７、及びＮＨＣＯＲ９８からなる群より選択され、
Ｒ８５〜Ｒ８９は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択され、
或いは、Ｒ８５とＲ８９、又はＲ８９とＲ９０は、これらの結合相手である原子と一緒に、３、４、５、６、又は７原子の炭素環を形成しており、或いはＲ８５とＲ８７は一緒に結合をなしている。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用な化合物として、米国特許第６，３２９，４２１号（参照により組み込まれる）に記載されているジアリール二環式複素環が挙げられる。このようなジアリール二環式複素環は、下記一般式を有するか、又は薬学的に許容されるその塩である：
式中、
−Ａ５＝Ａ６−Ａ７＝Ａ８−は、
（ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
（ｂ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、
（ｃ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２
（ｄ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、
（ｅ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
（ｆ）−Ｃ（Ｒ１０５）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１０５）２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ１０５）２−、−Ｃ（Ｒ１０５）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｇ）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
（ｈ）−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、
（ｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｊ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｋ）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｌ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｍ）−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｎ）−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｏ）−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｐ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、
（ｑ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、及び
（ｒ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ−
からなる群より選択され；
Ｒ９９は、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣＯＣＦ３、Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨ、及びＰ（Ｏ）（ＣＨ３）ＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ１００は、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｂ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（ｃ）一置換若しくは二置換されたフェニル又はナフチルであって、置換基が、
（１）水素、
（２）ハロ（Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉを含む）、
（３）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、
（５）ＣＮ、
（６）ＣＦ３、
（７）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）Ｎ３、
（９）−ＣＯ２Ｈ、
（１０）−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−ＯＨ、
（１２）−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び
（１３）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２−Ｒ１０６
からなる群より選択されるもの、
（ｄ）ヘテロアリールが５原子の単環式芳香環であり、前記環がＳ、Ｏ、又はＮである１個のヘテロ原子を有し、任意選択で１、２、又は３個の追加のＮ原子を有していてもよい、一置換又は二置換されたヘテロアリール；或いは、ヘテロアリールが６原子の単環式環であり、前記環がＮである１個のヘテロ原子を有し、任意選択で１、２、３、又は４個の追加のＮ原子を有していてもよい、一置換又は二置換されたヘテロアリール；であって、前記置換基が、
（１）水素、
（２）フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含むハロ、
（３）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ３、
（８）Ｎ３、
（９）−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−ＯＨ、及び
（１０）−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル
からなる群より選択されるもの、
（ｅ）（ｄ）のベンゾ縮合類似体を含むベンゾへテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ１０１及びＲ１０２は、−Ａ５＝Ａ６−Ａ７＝Ａ８−の任意の位置にある置換基であって、
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ３、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｅ）−Ｑ３（Ｑ３は、Ｑ４、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）ＯＨである）、
（ｆ）−Ｏ−Ｑ４、
（ｇ）−Ｓ−Ｑ４、及び
（ｈ）任意選択で置換されていてもよく、置換基はアルキル鎖上にあり、置換基はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｑ３は、Ｑ４、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）ＯＨであり、Ｑ４は、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、テトラゾリル−５−イル、又はＣ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、
（１）−Ｃ１〜Ｃ５アルキル−Ｑ３、
（２）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル−Ｑ３、
（３）−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル−Ｑ３、
（４）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−Ｑ３、
（５）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル−Ｑ３、
（６）−Ｃ１〜Ｃ５アルキル−Ｏ−Ｑ４、
（７）−Ｃ１〜Ｃ５アルキル−Ｓ−Ｑ４、
からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０３、Ｒ１０４、及びＲ１０５は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；或いはＲ１０３とＲ１０４は、これらの結合相手である炭素と一緒に、３、４、５、６、又は７原子の飽和単環式炭素環を形成し、或いは同じ炭素上の２つのＲ１０５基が、３、４、５、６、又は７原子の飽和単環式炭素環を形成しており；
Ｒ１０６は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はアリールであり；
Ｘ７は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０７、ＣＯ、Ｃ（Ｒ１０７）２、Ｃ（Ｒ１０７）（ＯＨ）、−Ｃ（Ｒ１０７）＝Ｃ（Ｒ１０７）−、−Ｃ（Ｒ１０７）＝Ｎ−、又はＮ＝Ｃ（Ｒ１０７）−である。
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用し得る化合物として、米国特許第６，２３９，１３７号（参照により組み込まれる）に記載されている５−アミノ又は置換アミノ１，２，３−トリアゾール化合物の塩が挙げられる。この塩は、下記式の化合物のクラスのものである：
式中、
Ｒ１０８は、
であり、
ｐは０〜２であり、ｍは０〜４であり、ｎは０〜５であり、
Ｘ１３は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨＣＮ、ＣＨ２、又はＣ＝ＮＲ１１３（ここで、Ｒ１１３は、水素、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、又はシアノである）であり、
Ｒ１１１及びＲ１１２は、独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルボアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、又はトリフルオロメチルスルホニルであり、
Ｒ１０９は、アミノ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、又はグアニジノであり、
Ｒ１１０は、カルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノ、又はＮ−ヒドロキシカルバモイルであり、
ここで、低級アルキル、低級アルキルを含む、低級アルコキシ及び低級アルカノイル基は、１〜３個の炭素原子を含む。
米国特許第６，１３６，８３１号（参照により組み込まれる）に記載されているものなどのピラゾール誘導体は、本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る。このようなピラゾール誘導体は、下記式を有するか、又は薬学的に許容されるその塩である。
式中、
Ｒ１１４は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ１１５及びＲ１１６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、又は低級アルカノイルオキシであり、
Ｒ１１７は、低級ハロアルキル又は低級アルキルであり、
Ｘ１４は、硫黄、酸素、又はＮＨであり、
Ｚ６は、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、又はスルファモイルである。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る材料として、米国特許第６，２９７，２８２号（参照により組み込まれる）に記載されているベンゾスルホンアミドの置換誘導体が挙げられる。このようなベンゾスルホンアミド誘導体は、下記式を有するもの、及び薬学的に許容されるその塩である。
式中、
Ｘ１５は、酸素、硫黄、又はＮＨを表し、
Ｒ１１８は、任意選択で不飽和でもよいアルキル又はアルキルオキシアルキル基［任意選択で、ハロゲン、アルコキシ、オキソ又はシアノによって一置換、多置換、若しくは混合置換されていてもよい］；或いは、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基［任意選択でハロゲン、アルキル、ＣＦ３、シアノ又はアルコキシによって一置換、多置換、若しくは混合置換されていてもよい］であり、
Ｒ１１９及びＲ１２０は、互いに独立して、水素；任意選択で多フッ素化（polyfluorised）されていてもよいアルキル基；アラルキル、アリール若しくはヘテロアリール基；又は基（ＣＨ２）ｎ−Ｘ１６を表し、或いは
Ｒ１１９及びＲ１２０は、Ｎ原子と一緒に、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和の、１個又は複数のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、又はＳを有する３〜７員複素環［任意選択で、オキソ、アルキル、アルキルアリール、若しくはアリール基、又は基（ＣＨ２）ｎ−Ｘ１６で置換されていてもよい］を表し、
Ｘ１６は、ハロゲン、ＮＯ２、−ＯＲ１２１、−ＣＯＲ１２１、−ＣＯ２Ｒ１２１、−ＯＣＯ２Ｒ１２１、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２１ＯＲ１２２、−ＣＯＮＲ１２１Ｒ１２２、−ＳＲ１２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２１、−ＮＲ１２１Ｒ１２２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１２１を表し、
ｎは、０〜６の整数を表し、
Ｒ１２３は、１〜１０個のＣ原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル基、シクロアルキル基、アルキルカルボキシル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル基［それらは、任意選択で、ハロゲン又はアルコキシによって一置換、多置換、若しくは混合置換されていてもよい］を表し、
Ｒ１２４は、ハロゲン；ヒドロキシル；１〜６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝状のアルキル、アルコキシ、アシルオキシ又はアルキルオキシカルボニル基［それらは、任意選択で、ハロゲン、ＮＯ２、−ＯＲ１２１、−ＣＯＲ１２１、−ＣＯ２Ｒ１２１、−ＯＣＯ２Ｒ１２１、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２１ＯＲ１２２、−ＣＯＮＲ１２１Ｒ１２２、−ＳＲ１２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２１、−ＮＲ１２１Ｒ１２２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１２１によって一置換若しくは多置換されていてもよい］；或いはポリフルオロアルキル基を表し、
Ｒ１２１及びＲ１２２は、互いに独立して、水素、アルキル、アラルキル、又はアリールを表し、
ｍは、０〜２の整数を表す。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用な化合物として、米国特許第５，４７４，９９５号及び同第６，２３９，１７３号（その両方が参照により組み込まれる）に記載されているフェニル複素環が挙げられる。このようなフェニル複素環化合物は、下記式を有するか、又は薬学的に許容されるその塩である：
式中、
ｂ側が二重結合であり、かつａ及びｃ側が単結合であるとき、Ｘ１７−Ｙ１−Ｚ７−は、
（ａ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、
（ｃ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｄ）−ＣＲ１２９（Ｒ１２９’）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ１２９（Ｒ１２９’）−、
（ｆ）−ＣＨ２−ＮＲ１２７−ＣＨ２−、
（ｇ）−ＣＲ１２９（Ｒ１２９’）−ＮＲ１２７−Ｃ（Ｏ）−、
（ｈ）−ＣＲ１２８＝ＣＲ１２８’−Ｓ−
（ｉ）−Ｓ−ＣＲ１２８＝ＣＲ１２８’−、
（ｊ）−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｋ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、
（ｌ）−Ｎ＝ＣＲ１２８−Ｏ−、
（ｍ）−Ｏ−ＣＲ１２８＝Ｎ−、
（ｎ）−Ｎ＝ＣＲ１２８−ＮＨ−、
（ｏ）−Ｎ＝ＣＲ１２８−Ｓ−、及び
（ｐ）−Ｓ−ＣＲ１２８＝Ｎ−、
（ｑ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２７−ＣＲ１２９（Ｒ１２９’）−、
（ｒ）Ｒ１２２が−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３でないという条件で−Ｒ１２７Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、
（ｓ）Ｒ１２５が−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３でないという条件で−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ１２７−
からなる群より選択され、
ａ及びｃ側が二重結合であり、かつｂ側が単結合であるとき、Ｘ１７−Ｙ１−Ｚ７−は、
（ａ）＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝、及び
（ｂ）＝ＣＨ−ＮＲ１２７−ＣＨ＝、
（ｃ）＝Ｎ−Ｓ−ＣＨ＝、
（ｄ）＝ＣＨ−Ｓ−Ｎ＝、
（ｅ）＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ＝、
（ｆ）＝ＣＨ−Ｏ−Ｎ＝、
（ｇ）＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝、
（ｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝
からなる群より選択され；
Ｒ１２５は、
（ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
（ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
（ｃ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３、
（ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、
（ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨ、及び
（ｈ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＮＨ２；
からなる群より選択され；
Ｒ１２６は、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｂ）Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、及びＣ７シクロアルキル、
（ｃ）一、二、若しくは三置換されたフェニル又はナフチルであって、置換基が、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、
（５）ＣＮ、
（６）ＣＦ３、
（７）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）Ｎ３、
（９）−ＣＯ２Ｈ、
（１０）−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｒ１２９）（Ｒ１３０）−ＯＨ、
（１２）−Ｃ（Ｒ１２９）（Ｒ１３０）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び
（１３）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２−Ｒ１２９
からなる群より選択されるもの、
（ｄ）ヘテロアリールが５原子の単環式芳香環であり、前記環が、Ｓ、Ｏ、又はＮである１個のヘテロ原子を有し、任意選択で１、２、又は３個の追加のＮ原子を有していてもよい、一、二、若しくは三置換されたヘテロアリール；或いは、ヘテロアリールが６原子の単環式環であり、前記環がＮである１個のヘテロ原子を有し、任意選択で１、２、３、又は４個の追加のＮ原子を有していてもよい、一、二、若しくは三置換されたヘテロアリール；であって、置換基が、
（１）水素、
（２）フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含むハロ、
（３）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ３、
（８）Ｎ３、
（９）−Ｃ（Ｒ１２９）（Ｒ１３０）−ＯＨ、及び
（１０）−Ｃ（Ｒ１２９）（Ｒ１３０）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル
からなる群より選択されるもの、
（ｅ）（ｄ）のベンゾ縮合類似体を含むベンゾヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ１２７は、
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ３、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｅ）ヒドロキシルＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｇ）任意選択で置換されていてもよく、置換基はアルキル上にあり、置換基はＣ１〜Ｃ３アルキルである、
（１）−Ｃ１〜Ｃ５アルキル−Ｑ５、
（２）−Ｃ１〜Ｃ５アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｑ５、
（３）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｑ５、
（４）−Ｃ１〜Ｃ５アルキル−Ｏ−Ｑ５、又は
（５）−Ｃ１〜Ｃ５アルキル−Ｓ−Ｑ５、
（ｈ）−Ｑ５
からなる群より選択され；
Ｒ１２８及びＲ１２８’は、
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ３、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｅ）−Ｑ５、
（ｆ）−Ｏ−Ｑ５；
（ｇ）−Ｓ−Ｑ５、及び
（ｈ）任意選択で置換されていてもよく、置換基はアルキル上にあり、置換基はＣ１〜Ｃ３アルキルである、
（１）−Ｃ１〜Ｃ５アルキル−Ｑ５、
（２）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル−Ｑ５、
（３）−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル−Ｑ５、
（４）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｑ５、
（５）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｑ５、
（６）−Ｃ１〜Ｃ５アルキル−Ｏ−Ｑ５、
（７）−Ｃ１〜Ｃ５アルキル−Ｓ−Ｑ５
からなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１２９、Ｒ１２９’、Ｒ１３０、Ｒ１３１、及びＲ１３２は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル
からなる群よりそれぞれ独立して選択され；
或いは、Ｒ１２９とＲ１３０、又はＲ１３１とＲ１３２は、これらの結合相手である炭素と一緒に、３、４、５、６、又は７原子の飽和単環式炭素環を形成しており；
Ｑ５は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、テトラゾリル−５−イル、Ｃ（Ｒ１３１）（Ｒ１３２）（ＯＨ）、又はＣ（Ｒ１３１）（Ｒ１３２）（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり；
ただし、Ｘ−Ｙ−Ｚが−Ｓ−ＣＲ１２８＝ＣＲ１２８’であるとき、Ｒ１２８及びＲ１２８’は、ＣＦ３以外のものである。
米国特許第６，２３９，１７３号に開示されている例示のフェニル複素環は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２Ｈ）−フラノンである。
米国特許第６，３０３，６２８号（参照により組み込まれる）に記載されているものなどの二環式カルボニルインドール化合物は、本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用である。このような二環式カルボニルインドール化合物は、下記式を有するか、又は薬学的に許容されるその塩である：
式中、
Ａ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、又は−ＮＲ１３３−であり、
Ｚ８は、Ｃ（＝Ｌ３）Ｒ１３４、又はＳＯ２Ｒ１３５であり、
Ｚ９は、ＣＨ、又はＮであり、
Ｚ１０及びＹ２は、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ、及びＮ−Ｒ１３３から独立して選択され、
ｍは、１、２、又は３であり、
ｑ及びｒは、独立して、０、１、又は２であり、
Ｘ１８は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、及びシアノから独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｌ３は、酸素又は硫黄であり、
Ｒ１３３は、水素、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１３４は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ）、−ＮＲ１３６Ｒ１３７、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル−Ｏ−、又はフェニル−Ｏ−［前記フェニルは、任意選択で、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びニトロから独立して選択される１個〜５個の置換基で置換されていてよい］であり、
Ｒ１３５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はハロ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１３６及びＲ１３７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、及びハロ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る材料として、米国特許第６，３１０，０７９号（参照により組み込まれる）に記載されているベンゾイミダゾール化合物が挙げられる。このようなベンゾイミダゾール化合物は、下記式を有するか、又は薬学的に許容されるその塩である：
式中、
Ａ１０は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個のヘテロ原子を有し、前記へテロ原子に加えて任意選択で１個〜３個のＮ原子を含んでいてもよい５員単環式芳香環；又は１個のＮ原子を有し、前記Ｎ原子に加えて任意選択で１個〜４個のＮ原子を含んでいてもよい６員単環式芳香環；から選択されるヘテロアリール；であり、前記ヘテロアリールは、ヘテロアリール環の炭素原子を介してベンゾイミダゾールの窒素原子に結合しており、
Ｘ２０は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、［Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１〜Ｃ４アルキル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｎ−［（ハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、［Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）チオ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホニル、アミノスルホニル、［Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニル、及び［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニルから独立して選択され、
Ｘ２１は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、［Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１〜Ｃ４アルキル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｎ−［（ハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）ヒドロキシ、カルバモイル、［Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、Ｎ−カルバモイルアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）チオ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホニル、アミノスルホニル、［Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニル、及び［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニルから独立して選択され、
Ｒ１３８は、水素；直鎖状又は分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル［任意選択で１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される］；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル［任意選択で１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される］；Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル［任意選択で１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される］；フェニル［任意選択で１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、［Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１〜Ｃ４アルキル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｎ−［Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル）］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｎ−［（ハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、［Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）チオ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホニル、アミノスルホニル、［Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニル、及び［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニルから独立して選択される］；並びにＯ、Ｓ、及びＮから選択される１個のヘテロ原子を有し、任意選択で前記へテロ原子に加えて１個〜３個のＮ原子を含んでいてもよい５員単環式芳香環、又は１個のＮ原子を有し、任意選択で前記Ｎ原子に加えて１個〜４個のＮ原子を含んでいてもよい６員単環式芳香環から選択されるヘテロアリール［それらは、任意選択でＸ２０から選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい］；から選択され、
Ｒ１３９及びＲ１４０は、水素；ハロ；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；フェニル［任意選択で１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される］から独立して選択され、
或いはＲ１３８とＲ１３９は、これらの結合相手である炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル環を形成することができ、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４である。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として使用することのできる化合物として、米国特許第６，３００，３６３号（参照により組み込まれる）に記載されているインドール化合物が挙げられる。このようなインドール化合物は、下記式を有するもの、及び薬学的に許容されるその塩である：
式中、
Ｌ４は、酸素又は硫黄であり、
Ｙ３は、直接結合又はＣ１〜Ｃ４アルキリデンであり、
Ｑ６は、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル［アルキルは、任意選択で、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される最高で３個の置換基で置換されていてもよい］、
（ｂ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル［任意選択で、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される最高で３個の置換基で置換されていてもよい］、
（ｃ）フェニル又はナフチル［任意選択で、
（ｃ−１）ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１４３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＲ１４３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、及び−Ｏ−Ｙ−フェニル（フェニルは、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシル、ＯＲ１４３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、及びＣＮから独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよい）
から独立して選択される最高で４個までの置換基で置換されていてもよい］、
（ｄ）Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個のヘテロ原子を有し、任意選択で前記へテロ原子に加えて最高で３個のＮ原子を含んでいてもよい、５原子の単環式芳香族基［任意選択で、
（ｄ−１）ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１４３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＲ１４３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、フェニル、及び一、二、又は三置換されたフェニル（置換基は、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＳＲ１４３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＮＨＳＯ２Ｒ１４３から独立して選択される）
から独立して選択される最高で３個までの置換基で置換されていてよい］、
（ｅ）Ｎである１個のヘテロ原子を有し、任意選択で前記へテロ原子に加えて最高で３個の原子を含んでいてもよく、上記群（ｄ−１）から独立して選択される最高で３個までの置換基で置換された、６原子の単環式芳香族基
であり、
Ｒ１４１は、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキル［任意選択で、ヒドロキシル、ＯＲ１４３、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から独立して選択される置換基で置換されていてもよい］であり、
Ｒ１４２は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
（ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４５
であり、
Ｒ１４５は、
（ｃ−１）Ｃ１〜Ｃ２２アルキル又はＣ２〜Ｃ２２アルケニル［任意選択で、
（ｃ−１−１）ハロ、ヒドロキシル、ＯＲ１４３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、ニトロ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１４３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４３、チエニル、ナフチル、及び次式の基
から独立して選択される最高で４個の置換基で置換されていてもよい］、
（ｃ−２）Ｃ１〜Ｃ２２アルキル又はＣ２〜Ｃ２２アルケニル［任意選択で、５個〜４５個のハロゲン原子で置換されていてもよい］、
（ｃ−３）−Ｙ５−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＹ５−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル［任意選択で、
（ｃ−３−１）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、ＯＲ１４３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２
から独立して選択される最高で３個の置換基で置換されていてもよい］、
（ｃ−４）フェニル又はナフチル［任意選択で、
（ｃ−４−１）ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ＣＮ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４３、及びフェニル（フェニルは、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びＣＯＮＨ２から独立して選択される最高で３個の置換基で置換されていてもよい）
から独立して選択される最高で７個（好ましくは最高で７個）の置換基で置換されていてもよい］、
（ｃ−５）上記（ｄ）及び（ｅ）で規定した単環式芳香族基［任意選択で、
（ｃ−５−１）ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＣＯ２Ｈ及びＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｙ−フェニル（フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及びＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から独立して選択される最高で３個の置換基で置換されていてもよい）
から独立して選択される最高で３個の置換基で置換されていてもよい］、
（ｃ−６）次式の基
から選択され、
Ｘ２２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１４３、ニトロ、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルＯＲ１４３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、又はＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり、
Ｒ１４３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｍは、０、１、又は２であり、ｎは、０、１、２、又は３であり、ｐは、１、２、３、４、又は５であり、ｑは、２又は３であり、
Ｚ１１は、酸素、硫黄、又はＮＲ１４４であり、
Ｒ１４４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又は−Ｙ５−フェニル［フェニルは、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、及びニトロから独立して選択される最高で２個の置換基で置換されていてもよい］であり、
ただし、式−Ｙ５−Ｑの基は、
Ｘ２２が水素であり、
Ｌ４が酸素であり、
Ｒ１４１が水素であり、
Ｒ１４２がアセチルであるとき、メチル又はエチルでない。
米国特許第６，０７７，８６９号（参照により組み込まれる）に記載されているアリールフェニルヒドラジドは、本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る。このようなアリールフェニルヒドラジドは、下記式を有するか、又は薬学的に許容されるその塩である：
式中、
Ｘ２３及びＹ６は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、及びメチルスルホニルから選択される。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る材料として、米国特許第６，１４０，５１５号（参照により組み込まれる）に記載されている２−アリールオキシ，４−アリールフラン−２−オンが挙げられる。このような２−アリールオキシ，４−アリールフラン−２−オンは、下記式を有するか、又は薬学的に許容されるその塩である：
式中、
Ｒ１４６は、ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より選択され、
Ｒ１４７は、ＯＲ１５０、一置換又は二置換されたフェニル又はピリジルからなる群より選択され、置換基は、メチル、クロロ、及びＦからなる群より選択され、
Ｒ１５０は、非置換、又は一置換若しくは二置換されたフェニル又はピリジルであり、置換基は、メチル、クロロ、及びＦからなる群より選択され、
Ｒ１４８は、Ｈ、或いは任意選択でＦ、Ｃｌ、又はＢｒの１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１４９は、Ｈ、或いは任意選択でＦ、Ｃｌ、又はＢｒの１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ただし、Ｒ１４８とＲ１４９は同じものでない。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る材料として、米国特許第５９９４３７９号（参照により組み込まれる）に記載されているビスアリール化合物が挙げられる。このようなビスアリール化合物は、下記式を有するか、又は薬学的に許容されるその塩、エステル、若しくは互変異性体である：
式中、Ｚ１３は、Ｃ又はＮであり、
Ｚ１３がＮであるとき、Ｒ１５１はＨを表すか又は不在であり、或いは以下で述べるようにＲ１５２と一緒になり、
Ｚ１３がＣであるとき、Ｒ１５１はＨを表し、かつＲ１５２は以下の特徴を有する部分であり、
（ａ）０〜２個の二重結合を含み、エネルギーに関して安定したトランス状の立体配置を採用することのできる、３〜４原子の線状鎖であり、二重結合が存在すれば、その結合はトランス立体配置である、
（ｂ）環Ａに直接結合している親油性又は非親油性である原子を除き、親油性である、及び
（ｃ）約１５度の範囲内で環Ａと平面をなす、エネルギー的に安定な立体配置が存在する
或いはＲ１５１とＲ１５２は合体し、環Ａに縮合した５員又は６員の芳香環又は非芳香環Ｄを表し、前記環Ｄは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を含み、
前記環Ｄは、環Ａに直接に結合している親油性又は非親油性である原子を除き、親油性であり、前記環Ｄは、約１５度の範囲内で環Ａと平面をなすエネルギー的に安定な立体配置が利用可能であり、
前記環Ｄはさらに、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ２アルキル、−ＮＨＣ１〜Ｃ２アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、及びＣ（Ｓ）Ｃ１〜Ｃ２アルキルからなる群より選択される１Ｒａ基で置換されており、
Ｙ７は、Ｎ、ＣＨ、又はＣ−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルを表し、Ｚ１３がＮであるとき、Ｙ７は、カルボニル基を表していてもよく、
Ｒ１５３は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＦを表し、
Ｒ１５４は、Ｈ又はＣＨ３を表す。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用な化合物として、米国特許第６，０２８，２０２号（参照により組み込まれる）に記載されている１，５−ジアリールピラゾールが挙げられる。このような１，５−ジアリールピラゾールは、下記式を有するか、及び薬学的に許容されるその塩である：
式中、
Ｒ１５５、Ｒ１５６、Ｒ１５７、及びＲ１５８は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、フェニル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルチオ、トリハロＣ１〜Ｃ５アルキル、アミノ、ニトロ、及び２−キノリニルメトキシからなる群より独立して選択され、
Ｒ１５９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、トリハロＣ１〜Ｃ５アルキル、フェニル、置換フェニル［フェニル置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、トリハロＣ１〜Ｃ５アルキル、又はニトロである］であり、或いはＲ１５９は、環員の少なくとも１個が窒素、硫黄、又は酸素である５〜７員環のヘテロアリールであり、
Ｒ１６０は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ５アルキル、置換フェニルＣ１〜Ｃ５アルキル［フェニル置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、トリハロＣ１〜Ｃ５アルキル、又はニトロである］であり、或いはＲ１６０は、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、置換フェノキシカルボニル［フェニル置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、トリハロＣ１〜Ｃ５アルキル、又はニトロである］であり、
Ｒ１６１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり［置換基は、ハロゲン、トリハロＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ５アルキルアミノＣ１〜Ｃ５アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノＣ１〜Ｃ５アルキルアミノ、又は環原子の１個又は複数が窒素、酸素、若しくは硫黄である４〜８個の環原子を含む複素環（任意選択で、Ｃ１〜Ｃ５アルキルで置換されていてもよい）である］；或いはＲ１６１は、フェニル、置換フェニル（ここで、フェニル置換基は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、トリハロＣ１〜Ｃ５アルキル、又はニトロのうちの１個又は複数である）であり；或いはＲ１６１は、１個又は複数の原子が窒素、酸素、又は硫黄である５〜７個の環原子を有するヘテロアリール、１個又は複数の５〜７員芳香環がヘテロアリールに縮合している縮合ヘテロアリールであり、或いは
Ｒ１６１は、ＮＲ１６３Ｒ１６４であり、Ｒ１６３及びＲ１６４は、水素及びＣ１〜５アルキルから独立して選択され、又はＲ１６３とＲ１６４は、描かれている窒素と一緒に、環員の１個又は複数が窒素、硫黄、又は酸素である５〜７員のヘテロアリール環［任意選択で、Ｃ１〜Ｃ５アルキルで置換されていてもよい］を形成していてもよく、
Ｒ１６２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ニトロ、アミノ、及びハロゲンである。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る材料として、米国特許第６，０４０，３２０号（参照により組み込まれる）に記載されている２−置換イミダゾールが挙げられる。このような２−置換イミダゾールは、下記式を有するか、又は薬学的に許容されるその塩である：
式中、
Ｒ１６４は、フェニル、５〜６個の環原子を含むヘテロアリール、又は置換フェニル［置換基は、Ｃ１〜５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、及びニトリルからなる群の１個又は複数のメンバーから独立して選択される］であり、
Ｒ１６５は、フェニル、５〜６個の環原子を含むヘテロアリール、置換ヘテロアリール［置換基は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル及びハロゲンからなる群の１個又は複数のメンバーから独立して選択される］、又は置換フェニル［置換基は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、及びニトリルからなる群の１個又は複数のメンバーから独立して選択される］であり、
Ｒ１６６は、水素、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールＣ１〜Ｃ５アルキルオキシカルボニル、アリールＣ１〜Ｃ５アルキル、フタルイミドＣ１〜Ｃ５アルキル、アミノＣ１〜Ｃ５アルキル、ジアミノＣ１〜Ｃ５アルキル、スクシンイミドＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニルＣ１〜Ｃ５アルキル、アリールオキシカルボニルＣ１〜Ｃ５アルキル、ヘテロアリールが５〜６個の環原子を含むヘテロアリールＣ１〜Ｃ５アルキル、又は置換アリールＣ１〜Ｃ５アルキル［アリール置換基は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、及びジＣ１〜Ｃ５アルキルアミノからなる群の１個又は複数のメンバーから独立して選択される］であり、
Ｒ１６７は、（Ａ１１）ｎ−（ＣＨ１６５）ｑ−Ｘ２４であり、
Ａ１１は、硫黄又はカルボニルであり、
ｎは、０又は１であり、
ｑは、０〜９であり、
Ｘ２４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ビニル、エチニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、フェノキシ、フェニル、アリールＣ１〜Ｃ５アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ニトリル、フタルイミド、アミド、フェニルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールＣ１〜Ｃ５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、
置換スルホンアミド［スルホニル置換基は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニル、アラＣ１〜Ｃ５アルキル、チエニル、フラニル、及びナフチルからなる群より選択される］；置換ビニル［置換基は、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素からなる群の１個又は複数のメンバーから独立して選択される］、
置換エチニル［置換基は、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素からなる群の１個又は複数のメンバーから独立して選択される］、
置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル［置換基は、１個又は複数のＣ１〜Ｃ５アルコキシ、トリハロアルキル、フタルイミド、及びアミノからなる群より選択される］、
置換フェニル［フェニル置換基は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロゲン、及びＣ１〜Ｃ５アルコキシからなる群の１個又は複数のメンバーから独立して選択される］、
置換フェノキシ［フェニル置換基は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロゲン、及びＣ１〜Ｃ５アルコキシからなる群の１個又は複数のメンバーから独立して選択される］、
置換Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ［アルキル置換基は、フタルイミド及びアミノからなる群より選択される］、
置換アリールＣ１〜Ｃ５アルキル［アルキル置換基はヒドロキシルである］、
置換アリールＣ１〜Ｃ５アルキル［フェニル置換基は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロゲン、及びＣ１〜Ｃ５アルコキシからなる群の１個又は複数のメンバーから独立して選択される］、
置換アミド［カルボニル置換基は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニル、アリールＣ１〜Ｃ５アルキル、チエニル、フラニル、及びナフチルからなる群より選択される］、
置換フェニルカルボニル［フェニル置換基はＣ１〜Ｃ５アルキル、ハロゲン、及びＣ１〜Ｃ５アルコキシからなる群の１個又は複数のメンバーから独立して選択される］、
置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルチオ［アルキル置換基は、ヒドロキシル及びフタルイミドからなる群より選択される］、
置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホニル［アルキル置換基は、ヒドロキシル及びフタルイミドからなる群より選択される］、
置換フェニルスルホニル［フェニル置換基は、臭素、フッ素、塩素、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、及びトリフルオロメチルからなる群の１個又は複数のメンバーから独立して選択される］
からなる群より選択され、
ただし、
Ａ１１が硫黄であり、Ｘ２４が水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールＣ１〜Ｃ５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホニル、又はフェニルスルホニル以外である場合、ｑは１以上でなければならず、
Ａ１１が硫黄であり、かつｑが１である場合、Ｘ２４は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルになることはできず、
Ａ１１がカルボニルであり、かつｑが０である場合、Ｘ２４は、ビニル、エチニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールＣ１〜Ｃ５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホニル、又はフェニルスルホニルになることはできず、
Ａ１１がカルボニルであり、ｑが０であり、かつＸ２４がＨである場合、Ｒ１６６は、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルにはならず、
ｎが０であり、かつｑが０である場合、Ｘ２４は、水素になることはできない。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る材料として、米国特許第６，０８３，９６９号（参照により組み込まれる）に記載されている１，３−及び２，３−ジアリールシクロアルカノ及びシクロアルケノピラゾールが挙げられる。このような１，３−及び２，３−ジアリールピラゾール化合物は、下記２つの式に示される一般式を有するもの、並びに薬学的に許容されるその塩、エステル、及びプロドラッグ形態である：
式中、
Ｒ１６８及びＲ１６９は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、トリフルオロ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され、
縮合部分Ｍは、任意選択で置換されていてもよい次式を有するシクロヘキシル基及びシクロヘプチル基からなる群より選択される基であり、
［式中、
Ｒ１７０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、及びカルボニルからなる群より選択され、或いはＲ１７０とＲ１７１が一緒に、−ＯＣＯＣＨ２−、−ＯＮＨ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ２−、−ＯＣＯＣＨ＝、及びＯ−からなる群より選択される部分を形成しており、
Ｒ１７１及びＲ１７２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、＝ＮＯＨ、−ＮＲ１７４Ｒ１７５、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＮＨＣＯ２ＣＨ３、＝ＣＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨＣＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＯＮ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＯＣＨ３）２、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群より独立して選択され、
Ｒ１７３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び任意選択で置換されていてもよいカルボキシフェニルからなる群より選択され、カルボキシフェニル基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群より選択され、
或いはＲ１７２とＲ１７３が一緒に、−Ｏ−及び
からなる群より選択される部分を形成しており、
Ｒ１７４は、水素、ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１７５は、水素、ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ２、及びＳＯ２ＣＨ３からなる群より選択される。］
ただし、Ｍがシクロヘキシル基である場合、Ｒ１７０〜Ｒ１７３のすべてが水素になることはあり得ない。
米国特許第６，３０６，８９０号（参照により組み込まれる）に記載されている、インドールアルカノールから派生するエステル、及びインドールアルキルアミドから派生する新規なアミドは、本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る。このような化合物は、下記一般式を有する：
式中、
Ｒ１７６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６分枝状アルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、分枝状Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル置換Ｃ４〜Ｃ８アリール、第一級、第二級、若しくは第三級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、第一級、第二級、若しくは第三級分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、第一級、第二級、若しくは第三級Ｃ４〜Ｃ８アリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸、分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、Ｃ４〜Ｃ８アリール、Ｃ４〜Ｃ８アリールカルボン酸、Ｃ４〜Ｃ８アリールエステル、Ｃ４〜Ｃ８アリール置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、環中にＯ、Ｎ、若しくはＳを含むＣ４〜Ｃ８複素環アルキル若しくはアリール、環中にＯ、Ｎ、若しくはＳを含むアルキル置換若しくはアリール置換Ｃ４〜Ｃ８複素環アルキル若しくはアリール、又はこれらのハロ置換したバージョンであり、ここでハロは、クロロ、ブロモ、フルオロ、又はヨードであり、
Ｒ１７７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６分枝状アルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８アリール、Ｃ４〜Ｃ８アリール置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６分枝状アルコキシ、Ｃ４〜Ｃ８アリールオキシ、又はこれらのハロ置換したバージョンであり、或いはＲ１７７はハロであり、ハロは、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨードであり、
Ｒ１７８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６分枝状アルキルであり、
Ｒ１７９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ８アロイル、Ｃ４〜Ｃ８アリール、環中にＯ、Ｎ、若しくはＳを含むＣ４〜Ｃ８複素環アルキル若しくはアリール、Ｃ４〜Ｃ８アリール置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、環中にＯ、Ｎ、若しくはＳを含むアルキル置換若しくはアリール置換Ｃ４〜Ｃ８複素環アルキル若しくはアリール、アルキル置換Ｃ４〜Ｃ８アロイル、アルキル置換Ｃ４〜Ｃ８アリール、又はこれらのハロ置換したバージョンであり、ここでハロは、クロロ、ブロモ、若しくはヨードであり、
ｎは、１、２、３、又は４であり、
Ｘ２５は、Ｏ、ＮＨ、又はＮ−Ｒ１８０であり、Ｒ１８０は、Ｃ１〜Ｃ６又はＣ１〜Ｃ６分枝状アルキルである。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る材料として、米国特許第６，３０７，０４７号（参照により組み込まれる）に記載されているピリダジノン化合物が挙げられる。このようなピリダジノン化合物は、下記式を有するか、又は薬学的に許容されるその塩、エステル、若しくはプロドラッグである：
式中、
Ｘ２６は、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ１８５、−ＮＯＲａ、及び−ＮＮＲｂＲｃからなる群より選択され、
Ｒ１８５は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、及び複素環アルキルからなる群より選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ１８１は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールハロアルキル、アリールヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールオキシハロアルキル、アリールオキシヒドロキシアルキル、アリールカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキニル、複素環、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環オキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１８６、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）Ｒ１８６、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＯＲｄ）Ｒ１８６、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＯＲｄ）Ｒ１８６、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＲｄＲｅ）Ｒ１８６、−Ｒ１８７Ｒ１８８、−（ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＲ１８８、−（ＣＨ２）ｎ［ＣＨ（ＣＸ２６’ ３）］ｍ（ＣＨ２）ｐＲ１８８、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＸ２６’ ２）ｍ（ＣＨ２）ｐＲ１８８、及び（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＸ２６’）ｍ（ＣＨ２）ｍＲ１８８からなる群より選択され、
Ｒ１８６は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルキニル、複素環、及び複素環アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１８７は、アルケニレン、アルキレン、ハロ置換アルケニレン、及びハロ置換アルキレンからなる群より選択され、
Ｒ１８８は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、複素環、及び複素環アルキルからなる群より選択され、
Ｒｄ及びＲｅは、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、複素環、及び複素環アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｘ２６’はハロゲンであり、
ｍは、０〜５の整数であり、
ｎは、０〜１０の整数であり、
ｐは、０〜１０の整数であり、
Ｒ１８２、Ｒ１８３、及びＲ１８４は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルコキシイミノアルキル、アルキル、アルキニル、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキルカルボニルオキシアルコキシ、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルキニル、カルボキシアルキルカルボニルオキシアルコキシ、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシイミノアルコキシ、ヒドロキシイミノアルキル、メルカプトアルコキシ、ニトロ、ホスホナトアルコキシ、Ｙ８、及びＺ１４からなる群より独立して選択され、
ただし、Ｒ１８２、Ｒ１８３、又はＲ１８４のうちの１つは、Ｚ１４でなければならず、なおかつＲ１８２、Ｒ１８３、又はＲ１８４のうちの１つのみがＺ１４であり、
Ｚ１４は、
からなる群より選択され、
Ｘ２７は、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１９１）、Ｓ（Ｏ）、Ｓｅ（Ｏ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９２）、及びＰ（Ｏ）（ＮＲ１９３Ｒ１９４）からなる群より選択され、
Ｘ２８は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、及びハロゲンからなる群より選択され、
Ｒ１９０は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキニル、アミノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、−ＮＨＮＨ２、及び−ＮＣＨＮ（Ｒ１９１）Ｒ１９２からなる群より選択され、
Ｒ１９１、Ｒ１９２、Ｒ１９３、及びＲ１９４は、水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群より独立して選択され、或いはＲ１９３とＲ１９４は、これらの結合相手である窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ１８８からなる群より選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む３〜６員の環を形成することができ、
Ｙ８は、−ＯＲ１９５、−ＳＲ１９５、−Ｃ（Ｒ１９７）（Ｒ１９８）Ｒ１９５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９５、−Ｎ（Ｒ１９７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１９５、−ＮＣ（Ｒ１９７）Ｒ１９５、及び−Ｎ（Ｒ１９７）Ｒ１９５からなる群より選択され、
Ｒ１９５は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、及びＮＲ１９９Ｒ２００からなる群より選択され、
Ｒ１９７、Ｒ１９８、Ｒ１９９、及びＲ２００は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、及び複素環アルキルからなる群より独立して選択される。
米国特許第６，００４，９４８号（参照により組み込まれる）に記載されているベンゾスルホンアミド誘導体は、本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用である。このようなベンゾスルホンアミド誘導体は、下記式を有するもの、及び薬学的に許容されるその塩である：
式中、
Ａ１２は、酸素、硫黄、又はＮＨを表し、
Ｒ２０１は、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基［任意選択で、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、又はアルコキシで一置換若しくは多置換されていてもよい］を表し、
Ｄ５は、２つの次式
の一方の基を表し：
Ｒ２０２及びＲ２０３は、互いに独立して、水素、多重フッ素化されていてもよいアルキル基、アラルキル、アリール、若しくはヘテロアリールの各基、又は基（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２９を表し、或いは
Ｒ２０２及びＲ２０３は、Ｎ原子と一緒に、１個又は複数のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、又はＳを含む飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和の３〜７員複素環［任意選択で、オキソ、アルキル基、アルキルアリール基、若しくはアリール基、又は基（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２９で置換されていてもよい］を表し、Ｒ２０２’は、水素、多重フッ素化されていてもよいアルキル基、アラルキル、アリール、若しくはヘテロアリールの各基、又は基（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２９を表し、
Ｘ２９は、ハロゲン、ＮＯ２、−ＯＲ２０４、−ＣＯＲ２０４、−ＣＯ２Ｒ２０４、−ＯＣＯ２Ｒ２０４、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ２０４ＯＲ２０５、−ＣＯＮＲ２０４Ｒ２０５、−ＳＲ２０４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０４、−ＮＲ２０４Ｒ２０５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０４、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０４を表し、
Ｚ１５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、＞Ｎ−Ｒ２０３、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）ｍを表し、
Ｒ２０４及びＲ２０５は、互いに独立して、水素、アルキル、アラルキル、又はアリールを表し、
ｎは、０〜６の整数であり、
Ｒ２０６は、直鎖状又は分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基［任意選択で、ハロゲン又はアルコキシで一置換若しくは多置換されていてもよい］であり、或いはＲ２０６はＣＦ３を表し、
ｍは、０〜２の整数を表し、
ただし、Ｒ２０６がＣＦ３を表す場合、Ａ１２はＯにはならない。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る材料として、米国特許第６，５８３，３２１号（参照により組み込まれる）に記載されているメタンスルホニル−ビフェニル誘導体が挙げられる。このようなメタンスルホニル−ビフェニル誘導体は、下記式を有する：
式中、
Ｒ２０７及びＲ２０８はそれぞれ、
水素；
ハロゲンで置換された、又は置換されていないＣ１〜Ｃ４−アルキル；
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル；
１〜３個のエーテル結合及び／又はアリール置換を含むＣ１〜Ｃ５−アルキル；
置換又は非置換のフェニル；
或いは、窒素、硫黄、及び酸素からなる群より選択される２個以上のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の５又は６員環のヘテロアリール；
である（ここで、フェニル又はヘテロアリールは、水素、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群より選択される置換基で一置換又は多置換されていてよい）。
米国特許第６，５９９９，２９号（参照により組み込まれる）に記載されている１Ｈ−インドール誘導体などのＣｏｘ−２選択的阻害剤は、本発明において有用である。このような１Ｈ−インドール誘導体は、下記式を有する：
式中、
Ｘ３０は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２０９であり、Ｒ２０９は、水素又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを表し、
Ｙ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル［ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＯ２Ｈ、又はＣＮで置換されているか、又は置換されていない］であり、
Ｑ７は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又はＣＨ２である。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用な化合物として、米国特許第６，４３６，９６７号及び同第６６１３７９０号（その両方が参照により組み込まれる）に記載されているＣｏｘ−２阻害剤のプロドラッグが挙げられる。このようなＣｏｘ−２阻害剤のプロドラッグは、下記式を有するか、又は薬学的に許容されるその塩である：
式中、
Ａ１３は、部分的に不飽和の複素環、ヘテロアリール、シクロアルケニル、及びアリールから選択される環置換基であり、Ａ１３は、非置換であるか、或いは、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクロオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、及びＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される１個又は複数の基で置換されており、
Ｒ２１０は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールから選択され、Ｒ２１０は、非置換であるか、或いは、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ、及びアルキルチオから選択される１個又は複数の基で置換されており、
Ｒ２１１は、ヒドリド及びアルコキシカルボニルアルキルから選択され、
Ｒ２１２は、アルキル、カルボキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アミノ酸残基、及びアルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルから選択され、ただし、Ａ１３は、テトラゾリウム又はピリジニウムではなく；さらにＡ１３は、Ｒ２１２がアルキル又はカルボキシアルキルであるときインダノンではなく；さらにＡ１３は、Ｒ２１０が４−フルオロフェニルであるとき、Ｒ２１１がヒドリドであるとき、及びＲ２１２がメチル又はアシルであるとき、チエニルではなく、
Ｒ２１３はヒドリドである。
米国特許第６，４３６，９６７号（参照により組み込まれる）に開示されている本発明において有用であるＣｏｘ−２阻害剤の置換スルホンアミドプロドラッグの非限定的な具体例には、以下のものが含まれる：
Ｎ−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド；
Ｎ−［［４−［１，５−ジメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−（２−（３−ピリジニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド；
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド；
Ｎ−［［４−［２−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
２−メチル−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ブタンアミド；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）スルホニル］ペンタンアミド；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ヘキサンアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
２−エトキシ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド；
Ｎ−［［４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１，５−ジヒドロ−７−メトキシ−［２］ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［６−フルオロ−１，５−ジヒドロ−７−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−［２］ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−（２−メチル−４−フェニルオキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド；
メチル［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］オキソアセテート；
２−メトキシ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ホルムアミド；
１，１−ジメチルエチル−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］カルバメート；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］グリシン；
２−アミノ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド；
２−（アセチルアミノ）−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド；
メチル４−［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］−４−オキソブタノエート；
メチルＮ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］カルバメート；
Ｎ−アセチル−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］グリシン、エチルエステル；
Ｎ−［［４−（５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド；
メチル３−［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］−３−オキソプロパノエート；
４−［５−（３−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［［４−［５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［５−（アセトキシメチル）−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド；
４−［２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［［４−（３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４メチルフルオロメチルイミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；及び
Ｎ−［［４−（３−フェニル−２，３−ジヒドロ−２−オキソフラン−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド。
米国特許第６，６１３，７９０号（参照により組み込まれる）に開示されているこれらのプロドラッグは、
Ａ１３が、ピラゾール基［任意選択で、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、及びアルキルアミノスルホニルからなる群より出現するごとに独立して選択される１個又は複数の基によって置換可能な位置が置換されていてもよい］であり、
Ｒ２１０が、フェニル基［任意選択で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ、及びアルキルチオからなる群より出現するごとに独立して選択される１個又は複数の基によって置換可能な位置が置換されていてもよい］であり、
Ｒ２１１及びＲ２１２が、ヒドロキシアルキル及びヒドリドからなる群より独立して選択されるが、Ｒ２１１及びＲ２１２の少なくとも一方はヒドリド以外であり、及び
Ｒ２１３が、ヒドリド及びフルオロからなる群より選択される、
上記式で示される一般式を有する。
本発明のＣｏｘ−２阻害剤として有用である、米国特許第６，６１３，７９０号（参照により組み込まれる）に開示されているプロドラッグ化合物の例には、限定はされないが、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、又はこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
米国特許第６，５８３，３２１号（参照により組み込まれる）に記載されているスルファモイルヘテロアリールピラゾール化合物などのＣｏｘ−２選択的阻害剤は、本発明のＣｏｘ−２阻害剤として役立ち得る。そのスルファモイルヘテロアリールピラゾール化合物は、下記式を有する：
式中、
Ｒ２１４は、フリル、チアゾリル、又はオキサゾリルであり、
Ｒ２１５は、水素、フルオロ、又はエチルであり、及び
Ｘ３１及びＸ３２は、独立して、水素又はクロロである。
米国特許第６，５５５，５６３号（参照により組み込まれる）に記載されている、へテロアリール置換アミジニル及びイミダゾリル化合物は、本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用である。このようなヘテロアリール置換アミジニル及びイミダゾリル化合物は、下記式を有する：
式中、
Ｚ１６は、Ｏ又はＳであり、
Ｒ２１６は、任意選択で置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ２１７は、任意選択でアミノスルホニルで置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ２１８及びＲ２１９は、協働して、任意選択で置換されていてもよい５員環を形成している。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として役立ち得る材料として、米国特許第６，４３２，９９９号、同第６，５１２，１２１号、及び同第６，５１５，０１４号（それら全てが参照により組み込まれる）に記載されている置換ヒドロキサム酸誘導体が挙げられる。これらの化合物は、リポキシゲナーゼ５酵素の阻害剤としても働く。このような置換ヒドロキサム酸誘導体は、下記式の１つに示される一般式を有する：
米国特許第６，４３２，９９９号（参照により組み込まれる）に記載されているピラゾール置換ヒドロキサム酸誘導体は、
Ａ１４が、ピラゾリル［任意選択で、アシル、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、及び低級ヒドロキシアルキルから選択される置換基で置換されていてもよい］であり、
Ｙ１０が、低級アルケニレン及び低級アルキニレンから選択され、
Ｒ２２０が、５員及び６員ヘテロシクロ；低級シクロアルキル；低級シクロアルケニル；並びにフェニル、ビフェニル及びナフチルから選択されるアリール；から選択される置換基であり、Ｒ２２０は、任意選択で、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシ、及び低級アルキルチオから選択される１個又は複数の置換基によって置換可能な位置が置換されていてもよく、
Ｒ２２１が、低級アルキル及びアミノから選択され、
Ｒ２２２が、ヒドリド、低級アルキル、フェニル、５員及び６員ヘテロシクロ及び低級シクロアルキルから選択される、
上記式を有する、又は薬学的に許容されるその塩である。
米国特許第６，４３２，９９９号（参照により組み込まれる）に記載されている、ピラゾール置換ヒドロキサム酸誘導体は、
Ａ１５が、ピラゾリル［任意選択で、アシル、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、及び低級ヒドロキシアルキルから選択される置換基で置換されていてもよい］であり、
Ｙ１１が、低級アルキレン、低級アルケニレン、及び低級アルキニレンから選択され、
Ｒ２２３が、５員及び６員ヘテロシクロ；低級シクロアルキル；低級シクロアルケニル；並びにフェニル、ビフェニル及びナフチルから選択されるアリール；から選択される置換基であり、Ｒ２２３は、任意選択で、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシ、及び低級アルキルチオから選択される１個又は複数の置換基によって置換可能な位置が置換されていてもよく、
Ｒ２２４が、低級アルキル及びアミノから選択され、
Ｒ２２５が、ヒドリド、低級アルキルから選択される、
上記式を有する、又は薬学的に許容されるその塩であってもよい。
米国特許第６，５１２，１２１号（参照により組み込まれる）に記載されている、ヘテロシクロ置換ヒドロキサム酸誘導体は、
Ａ１４が、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、シクロペンテニル、フェニル及びピリジルから選択される環置換基であり、Ａ１４は、任意選択で、アシル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、及び低級ヒドロキシアルキルから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｙ１０が、低級アルキレン、低級アルケニレン、及び低級アルキニレンであり、
Ｒ２２０が、５員及び６員ヘテロシクロ；低級シクロアルキル；低級シクロアルケニル；並びにフェニル、ビフェニル及びナフチルから選択されるアリール；から選択される置換基であり、Ｒ２２０は、任意選択で、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシ、及び低級アルキルチオから選択される１個又は複数の置換基によって置換可能な位置が置換されていてもよく、
Ｒ２２１が、低級アルキル及びアミノから選択され、
Ｒ２２２が、ヒドリド、低級アルキル、フェニル、５員及び６員ヘテロシクロ、並びに低級シクロアルキルから選択される、
上記式を有する、又は薬学的に許容されるその塩である。
米国特許第６，５１２，１２１号（参照により組み込まれる）に記載されている、ヘテロシクロ置換ヒドロキサム酸誘導体は、
Ａ１５が、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、シクロペンテニル、フェニル、及びピリジルから選択される環置換基であり、Ａは、任意選択で、アシル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、及び低級ヒドロキシアルキルから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｙ１１は、低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルから選択され、
Ｒ２２３が、５員及び６員ヘテロシクロ；低級シクロアルキル；低級シクロアルケニル；並びにフェニル、ビフェニル及びナフチルから選択されるアリール；から選択される置換基であり、Ｒ２２３は、任意選択で、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシ、及び低級アルキルチオから選択される１個又は複数の置換基によって置換可能な位置が置換されていてもよく、
Ｒ２２４が、低級アルキル及びアミノから選択され、
Ｒ２２５が、ヒドリド及びアルキルから選択される、
上記式を有する、又は薬学的に許容されるその塩であってもよい。
米国特許第６，５１５，０１４号（参照により組み込まれる）に記載されている、チオフェン置換ヒドロキサム酸誘導体は、
Ａ１４が、チエニル［任意選択で、アシル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、及び低級ヒドロキシアルキルから選択される置換基で置換されていてもよい］であり、
Ｙ１０が、エチレン、イソプロピレン、プロピレン、ブチレン、低級アルケニレン、及び低級アルキニレンであり、
Ｒ２２０が、５員及び６員ヘテロシクロ；低級シクロアルキル；低級シクロアルケニル；並びにフェニル、ビフェニル及びナフチルから選択されるアリール；から選択される置換基であり、Ｒ２２０は、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシ、及び低級アルキルチオから選択される１個又は複数の置換基によって置換可能な位置が置換されていてもよく、
Ｒ２２１が、低級アルキル及びアミノから選択され、
Ｒ２２２が、ヒドリド、低級アルキル、フェニル、５員及び６員ヘテロシクロ、及び低級シクロアルキルから選択される、
上記式を有する、又は薬学的に許容されるその塩である。
米国特許第６，５１５，０１４号（参照により組み込まれる）に記載されている、チオフェン置換ヒドロキサム酸誘導体は、
Ａ１５が、チエニル［任意選択で、アシル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、及び低級ヒドロキシアルキルから選択される置換基で置換されていてもよい］であり、
Ｙ１１が、低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルから選択され、
Ｒ２２３が、５員及び６員ヘテロシクロ；低級シクロアルキル；低級シクロアルケニル；並びにフェニル、ビフェニル及びナフチルから選択されるアリール；から選択される置換基であり、Ｒ２２３は、任意選択で、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシ、及び低級アルキルチオから選択される１個又は複数の置換基によって置換可能な位置が置換されていてもよく、
Ｒ２２４が、低級アルキル及びアミノから選択され、
Ｒ２２５が、ヒドリド及びアルキルから選択される、
上記式を有する、又は薬学的に許容されるその塩であってもよい。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用な化合物として、米国特許第６，４９８，１６６号（参照により組み込まれる）に記載されているピラゾロピリジン化合物が挙げられる。このようなピラゾロピリジン化合物は、下記式を有するか、或いは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、又はそのようなエステルの塩若しくは溶媒和物である：
式中、
Ｒ２２６及びＲ２２７は、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；及び１個又は複数のフッ素原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ；からなる群より独立して選択され、
Ｒ２２８は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＲ２３０Ｒ２３１、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＨＳＯ２Ｒ２３０であり、
Ｒ２２９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＮＨ２であり、
Ｒ２２５及びＲ２２５は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フェニル；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び１個又は複数のフッ素原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群より選択される１個又は複数の原子又は基で置換されたフェニル；からなる群より独立して選択される。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用な材料として、米国特許第６，４９２，４１６号（参照により組み込まれる）に記載されている４，５−ジアリール−３（２Ｈ）−フラノン誘導体が挙げられる。このような４，５−ジアリール−３（２Ｈ）−フラノン誘導体は、下記式を有するか、又は薬学的に許容されるその塩である：
式中、
Ｘ３３は、ハロ、ヒドリド、又はアルキルを表し、
Ｙ１２は、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、（Ｎ−アシルアミノ）−スルホニル、（Ｎ−アルキルアミノ）スルホニル、又はアルキルチオを表し、
Ｚ１７は、酸素又は硫黄原子を表し、
Ｒ２３３及びＲ２３４は、低級アルキル基から独立して選択され、
Ｒ２３２は、置換又は非置換の５〜１０原子の芳香族基を表す。
本発明で使用することのできるＣｏｘ−２選択的阻害剤として、米国特許第６，４９２，４１６号（参照により組み込まれる）に記載されている２−フェニル−１，２−ベンゾイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン誘導体及び２−フェニルカルボニル−フェニルセレニル誘導体が挙げられる。その２−フェニル−１，２−ベンゾイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン誘導体及び２−フェニルカルボニル−フェニルセレニル誘導体は、下記式の１つに示される式を有するもの、その塩又はその水和物である：
式中、
Ｒ２３５は、水素原子、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｒ２３６は、水素原子、ヒドロキシル基、又は硫黄原子によってセレン原子に結合している有機チオール基であり、或いはＲ２３５とＲ２３６は、単結合によって互いに結合しており、
Ｒ２３７は、水素原子、ハロゲン原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシル基、トリフルオロメチル基、又はニトロ基であり、
Ｒ２３８及びＲ２３９は、互いに同一又は異なり、それぞれが、水素原子、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシル基、トリフルオロメチル基であり、或いはＲ２３８とＲ２３９は、互いに結合してメチレンジオキシ基を形成している。
米国特許第６，４６５，５０９号（参照により組み込まれる）に開示されているようなピロンもまた、本発明のＣｏｘ−２阻害剤として有用である。これらのピロン化合物は、下記一般式を有する：
式中、
Ｘ３４は、
（ａ）結合、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは１又は２である）、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−、
（ｄ）−Ｏ−、
（ｅ）−Ｓ−、及び
（ｆ）−Ｎ（Ｒ２４４）−
からなる群より選択され、
Ｒ２４０は、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル［任意選択で、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、及びＣＮからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］、
（ｂ）フェニル又はナフチル、並びに
（ｃ）ヘテロアリールであって、Ｓ、Ｏ、若しくはＮである１個のヘテロ原子を含み、任意選択で１、２、若しくは３個の追加のＮ原子を含んでいてもよい５原子の単環式芳香環、又はＮである１個のヘテロ原子を含み、任意選択で１、２、若しくは３個の追加のＮ原子を含んでいてもよい６原子の単環式環からなるもの
からなる群より選択され、上記の基（ｂ）及び（ｃ）はそれぞれ、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル［任意選択で、ハロ及びＮ３によってその上限まで置換されていてもよい］からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２４１は、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル［任意選択で、ハロによってその上限まで置換されていてもよい］、
（ｂ）ＮＨ２、及び
（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル［任意選択で、ハロによってその上限まで置換されていてもよい］
からなる群より選択され、
Ｒ２４２及びＲ２４３はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル［任意選択で、水素、ハロ；及びハロによってその上限まで置換されていてもよい］からなる群より独立して選択され、
Ｒ２４４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル［任意選択で、水素、及びハロによってその上限まで置換されていてもよい］からなる群より選択される。
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用なピロン化合物の例には、限定はされないが、以下のものが含まれる：
４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−ピラン−２−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−ピラン−２−オン、
３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−ピラン−２−オン、
６−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−ピラン−２−オン、
６−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−ピラン−２−オン、
６−フルオロメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−ピラン−２−オン、
６−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニルチオ−ピラン−２−オン、
６−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェノキシ−ピラン−２−オン、
６−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−ピリジン−３−イル−ピラン−２−オン、
３−イソプロピルチオ−６−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−ピラン−２−オン、
４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニルチオ−６−トリフルオロメチル−ピラン−２−オン、
３−イソプロピルチオ−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−６−トリフルオロメチル−ピラン−２−オン、
４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラン−２−オン、及び
３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−ピラン−２−オン。
米国特許公開出願第２００３／０１６５５８８号（参照により組み込まれる）に記載されているものなどの、有機合成された又は植物供給源から精製された、Ｂ環が非置換であるフラバノイドは、本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用である。このようなＢ環が非置換のフラバノイドは下記一般構造を有する：
式中、
Ｒ２４６、Ｒ２４７、Ｒ２４８、Ｒ２４９、及びＲ２５０は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２４５、−Ｎ（Ｒ２４５）２、−Ｎ（Ｒ２４５）３ ＋Ｘ３５−、炭素、酸素、窒素、又は硫黄、単一の糖若しくは複数の糖の組合せの配糖体（前記糖は、アルドペントース、メチルアルドペントース、アルドヘキソース、ケトヘキソース、及びこれらの化学的誘導体を含む）からなる群より独立して選択され、Ｒ２４５は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｘ３５は、ヒドロキシル、塩化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フッ化物、及び炭酸塩を含む薬学的に許容される対アニオンの群から選択される。
欧州特許出願第ＥＰ１３１２３６７号に記載されているものなどのヘテロシクロ−アルキルスルホニルピラゾールは、本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用である。このようなヘテロシクロ−アルキルスルホニルピラゾールは、下記式に示されるもの、又は薬学的に許容されるその塩である：
式中、式（Ｒ２５５）−Ａ−（ＳＯｍＲ２５４）の環は、
からなる群より選択され、
ｍは、０、１、又は２であり、
Ｘ３５は、＞ＣＲ２５５又は＞Ｎであり、
Ｒ２５１は、Ｈ、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−ＳＯ２−、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−）−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール］２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６｝アルキル］−［（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群より選択されるラジカルであり、
Ｒ２５２は、Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ６〜Ｃ９）ヘテロシクリル−Ｏ−、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ６〜Ｃ１０アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−、［（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル］２−Ｎ−、［（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール］−ＮＨ−、［（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール］２−Ｎ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−［（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）−Ｎ］−、［（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール］−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール］２−Ｎ−、［（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル］−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル］２−Ｎ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ６〜Ｃ１０アリール］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−［（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクリル］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、及び任意選択で１個のＯＨ置換基又は１個〜４個のフルオロ置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、からなる群より選択されるラジカルであり、
Ｒ２５３は、飽和（３〜４員）−ヘテロシクリル環ラジカル、又は飽和、部分的に飽和、若しくは芳香族の（７〜９員）−ヘテロシクリル環ラジカルであり、
前記の飽和（３〜４員）−ヘテロシクリル環ラジカル、又は前記の飽和、部分的に飽和、若しくは芳香族の（７〜９員）−ヘテロシクリル環ラジカルは、任意選択で、−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｏ−、及びＳ−からなる群より独立して選択される１個〜４個の環へテロ原子を含んでいてもよく、
前記の飽和（３〜４員）−ヘテロシクリル環ラジカル、又は前記の飽和、部分的に飽和、若しくは芳香族の（７〜９員）−ヘテロシクリル環ラジカルは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−［（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）−Ｎ］−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−［（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＨＮ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ］−、−ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、及び任意選択で１〜４個のフルオロ部分で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される、１つの環につき１個から３個の置換基によって任意の環炭素原子において置換されていてもよく、
前記の飽和（３〜４員）−ヘテロシクリル環ラジカル、又は前記の飽和、部分的に飽和、若しくは芳香族の（７〜９員）−ヘテロシクリル環ラジカルは、任意選択で、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−［（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、及び任意選択で１個〜４個のフルオロ部分で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、からなる群より独立して選択される、１つの環につき１個〜３個の置換基によって任意の環窒素原子において置換されていてもよく、
Ｒ２５４は、任意選択で１個〜４個のフルオロ置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルラジカルであり、
Ｒ２５５は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−［（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）−Ｎ］−、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−［（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、及び任意選択で１個〜４個のフルオロ置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、からなる群より選択されるラジカルである。
米国特許第６，５１８，３０３号（参照により組み込まれる）に記載されているものなどの２−フェニルピラン−４−オン誘導体も、本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として有用である。このような２−フェニルピラン−４−オン誘導体は、下記一般式を有するか、又は薬学的に許容されるその塩である：
式中、
Ｒ２５６は、アルキル又は−ＮＲ２５９Ｒ２６０基を表し、Ｒ２５９及びＲ２６０は、それぞれ独立して、水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ２５７は、アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、若しくはインダニルの各基、或いはフェニル基［非置換であるか、又は１個又は複数のハロゲン原子、又はアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、メチルチオ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、又はヒドロキシカルボニル基で置換されていてもよい］を表し、
Ｒ２５８は、メチル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシメチル、ベンジルオキシメチル、ヒドロキシカルボニル、ニトリル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルの各基、又はＣＨ２−Ｒ２６１基を表し、Ｒ２６１はアルキル基を表し、
Ｘ３６は、単結合、酸素原子、硫黄原子、又はメチレン基を表す。
本発明で有用な２−フェニルピラン−４−オン誘導体の例には、限定はされないが、以下のもの、又はそれらの薬学的に許容される塩が含まれる：
３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−フェノキシピラン−４−オン、
３−（４−フルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２−フルオロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２−クロロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−ブロモフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−（４−メチルフェノキシ）ピラン−４−オン、
３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メトキシメチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェニル）−６−ジフルオロメチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン。
本発明の方法及び組成物において有用なＣｏｘ−２選択的阻害剤として、米国特許第６，４７２，４１６号（スルホニルフェニルピラゾール）；米国特許第６，４５１，７９４号（２，３−ジアリール−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン）；米国特許第６，１６９，１８８号、同第６，０２０，３４３号、及び同第５，９８１，５７６号（（メチルスルホニル）フェニルフラノン）；米国特許第６，２２２，０４８号（ジアリール−２−（５Ｈ）−フラノン）；米国特許第６，０５７，３１９号（３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン）；米国特許第６，０４６，２３６号（炭素環式スルホンアミド）；米国特許第６，００２，０１４号及び同第５，９４５，５３９号（オキサゾール誘導体）；並びに米国特許第６，３５９，１８２号及び同第６，５３８，１１６号（Ｃ−ニトロソ化合物）に記載されている化合物を挙げることができる（それら全てが参照により組み込まれる）。
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として有用な詳細な化合物の例には、限定はされないが、以下のもの、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグが含まれる：
ａ１）８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン；
ａ２）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン；
ａ３）５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ａ４）４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ａ５）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ６）４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ７）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ８）４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ９）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ１０）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｂ１）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｂ２）４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
ｂ３）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ４）４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ５）４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ６）４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ７）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ８）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ９）４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ１０）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃｌ）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ２）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ３）４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ４）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ５）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ６）４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ７）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ８）４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ９）５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
ｃ１０）４−［６−（４フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｄ１）６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３．４］オクト−６−エン；
ｄ２）５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
ｄ３）４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｄ４）５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
ｄ５）５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
ｄ６）４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｄ７）２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
ｄ８）２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
ｄ９）５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール；
ｄ１０）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
ｅ１）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール；
ｅ２）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール；
ｅ３）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール；
ｅ４）２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール；
ｅ５）５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
ｅ６）１−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン；
ｅ７）４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｅ８）５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン；
ｅ９）４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｅ１０）６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ１）２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ２）６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ３）４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ４）４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ５）４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ６）３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ７）２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ８）２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ９）２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ１０）４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｇ１）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ２）４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｇ３）２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ４）２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ５）２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ６）２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ７）１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ８）２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ９）４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｇ１０）２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｈ１）４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ２）２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｈ３）４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ４）１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｈ５）４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ６）４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ７）４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ８）１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｈ９）４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｉ１）Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
ｉ２）エチル［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセテート；
ｉ３）４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｉ４）４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ｉ５）１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｉ６）５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｉ７）４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｉ８）５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｉ９）２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｉ１０）５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｊ１）２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｊ２）４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ３）１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン；
ｊ４）５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール；
ｊ５）４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ６）４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ７）４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ８）４−［５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ９）１−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｊ１０）１−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ１）１−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ２）１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ３）１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ４）１−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ５）１−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ６）４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ７）１−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ８）４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ９）４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ１０）４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ１）１−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ２）１−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ３）４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ４）１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ５）４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ６）４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ７）エチル２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−アセテート；
ｌ８）２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸；
ｌ９）２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
ｌ１０）４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール；
ｍ１）４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；及び
ｍ２）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
ｍ３）６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ４）６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ５）８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ６）６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ７）６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ８）２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフトピラン−３−カルボン酸；
ｍ９）７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ１０）６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ１）８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ２）６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ３）５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ４）８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ５）７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ６）６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ７）７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ８）７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ９）６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ１０）６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ１）６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ２）６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ３）６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ４）２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
ｏ５）６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ６）８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ７）８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ８）６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ９）８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ１０）８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ１）８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ２）６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ３）６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ４）６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ５）６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ６）６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ７）６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ８）６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ９）６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ１０）６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ１）８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ２）６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ３）６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ４）８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ５）６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ６）６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ７）６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ８）６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ９）６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ１０）７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｒ１）５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−スルホニル−２（５Ｈ）−フルラノン；
ｒ２）６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
ｒ３）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ４）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ５）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ６）３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｒ７）２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｒ８）４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ９）４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ１０）４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｓ１）［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
ｓ２）４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；又は
ｓ３）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド。
本発明の方法及び組成物において有用なＣｏｘ−２阻害剤は、Ｃｏｘ−２阻害剤が薬学的に許容される限り、どんな供給元から供給されるものでもよい。また、本発明の組成物及び方法において有用なＣｏｘ−２阻害剤は、例えば実施例１の記載に従って、合成することもできる。本発明の組成物及び方法と共に使用するのに適したいくつかのＣｏｘ−２阻害剤は、例えば、Ｔａｌｌｅｙらの米国特許第５，４６６，８２３号（参照により組み込まれる）に記載されている方法によって合成することができる。Ｃｏｘ−２阻害剤は、天然源から単離及び精製することもできる。Ｃｏｘ−２阻害剤は、医薬製品での使用に関して業界で慣例的な品質及び純度のものとすべきである。
好ましいＣｏｘ−２選択的阻害化合物は、セレコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、ＲＳ５７０６７、Ｔ−６１４、ＢＭＳ−３４７０７０（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、米国特許第６，１８０，６５１号（参照により組み込まれる）に記載）、ＪＴＥ−５２２（日本たばこ）、Ｓ−２４７４（シオノギ）、ＳＶＴ−２０１６、ＣＴ−３（Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＡＢＴ−９６３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＳＣ−５８１２５（ＧＤ Ｓｅａｒｌｅ）、ニメスリド、フロスリド、ＮＳ−３９８（大正製薬）、Ｌ−７４５３３７（Ｍｅｒｃｋ）、ＲＷＪ−６３５５６、Ｌ−７８４５１２（Ｍｅｒｃｋ）、ダルブフェロン（ファイザー）、ＣＳ−５０２（三共）、ＬＡＳ−３４４７５（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＬＡＳ−３４５５５（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、Ｓ−３３５１６（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＳＤ−８３８１（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、米国特許第６，０３４０，２５６（参照により組み込まれる）に記載）、ＭＫ−９６６（Ｍｅｒｃｋ）、Ｌ−７８３００３（Ｍｅｒｃｋ）、Ｔ−６１４（富山化学工業）、Ｄ−１３７６（Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、Ｌ−７４８７３１（Ｍｅｒｃｋ）、ＣＧＰ−２８２３８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＦ−３８９（Ｂｉｏｆｏｒ／Ｓｃｈｅｒｅｒ）、ＧＲ−２５３０３５（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、それらのいずれかのプロドラッグ、及びそれらの混合物からなる群より選択される化合物である。
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、それらのいずれかのプロドラッグ、及びそれらの混合物からなる群より選択されることがより好ましい。
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、セレコキシブであることがより一層好ましい。
本発明で有用な様々なクラスのＣｏｘ−２阻害剤は、以下のように調製することができる。ピラゾールは、国際公開第９５／１５３１６号に記載の方法によって調製できる。ピラゾールはさらに、国際公開第９５／１５３１５号に記載の方法によっても調製できる。ピラゾールは、国際公開第９６／０３３８５号に記載の方法によっても調製できる（それら特許文献は参照により全て組み込まれる）。
本発明で有用なチオフェン類似体は、国際公開第９５／００５０１号（参照により組み込まれる）に記載の方法によって調製できる。チオフェン類似体の調製は、国際公開第９４／１５９３２号（参照により組み込まれる）にも記載されている。
本発明で有用なオキサゾールは、国際公開第９５／００５０１号（参照により組み込まれる）に記載の方法によって調製できる。オキサゾールの調製は、国際公開第９４／２７９８０号（参照により組み込まれる）にも記載されている。
本発明で有用なイソオキサゾールは、国際公開第９６／２５４０５号（参照により組み込まれる）に記載の方法によって調製できる。
本発明で有用なイミダゾールは、国際公開第９６／０３３８８号（参照により組み込まれる）に記載の方法によって調製できる。イミダゾールの調製は、国際公開第９６／０３３８７号（参照により組み込まれる）にも記載されている。
本発明で有用なシクロペンテンＣｏｘ−２阻害剤は、米国特許第５，３４４，９９１号（参照により組み込まれる）に記載の方法によって調製できる。シクロペンテンＣｏｘ−２阻害剤の調製は、国際公開第９５／００５０１号（参照により組み込まれる）にも記載されている。
本発明で有用なテルフェニル化合物は、国際公開第９６／１６９３号（参照により組み込まれる）に記載の方法によって調製できる。
本発明で有用なチアゾール化合物は、国際公開第９６／０３３９２号（参照により組み込まれる）に記載の方法によって調製できる。
本発明で有用なピリジン化合物は、国際公開第９６／０３３９２号（参照により組み込まれる）に記載の方法によって調製できる。ピリジン化合物の調製は、国際公開第９６／２４５８５号（参照により組み込まれる）にも記載されている。
本発明で有用なベンゾピラノピラゾリル化合物は、国際公開第９６／０９３０４号（参照により組み込まれる）に記載の方法によって調製できる。
本発明で有用なクロメン化合物は、国際公開第９８／４７８９０号に記載の方法によって調製できる。クロメン化合物の調製は、国際公開第００／２３４３３号にも記載されている。クロメン化合物はさらに、米国特許第６，０７７，８５０号に記載の方法によっても調製できる。クロメン化合物の調製はさらに、米国特許第６，０３４，２５６号にも記載されている（それら特許文献は参照により全て組み込まれる）。
本発明で有用なアリールピリダジノンは、国際公開第００／２４７１９号に記載の方法によって調製できる。アリールピリダジノンの調製は、国際公開第９９／１０３３２号にも記載されている。アリールピリダジノンはさらに、国際公開第９９／１０３３１号に記載の方法によっても調製できる（それら特許文献は参照により全て組み込まれる）。
本発明で有用な５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸及び誘導体は、国際公開第９９／１１６０５号（参照により組み込まれる）に記載の方法によって調製できる。
本発明で有用なジアリールメチリデンフラン誘導体Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、米国特許第６，１８０，６５１号（参照により組み込まれる）に記載の方法によって調製できる。
本発明の組成物及び方法で使用するセレコキシブは、米国特許第５，４６６，８２３号（参照により組み込まれる）に記載の方法によって調製できる。
本発明の組成物及び方法で使用するバルデコキシブは、米国特許第５，６３３，２７２号（参照により組み込まれる）に記載の方法によって調製できる。
本発明の組成物及び方法で使用するパレコキシブは、米国特許第５，９３２，５９８号（参照により組み込まれる）に記載の方法によって調製できる。
本発明の組成物及び方法で使用するロフェコキシブは、米国特許第５，４７４，９９５号（参照により組み込まれる）に記載の方法によって調製できる。
本発明の組成物及び方法で使用するデラコキシブは、米国特許第５，５２１，２０７号（参照により組み込まれる）に記載の方法によって調製できる。
本発明の組成物及び方法で使用するエトリコキシブは、国際公開第９８／０３４８４号（参照により組み込まれる）に記載の方法によって調製できる。
本発明の組成物及び方法で使用するメロキシカムは、米国特許第４，２３３，２９９号（参照により組み込まれる）に記載の方法によって調製できる。
本発明の組成物及び方法で使用する化合物４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミドは、米国特許第５，９９４，３８１号（参照により組み込まれる）に記載の方法によって調製できる。
本発明の組成物及び方法で使用する化合物２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノンは、国際公開第００／２４７１９号（参照により組み込まれる）に記載の方法によって調製できる。
本発明の組成物及び方法で使用する化合物２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オンは、欧州特許出願公開第０８６３１３４号（参照により組み込まれる）に記載の方法によって調製できる。
本発明の組成物及び方法で使用する化合物２−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルベンゼン酢酸は、国際公開第９９／１１６０５号（参照により組み込まれる）に記載の方法によって調製できる。
本発明の組成物及び方法で使用する化合物Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミドは、米国特許第４，８８５，３６７号（参照により組み込まれる）に記載の方法によって調製できる。
本発明の組成物及び方法で使用する化合物（３Ｚ）−３−［（４−クロロフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノンは、米国特許第６，１８０，６５１号（参照により組み込まれる）に記載の方法によって調製できる。
細胞質ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）阻害剤
ある実施形態では、ＰＥＧ２アンタゴニストは、単なる例示として、アラキドニルトリフルオロメチルケトン、
などの、細胞質ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）の阻害剤である。
Ｃ．更なる組合せ−代表的なチェックポイント阻害剤
ある実施形態では、ＰＧＥ２アンタゴニストとＩ−ＤＡＳＨ阻害剤との組合せを含む併用療法を、他のがん免疫療法剤（すなわち、他のチェックポイント阻害剤）、化学療法剤，アジュバント及び／又は化学的又は免疫学的殺傷に対して腫瘍細胞をより感受性にする物質など、１つ以上の追加物質を用いた治療によりさらに捕捉してもよい。
例えば、その療法は、免疫チェックポイント分子の阻害剤、又は共刺激分子の活性化因子、或いはそれらの組合せを投与することをさらに含んでいてよい。例示的な免疫チェックポイント分子の阻害剤として、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＮＬＲＰ１、ＮＲＬＰ３、ＳＴＩＮＧ、又はＴＧＦＲβのうちの１つ以上のものの阻害剤が挙げられる。例示的な共刺激分子の活性化因子として、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３、又はＣＤ８３リガンドのうちの１つ以上のもののアゴニストが挙げられる。例示的な免疫チェックポイントの阻害剤及び例示的な共刺激分子の活性化因子は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１６／０５４５５５号に見ることができる。
抗体：抗体は、例えば、この分野で知られている任意の組換え産生された又は天然に生じた抗体、特に治療目的に適した抗体など、あらゆる抗体から選択することができる。本明細書において、用語「抗体」は、その最も広い意味で用いられ、具体的には、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体（アンタゴニスト、及びブロッキング又は中和抗体を含む）、並びに多エピトープ特異性を有する抗体種を包含する。本発明によれば、「抗体」は、典型的には、天然に生じた抗体、宿主生物において免疫により生成された抗体、天然に生じた抗体又は宿主生物において免疫により生成された抗体から単離及び同定された抗体、当業界で公知の分子生物学的方法により組み換え的に産生された抗体、並びにキメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、イントラボディ（すなわち、細胞内で発現され、任意選択で特定の細胞コンパートメントに局所化される抗体）、及び前記抗体の断片及び変異体などの、当業者に公知のあらゆる抗体（例えば、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥ抗体）を含む。一般に、抗体は、共に可変領域と定常領域とを有する軽鎖及び重鎖からなる。軽鎖は、Ｎ末端可変領域ＶＬ、及びＣ末端定常領域ＣＬから成る。一方、ＩｇＧ抗体の重鎖は、例えば、Ｎ末端可変領域ＶＨ、並びにＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３の３つの定常領域で構成される。単鎖抗体も、本発明に従い同様に用いることができる。抗体は、好ましくは、完全長抗体を含んでいてよく、すなわち、上記のような完全長重鎖及び完全長軽鎖から構成されるものであってよい。しかしながら、抗体断片、変異体又は付加物などの抗体誘導体も、本発明に従い、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４又は他の免疫チェックポイント経路の阻害剤として用いることができる。抗体断片は、上述した（完全長）抗体のＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ、Ｆａｃｂ、ｐＦｃ’、Ｆｄ及びＦｖ断片から選択され得る。一般的に抗体断片は当業界で知られている。例えば、Ｆａｂ（「断片、抗原結合」）断片は、重鎖及び軽鎖のそれぞれの１つの定常領域及び１つの可変領域により構成される。２つの可変領域は、特定抗原上のエピトープに結合する。２つの鎖はジスルフィド結合を介して連結される。ｓｃＦｖ（「単鎖可変断片」）断片は、例えば、典型的には、軽鎖及び重鎖の可変領域からなる。領域は人工的結合（一般的に、１５〜２５のグリシン、プロリン及び／又はセリン残基から構成されるペプチドなどのポリペプチド結合）により連結される。
ポリクローナル抗体：ポリクローナル抗体は、典型的には、例えば、ヤギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ロバ、サル、類人猿、齧歯動物（マウス、ハムスター及びウサギなど）を含む、哺乳動物などの宿主生物に免疫することによって作製される、特定の抗原若しくは免疫原又はタンパク質のエピトープに対する抗体の混合物を意味する。ポリクローナル抗体は、一般的に、同一ではなく、従って、通常は同じ抗原からの異なるエピトープ又は領域を認識する。それゆえ、そのような場合、典型的には、異なる抗体の混合物（組成物）が用いられ、各抗体は、特定の抗原若しくは免疫原又はタンパク質のエピトープに対する抗体、特に、単なる例示であるが、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４又は他の免疫チェックポイントタンパク質に対する抗体である。
モノクローナル抗体：用語「モノクローナル抗体」は、典型的には、実質的に同構造の抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、その集団に含まれる抗体のそれぞれは、少量存在し得る天然に生じ得る突然変異体を除いて同一である。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、単一抗原部位に対する抗体である。さらに、典型的には異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を含む従来の（ポリクローナル）抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一決定基に対するものである。例えば、上記で規定したモノクローナル抗体は、Kohler and Milstein, Nature, 256:495 (1975)により最初に記載されたハイブリドーマ法により作製することができ、或いは、例えば米国特許第４，８１６，５６７号（参照により組み込まれる）に記載される組換えＤＮＡ法により作製してもよい。また、「モノクローナル抗体」は、例えばMcCafferty et al., Nature, 348:552-554 (1990)に記載される技術を用いて作製されたファージライブラリーから単離してもよい。Kohler and Milsteinによれば、目的の免疫原（抗原）を、マウスなどの宿主に注射し、免疫原に応答して産生されるＢ細胞リンパ球をある期間後に採取する。そのＢ細胞を、マウスから得られたミエローマ細胞と混合し、Ｂ細胞をミエローマ細胞と融合させる培地中に導入して、ハイブリドーマを作製する。その後、これら融合細胞（ハイブリドーマ）を、マイクロタイタープレートの個別のウェルに置き、増殖させてモノクローナル抗体を産生させる。モノクローナル抗体を試験して、それらのうちどれが目的抗原を検出するのに適しているかを決定する。選択後、そのモノクローナル抗体を、細胞培養で、又はマウスにハイブリドーマを注射することによって、増やすことができる。本発明に関して、単なる例示であるが、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４又は他の免疫チェックポイントタンパク質に対するモノクローナル抗体が特に好ましい。
キメラ抗体：キメラ抗体を、本発明によるＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４又は免疫チェックポイント経路阻害剤として使用してよく、このキメラ抗体は、好ましくは、上述した抗体の定常領域が、他の生物からの抗体の配列（好ましくはヒト配列である）で置き換えられた抗体である。
ヒト化抗体：ヒト化（非ヒト）抗体を、本発明によるＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４又は免疫チェックポイント経路阻害剤として使用してよく、このヒト化抗体は、抗体の定常領域及び可変領域（超可変領域を除く）がヒト配列で置き換えられた抗体である。
ヒト抗体：ヒト抗体は、ヒト組織、又はヒトＩｇＧ遺伝子座について遺伝子導入された免疫非ヒト宿主生物から単離することができる。加えて、ヒト抗体は、ファージディスプレイを使用して提供することができる。
二重特異性抗体：本発明に関して、二重特異性抗体は、好ましくは、例えば、毒素、薬物、サイトカイン等のエフェクター分子を、ＣＴＬ、ＮＫ細胞、マクロファージ、顆粒球等の標的エフェクター細胞にリクルートするために、２つの異なるＦａｂ領域によりエフェクターと対応する標的との間のアダプターとして作用する抗体である（Kontermann R.E., Acta Pharmacol. Sin, 2005, 26(1): 1-9を参照のこと）。本明細書に記載される二重特異性抗体は、概して、２つの異なるＦａｂ領域によって、例えば、２つの異なる抗原、免疫原、エピトープ、薬物、細胞（又は細胞上の受容体）、或いは上述した他の分子（又は構造）を認識するように構成される。二重特異性抗体は、本明細書において、抗体の抗原結合領域が２つの異なるエピトープに特異的であることを意味する。従って、異なる抗原、免疫原又はエピトープ等が緊密にされ、任意選択でその２つの成分の直接的相互作用を可能にする。例えば、エフェクター細胞と標的細胞のような異なる細胞を、二重特異性抗体を介して接続させることができる。限定はされないが、一方では可溶性抗原に結合し、かつ他方では、例えばＰＤ−１、又は腫瘍細胞などの細胞表面上のそのリガンドであるＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２などの、抗原又は受容体に結合する、抗体又はその断片が本発明に包含される。
イントラボディ（又は細胞内抗体）：イントラボディは、上記の抗体であってよい。これらの抗体は、細胞内発現抗体であり、よって、これらの抗体は、コードされる抗体の発現に使用される核酸によってコードされ得る。従って、抗体をコードする核酸、好ましくは上記のような抗体、特に、ＰＤ−１経路のメンバー（例えばＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２）に対する抗体をコードする核酸を、本発明のＰＤ−１経路阻害剤として使用することができる。
ＰＤ−１アンタゴニスト
ＰＤ−１遺伝子は、Ｉｇ遺伝子スーパーファミリーの一部である５５ｋＤａのＩ型膜貫通タンパク質である（Agata et al. (1996) Int Immunol 8:765-72）。ＰＤ−１は、膜近位免疫受容体チロシン阻害性モチーフ（ＩＴＩＭ）及び膜遠位チロシンベーススイッチモチーフ（ＩＴＳＭ）を含む（Thomas, M.L. (1995) J Exp Med 181 :1953-6; Vivier, E and Daeron, M (1997) Immunol Today 18:286-91）。ＰＤ−１への結合時にＴ細胞活性化をダウンレギュレートすることが示されている、ＰＤ−１の２つのリガンド、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２が同定されている（Freeman et al. (2000) J Exp Med 192: 1027-34; Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2:261-8; Carter et al. (2002) Eur J Immunol 32:634-43）。ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２はいずれも、ＰＤ−１に結合するが、他のＣＤ２８ファミリーメンバーには結合しないＢ７ホモログである。ＰＤ−Ｌ１は、様々なヒトがんにおいて豊富に存在する（Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9）。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の間の相互作用は、腫瘍浸潤性リンパ球の減少、Ｔ細胞受容体媒介性増殖の低下、及びがん性細胞による免疫回避をもたらす（Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307- 314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100）。免疫抑制は、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１との局所的相互作用を阻害することによって無効にすることができ、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ２との相互作用も同様にブロックされる場合にその効果は相加的である（Iwai et al. (2002) Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170: 1257-66）。
本明細書で用いられる場合、「プログラム死１」、「プログラム細胞死１」、「タンパク質ＰＤ−１」、「ＰＤ−１」、「ＰＤ１」、「ＰＤＣＤ１」、「ｈＰＤ−１」、及び「ｈＰＤ−Ｉ」という用語は、交換可能に使用され、ヒトＰＤ−１の変異体、アイソフォーム、種ホモログ、並びに、ヒトＰＤ−１と少なくとも１つの共通エピトープを有する類似体を包含する。完全ヒトＰＤ−１配列は、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｕ６４８６３に見ることができる。
本明細書で用いられる場合、「プログラム細胞死１リガンド１」、「ＰＤ−Ｌ１」、「ＰＤＬ１」、「ＰＤＣＤ１Ｌ１」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ１」、「ＣＤ２７４」、「Ｂ７ホモログ１」、「Ｂ７−Ｈ１」、「Ｂ７−Ｈ」、及び「Ｂ７Ｈ１」という用語は交換可能に使用され、ヒトＰＤＬ−１の変異体、アイソフォーム、種ホモログ、及びヒトＰＤＬ−１と少なくとも１つの共通エピトープを有する類似体を包含する。完全ヒトＰＤ−Ｌ１アミノ酸配列−アイソフォームａ前駆体−は、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０５４８６２．１に見ることができる。完全ヒトＰＤ−Ｌ１アミノ酸配列−アイソフォームｂ前駆体−は、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１２５４６３５．１に見ることができる。
用語「ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト」は、ＰＤ−１シグナル伝達軸でのシグナル伝達から生じるＴ細胞機能不全を除去し、結果としてＴ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞殺傷）を回復又は増強するように、ＰＤ−１軸結合パートナーとその結合パートナーの一又は複数との相互作用を阻害する分子である。本明細書で使用される場合、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストには、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストが含まれる。
用語「ＰＤ−１結合アンタゴニスト」は、ＰＤ−１と、一又は複数のその結合パートナー（例えばＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２など）との相互作用から生じるシグナル伝達を低減、ブロック、阻害、抑止又は干渉する分子である。一部の実施態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、その結合パートナーへのＰＤ−１の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２に対するＰＤ−１の結合を阻害する。例えば、ＰＤ−１結合アンタゴニストには、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２との相互作用から生じるシグナル伝達を低減、ブロック、阻害、抑止又は干渉する抗ＰＤ−１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及び他の分子が含まれる。一実施態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、機能不全Ｔ細胞の機能不全を軽減させる（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強させる）ように、ＰＤ−１を介したシグナル伝達により媒介されるＴリンパ球上に発現される細胞表面タンパク質により又はそれを通して媒介される負の共刺激シグナルを低減させる。一部の実施態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは抗ＰＤ−１抗体である。特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは本明細書に記載されるＭＤＸ−１１０６である。別の特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは本明細書に記載されるＭｅｒｃｋ ３７４５である。他の特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは本明細書に記載されるＣＴ−０１１である。
世簿「ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト」は、ＰＤ−Ｌ１と、一又は複数のその結合パートナー（例えばＰＤ−１、Ｂ７−１）との相互作用から生じるシグナル伝達を低減、ブロック、阻害、抑止又は干渉する分子である。一部の実施態様では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、その結合パートナーへのＰＤ−Ｌ１の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１及び／又はＢ７−１へのＰＤ−Ｌ１の結合を阻害する。一部の実施態様では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストには、ＰＤ−Ｌ１と一又は複数のその結合パートナー（例えばＰＤ−１、Ｂ７−１）との相互作用から生じるシグナル伝達を低減、ブロック、阻害、抑止又は干渉する、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及び他の分子が含まれる。一実施態様では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、機能不全Ｔ細胞の機能不全性を軽減させる（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強させる）ように、ＰＤ−Ｌ１を介したシグナル伝達により媒介されるＴリンパ球において発現される細胞表面タンパク質により又はそれを通して媒介される負の共刺激シグナルを低減させる。一部の実施態様では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は本明細書に記載されるＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。他の特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は本明細書に記載されるＭＤＸ−１１０５である。他の特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は本明細書に記載されるＭＰＤＬ３２８０Ａである。
用語「ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニスト」は、ＰＤ−Ｌ２と、一又は複数のその結合パートナー（例えばＰＤ−１）との相互作用から生じるシグナル伝達を低減、ブロック、阻害、抑止又は干渉する他の分子である。一部の実施態様では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、その結合パートナーへのＰＤ−Ｌ２の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−１へのＰＤ−Ｌ２の結合を阻害する。一部の実施態様では、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニストには、ＰＤ−Ｌ２と一又は複数のその結合パートナー（例えばＰＤ−１）との相互作用から生じるシグナル伝達を低減、ブロック、阻害、抑止又は干渉する、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及び他の分子が含まれる。一実施態様では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、機能不全Ｔ細胞の機能不全性を低減させる（例えば、抗原認識に対するエフェクター反応を増強させる）ように、ＰＤ−Ｌ２を介したシグナル伝達により媒介されるＴリンパ球において発現される細胞表面タンパク質により又はそれを通して媒介される負の共刺激シグナルを低減させる。一部の実施態様では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストはイムノアドヘシンである。
ＰＤ−１経路：ＰＤ−１経路のメンバーは全て、ＰＤ−１シグナル伝達に関与するタンパク質である。一方では、これらのタンパク質は、例えば、ＰＤ−１のリガンドであるＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２、並びにシグナル伝達受容体であるＰＤ−１のような、ＰＤ−１の上流のＰＤ−１シグナル伝達を誘導するタンパク質であり得る。他方では、これらのタンパク質は、ＰＤ−１受容体の下流のシグナル伝達タンパク質であってもよい。本発明に関して、特に好ましいＰＤ−１経路のメンバーは、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２である。
ＰＤ−１経路阻害剤：本発明に関して、ＰＤ−１経路阻害剤は、好ましくは、ＰＤ−１経路シグナル伝達、好ましくはＰＤ−１受容体により媒介されるシグナル伝達を損なわせることが可能な化合物として規定される。従って、ＰＤ−１経路阻害剤は、ＰＤ−１経路シグナル伝達を相殺することが可能な、ＰＤ−１経路の何れかのメンバーに対するあらゆる阻害剤であってよい。これに関して、阻害剤は、ＰＤ−１経路の何れかのメンバーを標的とする、好ましくはＰＤ−１受容体、ＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２に対する、本明細書に規定されたアンタゴニスト抗体であってよい。このアンタゴニスト抗体は、核酸によりコードされていてもよい。斯かるコードされた抗体は、本明細書に規定されている「イントラボディ」とも称される。また、ＰＤ−１経路阻害剤は、ＰＤ−１受容体の断片、又はＰＤ−１リガンドの活性をブロックするＰＤ１受容体であってよい。Ｂ７−１又はその断片も同様に、ＰＤ１阻害リガンドとして作用し得る。さらに、ＰＤ−１経路阻害剤は、ｓｉＲＮＡ（低分子干渉ＲＮＡ）であってもよく、又はＰＤ−１経路のメンバー（好ましくはＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２）に対するアンチセンスＲＮＡであってもよい。加えて、ＰＤ−１経路阻害剤は、ＰＤ−１に結合することができるが、例えばＰＤ−１とＢ７−Ｈ１又はＢ７−ＤＬとの相互作用を阻害することによって、ＰＤ−１シグナル伝達を妨げるアミノ酸配列を含むタンパク質（又は、それをコードする核酸配列）であってもよい。さらに、ＰＤ−１経路阻害剤は、例えば、ＰＤ−１結合ペプチド又は有機小分子のような、ＰＤ−１経路シグナル伝達を阻害することができる小分子阻害剤であってもよい。
ある実施形態では、本発明のＰＤ−１アンタゴニストには、ＰＤ−１のリガンドに結合し、かつＰＤ−１受容体への１つ又は複数のリガンドの結合を干渉する、減少させる、若しくは阻害する、或いは、ＰＤ−１受容体を介したシグナル伝達に関与することなくＰＤ−１受容体に直接結合する物質が含まれる。一実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１に直接結合して、ＰＤ−１阻害性シグナル伝達をブロックする。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１の１つ又は複数のリガンド（例えば、ＰＤ−Ｌｌ及びＰＤ−Ｌ２）に結合して、リガンド（複数可）がＰＤ−１を介して阻害性シグナル伝達を引き起こすことを低減又は阻害する。一実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌｌに直接結合して、ＰＤ−ＬｌがＰＤ−１に結合することを阻害又は防止し、それによって、ＰＤ−１阻害性シグナル伝達をブロックする。
本発明の方法及び組成物において使用されるＰＤ−１アンタゴニストには、ＰＤ−１結合性骨格タンパク質が包含され、限定はされないが、ＰＤ−ｌリガンド、抗体、及び多価薬物が含まれる。特定の一実施形態では、アンタゴニストは、ＡＭＰ−２２４などの融合タンパク質である。別の実施形態では、アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体（「ＰＤ−１抗体」）である。本発明において使用するのに適した抗ヒトＰＤ−１抗体（又はそれに由来するＶＨ及び／又はＶＬドメイン）は、当技術分野で周知の方法を使用して作製することができる。或いは、当業界で認定されている抗ＰＤ−１抗体を用いてもよい。例えば、抗体ＭＫ−３４７５又はＣＴ−０１１を用いることができる。加えて、国際公開第２００６／１２１１６号（参照によりその教示が組み込まれる）に記載されているモノクローナル抗体５Ｃ４、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３、及び５Ｆ４を用いることができる。ＰＤ−１に結合することに関してこれら当業界で認定されている抗体の何れかと競合する抗体も使用することができる。
別の態様では、ＰＤ−１アンタゴニストは抗ＰＤ−Ｌｌ抗体である。本発明で使用するのに適した抗ヒトＰＤ−Ｌｌ抗体（又はそれに由来するＶＨ及び／又はＶＬドメイン）は、当技術分野で周知の方法を使用して作製することができる。或いは、当業界で認定されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体を用いてもい。例えば、ＭＥＤＩ４７３６（抗Ｂ７−Ｈｌとしても知られている）又はＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られている）を用いることができる。加えて、国際公開第２００７／００５８７４号及び米国特許第７，９４３，７４３号（それらの教示は参照により組み込まれる）に記載されているモノクローナル抗体１２Ａ４、３Ｇ１０、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７、及び１３Ｇ４を用いることができる。ＰＤ−Ｌ１に結合することに関してこれら当業界で認定されている抗体の何れかと競合する抗体も使用することができる。
抗ＰＤ−Ｌｌ抗体の例は１２Ａ４（国際公開第２００７／００５８７４号及び米国特許第７，９４３，７４３号）である。一実施形態では、抗体は１２Ａ４の重鎖及び軽鎖のＣＤＲ又はＶＲを含む。従って、一実施形態では、抗体は、配列番号１に示される配列を有する１２Ａ４のＶＨ領域のＣＤＲｌ、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号３に示される配列を有する１２Ａ４のＶＬ領域のＣＤＲｌ、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号５、６及び７に示される配列を有する重鎖のＣＤＲｌ、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、並びにそれぞれ配列番号８、９及び１０に示される配列を有する軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１及び／又は配列番号３に示されるアミノ酸配列を有するＶＨ及び／又はＶＬ領域を含む。別の態様では、抗体は、それぞれ配列番号２及び／又は配列番号４に示される核酸配列によりコードされる重鎖の可変（ＶＨ）領域及び／又は軽鎖の可変（ＶＬ）領域を含む。別の実施形態では、抗体は、上記の抗体と、ＰＤ−Ｌ１上の同じエピトープへの結合に関して競合する、及び／又はそのような同じエピトープに結合する。別の実施形態では、抗体は、上記の抗体と少なくとも約９０％の可変領域アミノ酸配列の同一性を有する（例えば、配列番号１又は配列番号３と少なくとも約９０％、９５％又は９９％の可変領域同一性を有する）。
抗ＰＤ−１抗体又は抗ＰＤ−Ｌｌ抗体は、１０−７Ｍ以下、５ｘ１０−８Ｍ以下、１０−８Ｍ以下、５ｘ１０−９Ｍ、１０−９Ｍ、５ｘ１０−１０Ｍ、又は１０−１０Ｍ以下のＫＤで、それぞれＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１に結合し得る。
一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ又はピジリズマブから選択される抗ＰＤ−１抗体である。好ましいＰＤ−１阻害剤はニボルマブである。
一部の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ニボルマブの別名には、ＭＤＸ−１１０６、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、又はＢＭＳ−９３６５５８が含まれる。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。ニボルマブは、特異的にＰＤ１をブロックする完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）、及び他のＰＤ１に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体は、米国特許第８，００８，４４９号（参照により組み込まれる）及び国際公開第２００６／１２１１６８号（参照により組み込まれる）に開示されている。他の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ（商標名ＫＥＹＴＲＵＤＡ、以前はラムブロリズマブ、Ｍｅｒｃｋ ３７４５、ＭＫ−３４７５又はＳＣＨ−９００４７５としても知られている）は、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44、国際公開第２００９／１１４３３５号（参照により組み込まれる）、及び米国特許第８，３５４，５０９号（参照により組み込まれる）に開示されている。
一部の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はピジリズマブである。ピジリズマブ（ＣＴ−０１１；Ｃｕｒｅ Ｔｅｃｈ）は、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピジリズマブ及び他のヒト化抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、国際公開第２００９／１０１６１１号に開示されている。他の抗ＰＤ１抗体は、米国特許第８，６０９，０８９号、米国特許出願公開第２０１００２８３３０号、及び／又は米国特許出願公開第２０１２０１１４６４９号に開示されている。他の抗ＰＤｌ抗体には、ＡＭＰ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）が含まれる。
一部の実施態様では、ＰＤ−１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ−Ｌｌ又はＰＤ−Ｌ２の細胞外又はＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。一部の実施態様では、ＰＤ−１阻害剤はＡＭＰ−２２４である。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は抗ＰＤ−Ｌｌ抗体である。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌｌ阻害剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、又はＭＤＸ−１１０５である。
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はＭＤＸ−１１０５である。ＢＭＳ−９３６５５９としても知られているＭＤＸ−１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４号に記載されている抗ＰＤ−Ｌｌ抗体である。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０抗体は、国際公開第２０１０／０７７６３４号（参照により組み込まれる）に記載されている抗ＰＤ−Ｌｌ抗体である（重鎖及び軽鎖の可変領域配列はそれぞれ配列番号２０及び２１に示される）。
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）である。ＭＤＰＬ３２８０Ａは、ＰＤ−Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０Ａ、及びＰＤ−Ｌ１に対する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許７，９４３，７４３号（参照により組み込まれる）及び米国特許出願公開２０１２／００３９９０６号（参照により組み込まれる）に開示される。他の実施形態では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤はＡＭＰ−２２４である。ＡＭＰ−２２４は、ＰＤ−１とＢ７−Ｈ１との相互作用をブロックするＰＤ−Ｌ２Ｆｃ融合可溶性受容体である（Ｂ７−ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号及び国際公開第２０１１／０６６３４２号（その両方が参照により組み込まれる）に開示）。
ある実施形態では、ＰＤ−１経路阻害剤は、ＰＤ−１経路シグナル伝達の小分子アンタゴニストである。そのような小分子アンタゴニストには、ＰＤ−１、ＰＤ−１Ｌ及び／又はＰＤ−１Ｌ２の１つ以上に結合し、かつＰＤ−１とＰＤ−１Ｌ１及び／又はＰＤ−１Ｌ２との相互作用を阻害する物質が含まれる。
例示的なＰＤ−１経路シグナル伝達の小分子アンタゴニストは、とりわけ、米国特許出願公開第２０１４／０２９４８９８号及び同第２０１４／０１９９３３４号、並びに国際公開第２０１３／１３２３１７号及び国際公開第２０１２／１６８９４４号（それぞれが参照により本明細書に組み込まれる）に見ることができる。
単なる例示として、本発明の併用療法は、下記のものからなる群より選択される小分子アンタゴニストを用いて実施することができる：
他の実施形態では、小分子アンタゴニストは、下記一般式により表されるもの、或いはそのレトロ類似体（retro analogue）、又は薬学的に許容されるその立体異性体、又は薬学的に許容されるそれらの塩である：
式中、
Ｒ１は、Ｓｅｒの遊離Ｃ末端又はアミド化Ｃ末端であり；
Ｌは、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ−又は−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＮＨ−から選択されるリンカーであり；
Ｒ４は、水素、アミノ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、−ＮＨＣＯＣＨ３又は−ＮＨＣＯＮＨ２から選択される。
さらに別の実施形態では、小分子アンタゴニストは、下記一般式に表されるもの、或いはそのレトロ類似体、又は薬学的に許容されるその立体異性体、又は薬学的に許容されるそれらの塩である：
式中、
Ｒ１は、ＳｅｒのＮ末端であるか、或いは、Ｓｅｒのヒドロキシル基又はアミノ基のいずれかで置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アシルであり；
Ｌは、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−、−ＯＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ−、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯ−又は−ＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯ−から選択されるリンカーであり；
Ｒ２は、Ａｍ２の遊離Ｃ末端、アミド化Ｃ末端又はＮ末端；或いはＹ−Ｒ５であり；
Ｙは、−ＯＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＮＨ−又は−ＣＯＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＮＨ−から選択される任意的なリンカーであり；
Ｒ５は、アルブミン結合部分（マレイミドプロピオン酸など）であり；
Ｒ３は、ＯＨ又はＮＨ２であり；
Ｒ４は、Ｐｈｅのフェニル基上の置換基であり、水素、アミノ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、−ＮＨＣＯＣＨ３又は−ＮＨＣＯＮＨ２から選択され；
ｎは、２〜１０（両端を含む）から選択される値を有する整数であり；
ｍは、０〜８（両端を含む）から選択される値を有する整数であり；及び
Ｓｅｒ−Ａｓｎ、Ａｓｎ−Ｔｈｒ又はＴｈｒ−Ｓｅｒのペプチド結合（−ＣＯＮＨ−）の１つは、
の修飾ペプチド結合で置き換えられていてもよく；
ここで、Ｑは、水素、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル又は−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル基であり；１つ又は複数又は全てのアミノ酸はＤ立体配置であってよい。
例えば、小分子アンタゴニストは下記よりなる群から選択される：
ＣＴＬＡ４アンタゴニスト
ある実施形態において、本明細書に記載の組合せは、ＣＴＬＡ−４阻害剤も含む。例示的な抗ＣＴＬＡ−４抗体には、トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒから入手可能なＩｇＧ２モノクローナル抗体、以前はチシリムマブとしても知られる、ＣＰ−６７５，２０６）及びイピリムマブ（ＣＴＬＡ−４抗体、ＭＤＸ−０１０としても知られる、ＣＡＳ番号４７７２０２−００−９）が含まれる。
本明細書に記載の方法で使用するためのトレメリムマブ（又はその抗原結合断片）に関する情報は、米国特許第６，６８２，７３６号（参照により組み込まれる）（そこで１１．２．１と称されている）に見ることができ、その開示はその全てが参照によって本明細書に組み込まれる。トレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６、ＣＰ−６７５、ＣＰ−６７５２０６、及びチシリムマブとしても知られている）は、ＣＴＬＡ−４に高選択的であり、ＣＤ８０（Ｂ７．１）及びＣＤ８６（Ｂ７．２）に対するＣＴＬＡ−４の結合をブロックするヒトＩｇＧ２モノクローナル抗体である。その抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで免疫活性化をもたらすことが示されており、またトレメリムマブで治療した一部の患者は腫瘍退縮を示している。
本明細書に記載の方法で使用するためのトレメリムマブは、重鎖及び軽鎖、或いは重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。特定の態様では、本明細書に記載の方法で使用するためのトレメリムマブ又はその抗原結合断片は、上記のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び上記のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。特定の態様では、本明細書に記載の方法で使用するためのトレメリムマブ又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は上記のＫａｂａｔ定義されたＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、かつ軽鎖可変領域は上記のＫａｂａｔ定義されたＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む。当業者は、Ｃｈｏｔｈｉａ定義されたもの、Ａｂｍ定義されたもの、又は当業者に知られている他のＣＤＲ定義によるものを容易に同定することができる。特定の態様では、本明細書に記載の方法で使用するためのトレメリムマブは、米国特許第６，６８２，７３６号（参照によりその全てが本明細書に組み込まれる）に開示されている抗体の可変重鎖及び可変軽鎖ＣＤＲ配列を含む。
本発明は、Huxley et al. 2004 Cell Chemical Biology 11:1651-1658に記載されているような、ＣＴＬＡ−４の小分子阻害剤を利用することも企図しており、そのような小分子阻害剤には、下記式の化合物が含まれる：
他の小分子ＣＴＬＡ−４アンタゴニストとして、
が挙げられる。
一実施形態では、組合せは、イムノＤＡＳＨ阻害剤、抗ＰＤ−１抗体分子（例えば本明細書に記載のものなど）、及び抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）を含む。使用され得る例示的な用量は、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ、例えば３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体分子の用量、及び約３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）の用量を含む。
他の例示的な抗ＣＴＬＡ−４抗体は、例えば、米国特許第５，８１１，０９７号に開示されている。
Ｄ．更なる組合せ−化学療法薬
更なる併用療法において、それと共に本発明のＰＤ−１アンタゴニスト／イムノＤＡＳＨ阻害剤の併用療法を使用できる例示的な種類の化学療法薬として：ＤＮＡ−アルキル化剤（シクロホスファミド、イホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ダカルバジンなど）、代謝拮抗剤（５−フルオロウラシル、カペシタビン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビンなど）、有糸分裂阻害剤（パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチンなど）、抗ガン性抗生物質（ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロンなど）、トポイソメラーゼＩ及び／又はＩＩ阻害剤（トポテカン、イリノテカン、エトポシド、テニポシドなど）、及びホルモン療法剤（タモキシフェン、フルタミドなど）が挙げらえる。
一部の実施形態では、化学療法薬は、ベムラフェニブ、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ−４７２０、５−フルオロウラシル、アルデスロイキン、アミノプテリン、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン硫酸塩、カペシタビン、カルボプラチン、クロランブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、エピルビシン塩酸塩、エトポシド、エトポシドリン酸塩、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、ヒドロキシ尿素、イダルビシン塩酸塩、イホスファミド、インターフェロン、インターフェロン−α２ａ、インターフェロン−α２ｂ、インターフェロン−αｎ３、インターフェロン−α１ｂ、インターロイキン、イプロプラチン、イリノテカン、ロバプラチン、メクロレタミン塩酸塩、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、オルミプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、プレドニゾン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン塩酸塩、ラルチトレキセド、サトラプラチン、タキソール、タキソテレ、テニポシド、チオグアニン、トポテカン塩酸塩、四硝酸トリプラチン（ＢＢＲ３４６４）、テトラプラチン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、及びビノレルビン酒石酸塩からなる群より選択される。
最近の証拠は、アントラサイクリンなどのある抗ガン剤が、樹状細胞（ＤＣ）によるアポトーシス細胞の貪食、及びクロスプライミングを介した細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化を刺激する免疫原性タイプのアポトーシスを誘導することを示している。一部の実施形態では、化学療法薬は、腫瘍細胞の免疫原性細胞死（例えば抗原性アポトーシス）を誘導する物質である。例えば、化学療法薬の作用は、カルレティキュリン及び／又は熱ショックタンパク質７０（ＨＳＰ７０）の細胞表面発現を増大させることを含み得る。この種類の例示的な化学療法剤として、ドキソルビシンなどのアントラサイクリンが挙げられる。
好ましい実施形態では、本発明は、がんの治療における、より具体的には、肺がん、肉腫、悪性黒色腫、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、肝臓がん、乳がん、大腸直腸がん、腎臓がん、脳腫瘍及びリンパ腫から選択されるがんの治療における、ＰＤ−１アンタゴニスト／イムノＤＡＳＨ阻害剤と抗腫瘍性白金錯体との併用に関する。この化学療法群には、限定はされないが、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、四硝酸トリプラチン（ＢＢＲ３４６４）、サトラプラチン、テトラプラチン、オルミプラチン、イプロプラチン、ネダプラチン及びロバプラチンが含まれる。特に好ましいのは、イムノＤＡＳＨ阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、四硝酸トリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、オルミプラチン、イプロプラチン、ネダプラチン及びロバプラチンとの併用であり、さらに好ましいのは、がんの治療、より具体的には、肺がん、肉腫、悪性黒色腫、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、肝臓がん、乳がん、大腸直腸がん、腎臓がん、及び脳腫瘍から選択されるがんの治療におけるシスプラチン、及びオキサリプラチンとの併用である。別の好ましい態様では、本発明は、がんの治療、より具体的には、肺がん、肉腫、悪性黒色腫、膀胱がん、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、肝臓がん、乳がん、大腸直腸がん、腎臓がん、食道がん、脳腫瘍、肛門がん、白血病及びリンパ腫から選択されるがんの治療における、イムノＤＡＳＨ阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、代謝拮抗剤との併用に関する。この化学療法群には、限定はされないが、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン、カペシタビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ラドリビン、クロファラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、及びチオグアニンが含まれる。特に好ましいのは、がんの治療、より具体的には、肺がん、肉腫、悪性黒色腫、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、肝臓がん、乳がん、大腸直腸がん、腎臓がん、脳腫瘍、白血病及びリンパ腫から選択されるがんの治療における、イムノＤＡＳＨ阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン、カペシタビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ラドリビン、クロファラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、及びチオグアニンとの併用であり、さらに好ましいのは、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン、及びメトトレキサートとの併用である。
別の好ましい実施形態では、本発明は、がんの治療、より具体的には、肺がん、肉腫、前立腺がん、胃がん、卵巣がん、肝臓がん、乳がん、大腸直腸がん、腎臓がん、脳腫瘍、白血病、及びリンパ腫から選択されるがんの治療における、ＰＤ−１アンタゴニスト／イムノＤＡＳＨ阻害剤と、有糸分裂阻害剤との併用に関する。この化学療法群には、限定はされないが、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビンが含まれる。特に好ましいのは、がんの治療、より具体的には、肺がん、肉腫、前立腺がん、胃がん、卵巣がん、肝臓がん、乳がん、大腸直腸がん、腎臓がん及び脳腫瘍から選択されるがんの治療における、イムノＤＡＳＨ阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビンとの併用であり、さらに好ましいのは、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、及びビノレルビンとの併用である。
別の好ましい実施形態では、本発明は、がんの治療、より具体的には、肺がん、肉腫、悪性黒色腫、膀胱がん、前立腺がん、膵臓がん、甲状腺がん、胃がん、卵巣がん、肝臓がん、乳がん、大腸直腸がん、腎臓がん、神経芽細胞腫、脳腫瘍、肛門がん、精巣がん、白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫から選択されるがんの治療における、ＰＤ−１アンタゴニスト／イムノＤＡＳＨ阻害剤と、抗ガン性抗生物質との併用に関する。この化学療法群には、限定はされないが、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ピクサントロン、バルルビシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、アクチノマイシンＡ及びミトラマイシンが含まれる。特に好ましいのは、がんの治療、より具体的には、肺がん、肉腫、悪性黒色腫、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、肝臓がん、乳がん、大腸直腸がん、腎臓がん、脳腫瘍、白血病及びリンパ腫から選択されるがんの治療における、イムノＤＡＳＨ阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ピクサントロン、バルルビシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、アクチノマイシンＤ、及びミトラマイシンとの併用であり、さらに好ましいのは、ダウノルビシン、ドキソルビシン、マイトマイシンＣ、及びアクチノマイシンＤとの併用である。
別の好ましい実施形態では、本発明は、がんの治療、より具体的には、肺がん、肉腫、悪性黒色腫、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、肝臓がん、乳がん、大腸直腸がん、腎臓がん、神経芽細胞腫、脳腫瘍、子宮頸がん、精巣がん、白血病及びリンパ腫から選択されるがんの治療における、ＰＤ−１アンタゴニスト／イムノＤＡＳＨ阻害剤と、トポイソメラーゼＩ及び／又はＩＩ阻害剤との併用に関する。この化学療法群には、限定はされないが、トポテカン、ＳＮ−３８、イリノテカン、カンプトテシン、ルビテカン、エトポシド、アムサクリン及びテニポシドが含まれる。特に好ましいのは、がんの治療、より具体的には、肺がん、肉腫、悪性黒色腫、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、肝臓がん、乳がん、大腸直腸がん、腎臓がん、及び脳腫瘍から選択されるがんの治療における、ＰＭ００１０４又はその薬学的に許容される塩と、トポテカン、ＳＮ−３８、イリノテカン、カンプトテシン、ルビテカン、エトポシド、アムサクリン、及びテニポシドとの併用であり、さらに好ましいのは、トポテカン、イリノテカン、及びエトポシドとの併用である。
別の好ましい実施形態では、本発明は、がんの治療、より具体的には、肺がん、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、肝臓がん、大腸直腸がん、脳腫瘍、多発性骨髄腫及びリンパ腫から選択されるがんの治療における、ＰＤ−１アンタゴニスト／イムノＤＡＳＨ阻害剤と、プロテアソーム阻害剤との併用に関する。この化学療法群には、限定はされないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン及びサリノスポラミドＡが含まれる。特に好ましいのは、がんの治療、より具体的には、肺がん、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、肝臓がん、大腸がん及び脳腫瘍から選択されるがんの治療における、イムノＤＡＳＨ阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、及びサリノスポラミドＡとの併用であり、さらに好ましいのは、ボルテゾミブとの併用である。
別の好ましい実施形態では、本発明は、がんの治療、より具体的には、肺がん、肉腫、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、乳がん、大腸直腸がん、腎臓がん、脳腫瘍及びリンパ腫から選択されるがんの治療における、ＰＤ−１アンタゴニスト／イムノＤＡＳＨ阻害剤と、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤との併用に関する。この化学療法群には、限定はされないが、ロミデプシン、パノビノスタット、ボリノスタット、モセチノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、レスミノスタット、ＰＣＩ−２４７８１、ＡＲ−４２、ＣＵＤＣ−１０１、バルプロ酸が含まれる。特に好ましいのは、がんの治療、より具体的には、肺がん、肉腫、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、乳がん、大腸直腸がん、腎臓がん及び脳腫瘍から選択されるがんの治療における、イムノＤＡＳＨ阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、ロミデプシン、パノビノスタット、ボリノスタット、モセチノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、レスミノスタット、ＰＣＩ−２４７８１、ＡＲ−４２、ＣＵＤＣ−１０１、バルプロ酸との併用であり、さらに好ましいのは、ボリノスタットとの併用であり。
別の好ましい実施形態では、本発明は、がんの治療、より具体的には、肺がん、肉腫、膀胱がん、胃がん、卵巣がん、肝臓がん、乳がん、大腸直腸がん、腎臓がん、白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫から選択されるがんの治療における、ＰＤ−１アンタゴニスト／イムノＤＡＳＨ阻害剤と、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤との併用に関する。この化学療法群には、限定はされないが、メルファラン、イホスファミド、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、エストラムスチン及びベンダムスチンが含まれる。特に好ましいのは、がんの治療、より具体的には、肺がん、肉腫、胃がん、卵巣がん、肝臓がん、乳がん、大腸がん及び腎臓がんから選択されるがんの治療における、イムノＤＡＳＨ阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、メルファラン、イホスファミド、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、エストラムスチン、及びベンダムスチンとの併用であり、さらに好ましいのは、シクロホスファミドとの併用である。別の好ましい実施形態では、本発明は、がんの治療、より具体的には、肺がん、卵巣がん、乳がん、脳腫瘍、多発性骨髄腫及びリンパ腫から選択されるがんの治療における、イムノＤＡＳＨ阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、ニトロソウレアアルキル化剤との併用に関する。この化学療法群には、限定はされないが、ロムスチン、セムスチン、カルムスチン、フォテムスチン及びストレプトゾトシンが含まれる。特に好ましいのは、がんの治療、より具体的には、肺がん、卵巣がん及び乳がんから選択されるがんの治療における、イムノＤＡＳＨ阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、ロムスチン、セムスチン、カルムスチン、フォテムスチン、及びストレプトゾトシンとの併用であり、さらに好ましいのは、カルムスチンとの併用である。
別の好ましい実施形態では、本発明は、がんの治療、より具体的には、肺がん、肉腫、悪性黒色腫、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、乳がん、大腸直腸がん、腎臓がん、脳腫瘍、白血病及びリンパ腫から選択されるがんの治療における、ＰＤ−１アンタゴニスト／イムノＤＡＳＨ阻害剤と非古典的アルキル化剤との併用に関する。この化学療法群には、限定はされないが、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド及びアルトレタミンが含まれる。特に好ましいのは、肺がん、肉腫、悪性黒色腫、胃がん、卵巣がん、乳がん、大腸直腸がん、腎臓がん及び脳腫瘍から選択されるがんの治療における、イムノＤＡＳＨ阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、及びアルトレタミンとの併用であり、さらに好ましいのは、ダカルバジン、及びテモゾロミドとの併用である。別の好ましい実施形態では、本発明は、がんの治療、より具体的には乳がんの治療における、ＰＤ−１アンタゴニスト／イムノＤＡＳＨ阻害剤とエストロゲンアンタゴニストとの併用に関する。この化学療法群には、限定はされないが、トレミフェン、フルベストラント、タモキシフェン及びナホキシジンが含まれる。特に好ましいのは、乳がんの治療における、イムノＤＡＳＨ阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、トレミフェン、フルベストラント、タモキシフェン及びナホキシジンとの併用、さらに好ましいのはタモキシフェンとの併用である。
別の好ましい実施形態では、本発明は、がんの治療、より具体的には前立腺がんの治療における、ＰＤ−１アンタゴニスト／イムノＤＡＳＨ阻害剤とアンドロゲンアンタゴニストとの併用に関する。この化学療法群には、限定はされないが、ビカルタミド、フルタミド、ＭＤＶ３１００及びニルタミドが含まれる。特に好ましいのは、前立腺がんの治療における、イムノＤＡＳＨ阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、ビカルタミド、フルタミド、ＭＤＶ３１００、及びニルタミドとの併用であり、さらに好ましいのはフルタミドとの併用である。
別の好ましい実施形態では、本発明は、がんの治療、より具体的には、肺がん、肉腫、悪性黒色腫、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、乳がん、大腸直腸がん、腎臓がん及び脳腫瘍から選択されるがんの治療における、ＰＤ−１アンタゴニスト／イムノＤＡＳＨ阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤との併用に関する。この化学療法群には、限定はされないが、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス、ＫＵ−００６３７９４及びＷＹＥ−３５４が含まれる。特に好ましいのは、肺がん、肉腫、悪性黒色腫、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、乳がん、大腸がん及び脳腫瘍から選択されるがんの治療における、イムノＤＡＳＨ阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス、ＫＵ−００６３７９４、及びＷＹＥ−３５４との併用であり、さらに好ましいのはテムシロリムスとの併用である。
別の好ましい実施形態では、本発明は、がんの治療、より具体的には、肺がん、肉腫、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、肝臓がん、乳がん、大腸直腸がん、腎臓がん及び脳腫瘍から選択されるがんの治療における、ＰＤ−１アンタゴニスト／イムノＤＡＳＨ阻害剤と、チロシンキナーゼ阻害剤との併用である。この化学療法群には、限定はされないが、エルロチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、カネルチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、スニチニブ、バタラニブ及びバンデタニブが含まれる。特に好ましいのは、がんの治療、より具体的には、肺がん、肉腫、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、肝臓がん、乳がん、大腸直腸がん、腎臓がん及び脳腫瘍から選択されるがんの治療における、イムノＤＡＳＨ阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、エルロチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、カネルチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、スニチニブ、バタラニブ、及びバンデタニブとの併用、さらに好ましいのはエルロチニブとの併用である。
本発明の別の態様は、前記患者にＭＡＰキナーゼ経路阻害剤又はＷＮＴ経路阻害剤を投与することをさらに含む、上記方法の何れか１つに関する。
一部の実施形態では、ＭＡＰキナーゼ経路阻害剤は、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びｃ−ＫＩＴ阻害剤からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ−４７２０、ソラフェニブトシル酸塩、ダブラフェニブ及びＬＧＸ８１８からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ＧＳＫ１１２０２１２、セルメチニブ及びＭＥＫ１６２からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ＷＮＴ経路阻害剤は、β−カテニン阻害剤又はｆｒｉｚｚｌｅｄ阻害剤である。
一部の実施形態では、β−カテニン阻害剤は、ニクロサミド、ＸＡＶ−９３９、ＦＨ５３５及びＩＣＧ００１からなる群より選択される。
本発明の別の態様は、前記患者にがんワクチンを投与することをさらに含む、上記方法の何れか１つに関する。一部の実施形態では、がんワクチンは樹状細胞ワクチンである。
本発明の別の態様は、前記患者に養子細胞移植を行うことをさらに含む、上記方法の何れか１つに関する。
一部の実施形態では、養子細胞移植はＣＡＲ−Ｔ細胞療法である。
本発明の別の態様は、前記患者に抗体療法を行うことをさらに含む、上記方法の何れか１つに関する。
本発明の別の態様は、イムノＤＡＳＨ阻害剤の投与が、抗体療法の抗体依存性細胞傷害を増強する、上記方法の何れか１つに関する。
一部の実施形態では、抗体療法は、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、及びリツキシマブからなる群より選択される。
ＩＶ．医薬組成物
例示的な薬学的に許容される賦形剤は本明細書に記載されており、例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、可溶化剤、懸濁助剤、乳化剤、コーティング剤、シクロデキストリン及び／又は緩衝液が含まれる。投与量は、患者の症状、年齢及び体重、治療又は予防すべき疾患の性質及び重篤性、薬物の投与経路及び形態に依存して異なり得るが、一般的に、成人患者に関して、０．０１〜３０００ｍｇの化合物の１日投与量が推奨され、これは、単回投与又は分割投与のいずれで投与してもよい。担体材料と組み合わせて単一投与形態を作成できる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。
所定の患者において治療の有効性の観点から最も有効な結果をもたらす組成物の正確な投与時間及び／又は量は、特定化合物の活性、薬物動態、及びバイオアベイラビリティ、患者の生理学的条件（年齢、性別、疾病の種類及びステージ、全身的な身体状態、所定の投与量に対する応答性、及び薬物の種類を含む）、投与経路などに依存する。しかしながら、上記指針を、最適な投与時間及び／又は量を決定するなど治療の微調整のための基準として使用することができ、それは、被験体をモニタリングして投与量及び／又はタイミングを調整することからなる日常的な実験しか必要としない。
ある実施形態では、組成物を投与する個体は、ヒト又は非ヒト哺乳動物などの哺乳動物である。ヒトなどの動物に投与される場合、組成物又は化合物は、好ましくは、例えば本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される。薬学的に許容される担体は当業界でよく知られており、水又は生理学的緩衝食塩水などの水溶液、或いはグリコール、グリセロール、オリーブ油などの油、又は注入可能な有機エステルなどの他の溶媒又はビヒクルが含まれる。好ましい実施形態では、そのような医薬組成物が、ヒト投与用、特に侵襲的投与経路（すなわち、上皮バリアを通って迂回輸送又は拡散させる、例えば、注射又は移植などの経路）用であるとき、水溶液はパイロジェンフリー（発熱物質を含まない）又は実質的にパイロジェンフリーである。賦形剤は、例えば、薬物の遅延放出をもたらすように、又は１以上の細胞、組織若しくは器官を選択的に標的化するように選択され得る。医薬組成物は、投薬単位形態、例えば、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、顆粒、再構成のための凍結乾燥物、粉末、液剤、シロップ、坐薬、注射などの形態であってよい。組成物はまた、経皮送達システム、例えば、皮膚パッチ中に存在してもよい。組成物はまた、例えば、点眼薬などの、眼粘膜投与又は角膜上皮の浸透を通した、局所投与に好適な液剤中に存在してもよい。
薬学的に許容される担体は、例えば、本発明の化合物などの化合物を、安定化する、その溶解性を高める又はその吸収を高める作用をする生理的に許容される物質を含んでいてよい。かかる生理的に許容される物質として、例えば、炭水化物（例えば、グルコース、スクロース若しくはデキストランなど）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸若しくはグルタチオンなど）、キレート剤、低分子量タンパク質、又は他の安定剤若しくは賦形剤が挙げられる。生理的に許容される物質を含めて、薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依る。医薬組成物の調製物は、自己乳化薬物送達システム又は自己微乳化薬物送達システムであってよい。医薬組成物（調製物）はまた、例えば本発明の化合物をその中に組み込むことができる、リポソーム又は他のポリマーマトリクスであってもよい。リポソームは、例えば、リン脂質又は他の脂質を含み、作製及び投与が比較的簡単である非毒性の生理的に許容可能かつ代謝可能な担体である。
用語「薬学的に許容される」は、本明細書では、妥当なリスク／ベネフィット比に相応して、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題又は合併症なしに、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すのに用いられる。
用語「薬学的に許容される担体」は、本明細書において使用される場合、例えば、液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料などの、薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合し、かつ患者にとって有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例として：（１）糖（例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース）；（２）デンプン（例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン）；（３）セルロース及びその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース）；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤（例えば、ココアバター及び坐薬ワックス）；（９）油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油）；（１０）グリコール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール）；（１２）エステル（例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル）；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；並びに（２１）医薬製剤において用いられる他の非毒性の適合性物質が挙げられる。ある実施形態では、本発明の医薬組成物は非発熱性（非パイロジェン）であり、すなわち、患者に投与したときに有意な温度上昇を引き起こさない。
用語「薬学的に許容される塩」は、化合物の比較的非毒性の無機及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製中にその場で調製しても、又は別途その遊離塩基形態にある精製化合物を適切な有機又は無機の酸と反応させ、そのようにして形成された塩を単離することにより調製しても差し支えない。代表的な塩として、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩、及びアミノ酸塩などが挙げられる。結晶塩の調製は、下記の実施例で詳述する（例えば、Berge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66: 1-19を参照のこと）。
他の場合において、本発明の方法において有用な化合物は、１つ以上の酸性官能基を含んでいてよく、従って、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの例における用語「薬学的に許容される塩」は、化合物の比較的非毒性である無機及び有機塩基付加塩を指す。これらの塩も同様に、化合物の最終的な単離及び精製中にその場で調製しても、或いは、その遊離酸形態にある精製化合物を、薬学的に許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩などの適切な塩基と、アンモニアと、又は薬学的に許容される有機の第一級、第二級又は第三級アミンと、別途反応させることにより調製してもよい。代表的なアルカリ又はアルカリ土類塩として、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアンモニウム塩等が挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとして、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が挙げられる（例えば、前出のBerge等を参照のこと）。
医薬組成物（調製物）は、例えば、経口（例えば、水溶液若しくは非水溶液又は懸濁液におけるような飲薬、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、ボーラス、粉末、顆粒、舌に適用するペースト）；口腔粘膜を通しての吸収（例えば、舌下又は頬粘膜）；経肛門、経直腸又は経膣（例えば、ペッサリー、クリーム又はフォームとして）；非経口（例えば、滅菌溶液又は懸濁液として、筋肉内、静脈内、皮下又は髄腔内を含む）；経鼻；腹腔内；皮下；経皮（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）；並びに局所（例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏若しくはスプレーとして、又は点眼薬として）を含めた多数の投与経路のいずれかによって、対象に投与することができる。化合物は吸入用に製剤化されてもよい。ある実施形態では、化合物は、滅菌水中に単に溶解又は懸濁され得る。適切な投与経路及びそれに好適な組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号及び同第４，１７２，８９６号、並びにこれらにおいて引用されている特許において見ることができる。
製剤は、単位投与量形態で好都合に提示してよく、薬学の分野において周知の任意の方法によって調製することができる。担体材料と組み合わせて単一投与形態を作成することができる活性成分の量は、処置される宿主及び具体的な投与方法に応じて変動する。担体材料と組み合わせて単一投与形態を作成することができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。一般に、この量は、１００パーセントのうち、約１パーセント〜約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲である。
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、活性化合物、例えば、本発明の化合物を、担体、及び任意選択的に１以上の副成分と、会合させる工程を含む。概して、製剤は、本発明の化合物を、液体担体若しくは微細分割された固体担体、又は両方と均一かつ密に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を成形することにより調製される。
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、カシェ、丸薬、錠剤、ロゼンジ（風味付けされた基体、通常、スクロース及びアカシア若しくはトラガカント）、凍結乾燥物、粉末、顆粒の形態で、又は水溶液、若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油型若しくは油中水型液体エマルジョンとして、又はエリキシル若しくはシロップとして、又はトローチとして（不活性基材、例えば、ゼラチン及びグリセリン、若しくはスクロース及びアカシアを使用する）並びに／又は洗口液としてなどであってよく、各々が、活性成分として所定量の本発明の化合物を含有している。組成物又は化合物は、ボーラス、舐剤又はペーストとして投与してもよい。
経口投与用の固体剤形（カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）を調製するために、活性成分を、１以上の薬学的に許容される担体（例えば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム）、及び／又は：（１）充填剤又は増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸など）；（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシアなど）；（３）保湿剤（例えば、グリセロールなど）；（４）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなど）；（５）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）；（６）吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物など）；（７）湿潤剤（例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなど）；（８）吸収剤（例えば、カオリン及びベントナイトクレイなど）；（９）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物など）；（１０）錯化剤（例えば、修飾及び非修飾シクロデキストリンなど）；並びに（１１）着色剤；の何れかと混合する。カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤及び丸薬の場合において、医薬組成物は緩衝剤も含んでいてよい。同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖のような賦形剤、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質及び硬質ゼラチンカプセルにおいて、充填剤としても用いることができる。
錠剤は、任意選択的に１以上の補助成分と共に、圧縮又は成形によって作製することができる。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチン、微結晶セルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤又は分散剤を用いて調製することができる。成形錠は、好適な機械において、不活性液体希釈剤により湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより製造することができる。
医薬組成物の錠剤、並びに例えば糖衣錠、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、丸薬及び顆粒などの他の固体剤形は、任意選択的に、刻み目をつけたり、或いは腸溶性コーティング及び医薬製剤分野において周知の他のコーティングなどの、コーティング及びシェルを有するように調製してもよい。例えば、所望の放出プロファイルをもたらすための変動割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソーム及び／又はマイクロスフェアを使用して、活性成分の遅延又は制御放出を提供するようにそれらを製剤化してもよい。また、例えば、細菌保持フィルタを通した濾過によって、或いは、滅菌水又は他の滅菌注射可能な媒体に溶解され得る滅菌固体組成物の形態にある滅菌剤を使用直前に組み込むことによって、それらを滅菌してもよい。また、これら組成物は、任意選択的に、乳白剤を含んでいてよく、また活性成分（複数可）を、消化管のある特定の部分においてのみ又はそこで優先的に、任意選択的に遅延様式で、放出させる組成物であってもよい。使用され得る埋め込み組成物の例として、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。活性成分は、適切な場合には、上記賦形剤の１以上を含むマイクロカプセル形態であってもよい。
経口投与に有用な液体剤形として、薬学的に許容されるエマルジョン、再構成のための凍結乾燥物、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当該分野において一般的に使用されている不活性希釈剤（例えば、水又は他の溶媒）、シクロデキストリン及びその誘導体、可溶化剤及び乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステルなど）、並びにこれらの混合物などを含有していてよい。
不活性希釈剤の他に、本発明の組成物は、アジュバント（補助剤）、例えば、湿潤剤、滑沢剤、乳化及び懸濁剤（ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど）、甘味剤、香味剤、着色剤、香料、保存剤、又は抗酸化剤も含んでいてよい。
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにそれらの混合物などの、懸濁剤を含んでいてよい。
直腸、経膣、又は尿道投与のための医薬組成物の製剤は、坐薬として提供されてよく、その坐薬は、１以上の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス又はサリチレートを含む１以上の好適な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって調製されてよく、室温で固体であるが体温では液体であり、そのため、直腸又は膣腔において溶融して活性化合物を放出する。直腸、膣又は尿道投与のための配合物は座薬として提供してもよく、それは、１つ以上の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス又はサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性賦形剤又は担体と混合することにより調製することができ、室温で固体であるが体温では液体であり、従って、直腸腔又は膣腔中で溶融し、活性剤を放出する。
口腔への投与のための医薬組成物の製剤は、洗口剤、又は経口スプレー、又は口腔用軟膏として提供されてよい。
代替又は付加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ又は他の管腔内デバイスを介しての送達用に製剤化され得る。かかるデバイスを介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、又は腸への送達に特に有用となり得る。
経膣投与に好適である製剤には、適切であると当該分野において公知である担体を含有する、ペッサリー、タンポン、持続放出用の膣リング（例えば、ポリマー膣リング）、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤も含まれる。
局所又は経皮投与のための剤形として、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチ及び吸入剤が挙げられる。活性化合物を、滅菌条件下、薬学的に許容される担体、並びに必要とされ得る任意の保存剤、緩衝液、又はプロペラント（噴射剤）と混合してよい。
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂質、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物のような賦形剤を含有してもよい。
粉末及びスプレーは、活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物などの、賦形剤を含有していよい。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素（ブタン及びプロパンなど）の、慣習的な噴射剤をさらに含有していてよい。
或いは、本明細書に記載の化合物を、エアロゾルにより投与しても差し支えない。これは、組成物を含有する水性エアロゾル、リポソーム調製物又は固体粒子を調製することにより行われる。非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤）懸濁液を用いても差し支えない。音波ネブライザが、化合物の分解をもたらし得る剪断に薬物をさらすのを最小限にするため好ましい。
通常は、水性エアロゾルは、従来の薬学的に許容される担体及び安定剤と共に薬物の水溶液又は懸濁液を調合することにより調製される。この担体及び安定剤は、特定の組成物の必要条件により変動するが、典型的には、非イオン性界面活性剤（ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、ソルビタンエステル、レシチン、クレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ））、ポリエチレングリコールなどの薬学的に許容される助溶剤、血清アルブミンのような無害性タンパク質、オレイン酸、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖又は糖アルコールが含まれる。エアロゾルは一般的に、等張溶液から調製される。
経皮パッチは、体への本発明の化合物の制御送達をもたらすという追加の利点を有する。かかる剤形は、活性化合物を適当な媒体に溶解又は分散することによって作製することができる。吸収促進剤も、皮膚を通過する化合物の流れを増加させるために使用してよい。かかる流れの速度は、速度制御膜を提供すること、又は化合物をポリマーマトリクス若しくはゲルに分散させることのいずれかによって制御することができる。
眼科製剤、眼軟膏剤、粉末、液剤などもまた、本発明の範囲内にあると企図される。例示的な眼科製剤は、米国特許出願公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号、及び同第２００５／００４０７４号、並びに米国特許第６，５８３，１２４号に記載されており、これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる。所望により、液体眼科製剤は、涙液、房水若しくは硝子体液と同様の特性を有し、或いは、かかる流体と相溶性である。眼投与経路には、局所投与（例えば点眼薬などの局所投与、又は埋込物を介した投与など）が含まる。
本明細書において使用される用語「非経口投与」及び「非経口投与される」は、通常は注射による、腸内及び局所投与以外の投与方法を意味し、限定されることなく、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心腔内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硝子体内及び胸骨内注射及び注入が含まれる。非経口投与に好適な医薬組成物は、１以上の活性化合物を、１以上の薬学的に許容される滅菌等張水溶液又は非水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、或いは使用直前に滅菌注射可能液剤若しくは分散液に再構成され得る滅菌粉末と組み合わせて含み、これらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質、或いは懸濁剤又は増粘剤を含有していてよい。
本明細書で用いられる用語「全身投与」、「全身投与される」、「周辺投与」及び「周辺投与される」は、患者の系に進入し、従って代謝及び他の同様のプロセスを受けるように、中枢神経系への直接投与以外の、リガンド、薬物又は他の物質の投与、例えば皮下投与、を意味する。
本発明の医薬組成物において用いてもよい適切な水性及び非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要な粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持することができる。
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの補助剤を含んでいてよい。微生物の作用を防ぐには、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノール、メタクレゾール、安息香酸などの様々な抗菌性物質及び抗真菌性物質を含めることにより確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物中に含めることも望ましいであろう。加えて、モノリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる物質を含めることにより、注射可能な製剤の持続性吸収をもたらしてもよい。
ある場合には、薬物の効果を持続させるために、皮下、硝子体内又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶質又は非晶質材料の懸濁液を使用することにより達成することができる。薬物の吸収速度は、結晶サイズ及び結晶質形態によるであろうその溶解速度に依存する。或いは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、その薬物を油ビヒクル中に溶解又は懸濁させることにより達成される。
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコライドなどの生分解性ポリマー中に対象化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。薬物対ポリマー比、及び用いられる具体的なポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポー注射可能な製剤は、体組織と適合可能なリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬物を封入することによっても調製される。
薬物の調製物は、経口で、非経口で、局所的に、又は直腸に与えてもよい。もちろん、それら調製物は、各々の投与経路に適切な形態で与えられる。例えば、それら調製物は、錠剤又はカプセル形態で；注射、吸入、眼用ローション、軟膏、座薬、注入により；ローション又は軟膏により局所に；及び座薬により直腸に、投与される。経口投与が好ましい。
本発明の方法で使用するために、活性化合物をそれ自体で与えても、或いは、例えば、０．〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として与えてもよい。
導入の方法は、再充填可能な又は生分解性デバイスによって提供してもよい。タンパク質性のバイオ医薬品を含めた薬物の制御送達のための種々の遅延放出ポリマーデバイスが近年開発されてｉｎ ｖｉｖｏで試験されている。生分解性及び非分解性の両方のポリマーを含めた様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を、特定の標的部位における化合物の除放のための埋込物を形成するのに使用することができる。
これらの化合物は、例えば、経口、スプレーによるなど、経鼻、並びに粉末、軟膏又はドロップによるなど、直腸、経膣内、非経口、嚢内及び局所投与（頬粘膜及び舌下を含む）を含む、任意の適切な投与経路により、治療のためにヒト及び他の動物に投与してよい。
選択した投与経路にかかわらず、本発明の化合物（それは適切な水和形態で用いてもよい）及び／又は医薬組成物は、当業者に知られた従来の方法により薬学的に許容される剤形に製剤化される。
医薬組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、患者にとって毒性でなく、特定の患者、組成物及び投与方法に関して所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るように変動され得る。
選択される投薬レベルは、用いられる特定の化合物若しくは化合物の組み合わせ、又はそのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられている特定の化合物（複数可）の代謝又は排泄速度、処置の継続期間、用いられる特定の化合物（複数可）と併用される他の薬物、化合物及び／又は材料、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康及び以前の病歴、並びに医療分野において周知の同様の因子を含めた様々な因子に依存するであろう。
当該分野において通常の技能を有する医師又は獣医は、必要とされる医薬組成物の治療有効量を容易に決定及び処方することができる。例えば、医師又は獣医は、所望の治療効果を達成するのに必要とされるよりも低いレベルで医薬組成物又は化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に高めることができる。対象ほ治療方法に関して化合物の「治療有効量」は、（哺乳動物、好ましくはヒトへの）所望の投薬レジメンの一部として投与されたときに、例えば、あらゆる医学的治療に適用可能な妥当なリスク／ベネフィット比で、治療すべき障害又は状態或いは美容目的にとって臨床的に許容される基準に従い、症状を軽減する、状態を改善する、又は疾患状態の発症を遅らせる調製物中の化合物の量を意味する。化合物の治療有効量は、対象の体重、性別、年齢及び病歴によって変動することが一般に理解される。有効量に影響する他の因子には、限定されないが、患者の状態の重篤度、治療される障害、化合物の安定性、並びに、所望により、本発明の化合物と共に投与される別のタイプの治療剤が含まれ得る。薬物を複数回投与することによって、より多くの総投与量を送達することができる。有効性及び投薬量を決定する方法は、当業者に公知である（Isselbacher et al. (1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882、参照により組み込まれる）。
概して、本発明の組成物及び方法において使用される活性化合物の好適な１日用量は、治療効果を生じるのに有用な最低用量であるか又は最大耐量である、化合物の量である。かかる有効用量は一般的に上述した因子に依存する。
所望により、活性化合物の有効な１日用量は、任意選択的に単位剤形において、その日を通して適切な間隔で別々に投与される、１、２、３、４、５、６又はこれより多くの細分用量として投与してよい。本発明のある実施形態では、活性化合物は、１日に２回又は３回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は、１日１回投与される。
この処置を受ける対象又は患者は、必要とするあらゆる動物であり、そのような動物には、霊長類、特にヒト、例えばウマ、ウシ、ブタ及びヒツジなどの他の哺乳動物；並びに、概して鳥類及び愛玩動物が含まれる。
ある実施形態では、本発明は、化合物が慢性的に哺乳動物に投与される、上記方法の何れか１つに関する。ある実施形態では、慢性投与又は慢性投薬は、ある期間にわたり行われる。ある実施形態では、その期間は、約２週間超、約３週間超、約４週間超、約５週間超、約６週間超、約７週間超、約８週間超、約９週間超、又は約１０週間超である。ある実施形態では、慢性用量は、ある期間にわたり、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．６ｍｇ／ｋｇ／日、約０．７ｍｇ／ｋｇ／日、約０．８ｍｇ／ｋｇ／日、約０．９ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日、約２．５ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日、約３．５ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日、約４．５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約５ｍｇ／ｋｇ／日である。ある実施形態では、慢性用量は、ある期間にわたり、約０．５μｍｏｌ／ｋｇ／日、約１μｍｏｌ／ｋｇ／日、約１．５μｍｏｌ／ｋｇ／日、約２μｍｏｌ／ｋｇ／日、約２．５μｍｏｌ／ｋｇ／日、約３μｍｏｌ／ｋｇ／日、約３．５μｍｏｌ／ｋｇ／日、約４μｍｏｌ／ｋｇ／日、約４．５μｍｏｌ／ｋｇ／日、約５μｍｏｌ／ｋｇ／日、約５．５μｍｏｌ／ｋｇ／日、約６μｍｏｌ／ｋｇ／日、約６．５μｍｏｌ／ｋｇ／日、約７μｍｏｌ／ｋｇ／日、約７．５μｍｏｌ／ｋｇ／日、約８μｍｏｌ／ｋｇ／日、約８．５μｍｏｌ／ｋｇ／日、約９μｍｏｌ／ｋｇ／日、約９．５μｍｏｌ／ｋｇ／日、約１０μｍｏｌ／ｋｇ／日、約１１μｍｏｌ／ｋｇ／日、約１２μｍｏｌ／ｋｇ／日、約１３μｍｏｌ／ｋｇ／日、約１４μｍｏｌ／ｋｇ／日、又は約１５μｍｏｌ／ｋｇ／日である。
ある実施形態では、本発明の化合物は、単独で、或いは別のタイプの治療剤と共に共同的に投与される。本明細書で用いられる用語「共同投与（conjuoint administration）」は、先に投与された治療化合物が体内で依然として有効である間に第２化合物が投与される（例えば、２つの化合物が患者において同時に有効であり、それは２つの化合物の相乗効果を含み得る）ように２つ以上の異なる治療化合物を投与するあらゆる投与の形態を意味する。例えば、異なる治療化合物は、同じ製剤中又は別個の製剤中、同時に又は別々に投与され得る。ある実施形態では、異なる治療化合物は、互いの投与の１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、又は１週間以内に投与され得る。従って、かかる処置を受ける個体は、異なる治療化合物の併用効果から利益を享受することができる
本発明は、本発明の組成物及び方法における、本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用を包含する。ある実施形態では、企図される本発明の塩として、アルキル、ジアルキル、トリアルキル又はテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、企図される本発明の塩として、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、塩素、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リジン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び亜鉛の塩が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、企図される本発明の塩として、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｆｅ又は他の金属の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
薬学的に許容される酸付加塩は、例えば水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、シクロペンチルメチルエーテル等との溶媒和物などの、様々な溶媒和物として存在していてもよい。そのような溶媒和物の混合物も調製することができる。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒に由来する、調製又は結晶化の溶媒に内在的なもの、或いはそのような溶媒に付随的なもののいずれであってもよい。
湿潤剤、乳化剤及び滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど）、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味、香味及び香料剤、保存剤及び抗酸化剤も組成物中に存在していてよい。
薬学的に許容される抗酸化剤の例として：（１）水溶性抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；（２）油溶性抗酸化剤（例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど）；並びに（３）金属−キレート剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）が挙げられる。
ここまで本発明を概略的に説明し、以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるが、それら実施例は、本発明の特定の態様及び実施形態の単なる例示の目的のために含まれており、本発明を限定することは意図されていない。
実施例１．合成スキーム
本発明の化合物の合成は、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬を用いるカップリング反応、続いて、必要な場合は、例えばＢＣｌ３などの試薬又は必要な場合はＨＣｌ−ＰｈＢ（ＯＨ）２法を用いる、脱保護を含む。目的化合物のいくつかを、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ１８ ５６９２２６−Ｕ ＲＰ−ＨＰＬＣカラムを用いるバリアン（Ｖａｒｉａｎ）セミ分取システムを用いてＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。移動相は、典型的には、水（０．１％ＴＦＡ）とアセトニトリル（０．０８％ＴＦＡ）とを勾配濃度で混合することにより作製した。化合物の番号、構造及び特徴を表１に示す。
Ｇｌｙ（１−アダマンチル）−ｂｏｒｏＰｒｏ（ＡＲＩ−５５４４又は３１０２Ａ−２Ｃ）の例示の合成法
Ｇｌｙ（１−アダマンチル）−ｂｏｒｏＰｒｏ（ＡＲＩ−５５４４）の合成：ドライアイス／アセトン冷却下に、ジオキサン（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌ（ｇ）の溶液を化合物１（０．８６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）に添加し、その後、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、エチルエーテル（３×１５ｍＬ）と共蒸発させて、（＋）−ピナンジオール保護ＡＲＩ−５５４４を生成し、それを予め冷却した０．０８Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で溶解させた。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１０ｍＬ）及びフェニルボロン酸（０．２２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌し、水相を分離した。ＭＴＢＥ相を０．０８Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で抽出し、合わせた水抽出物をエーテル（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。ロータリーエバポレータ（＜３０℃）で水相を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶出液：溶媒Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．０８％ＴＦＡ）により精製した。所望の画分を回収し、およそ１０ｍＬに濃縮し、さらに凍結乾燥して化合物ＡＲＩ−５５４４をＴＦＡ塩として与えた（０．４５ｇ、２工程にわたり６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ１．６０−１．７５（ｍ，１４Ｈ），１．８５−２．１５（ｍ，６Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２７ＢＮ２Ｏ３に関してＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ（相対強度）：５７７．５（［２ｘ（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋Ｈ］＋，７６），３０７．４２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），２８９．４（［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋，２４）。
ＡＲＩ−３１０２Ｃの例示の合成法
３１０２Ｃの合成：１の調製に関して上述したのと同様のカップリング反応を用いて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−３−ヒドロキシ−１−アダマンチル−グリシンから開始して化合物２を調製した。この生成物（０．２８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中に溶解し、ＢＣｌ３（ジクロロメタン中１Ｍ、５．０ｍＬ）を滴下しながら−７８℃まで冷却した。その混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温にし、さらにその後、減圧下で濃縮した。残渣をエーテル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配させた。水相をさらにエーテル（２ｘ５ｍＬ）で２回洗浄し、減圧下で濃縮し、さらにセミ分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、３１０２ＣをＴＦＡ塩として与えた（０．１３ｇ、５５％）。
ＡＲＩ−４１７５の例示の合成法
ＡＲＩ−４１７５の調製のための合成スキームを以下に要約する。簡単に説明すると、ＨＡＴＵを使用して、市販のＮ−Ｂｏｃ保護非天然アミノ酸Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン１（ＣＡＳ番号６２９６５−３５−９）をＬ−ｂｏｒｏＰｒｏ−ｐｎ２（（Ｒ）−ＢｏｒｏＰｒｏ−（＋）−ピナンジオール−ＨＣｌ、ＣＡＳ番号１４７２０８−６９−３）にカップリングさせて、保護されたジペプチドボロン酸塩Ｂｏｃ−Ｔｌｅ−ｂｏｒｏＰｒｏ−ｐｎ３を生成した。２工程プロセスを介して（＋）−ピナンジオール及びＮ−Ｂｏｃ保護基を除去した後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、目的化合物ＡＲＩ−４１７５をＨＣｌ塩として得た。
実験セクション
化合物３の合成
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（９２５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下において０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、１．５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、及びＬ−ｂｏｒｏＰｒｏ−ｐｎ．ＨＣｌ（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を順次に添加した。冷却浴を取り除き、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、３０℃未満で減圧下において溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解し、ＫＨＳＯ４（０．１Ｎ、３×４０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（５％、３×４０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、得られた粗生成物を次の工程で直接使用した。
化合物４の合成
０℃〜５℃で冷却しながら、無水ジオキサン（５ｍＬ）中の上記で得られた化合物３の懸濁液に、ジオキサン（１０ｍＬ、１０当量）中の４Ｍ塩化水素溶液を添加した。添加後、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。得られた固体をエチルエーテル（１０ｍＬ）中に懸濁し、さらに濾過した。固体をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して化合物４を与え、それを次の工程で直接使用した。
ＡＲＩ−４１７５の合成
上記で得られた化合物４を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ、２０ｍＬ）と０．０１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）との混合物中に溶解した。ＰｈＢ（ＯＨ）２（０．６１ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で２〜４時間混合物を激しく撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳ分析により反応完了を工程内試験した後、水相（生成物相）を保持し、有機相を水（１０ｍＬ）で抽出する。得られた水相をエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、水相を減圧下で濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：水中の５ｍＭ ＨＣｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル中の４ｍＭ ＨＣｌ）により精製し、さらに凍結乾燥して、ＡＲＩ−４１７５を白い粉末として得た（６２０ｍｇ、全収率は３工程にわたり５８％であった）。
他の例示的な合成スキーム
実施例．一般合成スキーム
本発明の化合物の合成は、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬を用いるカップリング反応、続いて、必要な場合には、例えばＢＣｌ３などの試薬又は必要な場合はＨＣｌ−ＰｈＢ（ＯＨ）２法を用いる、脱保護を含む。目的化合物のいくつかを、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ１８ ５６９２２６−Ｕ ＲＰ−ＨＰＬＣカラムを用いるバリアン（Ｖａｒｉａｎ）セミ分取システムを用いてＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。移動相は、典型的には、水（０．１％ＴＦＡ）とアセトニトリル（０．０８％ＴＦＡ）とを勾配濃度で混合することにより作製した。化合物の番号、構造及び特徴を表１に示す。
Ｇｌｙ（１−アダマンチル）−ｂｏｒｏＰｒｏ（ＡＲＩ−５５４４又は３１０２Ａ−２Ｃ）の例示の合成法
Ｇｌｙ（１−アダマンチル）−ｂｏｒｏＰｒｏ（ＡＲＩ−５５４４）の合成：ドライアイス／アセトン冷却下で、化合物１（０．８６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）にジオキサン（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌ（ｇ）の溶液を添加し、次いで、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、エチルエーテル（３×１５ｍＬ）と共蒸発させて、（＋）−ピナンジオール保護ＡＲＩ−５５４４を生成し、それを予め冷却した０．０８Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で溶解させた。次いで、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１０ｍＬ）及びフェニルボロン酸（０．２２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌し、水相を分離した。ＭＴＢＥ相を０．０８Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で抽出し、合わせた水抽出物をエーテル（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。ロータリーエバポレータ（＜３０℃）で水相を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶出液：溶媒Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．０８％ＴＦＡ）により精製した。所望の画分を回収し、およそ１０ｍＬに濃縮し、さらに凍結乾燥して化合物ＡＲＩ−５５４４をＴＦＡ塩として与えた（０．４５ｇ、２工程にわたり６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ１．６０−１．７５（ｍ，１４Ｈ），１．８５−２．１５（ｍ，６Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２７ＢＮ２Ｏ３に関してＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ（相対強度）：５７７．５（［２ｘ（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋Ｈ］＋，７６），３０７．４２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００），２８９．４（［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋，２４）。
ＡＲＩ−３１０２Ｃの例示の合成法
３１０２Ｃの合成：１の調製に関して上述したのと同様のカップリング反応を用いて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−３−ヒドロキシ−１−アダマンチル−グリシンから開始して化合物２を調製した。この生成物（０．２８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中に溶解し、ＢＣｌ３（ジクロロメタン中１Ｍ、５．０ｍＬ）を滴下しながら−７８℃まで冷却した。その混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温にし、さらにその後、減圧下で濃縮した。残渣をエーテル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配させた。水相をさらにエーテル（２ｘ５ｍＬ）で２回洗浄し、減圧下で濃縮し、さらにセミ分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、３１０２Ｃ（０．１３ｇ、５５％）をＴＦＡ塩として与えた。
５８７０の合成
５８７１の合成
５８７３の合成
５８７４の合成
Ｇｌｙ（３−ヒドロキシｌ−５，７，−ジメチルーアダマンチル）−ｂｏｒｏＰｒｏの合成
５８７９の合成
５８８０の合成
６０６７の合成
実施例２．例示的ＤＡＳＨ阻害剤
実施例３．２９３Ｔ細胞においてＤＰＰ活性に対する細胞内ＩＣ ５０ を決定するプロトコル
２９３Ｔ細胞は低レベルの内因性ＤＰＰ８／９を発現するが、ＤＰＰ ＩＶ、ＤＰＰ ＩＩ、又はＦＡＰを発現せず、それによって他のバックグラウンドＤＰＰ活性からの干渉なしに細胞内ＤＰＰ８／９阻害を評価することを可能にする（Danilova, O. et al. (2007) Bioorg. Med. Chem. Lett. 17, 507-510; Wang, X.M. et al. (2005) Hepatology 42, 935-945）。この情報は、化合物の細胞浸透性（cell penetrability）の評価を可能にする。
材料
−２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＲＬ−１１２６８）
−ＲＰＭＩ １６４０細胞培地（フェノールレッドなし）（ＶＷＲ、Ｃａｔ．Ｎｏ．４５０００−４１０）、２ｍＭＬ−グルタミン（ＶＷＲ、Ｃａｔ．Ｎｏ．４５０００−６７６）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ＶＷＲ、Ｃａｔ．Ｎｏ．４５０００−６９０）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（ＶＷＲ、Ｃａｔ．Ｎｏ．４５０００−７１０）、４５００ｍｇ／Ｌグルコース（ＶＷＲ、Ｃａｔ．Ｎｏ．４５００１−１１６）、１ｘペニシリン−ストレプトマイシン（ＶＷＲ、Ｃａｔ．Ｎｏ．４５０００−６５２）を捕捉
−阻害剤又はプロドラッグ
−４０００ｘ基質溶液（ＤＭＳＯ中の１００ｍＭ Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＡＦＣ（Ｂａｃｈｅｍ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｉ−１６８０））
−９６ウェルクリアボトムプレート黒（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃａｔ．Ｎｏ．３５３９４８）
計測器
−プレートシェーカー
−Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａ Ｍａｘ（登録商標）Ｍ２ｅマイクロプレートリーダー
プロトコル
アッセイセットアップ
７５ｃｍ２又はそれより大きなフラスコから細胞をトリプシン処理及び遠沈し、ＰＢＳで洗浄し、ＲＰＭＩ １６４０中に再懸濁させる。得られた懸濁液中の細胞をカウントし、１００，０００細胞／７５μＬになるように容積を調整した。１００μＬのＲＰＭＩ １６４０のみを９６ウェルクリアボトムプレート黒の列１の行Ａ〜Ｃに添加した。列２〜１０の残りのウェルに７５μＬの細胞懸濁液を添加した。３７℃で１晩プレートを平衡化させた。
サンプル調製
１．アッセイ用の化合物を調製し、それをＤＭＳＯ、或いは環化が推測される場合にはｐＨ２．０の水（０．０１Ｎ ＨＣｌ）に溶解して、１００ｍＭの最終濃度にする。ｐＨ２．０のストックに関して、最低でも４時間でかつ一晩までの時間、室温でインキュベートする。これから、ＲＰＭＩ １６４０中の４ｍＭストックを調製する。阻害剤がこの濃度で不溶性である場合には、１００ｍＭストックを１：１０に希釈して１０ｍＭにする。このストックを用いて、上記のように０．４ｍＭストックを調製する。各希釈試料のｐＨが細胞培地のｐＨ（ｐＨ７〜８）であることを確認すべきである。
２．工程３で調製した化合物のための希釈プレートを調製する。そうするために、既に調製した４又は０．４ｍＭのストックを９６ウェルプレートの行Ａに添加する。下記に示すように、行Ａから行ＧまでＲＰＭＩ １６４０中に１：１０段階希釈を行う。行ＨはＲＰＭＩ １６４０培地のみを有するべきである。
３．工程４で調製した希釈プレートからの化合物２５μＬを、適切な場合はアッセイプレートの列２〜１０に添加しする。各試料を３重で試験すべきである。プレートを簡単に振とうさせ、さらにそれを３７℃で２時間インキュベートする。
４．この時間の間に基質を調製すべきである。そのために、１００ｍＭのストックを１：４００でＲＰＭＩ １６４０中に希釈して、２５０μＭの最終作業濃度にする。
５．３７℃でのインキュベートが完了した後、１０μＬの工程５で調製した基質を各ウェルに添加する。プレートを簡単に振とうさせ、さらにそれを３７℃で１０分間インキュベートする。完了するとすぐに、λｅｘ：４００、λｅｍ：５０５で蛍光を読み取る。
データ解析
１．蛍光値をｙ値としてＰｒｉｓｍに直接取り込む。ｘ値である阻害剤の濃度に関して、アッセイ中のその希釈を計算するために、希釈プレート中の濃度を４で必ず割ること。そのｘ値はＰｒｉｓｍに取り込む前にｌｏｇ値に変換する必要がある。阻害剤無しのウェル（行Ｈ）の濃度は−１４（１０−１４Ｍに等しい）として入力すべきである。
２．値を入力すると、「解析」で「非線形回帰（カーブフィット）」を選択する。その後のプロンプトで、「ｌｏｇ（阻害剤）ｖｓ．応答」を選択する。これは、ＩＣ５０値を計算し、そのＩＣ５０値は「結果」の欄に見ることができる。
実施例４．ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、ジペプチジルペプチダーゼ８、ジペプチジルペプチダーゼ９、ジペプチジルペプチダーゼＩＩ、線維芽細胞活性化タンパク質又はプロピルオリゴペプチダーゼのＩｎ Ｖｉｔｒｏ阻害アッセイのためのプロトコル
このアッセイを用いて、組換えヒトジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）、ジペプチジルペプチダーゼ８（ＤＰＰ８）、ジペプチジルペプチダーゼ９（ＤＰＰ９）、ジペプチジルペプチダーゼＩＩ、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）又はプロピルオリゴペプチダーゼ（ＰＲＥＰ）に対する様々な阻害剤のＩＣ５０を決定することができる。
材料
酵素
−組換えヒトＤＰＰＩＶ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１１８０−ＳＥ）
−組換えヒトＤＰＰ８（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＭＬ−ＳＥ５２７）
−組換えヒトＤＰＰ９（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ．Ｎｏ．５４１９−ＳＥ）
−組換えヒトＤＰＰＩＩ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ．Ｎｏ．３４３８−ＳＥ）
−組換えヒトＦＡＰ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ．Ｎｏ．３７１５−ＳＥ）
−組換えヒトＰＲＥＰ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ．Ｎｏ．４３０８−ＳＥ）
アッセイ緩衝液
−２５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０（ＤＰＰＩＶ及びＤＰＰ９）
−５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５（ＤＰＰ８）
−２５ｍＭ ＭＥＳ、ｐＨ６．０（ＤＰＰＩＩ）
−５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．５（ＦＡＰ）
−２５ｍＭ Ｔｒｉｓ、０．２５Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ７．５（ＰＲＥＰ）
基質
−４０００ｘ基質溶液（ＤＭＳＯ中の１００ｍＭ Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ（ＶＷＲ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１０００４２−６４６）、ＤＰＰＩＶ、ＤＰＰ８及びＤＰＰ９）
−４０００ｘ基質溶液（ＤＭＳＯ中の１００ｍＭ Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｉ−１７４５）、ＤＰＰＩＩ）
−１００ｘ基質溶液（ＤＭＳＯ中の２．５ｍＭ Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ（ＶＷＲ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｉ−１１４５．００５０ＢＡ）、ＦＡＰ及びＰＲＥＰ）
一般的材料
−化合物
−９６ウェルクリアボトムプレート黒（Ｃｏｓｔａｒ、Ｃａｔ．Ｎｏ．３６０３）
計測器
−プレートシェーカー
−Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（登録商標）Ｍ２ｅマイクロプレートリーダー
プロトコル
１．アッセイ用の化合物を調製し、それをＤＭＳＯ、或いは環化が推測される場合にはｐＨ２．０の水（０．０１Ｎ ＨＣｌ）に溶解して、１００ｍＭの最終濃度にする。ｐＨ２．０のストックに関して、最低でも４時間でかつ一晩までの時間、室温でインキュベートする。これから、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ中のｐＨ７．４での１ｍＭストックを調製する。阻害剤がこの濃度で不溶性である場合には、１００ｍＭストックを１：１０で希釈して１０ｍＭにする。このストックを用いて、上記のように０．１ｍＭストックを調製する。
２．試験すべき化合物ストックのための希釈プレートを調製する。既に調製した１又は０．１ｍＭのストックを９６ウェルプレートの行Ａに添加する。これから下記に示す行まで適切なアッセイ緩衝液中に１：１０段階希釈を行う。
３．ＤＭＳＯストックを適切なアッセイ緩衝液中に希釈することにより２０ｘ基質溶液を調製する。
４．酵素をその適切なアッセイ緩衝液中に希釈する。希釈係数はロット依存的であり、アッセイを実施する前に決定すべきである。最終酵素濃度は、ＤＰＰＩＶ、８、９、ＩＩ、ＦＡＰ及びＰＲＥＰに関してそれぞれ、０．１、０．８、０．４、０．２、１．２、及び０．６ｎＭであるべきである。列２〜１０の必要な各ウェルに１８０μＬを添加する。列１は以下に示すように調製すべきである：
５．工程２で調製した希釈プレートからの２０μＬの関心化合物を、適切な場合はアッセイプレートの列２〜１０に添加する。各試料を３重で試験すべきである。プレートを最初の２分間振とうさせ、それを室温で１０分間インキュベートする。
６．各ウェルに工程３で調製した２０ｘ基質を１０μＬ添加し、プレートを最初の２分間振とうさせ、それを室温で１５分間インキュベートする。
７．λｅｘ：３８０、λｅｍ：４６０で蛍光を読み取る。
データ解析
１．ウェルＡ１、Ｂ１及びＣ１のブランクの値を平均し、これを残りのウェルの値から差し引く。得られた蛍光値をｙ値としてＰｒｉｓｍに取り込む。ｘ値である化合物の濃度に関して、アッセイプレートでのそれらの希釈を計算するために、希釈プレート中の濃度を１０．５で必ず割ること。これらの値はＰｒｉｓｍに取り込む前にｌｏｇ値に変換する必要がある。
２．値を入力すると、「解析」で「非線形回帰（カーブフィット）」を選択する。その後のプロンプトで、「ｌｏｇ（阻害剤）ｖｓ．応答」を選択する。これは、ＩＣ５０値を計算し、そのＩＣ５０値は「結果」の欄に見ることができる。
実施例５．マウスにおける血清サイトカイン誘導の評価
方法：
動物
一般的スクリーニングの目的で、およそ８週令の雄ＢＡＬＢ／ｃマウスを用いるが、特定の系統に関心がある場合には、それらのサイトカインプロファイルが異なり得ることに留意して、他に置き換えてよい。
材料
−化合物
−ビヒクル
・ｐＨ２．０水（０．０１Ｎ ＨＣｌ、経口）
・ＰＢＳ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｃａｔ．Ｎｏ．２１−０３０−ＣＶ、ＩＰ又はＳＣ）
−Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット
・Ｇ−ＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＭＣＳ００）
・ＣＸＣＬ１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＭＫＣ００Ｂ）
・ＩＬ−１８（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ．Ｎｏ．７６２５）
・ＩＬ−１β（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＭＬＢ００Ｃ）
・ＩＦＮ−γ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＭＩＦ００）
・ＩＬ−６（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｍ６０００Ｂ）
計測器
−Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（登録商標）Ｍ２ｅマイクロプレートリーダー
プロトコル
１．マウス（ｎ＝５）を投与前１週間順化させる。
２．マウスを経口で処置すべき場合、少なくとも２時間で、１晩までの（１５時間を超えない）間、絶食させる。
３．関心化合物を、経口（ＰＯ）用にｐＨ２．０の水又は腹腔内（ＩＰ）又は皮下（ＳＣ）投与用にＰＢＳ中に調製する。ＩＰ及びＳＣ試料は、０．２２μｍＰＶＤＦフィルタを通した濾過により滅菌しなければならない。濃度は、適当な用量が２００μＬ／動物の容積で投与されるように調製すべきである。
４．ＢＡＬＢ／ｃマウスに関して、Ｒｘ後３又は６時間に心臓穿刺により血液試料を採取する。血液試料をエッペンドルフチューブに集め、室温で３０分間インキュベートし、その後、血清分離及び回収のために４℃で１５分間１４，０００ｒｐｍにて遠心分離する。
５．血清試料は、分析を待つ間−８０℃で保存すべきである。
６．市販のキットに同封されている指示書に従いサイトカインレベルを測定する。
結果：
結論：
バリン−ｂｏｒｏプロリン及びＡＲＩ−４１７５はいずれも、マウスにおいて強いサイトカイン応答をもたらし、さらには抗ガン活性も示し、従って、サイトカイン応答がこの現象に関連し得ると考えられる。Ｇ−ＣＳＦは、総合効果のための代表的サイトカインとしての機能を果たすことが分かっている。バリン−ｂｏｒｏプロリン及びＡＲＩ−４１７５と、同様でなくても、それに近いＧ−ＣＳＦ誘導プロファイルをもたらすいくつかの阻害剤が今日までにスクリーニングされており、それらも同様に強力な抗ガン剤となり得ることを示唆する。
ＡＲＩ−４１７５も選択サイトカインのパネル、具体的にはＧ−ＣＳＦ、ＣＸＣＬ１、ＩＬ−１８、ＩＬ−１β、ＩＦＮ−γ及びＩＬ−６に対してスクリーニングした。応答の程度は様々なサイトカイン間で異なっていたが、ＡＲＩ−４１７５は、ビヒクルのみと比較して、それぞれより高いレベルをもたらした。これは、このクラスの化合物において阻害剤を選択するために応答レベル決定する際に追跡するのに利用可能な多くのバイオマーカーの可能性があることを示唆する。
最後に、バリン−ｂｏｒｏプロリン及びＡＲＩ−４１７５を、カスパーゼ−１ ＫＯマウス及びＣ５７ＢＬ／６ＮＪ野生型マウスの両方で比較した。これは、これらの阻害剤がＩＬ−１βを伴う経路を通して作用するという考えに基づくものであった。活性化されるために、ＩＬ−１βはまず、カスパーゼ−１によりその前駆体形態からプロセシングされなければならない。カスパーゼ−１の不在はこの工程が生じるのを防ぐため、バリン−ｂｏｒｏプロリンは野生型マウスではサイトカイン刺激をもたらすが、カスパーゼ−１ ＫＯマウスではもたらさないと仮定された。これは実際にそうであり、それによってこれらの阻害剤がＩＬ−１βを伴う経路を介して機能するという結論をさらに強化した。
実施例６．ＭＢ４９での有効性試験（図７〜１０及び１２〜１６）
要約
これら実験の目的は、免疫応答性マウスモデルにおいて、ＣＯＸ阻害剤又はＰＤ−１阻害剤或いはその両方との併用での様々な小分子阻害剤の有効性を特定することである。全ての動物試験は承認されたＩＡＣＵＣプロトコルに基づき実施した。
概要
材料
−雌ＢＡＬＢ／ｃマウス、理想的には１０〜１２週令（ｎ＝１０／群）
−ＭＢ４９マウス尿路上皮がん細胞株
−ＲＰＭＩ １６４０細胞培地（フェノールレッドなし）（ＶＷＲ、Ｃａｔ．Ｎｏ．４５０００−４１０）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（ＶＷＲ、Ｃａｔ．Ｎｏ．４５０００−６７６）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ＶＷＲ、Ｃａｔ．Ｎｏ．４５０００−６９０）、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム（ＶＷＲ、Ｃａｔ．Ｎｏ．４５０００−７１０）、４５００ｍｇ／Ｌグルコース（ＶＷＲ、Ｃａｔ．Ｎｏ．４５００１−１１６）、１ｘペニシリン−ストレプトマイシン（ＶＷＲ、Ｃａｔ．Ｎｏ．４５０００−６５２）を捕捉
−ビヒクル（１０％ＥｔＯＨ、２％Ｔｗｅｅｎ ８０、２％Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ−１５、ｐＨ２．０）
・経口（ＰＯ）投薬：ｐＨ２．０水（０．０１Ｎ ＨＣｌ）
・腹腔内（ＩＰ）投薬：滅菌ＰＢＳ
−小分子阻害剤
−チェックポイント抗体
プロトコル
接種の１週間前にマウスを注文し、順化させる。理想的には、接種のときにおよそ少なくとも１８ｇの体重であるべきである。１ｘ１０６のＭＢ４９細胞／動物をマウスの右わき腹に皮下接種した。
Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤を＋／−ＣＢＸで午前中にＰＯで同時投与
ビヒクル又はＣＢＸ単独を夕方にＰＯで投与（投与間は４時間）
ＰＤ−１抗体を７、１０、１３及び１６日目に１日１回（ＩＰ）投与
全ての群で５日投与／２日休みのスケジュール
個々の動物の実験エンドポイントは以下の通りである：
ａ．身体状態の不良（重度の嗜眠、呼吸困難など）
ｂ．投薬開始から＞１５％の体重減少
ｃ．１方向で＞１４ｍｍの腫瘍測定値
ｄ．１方向で＞５ｍｍの腫瘍の潰瘍形成
ｅ．死亡
実施例７．ＡＲＩ化合物のＥｎＰｌｅｘ ＩＣ ５０ 値；ＤＰＰ４、７、８、９及びＦＡＰのｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害
方法
ＥｎＰｌｅｘアッセイを前述した通り実施した（Bachovchin et al, Nature Chemical Biology, 2014）。化合物を三重でアッセイした。
結果
ＡＲＩ−５５４４、ＡＲＩ−４１７５ＣＨ、ＡＲＩ−３１０２Ｃ、ＡＲＩ−５８３６、及びＡＲＩ−４１７５は全て、ＤＰＰ８／９の非常に強力な阻害剤である（ＤＰＰ９に関してＩＣ５０＜５０ｐＭ）。これら化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで非常に強力なピロトーシス誘導活性を有する（＜１０ｎＭ）。ＤＰＰ９に対して＞１０倍の優先傾向を有するＡＲＩ−５８３６を除いて、これら化合物は全てに同等であり或いはＤＰＰ４に対してより強力である。
実施例８．マウスにおけるＡＲＩ−５５４４及びＡＲＩ−４１７５ＣＨの経口ＰＫプロファイル
正常マウスにおけるＡＲＩ−５５４４及びＡＲＩ−４１７５ＣＨの経口投与後の血漿薬物濃度の測定
方法
マウス：
ＢＡＬＢ／ｃマウス、雄、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、１０週令
製剤：
薬物をｐＨ２の水に０．３ｍｇ／ｍＬで溶解。１０ｍＬ／ｋｇの投与で３ｍｇ／ｋｇの用量を与える。
処置群：
経口胃管栄養法により３ｍｇ／ｋｇ ＡＲＩ−５５４４、ｎ＝３、用量＝３ｍｇ／ｋｇ
経口胃管栄養法により３ｍｇ／ｋｇ ＡＲＩ−４１７５ＣＨ、ｎ＝３、用量＝３ｍｇ／ｋｇ
試料：
１．投薬後５、１０、２０、３０、４０、６０、１２０及び２４０分に、ヘパリンＬｉ管に尾静脈から採血
２．遠心分離により血漿を調製
３．ＬＣＭＳにより薬物濃度を測定
結果
血漿薬物濃度：
ＮＳ：試料なし
実施例９．酵素アッセイ
ＳＩＤ ５３１７９：３１０２Ａ−２Ｃ ｒｈＤＰＰ４阻害活性
ＩＣ５０ ｐＨ２＝１．２ｎＭ、ｐＨ７．８＝０．１μＭ
ＳＩＤ ７４５６１ Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＤＰＰ ＩＶ、ＤＰＰ８、ＤＰＰ９、ＤＰＰＩＩ、ＦＡＰ及びＰＲＥＰ阻害アッセイ
ＤＰＰ ＩＶ ＩＣ５０＝４．３ｎＭ（ｐＨ２．０）、４６０ｎＭ（ｐＨ７．４）
ＤＰＰ８ ＩＣ５０＝２．５ｎＭ（ｐＨ２．０）、１．４μＭ（ｐＨ７．４）
ＤＰＰ９ ＩＣ５０＝３．５ｎＭ（ｐＨ２．０）、１．５μＭ（ｐＨ７．４）
ＤＰＰＩＩ ＩＣ５０＝２１ｎＭ（ｐＨ２．０）、６３０ｎＭ（ｐＨ７．４）
ＦＡＰ ＩＣ５０＝６６ｎＭ（ｐＨ２．０）、９．２μＭ（ｐＨ７．４）
ＰＲＥＰ ＩＣ５０＝６２ｎＭ（ｐＨ２．０）、５．７μＭ（ｐＨ７．４）
注記：アッセイを実施する前に、化合物をｐＨ２．０又はｐＨ７．４で室温において一晩インキュベートした。
２９３Ｔ細胞を用いたＳＩＤ ７５０６６の細胞内ＤＰＰ８／９阻害アッセイ
ＩＩＣ５０＝３．３ｎＭ

Claims (31)

  1. 腫瘍に対する免疫応答を増強する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のＩ−ＤＡＳＨ阻害剤及びＰＧＥ２アンタゴニストを投与することを含み、前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＤＰＰ８、ＤＰＰ９及びＤＰＰ−４の酵素活性を阻害し、かつイムノＤＡＳＨ阻害剤とＰＧＥ２アンタゴニストとの併用が、腫瘍に対する細胞性免疫応答を誘導及び／又は増強する、方法。
  2. 腫瘍に対する免疫応答を増強するための医薬製剤であって、（ｉ）治療有効量のＩ−ＤＡＳＨ阻害剤；及び（ｉｉ）前記治療有効量のＩ−ＤＡＳＨ阻害剤を用いた患者の安全投薬を可能にするのに有効な量のＰＧＥ２アンタゴニストを含み、
    前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＤＰＰ８、ＤＰＰ９及びＤＰＰ−４の酵素活性を阻害し、かつイムノＤＡＳＨ阻害剤とＰＧＥ２アンタゴニストとの併用が、腫瘍に対する細胞性免疫応答を誘導及び／又は増強する、医薬製剤。
  3. 患者への経口投与用の単一経口投与製剤であって、（ｉ）Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤；（ｉｉ）ＰＧＥ２アンタゴニスト；及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含み、前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＤＰＰ８、ＤＰＰ９及びＤＰＰ−４の酵素活性を治療的に阻害するのに十分な量で提供され、かつ前記ＰＥＧ２アンタゴニストは、前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤によるエイコサノイド誘導を低減しかつ前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤の最大耐量を少なくとも５倍高める量で存在する、製剤。
  4. 前記ＰＥＧ２アンタゴニストはシクロオキシゲナーゼ阻害剤である、請求項１に記載の方法、又は請求項２若しくは３に記載の製剤。
  5. 前記シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、セレコキシブ又はロフェコキシブなどの、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）の選択的阻害剤である、請求項４に記載の方法又は製剤。
  6. 前記ＰＥＧ２アンタゴニストはホスホリパーゼ２阻害剤である、請求項１に記載の方法、又は請求項２若しくは３に記載の製剤。
  7. 前記ＰＥＧ２アンタゴニストはホスホリパーゼ２阻害剤である、請求項１に記載の方法、又は請求項２若しくは３に記載の製剤。
  8. 治療有効量において、前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＤＰＰ８及びＤＰＰ９阻害に関する１００ｎＭ未満の細胞内ＩＣ５０を有するか、或いは前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＤＰＰ４阻害に関する１００ｎＭ未満のｉｎ ｖｉｖｏ ＩＣ５０を有するか、或いはその両方である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法又は製剤。
  9. 前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＤＰＰ４との相互作用に関する１ｘ１０−４／秒未満のｋｏｆｆ速度を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法又は製剤。
  10. 前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＤＰＰ８及びＤＰＰ９阻害に関する１００ｎＭ未満の細胞内ＩＣ５０、ＤＰＰ４阻害に関する１００ｎＭ未満のｉｎ ｖｉｖｏ ＩＣ５０、細胞培養でのマクロファージのピロトーシスの誘導に関する１００ｎＭ未満のＩＣ５０、及びＤＰＰ４との相互作用に関する１ｘ１０−４／秒未満のｋｏｆｆ速度を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法又は製剤。
  11. 前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、１５００ａｍｕ未満の分子量を有する有機分子である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法又は製剤。
  12. 前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、腫瘍増殖の阻害に関する５００ｎＭ以下のＥＣ５０を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法又は製剤。
  13. 治療有効量において、前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＣＸＣＬ１０の血清濃度を高める、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法又は製剤。
  14. 治療有効量において、前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、腫瘍随伴マクロファージの数を減少させる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法又は製剤。
  15. 治療有効量において、前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、がんにおける単球系骨髄由来免疫抑制細胞を減少させる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法又は製剤。
  16. 治療有効量において、前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、がんにおける顆粒球系骨髄由来免疫抑制細胞のＴ細胞抑制活性を低下させる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法又は製剤。
  17. 前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、投与の６時間以内に、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−６、ＩＬ−８及び／又はＩＬ−１８の内の１つ以上の平均血漿レベルの少なくとも１００％の増加をもたらす量、好ましくはＧ−ＣＳＦの平均血漿レベルの少なくとも１００％の増加をもたらす量で提供される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法又は製剤。
  18. 前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＤＰＰ８、ＤＰＰ９及び／又はＤＰＰ４阻害に関するＥＣ５０の１〜１０倍の血清薬物濃度をもたらす量で提供される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法又は製剤。
  19. 前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＩＬ−１βの平均血漿レベルの統計的に有意な増加を誘導することに関するＥＣ５０の１〜１０倍の血清薬物濃度をもたらす量で提供される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法又は製剤。
  20. 前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、腫瘍随伴マクロファージのピロトーシスを誘導することに関するＥＣ５０の１〜１０倍の血清薬物濃度をもたらす量で提供される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法又は製剤。
  21. 治療有効量において、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤とＰＥＧ２アンタゴニストとの併用が完全ながん退縮をもたらし、かつその治療有効量はその併用の最大耐量より少なくとも２倍少ない、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法又は製剤。
  22. 前記Ｉ−ＤＡＳＨチェックポイント阻害剤は、下記一般式により表される、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法又は製剤：
    式中、
    Ａは、Ｎ及びＣα炭素を含む４〜８員の複素環を表し；
    ＺはＣ又はＮを表し；
    Ｗは、−ＣＮ、−ＣＨ＝ＮＲ５、
    を表し；
    Ｒ１は、Ｃ末端結合アミノ酸残基若しくはアミノ酸類似体、又はＣ末端結合ペプチド若しくはペプチド類似体、又はアミノ保護基、又は
    を表し；
    Ｒ２は、存在しないか、又は環Ａに対する１つ以上の置換基を表し、それら置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル（カルボキシル、エステル、ホルメート、又はケトンなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメートなど）、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７であってよく；
    ＸがＮの場合には、Ｒ３は水素を表し、ＸがＣの場合には、Ｒ３は、水素又はハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル（カルボキシル、エステル、ホルメート、又はケトンなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメートなど）、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を表し；
    Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｘ１）（Ｘ２）Ｘ３、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’７を表し；
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を表し；
    Ｒ７は、出現ごとに、置換又は非置換の、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルを表し；
    Ｒ７’は、出現ごとに、水素、或いは置換又は非置換の、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルを表し；及び
    Ｙ１及びＹ２は、独立して又は一緒に、ＯＨであるか、又はＹ１及びＹ２が環構造中に５〜８原子を有する環（ピナコールなど）により接続された環状誘導体を含めて、ヒドロキシル基に加水分解され得る基であってよく；
    Ｒ５０はＯ又はＳを表し；
    Ｒ５１は、Ｎ３、ＳＨ２、ＮＨ２、ＮＯ２又はＯＲ’７を表し；
    Ｒ５２は、水素、低級アルキル、アミン、ＯＲ’７、又は薬学的に許容される塩を表し、或いはＲ５１及びＲ５２は、それらが結合するリン原子と互いに一緒に、環構造中に５〜８原子を有する複素環を完成し；
    Ｘ１はハロゲンを表し；
    Ｘ２及びＸ３はそれぞれ水素又はハロゲンを表し；
    ｍはゼロ又は１〜８の範囲の整数であり；及び
    ｎは１〜８の範囲の整数である。
  23. 前記Ｉ−ＤＡＳＨチェックポイント阻害剤は、下記式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩにより表されるか、或いはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法又は製剤：
    式中、それぞれの置換基は本明細書に記載されているとおりである。
  24. 前記Ｉ−ＤＡＳＨチェックポイント阻害剤は、ＤＰＰ８、ＤＰＰ９及びＤＰＰ４のジペプチドボロプロリン阻害剤であり、かつ前記ＰＥＧ２アンタゴニストは選択的ＣＯＸ−２阻害剤である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法又は製剤。
  25. 前記Ｉ−ＤＡＳＨチェックポイント阻害剤及びＰＥＧ２アンタゴニストは、経口投与用の合剤にされ、その合剤は、ＰＥＧ２アンタゴニストの即放性部分、並びにＩ−ＤＡＳＨチェックポイント阻害剤の遅延、中間及び／又は持続放出部分（delayed, intermediate and/or extended release dose portion）、さらに（任意選択で）追加のＰＥＧ２アンタゴニストの遅延、中間及び／又は持続放出部分を含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法又は製剤。
  26. 一緒に配合された又は別のリザーバ中にあるＩ−ＤＡＳＨ阻害剤及びＰＥＧ２アンタゴニスト、並びにＩ−ＤＡＳＨ阻害剤及びＰＥＧ２アンタゴニストの両方を患者に注入するための手段を含む、輸液ポンプ。
  27. 前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤及びＰＥＧ２アンタゴニストが、例えばＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＮＬＲＰ１、ＮＲＬＰ３、ＳＴＩＮＧ又はＴＧＦＲβの内の１つ以上のものの阻害剤などの、１つ以上の追加のチェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法又は製剤。
  28. 前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤及びＰＥＧ２アンタゴニストが、例えばＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３又はＣＤ８３リガンドの内の１つ以上のもののアゴニストなどの、１つ以上の共刺激分子と組み合わせて投与される、請求項１〜２５及び２７のいずれか１項に記載の方法又は製剤。
  29. 前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤及びＰＥＧ２アンタゴニストが、１つ以上の他の化学療法剤、がん免疫療法剤又は放射線を含む治療プロトコルの一部として用いられる、請求項１〜２５、２７及び２８のいずれか１項に記載の方法又は製剤。
  30. 前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤及びＰＥＧ２アンタゴニストが、腫瘍ワクチン、養子細胞療法、遺伝子治療又は腫瘍溶解性ウイルス療法を含む治療プロトコルの一部として用いられる、請求項１〜２５、及び２７〜２９のいずれか１項に記載の方法又は製剤。
  31. 前記Ｉ−ＤＡＳＨチェックポイント阻害剤がバリン−ｂｏｒｏプロリンであり、かつ前記ＰＥＧ２アンタゴニストが選択的ＣＯＸ−２阻害剤である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法又は製剤。
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