KR20190045311A - 면역-dash 억제제와 pge2 길항제를 이용한 병행 요법 - Google Patents

면역-dash 억제제와 pge2 길항제를 이용한 병행 요법 Download PDF

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Abstract

I-DASH 억제제 및 PGE2 길항제의 투여를 포함하는 병행 요법, 및 세포 증식성 질환의 치료에서의 그러한 요법의 용도가 개시된다.

Description

면역-DASH 억제제와 PGE2 길항제를 이용한 병행 요법
관련 출원
본 출원은 2016년 9월 7일자 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 제62/384,403호; 2016년 9월 7일자 출원된 제62/384,407호; 및 2017년 4월 7일자 출원된 제62/482,750호의 우선권을 주장한다.
배경
후속-프롤린 절단 효소 DPP4, DPP8 및 DPP9의 강력한 억제제인 면역-DASH (I-DASH) 억제제는 DASH 효소와 관련된 신규하게 기재된 면역-관문의 관문 억제제로서 작용한다. 세포내 표적과 세포외 표적 둘 모두를 포함하는 이러한 표적 효소의 억제는 종양-관련 대식세포의 (그 중에서도) 파이롭토시스, 및 IL-1베타 및 아마도 다른 면역자극 사이토카인의 방출을 야기하고, I-DASH 억제제로의 치료 효과는 종양 관련 MDSC의 재분배 및 활성 변경, T-세포 및 수지상 세포의 프라이밍 향상, 및 T-세포 및 다른 면역 세포의 종양으로의 트래피킹 향상을 포함한다. 조기 프로토타입 I-DASH 억제제 발린-보로프롤린(탈라보스타트(Talabostat), PT-100)으로의 치료는 폐렴을 포함하여 면역-관련 이상 반응(immune-related adverse event: irAE)을 초래하는 것으로 보고되었다. 문헌[Cunningham 2007 Journal Expert Opinion on Investigational Drugs 16:1459-1465 and Uprichard et al. (2005) Journal of Clinical Oncology 23:7563]을 참조하라.
다른 아미노 보론 디펩티드와 함께 탈라보스타트는 원래 효소 디펩티딜 펩티다아제 IV(DPP-IV 또는 CD26)의 고친화성 경쟁적 억제제로서 규정되었다. 이러한 화합물은 사이토카인 상향조절을 통해 조혈 및 항종양 면역 반응을 자극하는 것으로 밝혀졌다. DPP-IV 이외에, 디펩티딜 펩티다아제 8 및 9(DPP-8 및 DPP-9) 및 섬유아세포 활성화 단백질(fibroblast activation protein: FAP)은 추후에 탈라보스타트에 의한 억제에 민감한 것으로 나타났다. 문헌[Jones B, Uprichard MJ. PT-100 Investigator's Brochure. 2004]을 참조하라. 단백질 구조 및 기질 특이성의 유사성을 기초로 할 때, DPP-8 및 -9 및 FAP는 후속-프롤릴 절단 세린 프로테아제의 DPP-IV-유사 패밀리의 구성원으로서 분류된다.
DPP-8 및 -9는 사이토졸 프로테아제이고, 탈라보스타트에 의한 이들의 억제는 대식세포에서 카스파제-1 활성화 및 IL-1β 유발을 초래하는 것으로 밝혀졌는데, 이는 결국 시험관내 및 종양-함유 마우스 둘 모두에서 탈라보스타트에 대한 반응을 특징화하는 사이토카인 및 케모카인의 상향조절을 야기한다. 탈라보스타트에 의해 상향조절된 사이토카인 및 케모카인의 생물학적 활성은 선천적 면역과 후천적 면역 둘 모두가 유발된다는 것을 시사한다. 동물 모델에서, 탈라보스타트는 종양 조직 및 림프 기관에서 사이토카인의 생성을 향상시켜, 종양 특이적인 T-세포-의존적 및 T-세포-독립적 면역을 향상시켰다. 이러한 항종양 반응은 시스플라틴(cisplatin), 젬시타빈(gemcitabine), 파클리탁셀(paclitaxel), 5-플루오로우라실, 및 단클론성 항체 리툭시맙을 포함하는 화학치료제로 수반되는 치료에 의해 향상되었다.
동물 모델에서의 효능을 기초로 할 때, Val-boroPro는 화합물이 내성이 좋은 것으로 나타나고 일부 활성이 보인 인간에서 제I상 임상 시험에 들어갔다. 제I상 시험에서, 면역억제 화학요법과 병행하여 치료된 13명의 환자 중 5명의 환자가 3등급 호중구 감소증의 개선 및 혈청 사이토카인 수준의 가장 높은 상승을 보였다. 리툭시맙-저항성 림프종에서 탈라보스타트 및 리툭시맙의 제I상 시험은 3명의 환자에서 부분 반응과 함께 대부분의 환자에서 사이토카인 상승을 보였다. 그러나, 표준 세포독성 화학요법과 조합한 후속적인 제II상 시험에서, Val-boroPro는 효능에 있어서 엔드포인트(endpoint)를 충족시키지 못했다.
그러나, 용량-제한적 독성은 결과적으로 추후 시험에서 환자에게 투여될 수 있는 최대 용량을 제한하였고, 탈라보스타트와 연관하여 가장 흔히 보고된 부작용은, 원래 아마도 IL-6의 자극 또는 다른 면역조절 영향의 결과인 것으로 추측되는 부종(edema)/말초 종창(peripheral swelling), 저혈압 또는 탈수/혈량저하였다. 탈라보스타트가 도세탁셀 또는 페메트렉시드와 조합하여 말기(late-stage) NSCLC가 있는 환자에게 투여된 제III상 시험은 결과적으로 중간 평가에서 중단되었다. 문헌[Wall Street Journal, Kennedy VB. "Point Thera puts talabostat trial on hold" Market Watch. 2007]에 보고된 바와 같이, 이러한 시험은 일차 목표도 이차 목표도 충족되지 않았기 때문에 조기에 종료되었고, 도세탁셀-조합 연구에서 환자 그룹은 위약 부문에서의 그룹보다 더 낮은 생존율을 갖는 것으로 나타났다. 이에 따라서, 종양 모델에서 유망한 전임상 결과에도 불구하고, 탈라보스타트는 결과적으로, 달성된다면 효과적일 수 있는 수준으로 약물의 투입을 막는 독성의 투입의 결과로 임상적으로 대부분 보류되었다.
본 발명은, 다른 면역-DASH 억제제와 함께, 탈라보스타트가 사이클로옥시게나아제 억제제와 같은 PGE2 길항제와 조합하여 투여되는 때에 항암 요법의 일부로서 이용될 수 있다는 발견을 기초로 하고, 어느 정도는, 면역-DASH 억제제와 PGE2 길항제의 조합이 특정 면역-DASH 억제제에 대한 안전성에 있어서 뛰어난 증가를 야기하고(최대 내성 용량 증가), 특정 경우에, 또한 면역-DASH 억제제의 항종양 효능에 대한 상승적 개선을 야기하여, 추가로 용량 제한적 독성이 이전에 효능을 막고 약물 후보자로서 탈라보스타트의 포기를 초래한 경우에도 이러한 약물의 치료 범위를 환자의 치료가 다루기 쉬워지는 값으로 증가시킨다는 본원에 기재된 관찰을 기초로 한다.
발명의 요약
본 발명의 한 가지 양태는 암에 대항하는 세포-매개된 면역 반응을 향상시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 면역-DASH (I-DASH) 억제제 및 PGE2 길항제 (즉, PGE2 경로 억제제)를 투여함을 포함하고, I-DASH 억제제가 DPP8, DPP9 및 DPP-4, 및 임의로 FAP의 효소 활성을 억제하고, 면역-DASH 억제제와 PGE2 길항제의 조합이 종양에 대항하는 T 세포-매개된 면역 반응을 유도하고/거나 향상시키는 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 면역-DASH 억제제와 PGE2 길항제는 함께 제형화된다. 예를 들어, 본 발명의 면역-DASH 억제제는 PGE2 길항제, 예컨대, 사이클로-옥시게나아제 억제제와 함께 제형화된다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 면역-DASH 억제제는 PGE2 길항제, 예컨대, 사이클로-옥시게나아제 억제제와 경구 투여를 위해 함께 제형화된다. 즉, 단일 투여형 제형으로 함께 제형화된다. 바람직한 구체예에서, 면역-DASH 억제제와 PGE2 길항제는 일일 1회 또는 일일 2회 투여량에 적합한 형태, 예컨대, 정제, 또는 캡슐 등으로 함께 제형화된다.
특정 바람직한 구체예에서, PGE2 길항제는 PGE2 길항제가 없는 I-DASH 억제제의 MTD에 비해 I-DASH 억제제의 최대 내성 용량을 적어도 30%, 및 더욱 바람직하게는 적어도 50%, 75%, 100%, 또는 심지어 적어도 2, 5, 10, 20, 40 또는 심지어 50배 넘게 증가시킨다.
특정 바람직한 구체예에서, PGE2 길항제는 PGE2 길항제가 없는 I-DASH 억제제의 효능 및/또는 완전 관해율(complete response rate)에 비해 I-DASH 억제제의 효능률 및/또는 완전 관해율을 적어도 30%, 및 더욱 바람직하게는 적어도 50%, 75%, 100%, 또는 심지어 적어도 2, 5, 10, 20, 40 또는 심지어 50배 넘게 개선시킨다.
특정 바람직한 구체예에서, PGE2 길항제는, 단독의 면역-DASH 억제제의 투여에 비해, 주어진 항종양 효과(예컨대, 위약에 비해 시간 경과에 따른 종양 부피에서 평균 감소 비율 및/또는 위약에 비해 평균 생존율)를 야기하는데 필요한 면역-DASH 억제제의 용량을 감소시킨다. 특정 구체예에서, PGE2 길항제는, 단독의 면역-DASH 억제제의 투여에 비해, 주어진 항종양 효과를 야기하는데 필요한 면역-DASH 억제제의 용량을 10%, 및 더욱 바람직하게는 적어도 15%, 20%, 30%, 40%, 50% 또는 심지어 75% 감소시킨다. 특정 구체예에서, PGE2 길항제는, 단독의 면역-DASH 억제제의 투여에 비해, 주어진 항종양 효과를 야기하는데 필요한 면역-DASH 억제제의 효과 용량(effect dose: ED)을 10%, 및 더욱 바람직하게는 적어도 15%, 20%, 30%, 40%, 50% 또는 심지어 75% 감소시킨다. 특정 구체예에서, PGE2 길항제는, 단독의 면역-DASH 억제제의 투여에 비해, 주어진 항종양 효과를 야기하는데 필요한 면역-DASH 억제제의 최소 효과 용량을 10%, 및 더욱 바람직하게는 적어도 15%, 20%, 30%, 40%, 50% 또는 심지어 75% 감소시킨다. 특정 구체예에서, PGE2 길항제는, 단독의 면역-DASH 억제제의 투여에 비해, 주어진 항종양 효과를 야기하는데 필요한 면역-DASH 억제제의 최대 효과 용량을 10%, 및 더욱 바람직하게는 적어도 15%, 20%, 30%, 40%, 50% 또는 심지어 75% 감소시킨다.
특정 바람직한 구체예에서, PGE2 길항제는, 단독의 면역-DASH 억제제의 투여에 비해, 면역-DASH 억제제에 대한 치료 지수를 적어도 2배, 및 더욱 바람직하게는 적어도 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75 또는 심지어 100배 증가시킨다.
본 발명의 특정 구체예에서, PGE2 길항제는 사이클로옥시게나아제 (COX) 억제제, 즉, COX-1, COX-2 또는 이 둘 모두의 억제제이다. 특정 바람직한 구체예에서, COX 억제제는 COX-2 선택적 억제제이다. 특정 바람직한 구체예에서, COX 억제제는 셀레콕시브(celecoxib), 데라콕시브(deracoxib), 파레콕시브(parecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 루미라콕시브(lumiracoxib), 에토리콕시브(etoricoxib), 멜로시캄(meloxicam), 및 이들의 혼합물 및 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 구체예에서, PGE2 길항제는 I-DASH 억제제와 조합하여 약물학적 관련 농도에서 PPARγ를 결합하지 않고 PPARγ 활성을 조절하지 않는다. 본 발명의 특정 구체예에서, PGE2 길항제는 인도메타신(indomethacin)이 아니다.
다른 구체예에서, PGE2 길항제는 포스포리파아제(phospholipase) A2 억제제, 및 더욱 바람직하게는 사이토졸 포스포리파아제 A2(cytosolic phospholipase: cPLA2)의 억제제이다.
본 발명의 방법의 특정 바람직한 구체예에서, 면역-DASH-억제제는 100 nM 미만의 DPP8 및 DPP9 억제에 대한 세포내 IC50, DPP4 억제에 대한 100 nM 미만의 시험관내 IC50, 세포 배양에서 대식세포의 파이롭토시스(pyroptosis)를 유발하는 데 있어서 100 nM 미만의 IC50, 및 1 x 10-4/sec 미만의 DPP4와의 상호작용에 대한 koff 속도를 지닌다.
본 발명의 방법의 특정 바람직한 구체예에서, I-DASH 억제제는 서로 두 자릿수 이내인 DPP4, DPP8 및 DPP9의 억제에 대한 IC50 값을 갖는다.
특정 구체예에서, 면역-DASH 억제제는 i) 200 nM 미만의 DPP4 억제에 대한 생체내 IC50, 및 ii) 200 nM 미만의 DPP8 및 DPP9 억제에 대한 세포내 IC50을 갖는다. 특정 구체예에서, DPP4 억제에 대한 생체내 IC50은 100 nM, 10 nM, 1.0 nM, 0.1 nM, 0.01 nM 또는 심지어 0.001 nM 미만이다. 특정 구체예에서, DPP4 억제에 대한 시험관내 세포-비함유 IC50은 100 nM, 10 nM, 1.0 nM, 0.1 nM, 0.01 nM 또는 심지어 0.001 nM 미만이다. 특정 구체예에서, DPP4 억제에 대한 EnPlex IC50은 100 nM, 10 nM, 1.0 nM, 0.1 nM, 0.01 nM 또는 심지어 0.001 nM 미만이다.
특정 구체예에서, DPP4 억제에 대한 생체내 IC50은 100 nM, 10 nM, 1.0 nM, 0.1 nM, 0.01 nM 또는 심지어 0.001 nM 미만이다. 특정 구체예에서, DPP4 억제에 대한 시험관내 세포-비함유 IC50은 100 nM, 10 nM, 1.0 nM, 0.1 nM, 0.01 nM 또는 심지어 0.001 nM 미만이다. 특정 구체예에서, DPP4 억제에 대한 EnPlex IC50은 100 nM, 10 nM, 1.0 nM, 0.1 nM, 0.01 nM, 0.001 nM (1 피코몰) 또는 심지어 0.0001 nM (100 펨토몰) 미만이다. 특정 구체예에서, DPP4 억제에 대한 Ki는 100 nM, 10 nM, 1.0 nM, 0.1 nM, 0.01 nM, 0.001 nM (1 피코몰) 또는 심지어 0.0001 nM (100 펨토몰) 미만이다.
특정 구체예에서, DPP8 및/또는 DPP9(및 바람직하게는 DPP8 및 DPP 둘 모두) 억제에 대한 시험관내 세포-비함유 IC50은 100 nM, 10 nM, 1.0 nM, 0.1 nM, 0.01 nM 또는 심지어 0.001 nM 미만이다. 특정 구체예에서, DPP8 및/또는 DPP9(및 바람직하게는 DPP8과 DPP 둘 모두) 억제에 대한 EnPlex IC50은 100 nM, 10 nM, 1.0 nM, 0.1 nM, 0.01 nM, 0.001 nM (1 피코몰) 또는 심지어 0.0001 nM (100 펨토몰) 미만이다. 특정 구체예에서, DPP8 및/또는 DPP9(및 바람직하게는 DPP8과 DPP 둘 모두) 억제에 대한 Ki는 100 nM, 10 nM, 1.0 nM, 0.1 nM, 0.01 nM, 0.001 nM (1 피코몰) 또는 심지어 0.0001 nM (100 펨토몰) 미만이다.
특정 구체예에서, DPP8 및/또는 DPP9(및 바람직하게는 DPP8과 DPP 둘 모두) 억제에 대한 시험관내 세포-비함유 IC50은 DPP4 억제에 대한 IC50의 100배 이내이다. 특정 구체예에서, DPP8 및/또는 DPP9(및 바람직하게는 DPP8과 DPP 둘 모두) 억제에 대한 시험관내 세포-비함유 IC50은 DPP4 억제에 대한 IC50보다 적어도 5배 더 낮고(더 강력함), 더욱 더 바람직하게는 DPP4 억제에 대한 IC50보다 적어도 10, 50, 100, 500 또는 심지어 1000배 더 낮다(더 강력함).
특정 구체예에서, DPP8 및/또는 DPP9(및 바람직하게는 DPP8과 DPP 둘 모두) 억제에 대한 EnPlex IC50은 DPP4 억제에 대한 IC50의 100배 이내이다. 특정 구체예에서, DPP8 및/또는 DPP9(및 바람직하게는 DPP8과 DPP 둘 모두) 억제에 대한 EnPlex IC50은 DPP4 억제보다 적어도 5배 더 낮고(더 강력함), 더욱 더 바람직하게는 DPP4 억제에 대한 IC50보다 적어도 10, 50, 100, 500 또는 심지어 1000배 더 낮다(더 강력함).
특정 구체예에서, DPP8 및/또는 DPP9(및 바람직하게는 DPP8과 DPP 둘 모두) 억제에 대한 Ki는 DPP4 억제에 대한 Ki의 100배 이내이다. 특정 구체예에서, DPP8 및/또는 DPP9(및 바람직하게는 DPP8과 DPP 둘 모두) 억제에 대한 Ki는 DPP4 억제보다 적어도 5배 더 낮고(더 강력함), 더욱 더 바람직하게는 DPP4 억제에 대한 Ki보다 적어도 10, 50, 100, 500 또는 심지어 1000배 더 낮다(더 강력함).
특정 구체예에서, 본 발명의 면역-DASH 억제제는 또한 효과적인 항종양제인 약물의 농도 범위 내에서 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)을 억제한다. 예를 들어, 면역-DASH 억제제는 100 nM, 10 nM, 1.0 nM, 0.1 nM, 0.01 nM, 0.001 nM (1 피코몰) 또는 심지어 0.0001 nM (100 펨토몰) 미만의 억제 FAP에 대한 Ki를 가질 수 있다.
특정 구체예에서, I-DASH 억제제는 느린 결합 억제 속도를 나타낸다.
특정 구체예에서, I-DASH 억제제는 1x10-4/sec 미만, 및 바람직하게는 5 x 10-5/sec 미만, 3 x 10-5/sec 또는 심지어 1 x 10-5/sec 미만의 DPP4와의 상호작용에 대한 koff 속도를 갖는다.
특정 구체예에서, I-DASH 억제제는, 단일 경구 용량으로 투여되는 경우, 속방정 제형으로서 10 밀리그램의 Val-boroPro의 경구 투여에 의해 야기된 Cmax의 80% 미만인 인간 환자 또는 마우스에서의 Cmax를 갖고, 더욱 더 바람직하게는 10 밀리그램의 속방정 Val-boroPro의 경구 투여에 의해 야기된 Cmax의 70%, 60%, 50%, 40%, 30% 또는 심지어 20% 미만의 Cmax를 갖는다.
특정 구체예에서, I-DASH 억제제는, 단일 경구 용량으로 투여되는 경우, 속방정 제형으로 제형화된 10 밀리그램의 Val-boroPro의 경구 투여에 의해 야기된 Cmax의 80% 미만인 인간 환자 또는 마우스에서의 Cmax를 야기하도록 속방정 또는 서방정 제형으로 제형화되고, 더욱 더 바람직하게는 10 밀리그램의 속방정 Val-boroPro의 경구 투여에 의해 야기되는 Cmax의 70%, 60%, 50%, 40%, 30% 또는 심지어 20% 미만의 Cmax를 갖는다.
특정 구체예에서, I-DASH-억제제는, 투여한 지 6시간 이내에, G-CSF, IL-6, IL-8 및/또는 IL-18 중 하나 이상의 평균 혈장 수준의 적어도 100% 증가, 및 더욱 더 바람직하게는 G-CSF, IL-6, IL-8 및/또는 IL-18 중 하나 이상의 평균 혈장 수준의 150%, 200%, 250%, 300%, 400%, 또는 심지어 500% 증가를 야기하는 양으로 투여된다.
특정 구체예에서, I-DASH-억제제는, 투여한 지 6시간 이내에, G-CSF의 평균 혈장 수준의 적어도 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400%, 또는 심지어 500%의 증가를 야기하는 양으로 투여된다.
특정 구체예에서, 단일 투여형 제형은, 투여한 지 6시간 이내에, G-CSF의 평균 혈장 수준의 적어도 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400%, 또는 심지어 500% 증가를 야기하는 양의 I-DASH-억제제를 포함한다.
특정 구체예에서, I-DASH 억제제는 CXCL10의 혈청 농도의 증가를 초래하기에 충분한 양으로 환자에게 투여된다.
특정 구체예에서, I-DASH 억제제는 종양-관련 대식세포 수의 감소를 초래하기에 충분한 양으로 환자에게 투여된다.
특정 구체예에서, I-DASH 억제제는 종양에서 단핵구 골수-유래 억제 세포를 감소시키기에 충분한 양으로 환자에게 투여된다.
특정 구체예에서, I-DASH 억제제는 종양에서 과립구 골수-유래 억제 세포의 T-세포 억제 활성을 감소시키기에 충분한 양으로 환자에게 투여된다.
특정 구체예에서, I-DASH 억제제는 치료적 유효량으로 완전한 종양 퇴화를 야기하고, 치료적 유효량은 면역-DASH 억제제의 최대 내성 용량보다 낮다.
특정 구체예에서, I-DASH 억제제는 적어도 10, 및 더욱 바람직하게는 적어도 20, 40, 60, 80 또는 심지어 적어도 100의 치료 지수를 갖는다.
특정 구체예에서, I-DASH 억제제는 C57BL/6 마우스에서 적어도 50 mg, 및 더욱 더 바람직하게는 적어도 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg 또는 심지어 적어도 300 mg의 최대 내성 용량을 갖고, 최대 내성 용량보다 낮은 용량으로, 바람직하게는 최대 내성 용량의 75% 미만의 용량으로, 및 더욱 더 바람직하게는 최대 내성 용량의 50%, 25%, 10% 미만 또는 심지어 5% 미만의 용량으로 C57BL/6 마우스에서 완전한 종양 퇴화를 유발할 수 있다.
특정 구체예에서, I-DASH 억제제는, 단독으로 또는 PGE2 억제제와 조합하여, 스프래그 다우리(Sprague-dawley) 래트에서 적어도 50 nM, 및 더욱 더 바람직하게는 적어도 100 nM, 500 nM, 1000 nM, 1500 nM, 2000 nM, 3000 nM, 5000 nM, 10,000 nM 또는 심지어 적어도 20,000 nM의 Cmax를 야기하는 최대 내성 용량을 갖고, 그러한 마우스에서 최대 내성 용량보다 낮은 혈청 농도로, 바람직하게는 최대 내성 용량의 75% 미만의 Cmax를 야기하는 용량으로, 및 더욱 더 바람직하게는 최대 내성 용량의 50%, 25%, 10% 미만 또는 심지어 5% 미만의 Cmax를 야기하는 용량으로 C57BL/6 마우스에서의 완전한 종양 퇴화를 유발할 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 면역-DASH 억제제는 하기 일반식 또는 약제학적으로 허용되는 염으로 표현된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 N 및 Cα 탄소를 포함하는 4 내지 8 원 헤테로사이클을 나타내고;
Z는 C 또는 N을 나타내고;
W는 -CN, -CH=NR5,
Figure pct00002
을 나타내고;
R1은 C-말단 링킹된 아미노산 잔기 또는 아미노산 유사체, 또는 C-말단 링킹된 펩티드 또는 펩티드 유사체, 또는 아미노-보호기, 또는
Figure pct00003
을 나타내고;
R2는 부재이거나 고리 A에 대한 하나 이상의 치환을 나타내고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 카보닐(예컨대, 카복실, 에스테르, 포메이트, 또는 케톤), 티오카보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포메이트), 아미노, 아실아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 아자이도, 설페이트, 설포네이트, 설폰아미도, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알케닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-저급 알킬, -(CH2)m-S-저급 알케닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R7일 수 있고;
X가 N인 경우, R3은 수소를 나타내고, X가 C인 경우, R3은 수소 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 카보닐(예컨대, 카복실, 에스테르, 포메이트, 또는 케톤), 티오카보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포메이트), 아미노, 아실아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 아자이도, 설페이트, 설포네이트, 설폰아미도, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알케닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-저급 알킬, -(CH2)m-S-저급 알케닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R7을 나타내고;
R5는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(X1)(X2)X3, -(CH2)m-R7, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-O-알킬, -(CH2)n-O-알케닐, -(CH2)n-O-알키닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)n-SH, -(CH2)n-S-알킬, -(CH2)n-S-알케닐, -(CH2)n-S-알키닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R7, -C(O)C(O)NH2, -C(O)C(O)OR'7을 나타내고;
R6은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알케닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-저급 알킬, -(CH2)m-S-저급 알케닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R7을 나타내고,
R7은, 각각의 경우에, 치환되거나 비치환된 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클을 나타내고;
R'7은, 각각의 경우에, 수소, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클을 나타내고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 또는 함께 OH, 또는 사이클릭 유도체를 포함하여 하이드록실 기로 가수분해될 수 있는 기일 수 있고, 여기서 Y1 및 Y2는 고리 구조(예컨대, 피나콜 등)에서 5 내지 8개의 원자를 갖는 고리를 통해 연결되고,
R50은 O 또는 S를 나타내고;
R51은 N3, SH2, NH2, NO2 또는 OR'7을 나타내고;
R52는 수소, 저급 알킬, 아민, OR'7, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 나타내거나,
R51 및 R52는 이들이 결합되는 인 원자와 함께 취해져 고리 구조에서 5 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 완성하고;
X1은 할로겐을 나타내고;
X2 및 X3는 각각 수소 또는 할로겐을 나타내고;
m은 0(제로) 또는 1 내지 8 범위의 정수이고;
n은 1 내지 8 범위의 정수이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 I으로 표현되는 면역-DASH 억제제, 또는 이의 약제학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00004
상기 식에서,
고리 A는 3 내지 10 원 고리 구조를 나타내고;
고리 Z는 N 및 Cα 탄소를 포함하는 4 내지 10 원 헤테로사이클을 나타내고;
W는 -CN, -CH=NR4, 표적의 활성 부위 잔기와 반응하는 작용기, 또는
Figure pct00005
을 나타내고;
X는 O 또는 S이고;
X1은 할로겐을 나타내고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 OH이거나, 이들이 결합되는 붕소 원자와 함께 보론산으로 가수분해 가능한 기를 나타내거나, 이들이 결합되는 붕소 원자와 함께 보론산으로 가수분해 가능한 5 내지 8 원 고리를 형성하고;
R1은 부재이거나, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 카보닐, 티오카보닐, 아미노, 아실아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 아자이도, 설페이트, 설포네이트, 설폰아미도, -CF3, -(CH2)m-R3, -(CH2)mOH, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알케닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R3, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-저급 알킬, -(CH2)m-S-저급 알케닐, 또는 -(CH2)n-S-(CH2)m-R3을 나타내고;
R2는, 각각의 경우에, 수소, 저급 알킬, 저급 알키닐, -(CH2)m-R3, -C(=O)-알킬, -C(=O)-알케닐, -C(=O)-알키닐, 또는 -C(=O)-(CH2)m-R3을 나타내고;
R3은, 각각의 경우에, 수소, 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클을 나타내고;
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐,-(CH2)m-R3, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-O-알케닐, -(CH2)n-O-알키닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)n-SH, -(CH2)n-S-저급 알킬, -(CH2)n-S-저급 알케닐, -(CH2)n-S-저급 알키닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R3, -C(O)C(O)NH2, 또는 -C(O)C(O)OR8를 나타내고;
R5는 O 또는 S를 나타내고;
R6은 N3, SH, NH2, NO2 또는 OR8을 나타내고;
R7은 수소, 저급 알킬, 아민, OR8, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 나타내거나, R5 및 R6은 이들이 결합되는 인 원자와 함께 취해져 고리 구조에서 5 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 완성하고;
R8은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R9 및 R10은, 각각 독립적으로, 부재이거나, 이들이 추가되는 A 고리 또는 고리 Z에 대한 1, 2, 또는 3개의 치환을 나타내고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 카보닐(예컨대, 카복실, 에스테르, 포메이트, 또는 케톤), 티오카보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포메이트), 아미노, 아실아미노, 아미도, 시아노, 이소시아노, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 시아네이토, 니트로, 아자이도, 설페이트, 설포네이트, 설폰아미도, 저급 알킬-C(O)OH, -O-(저급 알킬)-C(O)OH, -구아니디닐; -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알케닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R3, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-저급 알킬, -(CH2)m-S-저급 알케닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R3일 수 있고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 II로 표현되는 면역-DASH 억제제, 또는 이의 약제학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00006
상기 식에서,
고리 A는, R1a의 각각의 경우와 함께, 7 내지 12 원 폴리사이클릭 고리 구조를 나타내고;
고리 Z는 N 및 Cα 탄소를 포함하는 4 내지 10 원 헤테로사이클을 나타내고;
W는 -CN, -CH=NR4, 표적의 활성 부위 잔기와 반응하는 작용기, 또는
Figure pct00007
을 나타내고;
X는 O 또는 S이고;
X1은 할로겐을 나타내고;
Y는 C 또는 N이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 OH이거나, 이들이 결합되는 붕소 원자와 함께 보론산으로 가수분해 가능한 기를 나타내거나, 이들이 결합되는 붕소 원자와 함께 보론산으로 가수분해 가능한 5 내지 8 원 고리를 형성하고;
R1a은 저급 알킬, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)m-; -(CH2)m-N-(CH2)m-; 또는 -(CH2)m-S-(CH2)m-을 나타내고;
R2는, 각각의 경우에, 수소, 저급 알킬, 저급 알키닐, -(CH2)m-R3, -C(=O)-알킬, -C(=O)-알케닐, -C(=O)-알키닐, 또는 -C(=O)-(CH2)m-R3를 나타내고;
R3는, 각각의 경우에, 수소, 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클을 나타내고;
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -(CH2)m-R3, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-O-알케닐, -(CH2)n-O-알키닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)n-SH, -(CH2)n-S-저급 알킬, -(CH2)n-S-저급 알케닐, -(CH2)n-S-저급 알키닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R3, -C(O)C(O)NH2, 또는 -C(O)C(O)OR8을 나타내고;
R5는 O 또는 S를 나타내고;
R6은 N3, SH, NH2, NO2 또는 OR8을 나타내고;
R7은 수소, 저급 알킬, 아민, OR8, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 나타내거나, R5 및 R6은 이들이 결합되는 인 원자와 함께 취해져 고리 구조에서 5 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 완성하고;
R8은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R9 및 R10은, 각각 독립적으로, 부재이거나, 이들이 추가되는 고리 A에 대한 또는 고리 Z에 대한 1, 2, 또는 3개의 치환을 나타내고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 카보닐(예컨대, 카복실, 에스테르, 포메이트, 또는 케톤), 티오카보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포메이트), 아미노, 아실아미노, 아미도, 시아노, 이소시아노, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 시아네이토, 니트로, 아자이도, 설페이트, 설포네이트, 설폰아미도, 저급 알킬-C(O)OH, -O-(저급 알킬)-C(O)OH, -구아니디닐; -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알케닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R3, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-저급 알킬, -(CH2)m-S-저급 알케닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R3일 수 있고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
p는 1, 2, 또는 3이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 III으로 표현되는 면역-DASH 억제제, 또는 이의 약제학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00008
고리 Z는 N 및 Cα 탄소를 포함하는 4 내지 10 원 헤테로사이클을 나타내고;
W는 -CN, -CH=NR4, 표적의 활성 부위 잔기와 반응하는 작용기, 또는
Figure pct00009
을 나타내고;
X는 O 또는 S이고;
X2는 부재이거나 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 OH이거나, 이들이 결합되는 붕소 원자와 함께 보론산으로 가수분해 가능한 기를 나타내거나, 이들이 결합되는 붕소 원자와 함께 보론산으로 가수분해 가능한 5 내지 8 원 고리를 형성하고;
R1은, 독립적으로 각각의 경우에, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 카보닐, 티오카보닐, 아미노, 아실아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 아자이도, 설페이트, 설포네이트, 설폰아미도, -CF3, -(CH2)m-R3, -(CH2)mOH, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알케닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R3, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-저급 알킬, -(CH2)m-S-저급 알케닐, 또는 -(CH2)n-S-(CH2)m-R3을 나타내고;
R2는, 각각의 경우에, 수소, 저급 알킬, 저급 알키닐, -(CH2)m-R3, -C(=O)-알킬, -C(=O)-알케닐, -C(=O)-알키닐, 또는 -C(=O)-(CH2)m-R3을 나타내고;
R3은, 각각의 경우에, 수소, 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클을 나타내고;
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -(CH2)m-R3, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-O-알케닐, -(CH2)n-O-알키닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)n-SH, -(CH2)n-S-저급 알킬, -(CH2)n-S-저급 알케닐, -(CH2)n-S-저급 알키닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R3, -C(O)C(O)NH2, 또는 -C(O)C(O)OR8을 나타내고;
R5는 O 또는 S를 나타내고;
R6은 N3, SH, NH2, NO2 또는 OR8을 나타내고;
R7은 수소, 저급 알킬, 아민, OR8, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 나타내거나, R5 및 R6은 이들이 결합되는 인 원자와 함께 취해져 고리 구조에서 5 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 완성하고;
R8은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R10은 부재이거나, 이들이 추가되는 고리 Z에 대한 1 내지 3개의 치환을 나타내고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 카보닐(예컨대, 카복실, 에스테르, 포메이트, 또는 케톤), 티오카보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포메이트), 아미노, 아실아미노, 아미도, 시아노, 이소시아노, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 시아네이토, 니트로, 아자이도, 설페이트, 설포네이트, 설폰아미도, 저급 알킬-C(O)OH, -O-(저급 알킬)-C(O)OH, -구아니디닐; -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알케닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R3, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-저급 알킬, -(CH2)m-S-저급 알케닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R3일 수 있고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 IV으로 표현되는 면역-DASH 억제제, 또는 이의 약제학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00010
상기 식에서,
고리 A는 N을 포함하는 3 내지 10 원 고리 구조를 나타내고;
고리 Z는 N 및 Cα 탄소를 포함하는 4 내지 10 원 헤테로사이클을 나타내고;
W는 -CN, -CH=NR4, 표적의 활성 부위 잔기와 반응하는 작용기, 또는
Figure pct00011
을 나타내고;
X는 O 또는 S이고;
X1은 할로겐을 나타내고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 OH이거나, 이들이 결합되는 붕소 원자와 함께 보론산으로 가수분해 가능한 기를 나타내거나, 이들이 결합되는 붕소 원자와 함께 보론산으로 가수분해 가능한 5 내지 8 원 고리를 형성하고;
R1은 부재이거나, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 카보닐, 티오카보닐, 아미노, 아실아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 아자이도, 설페이트, 설포네이트, 설폰아미도, -CF3, -(CH2)m-R3, -(CH2)mOH, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알케닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R3, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-저급 알킬, -(CH2)m-S-저급 알케닐, 또는 -(CH2)n-S-(CH2)m-R3을 나타내고;
R2는, 각각의 경우에, 수소, 저급 알킬, 저급 알키닐, -(CH2)m-R3, -C(=O)-알킬, -C(=O)-알케닐, -C(=O)-알키닐, 또는 -C(=O)-(CH2)m-R3을 나타내고;
R3은, 각각의 경우에, 수소, 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클을 나타내고;
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -(CH2)m-R3, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-O-알케닐, -(CH2)n-O-알키닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)n-SH, -(CH2)n-S-저급 알킬, -(CH2)n-S-저급 알케닐, -(CH2)n-S-저급 알키닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R3, -C(O)C(O)NH2, 또는 -C(O)C(O)OR8을 나타내고;
R5는 O 또는 S를 나타내고;
R6은 N3, SH, NH2, NO2 또는 OR8을 나타내고;
R7은 수소, 저급 알킬, 아민, OR8, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 나타내거나, R5 및 R6은 이들이 결합되는 인 원자와 함께 취해져 고리 구조에서 5 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 완성하고;
R8은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R9 및 R10은, 각각 독립적으로, 부재이거나, 이들이 추가되는 고리 A에 대한 또는 고리 Z에 대한 1 내지 3개의 치환을 나타내고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 카보닐(예컨대, 카복실, 에스테르, 포메이트, 또는 케톤), 티오카보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포메이트), 아미노, 아실아미노, 아미도, 시아노, 이소시아노, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 시아네이토, 니트로, 아자이도, 설페이트, 설포네이트, 설폰아미도, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알케닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R3, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-저급 알킬, -(CH2)m-S-저급 알케닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R3일 수 있고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
특정 바람직한 구체예에서, 면역-DASH 억제제는 DASH 효소 DPP8 및 DPP9(및 임의로 또한 DPP-4 및/또는 FAP)의 보론산 억제제이다.
특정 바람직한 구체예에서, 면역-DASH 억제제는 DASH 효소 DPP8 및 DPP9(및 임의로 또한 DPP-4 및/또는 FAP)의 디펩티드 보론산 억제제이다. 특정 바람직한 구체예에서, 면역-DASH 억제제에서 디펩티드 보론산은 P1 위치에서 프롤린 또는 프롤린 유사체를 갖는다. 본 발명의 면역-DASH 억제제는 면역-매개 메카니즘에 의해 종양 퇴화를 매개할 수 있다. 본 발명의 I-DASH 억제제는 대식세포 파이롭토시스를 유도하고, 직접적으로 또는 간접적으로 면역원성 조절과 같은 활성을 갖고, 항원-특이적 CTL 사멸에 대해 종양 세포를 민감하게 만들고, 면역-세포 서브세트 및 기능을 변경시키고, 수상돌기 세포 트래피킹의 조절을 통해 T 세포 프라이밍을 가속화시키고, 일반적인 T-세포 매개된 항종양 활성을 유발한다.
특정 구체예에서, 본 발명의 면역-DASH 억제제와 PGE2 길항제의 조합물은 하나 이상의 다른 화학치료제, 면역-종양학 제제 또는 방사선을 포함하는 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 이는 또한 종양 백신, 입양 세포 요법, 유전자 요법, 및 종양세포붕괴성 바이러스 요법(oncolytic viral therapy) 등을 포함하는 요법의 일부로서 사용될 수 있다.
특정 바람직한 구체예에서, PGE2 길항제와 면역-DASH 억제제의 조합물은, 예시하자면, PD-1 길항제(예컨대, 항-PD-1 및 항-PD-L1 항체 및 PD-1/PD-L1 신호전달의 소분자 길항제), CTLA-4 길항제(예컨대, 항-CTLA4 항체), VEGF 길항제(예컨대, 사이람자(Cyramza)와 같은 항-VEGF-2), EGFr 길항제(예컨대, 넥툭시맙(Necitumumab)과 같은 항-EGFr 항체), IDO 억제제(예컨대, NLG919), IDO1 억제제(예컨대, 에파카도스타트(Epacadostat)), 항-B7-H3 항체(예컨대, MGA271), 항-GITR 항체(예컨대, MK-4166), HDAC 억제제(예컨대, 엔티오스타트(entiostat)), 항-CD137 항체(예컨대, 우렐루맙(Urelumab) 또는 PF-05082566), 항-CD20 항체(예컨대, 유블리툭시맙(Ublituximab) 또는 가지바(Gazyva)), PI3K 델타 억제제(예컨대, TGR-1202), IL-15 효능제(예컨대, IL15Ra-Fc 융합 단백질 ALT-803), CXCR4 길항제(예컨대, 울로쿠플루맙(Ulocuplumab), 플레릭사포르(Plerixafor) 및 BL-8040), CXCL12 길항제(예컨대, Spiegelmer NOX-A12), DNMT 억제제(예컨대, 아자시티딘(azacitidine)), 항-LAG3 항체(예컨대, BMS-986016 또는 LAG525), 인터류킨-21, 항-KIR 항체(예컨대, 리릴루맙(Lirilumab)), 항-CD27 항체(예컨대, 바르릴루맙(Varlilumab)), 항-CSF-1R 항체(예컨대, FPA008 또는 RO5509554), 항-CCR4 항체(예컨대, 모가물리주맙(Mogamulizumab)), GMCSF(예컨대, 사르가모스팀(sargamostim)), 항-PS 항체(예컨대, 바비툭시맙(Bavituximab)), 항-CD30 항체-아우르스타틴 E 콘쥬게이트(예컨대, 어드세트리스(Adcetris)), 항-CD19 항체(예컨대, MEDI-551), CD40 효능제(예컨대, RO7009789), 및 항-CEA IL-2 항체(예컨대, RG7813), 항-OX40 항체(예컨대, RG7888 또는 MEDI-6469), OX40 효능제(예컨대, MEDI6383), 항-NY-ESO-1 항체(예컨대, CDX-1401), 항-NKG2A 항체(예컨대, IPH2201), STING 효능제, NRLP1 및/또는 NRLP3 효능제, 또는 항-CD73 항체(예컨대, MEDI9447)와 같은 다른 면역-종양학 치료와 넓은 병행 요법의 일부로서 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 암에 대항하는 세포-매개된 면역 반응을 향상시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 PD-1 억제제 및 PGE2 길항제(즉, PGE2 경로 억제제)를 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
도 1은, 특정 영향(직접 또는 간접)의 억제 또는 자극/연장을 지시하는 상향- 및 하향-화살표(및 관련 텍스트)와 함께, 본 발명의 면역-DASH 억제제의 세포외 및 세포내 표적에 의해 매개된 면역 메카니즘의 그래프 도면이다. MDSC = 골수-유래 억제 세포. TAM = 종양 관련 대식세포. 면역 휠은 문헌[Chen and Mellman 2013, Immunity 39(1):1-10]에서 개작됨.
도 2는 종양 미세환경의 중추 면역 조절제로서 종양-관련 대식세포(TAM)를 도시한 것이다. 문헌[Noy and Pollard. Immunity (2014) 41, 49-81]에서 개작됨.
도 3은 유도 경우로서 DPP8 및 DPP9 억제, 및 연장 경우로서 DPP4 억제 사이의 상호작용의 간단한 그래프 도면이다.
도 4는 전세포를 치료하는데 사용되는 경우 DPP8 및 DPP9의 억제에 대한 효능(세포내 IC50 또는 IIC50)과 세포 배양에서 대식세포의 파이롭토시스를 유발하는 데 있어서의 IC50 사이의 발전 상관관계를 보여주는 것이다.
도 5는 I-DASH 억제제가 촉발하는 것으로 이해되는 카스파제-1 의존성 파이롭토시스 경로, 및 IL-1b 방출, 뿐만 아니라 탈라보스타트의 용량 제한적 독성과 일치하는 프로스타글란딘 경로의 유도를 보여주는 개략도이다.
도 6은 사이클로옥시게나아제 억제제 셀레콕시브(COX-2 선택적 비스테로이드성 항-염증 약물), 인도메타신(COX-1 및 COX-2의 비선택적 억제제) 및 SC-560과 조합된 및 조합되지 않은 Val-boroPro(발린-보로프롤린)로 스프래그 다우리 래트를 치료한 최대 내성 용량 연구 결과(단일 용량)을 보여주는 것이다. 막대는 동물 사멸을 보이기 전 SD 래트에서의 MTD 단일 용량을 나타낸다. 혈청 약물 수준을 기초로 할 때, I-DASH 억제제에 대한 사이클로옥시게나아제 억제제의 첨가는 MTD 용량을 47배에서 75배로 증가시킨다. 또한, COX 억제제 대신 cPLA2 억제제를 사용한 유사한 비교에 대한 도 17을 참조하라.
도 7 내지 10은 셀레콕시브와 조합된 및 조합되지 않은 Val-boroPro(발린-보로프롤린)로 MB49 종양 함유 마우스를 치료한 결과를 보여주는 것이다. 도 7, 8, 및 9는 시간 경과에 따라 측정된 종양 부피를 보여주는 것이고, 반면에 도 10은 Val-boroPro (+/- 셀레콕시브) 치료된 그룹에 대한 개별 동물 종양 성장 곡선을 보여주는 것이다. 비히클(대조) 또는 Val-boroPro로의 치료는 종양 접종 후 3일째에 시작되었고, 4 내지 8일째, 11 내지 15일째 및 18 내지 22일째에 투여되었다.
도 11은 DPP8/9의 억제제로서 ARI-5544, ARI-4175CH, ARI-3102C, ARI-5836, ARI-4175, ARI-3102A, ARI-2107, 및 ARI-2054의, EnPlex에 의해 측정하는 경우, 높은 효능을 도시한 것이다(DPP9에 대한 IC50 <50 pM).
도 12는 투약 일정이 줄어든 경우에도 개선된 치료 지수를 지시하는 소정 용량에서 ARI-4268이 MB49 마우스 종양 모델에서 항종양 활성을 나타낸다는 것을 지시하고 있다.
도 13 및 14는, 단독으로 또는 셀레브렉스(COX 억제제) 또는 항-PD-1 항체 또는 이 둘 모두와 조합하는 경우, MB49 마우스 종양 모델에서 ARI-5870의 항종양 활성을 보여주는 것이다.
도 15 및 16은, 단독으로 또는 셀레브렉스(COX 억제제) 또는 항-PD-1 항체 또는 이 둘 모두와 조합하는 경우, MB49 마우스 종양 모델에서 ARI-4268의 항종양 활성을 보여주는 것이다.
도 17은 cPLA2 억제제 피로페논 및 AACOCF3과 조합된 및 조합되지 않은 Val-boroPro(발린-보로프롤린)로 스프래그 다우리 래트를 치료한 최대 내성 용량 연구 결과(단일 용량)을 보여주는 것이다. 막대는 동물 사멸을 보이기 전 SD 래트에서의 MTD 단일 용량을 나타낸다. 혈청 약물 수준을 기초로 할 때, I-DASH 억제제에 대한 cPLA2 억제제의 첨가는 MTD 용량을 적어도 20배로 증가시킨다.
도 10, 12, 14 및 16에서 "퇴화"된 것으로 지시된 동물들 중에서, 그러한 동물들의 80% 초과가 MB49 종양에 대한 면역을 유지하였고, 마지막 용량의 I-DASH 억제제가 투여된 지 30일 후에 MB49 종양 세포로 재시도한 경우에 새로운 종양을 성장시키지 않았는데, 이는 I-DASH 억제제를 포함하는 요법에 의해 T-세포 매개된 면역 반응이 유발되었다는 것을 지시하는 것이다.
상세한 설명
I. 개요
본 발명의 병행 요법의 면역-DASH (I-DASH) 억제제는 DPP8 및 DPP9 억제를 통한 대식세포와 관련된 신규한 관문 경로, 및 DPP4 및 (잠재적으로) FAP 억제를 통한 케모카인/사이토카인 신호전달 경로(예컨대, CXCL10)를 표적으로 하는 다중 매개체 면역-종양학 제제이다.
도 1은 본 발명의 면역-DASH 억제제로의 치료에 의해 야기되는 종양-관련 면역 반응에 대한 직접적인 및 간접적인 영향을 보여주는 것이다. 예를 들어, 단지 예시하자면, 본 발명의 면역-DASH 억제제는
● 대식세포에서 예정 세포사(programmed cell death)를 선택적으로 유도하고;
● 종양에서 단핵구 MDSC를 감소시키고;
● 과립구 MDSC의 T-세포 억제 활성을 감소시키고;
● 주요 이펙터 면역세포의 트래피킹을 향상시키고;
● NK 및 수지상 세포의 수준을 증가시키고;
● 종양 특이적 T-세포의 증식을 가속화시키고;
● 암종 세포를 CTL 사멸에 대해 민감하게 만들고;
● 종양 세포 상의 세포 표면 단백질의 발현을 유도하여 MHC 부류 I 단백질, 칼리레티큘린 및/또는 종양 세포 항원의 발현 증가와 같은 면역 반응성을 증가시키고;
● 면역자극 사이토카인 및 케모카인을 유도하고;
● CXCL10을 포함하여 생물학적 활성 형태의 여러 주요 사이토카인 및 케모카인을 안정화시킬 수 있다.
세포 배양에서, 대식세포(및 대식세포 유래 세포, 예컨대, AML 세포)만이 파이롭토시스와 관련된 메카니즘을 통해 I-DASH 억제제에 의해 사멸된다. I-DASH 억제제는 비-대식세포 정상 또는 종양 세포에 대해 직접적으로 독성은 아니다. 도 2에 나타나 있는 바와 같이, 종양-관련 대식세포(TAM)는 항종양 면역 반응을 억제하는 다수의 이펙터 분자를 발현하고; 이는 세포 표면 수용체, 사이토카인, 케모카인, 및 효소를 포함한다. 어떠한 특정 이론으로 국한시키려는 것은 아니지만, 다른 세포에 상대적인 DPP8/DPP9 억제에 대한 그러한 세포의 선택성 덕분에 파이롭토시스를 겪는 종양-관련 대식세포를 선택적으로 표적화함으로써, 면역-DASH 억제제는 종양 미세환경에서 다중 면역 관문을 제거할 수 있다.
제안된 작용 메카니즘에서, DPP8 및 DPP9의 강력하고 연장된(긴 koff 속도) 억제는, 잠재적으로 파이롭토시스를 통해 대식세포의 예정 세포사를 수반하는 IL-1베타와 같은 면역자극 사이토카인의 방출을 유도하는데, 이는 종양-관련 대식세포의 면역 반응의 자극 및 면역억제 작용의 탈억제(de-repression)를 야기한다. DPP8 및 DPP9의 억제는 반응의 유도를 나타내지만, DPP4 및 (잠재적으로) FAP의 억제는 연장 메카니즘을 나타내어, 케모카인 및 사이토카인, 예컨대, CXCL10의 혈청 반감기를 증가시키는데, 이는 종양으로의 면역 세포의 트래피킹을 향상시킨다. 도 3을 참조하라.
도 4는 보다 효과적이고 잠재적으로 보다 안전한 면역-DASH 억제제가 DPP8 및 DPP9 억제에 대한 세포내 IC50("IIC50")에 따른 억제제를 최적화시킴으로써 확인될 수 있고, (다시, 어떠한 특정 이론으로 국한시키려는 것은 아니지만), 제제의 효능이 시험관내 대식세포에서 파이롭토시스를 유도할 수 있다는 것을 도시한 것이다.
그러나, 탈라보스타트 임상 시험 당시, 용량 제한적 독성을 야기하는 기본적인 작용 메카니즘은 알지 못했고, 독성이 약물의 온-표적 또는 오프-표적 효과의 결과였는지의 여부에 대한 어떠한 이해도 없었다. 본 발명은 대식세포의 선택적 파이롭토시스와 관련된 I-DASH 억제제의 항종양 작용 메카니즘의 발견으로부터 얻어진다. 도 5에 도시된 바와 같이, 대식세포에서 DPP8/9 활성의 억제는 파이롭토시스로 알려진 카스파제-1 매개된 면역원성 사멸 현상을 선택적으로 야기하는데, 이는 I-DASH 억제제로 관찰된 종양에 대한 T-세포 매개된 면역학적 반응을 야기/향상시키는 것으로 이해되는 다양한 항종양 사이토카인의 방출을 야기한다. 본 발명은 다음과 같은 추가 관찰들을 기초로 한다: (i) 파이롭토시스의 유도는 다른 맥락에서 또한 프로스타글란딘 E2(PGE2)와 같은 염증 아이코사노이드의 생성으로 사이클로옥시게나아제(들) 및 포스포리파아제 효소와 관련된 아이코사노이드 생성 경로(들)의 활성화를 야기했고; (ii) 탈라보스타트 임상 시험의 회고 분석으로 두 가지 특징이 밝혀졌는데, 즉, 용량 제한적 독성이 염증성 아이코사노이드, 특히 PGE2의 방출과 일치했고, 두 가지 상이한 약물 용량의 집단을 포함한 한 가지 제2상 연구에서, 용량 제한 독성이 감소되고 탈라보스타트가 연구의 일차 및 이차 엔드포인트가 충족된 농도보다 2, 5 또는 심지어 10배 더 높은 농도에서 투여될 수 있게 함을 지시하는, 측정된 이차 엔드포인트들 중 잠재적 효능(대단하지는 않더라도)의 신호가 있었다.
그러나, 선험적으로, PGE2 길항제, 예컨대, COX 억제제의 첨가가 I-DASH 억제제의 항종양 활성에 대하여 어떠한 영향을 갖는지는 분명하지도 않았고 예측가능하지도 않았다. 본원에서 관찰이 이루어지기까지, 당업자는, 존재하는 경우, 프로스타글란딘 방출 및/또는 사이클로옥시게나아제 및 포스포리파아제와 같은 효소의 활성이 I-DASH 억제제의 항종양 활성에 필요한 경우, 또는 PGE2 경로가 항종양 활성, 특히, 완전한 종양 퇴화 및 종양 재발에 대한 T-세포 의존성 면역을 야기하는 I-DASH 억제제의 능력을 감소시키지 않으면서 성공적으로 억제되는 경우를 어느 정도까지 이해하지 못했다.
도 6은 다양한 사이클로옥시게나아제 억제제, 예컨대, 셀레콕시브(COX-2 선택적 비스테로이드성 항염증 약물), 인도메타신(COX-1 및 COX-2의 비선택적 억제제) 및 SC-560의 존재 및 부재에서 Val-boroPro(발린-보로프롤린)로 스프래그 다우리를 치료한 최대 내성 용량 연구 결과(단일 용량)을 보여주는 것이다. 막대는 동물 사멸을 보이기 전 SD 래트에서의 MTD 단일 용량을 나타낸다. 혈청 약물 수준을 기초로 할 때, I-DASH 억제제에 대한 사이클로옥시게나아제 억제제의 첨가는 MTD 용량을 47배에서 75배로 증가시킨다.
이러한 결과는 PGE2 길항제, 특히 COX 억제제와 I-DASH 억제제의 조합이 환자에게 줄 수 있는 I-DASH 억제제의 최대 내성 용량을 증가시킴으로써 증가된 안전성 프로파일을 제공할 수 있다는 것을 나타냈다. 도 7 내지 10은 셀레콕시브의 첨가가 Val-boroPro의 항종양 활성을 감소시키지 않을 뿐만 아니라, 셀레콕시브가 Val-boroPro의 항종양 활성을 향상시키는 상승 효과를 갖는다는 것을 입증한다. 다양한 농도의 단독의 셀레콕시브에서, 대조군(비히클)에 비해 종양 성장률에는 차이가 관찰되지 않았다. 도 7을 참조하라. 그러나, 셀레콕시브는 Val-boroPro의 항종양 활성을 두드러지게(통계학적으로 유의하게) 용량-의존적인 방식으로 증가시켰다. 도 8 및 9를 참조하라. 개별적인 동물 곡선을 고려해 볼 때, 도 10을 참조하면, 그러한 조합은 종양 성장률의 급격한 차이를 야기할 뿐만 아니라, 또한 20마이크로그램 용량의 Val-boroPro에서 종양 퇴화의 달성을 촉진했고, 이러한 실험에서는 단독으로 상기 용량으로 상기 효과를 야기하였다.
II. 정의
편의상, 본 발명의 추가 설명 전에, 명세서, 실시예, 및 첨부된 청구항에서 사용되는 특정 용어들을 여기에 모았다.
용어 "알킬"은 직쇄 알킬 기, 분지쇄 알킬 기, 사이클로알킬 (비환형) 기, 알킬 치환된 사이클로알킬 기, 및 사이클로알킬 치환된 알킬 기를 포함하여 포화 지방족 기의 라디칼을 지칭한다. 특정 구체예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 골격에서 30개 이하(예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C30, 분지쇄의 경우 C3-C30), 예를 들어, 20개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 마찬가지로, 특정 사이클로알킬은 이들의 고리 구조에서 3 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어, 고리 구조에서 5, 6 또는 7개의 탄소를 갖는다. 명세서 및 청구항 전반에 걸쳐 사용되는 "알킬"(또는 "저급 알킬")은 "비치환된 알킬"과 "치환된 알킬" 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "아르알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기(예를 들어, 방향족 또는 헤테로방향족 기)를 지칭한다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 상술된 알킬에 대한 길이 및 가능한 치환과 유사하지만 각각 적어도 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하는 불포화된 지방족 기를 지칭한다.
탄소의 수가 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 "저급 알킬"은, 상기에 정의된 바와 같지만, 이의 골격 구조에 1 내지 10개의 탄소를 갖고, 예를 들어, 1 내지 4개 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다. 마찬가지로, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 유사한 사슬 길이를 갖는다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 저급 알킬이다. 일부 구체예에서, 알킬로 본원에서 명명되는 치환체는 저급 알킬이다.
본원에서 사용되는 "아릴"은 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-, 6-, 및 7-원 단일-고리 방향족 기, 예를 들어, 벤젠, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 이러한 아릴 기는 또한 "아릴 헤테로사이클" 또는 "헤테로방향족"으로 지칭될 수 있다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 상술된 바와 같은 치환체, 예를 들어, 할로겐, 아자이드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 아미노, 니트로, 설프하이드릴, 이미노, 아미도, 포스피오네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, -CF3, 또는 -CN 등으로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 두 개의 인접 고리(고리는 "융합된 고리"임)에 둘 이상의 탄소를 공동으로 갖는 둘 이상의 환형 고리를 갖는 폴리사이클 고리 시스템을 포함하며, 여기서 고리들 중 적어도 하나는 방향족이고, 예를 들어, 다른 환형 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 기"는 고리 구조가 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 10-원 고리 구조, 예를 들어, 3- 내지 7-원 고리를 지칭한다. 헤테로사이클은 또한 폴리사이클일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는, 예를 들어, 티오펜, 티안트렌, 푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 잔텐, 페녹사티인, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카바졸, 카볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 피리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페나르사진, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 락톤, 락탐, 예컨대, 아제티디논 및 피롤리디논, 설탐, 및 설톤 등을 포함한다. 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 위치에서, 예를 들어, 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 아미노, 니트로, 설프하이드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 케톤, 알데하이드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, -CF3, 또는 -CN 등과 같은 상술된 바와 같은 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리 원자가 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자인 일가 방향족 모노사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 용어 5-원 헤테로아릴은 고리 원자의 수가 5개인 헤테로아릴을 지칭한다. 5-원 헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 이미다졸리닐, 및 트리아졸릴을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 1 내지 4개의 고리 원자가 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자인 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 일가 포화된 또는 비-방향족 불포화된 고리 시스템을 지칭한다. 용어 "3 내지 10-원 헤테로사이클로알킬"은 고리 원자의 수가 3 내지 10개인 헤테로사이클로알킬을 지칭한다. 3 내지 10-원 헤테로사이클로알킬의 예는 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 포함한다. 바이사이클릭 고리 시스템은 융합된, 브릿징된, 및 스피로사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기의 보다 구체적인 예는 아제파닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피롤리디닐, 퀴누클리디닐, 및 티오모르폴리닐을 포함한다.
용어 "폴리사이클릴" 또는 "폴리사이클릭 기"는 두 개의 인접 고리에 둘 이상의 탄소를 공동으로 갖는, 즉, 고리가 "융합된 고리"인 둘 이상의 고리(예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클릴)를 지칭한다. 비-인접한 원자를 통해 결합된 고리는 "브릿징된" 고리로 칭해진다. 폴리사이클의 각각의 고리는, 예를 들어, 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 아미노, 니트로, 설프하이드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 케톤, 알데하이드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, -CF3, 또는 -CN 등과 같은 상술된 바와 같은 치환체로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "카보사이클"은 고리의 각각의 원자가 탄소인 방향족 또는 비방향족 고리를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소가 아닌 어떠한 원소의 원자를 의미한다. 예시적인 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다.
본원에서 사용되는 용어 "니트로"는 -NO2를 의미하고; 용어 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br 또는 -I로 지정되고; 용어 "설프하이드릴"은 -SH를 의미하고; 용어 "하이드록실"은 -OH를 의미하고; 용어 "설포닐"은 -SO2-를 의미한다.
자체로 또는 도 다른 치환체의 일부로서 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
"치환" 또는 "~로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 등에 의해서와 같이 자발적으로 변형을 수행하지 않는 안정한 화합물을 초래하는 내포적인 단서를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환체를 포함하는 것으로 예상된다. 넓은 양태에서, 허용되는 치환체는 유기 화합물의 비환형 및 환형, 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 예시적인 치환체는, 예를 들어, 본원에서 상기 기재된 것들을 포함한다. 허용되는 치환체는 하나 이상일 수 있고, 적절한 유기 화합물에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 치환체는, 예를 들어, 할로겐, 하이드록실, 카보닐(예컨대, 카복실, 에스테르, 포밀, 또는 케톤), 티오카보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아자이도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 탄화수소 사슬 상에 치환된 모이어티는, 적절한 경우, 자체가 치환될 수 있음이 당업자에게 이해될 것이다. 예를 들어, 치환된 알킬의 치환체는 치환된 및 비치환된 형태의 아미노, 아자이도, 이미노, 아미도, 포스포릴 (포스포네이트 및 포스피네이트 포함), 설포닐 (설페이트, 설폰아미도, 설파모일 및 설포네이트 포함), 및 실릴 기, 뿐만 아니라 에테르, 알킬티오, 카보닐 (케톤, 알데하이드, 카복실레이트, 및 에스테르 포함), 및 -CF3, -CN 등을 포함할 수 있다. 예시적인 치환된 알킬은 하기에 기재된다. 사이클로알킬은 추가로 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬, 카보닐-치환된 알킬, -CF3, 및 -CN 등으로 치환될 수 있다. 본 발명의 목적상, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 어떠한 허용되는 치환체를 가질 수 있다. 본 발명은 어떠한 방식으로도 유기 화합물의 허용되는 치환체에 의해 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
용어 "아미노산 잔기" 및 "펩티드 잔기"는 이의 카복실 기의 --OH가 없는 아미노산 또는 펩티드 분자를 의미한다. 일반적으로, 아미노산 및 보호기를 명명하기 위해 본원에서 사용되는 약어는 생화학 명명법에 관한 IUPAC-IUB 위원회의 권고사항을 기초로 한다(참조: Biochemistry (1972) 11:1726-1732). 예를 들어, Met, Ile, Leu, Ala 및 Gly는 각각 메티오닌, 이소류신, 류신, 알라닌 및 글리신의 "잔기"를 나타낸다. 잔기는 카복실 기의 OH 부분 및 알파-아미노 기의 H 부분을 제거함으로써 상응하는 알파-아미노산으로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 용어 "아미노산 측쇄"는 문헌[K. D. Kopple, "Peptides and Amino Acids", W. A. Benjamin Inc., New York and Amsterdam, 1966, pages 2 and 33]에 정의된 바와 같이 --CH(NH2)COOH 부분을 제외한 아미노산의 일부이다.
대체로, 본 발명의 적용에서 사용되는 아미노산은 단백질에서 발견되는 그러한 천연 발생 아미노산, 또는 아미노 및 카복실 기를 함유하는 그러한 아미노산의 천연 발생 동화작용 또는 이화작용 산물이다. 특히 적합한 아미노산 측쇄는 다음 아미노산들의 측쇄로부터 선택된 측쇄를 포함한다: 글리신, 알라닌, 발린, 시스테인, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 메티오닌, 글루탐산, 아스파트산, 글루타민, 아스파라긴, 리신, 아르기닌, 프롤린, 히스티딘, 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판, 및 펩티딜글리칸 세균 세포벽의 구성요소로서 확인된 그러한 아미노산 및 아미노산 유도체.
용어 아미노산 잔기는 추가로 본원에서 지칭되는 어떠한 특정 아미노산의 유사체, 유도체 및 동류물(congener)을 포함하고, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 아미노산 유사체, 예를 들어, 시아노알라닌, 카바나닌, 드옌콜산(djenkolic acid), 노르류신, 3-포스포세린, 호모세린, 디하이드록시-페닐알라닌, 5-하이드록시트립토판, 1-메틸히스티딘, 3-메틸히스티딘, 디아미니오피멜산, 오르니틴, 또는 디아미노부티르산을 포함할 수 있다. 본원에 적합한 측쇄를 갖는 그 밖의 천연 발생 아미노산 대사물 또는 전구체는 당업자에게 인지되어 있을 것이고, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
아미노산 구조가 입체이성질체 형태를 허용하는 경우에 그러한 아미노산의 (D) 및 (L) 입체이성질체가 또한 포함된다. 본원에서의 아미노산 및 아미노산 잔기의 배치는 적당한 기호 (D), (L) 또는 (DL)에 의해 지정되며, 또한 배치가 지정되지 않는 경우에도 아미노산 또는 잔기는 배치 (D), (L) 또는 (DL)을 가질 수 있다. 본 발명의 일부 화합물의 구조에는 비대칭 탄소 원자가 포함됨이 주지될 것이다. 따라서, 그러한 비대칭성으로부터 비롯되는 이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함됨이 이해되어야 한다. 그러한 이성질체는 통상적인 분리 기법 및 입체적으로 조절된 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 본 출원의 목적상, 다르게 분명하게 언급되지 않는 한, 명명된 아미노산은 (D) 또는 (L) 입체이성질체 둘 모두를 포함하도록 해석될 것이다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 특정 화합물은 특히 기하 이성질체 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은, 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 기타 혼합물을 포함하여, 본 발명의 범위 내에 속하는 그러한 모든 화합물을 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 알킬기와 같은 치환기 내에 존재할 수 있다. 그러한 모든 이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물이 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상이성질체가 요망되는 경우에, 이는 키랄 보조제를 사용하여 유도되거나 비대칭적 합성에 의해 제조될 수 있고, 여기서 생성된 부분입체이성질체의 혼합물이 분리되고, 보조기가 분할되어 요망되는 순수한 거울상이성질체가 제공된다. 대안적으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 작용기, 또는 카복실과 같은 산성 작용기를 함유하는 경우에, 부분입체이성질체 염은 적당한 광학 활성 산 또는 염기로 형성된 다음, 이에 따라 형성된 부분입체이성질체가 당업자에게 잘 알려져 있는 크로마토그래피 수단 또는 분별 결정에 의해 분해되고, 후속하여 순수한 거울상이성질체가 회수된다.
본원에서 사용되는 용어 "전구약물"은 생리적 조건하에서 치료적 활성제로 전환되는 화합물을 포함한다. 전구약물을 제조하는 통상적인 방법은 생리적 조건하에서 가수분해되어 요망되는 분자를 나타내는 선택된 모이어티를 포함시키는 것이다. 다른 구체예에서, 전구약물은 숙주 동물의 효소 활성에 의해 전환된다.
용어 "IC50"은 반응(또는 결합)이 절반으로 감소된 억제제의 농도를 지칭하며, 전세포, 동물 또는 시험관내 세포-비함유(정제된 효소) 시스템에서 측정될 수 있다. 세포-비함유 효소의 억제는 또한 몇몇 공식적인 속도 측정으로 Ki 값으로 보고될 수 있다.
용어 "ICIC50" 또는 "IIC50"은 세포 투과력이 인자(세포 투과가능한 DPP8 및 DPP9, 정제된 효소는 IC50을 측정하기 위한 세포 투과가능한 요건을 손실함)가 되게 하는 전세포의 맥락에서의 DPP8 및 DPP9 억제의 척도이다.
용어 "DPP4"는 단백질 디펩티딜 펩티다아제 4를 지칭한다.
용어 "DPP8"은 단백질 디펩티딜 펩티다아제 8을 지칭한다.
용어 "DPP9"는 단백질 디펩티딜 펩티다아제 9를 지칭한다.
본 발명의 목적상, 화학 원소들은 원소 주기율표(CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, 표지 안쪽)에 따라 확인된다. 또한, 본 발명의 목적상, 용어 "탄화수소"는 적어도 하나의 수소 및 하나의 탄소 원자를 갖는 모든 허용되는 화합물을 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 양태에서, 허용되는 탄화수소는 치환되거나 비치환될 수 있는 비환형 및 환형, 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 유기 화합물을 포함한다.
용어 "EnPlex"는 Bachovchin 등의 문헌[Nature Chemical Biology 10, 656-663 (2014)]에 기재된 정제된 효소 활성 검정을 지칭한다. 간략히, 정제된 효소는 각각의 효소에 대하여 상이한 비드 색으로 루미넥스 미소구체(Luminex microsphere)에 커플링된다. 다중화된 비드 복합체는 바이오티닐화된 활성-기반 프로브 및 스트렙타비딘 R-피코에리트린 콘쥬게이트(streptavidin R-phycoerythrin conjugate: SAPE)로 처리되기 전에 화합물과 함께 인큐베이션된다. 혼합물은 루미넥스 유세포 분석기 상에서 스캐닝되고, 여기서 하나의 레이저가 비드 색을 검출하며(효소 동정), 두 번째 레이저가 R-피코에리트린 신호를 검출한다(효소 활성). 효소 농도는 100%의 단백질이 비드에 커플링되었다고 가정하여 계산된다.
"Enplex IC50"은, EnPlex를 사용하여 측정하는 경우, 효소 억제에 대한 IC50이다.
용어 "P1 위치" 및 "P2 위치"는, 디펩티드(또는 디펩티드 유사체)의 경우에, 카복시 및 아미노 말단 잔기를 각각 지칭한다. 본 발명의 I-DASH 억제제의 경우에, P1 위치는 보론산이 카복시 말단으로 교체된 아미노산(또는 아미노산 유사체)이다.
III. 대표적인 구체예
본 발명의 한 가지 양태는 암에 대항하는 세포-매개된 면역 반응을 향상시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 면역-DASH (I-DASH) 억제제 및 PD-1 길항제를 투여함을 포함하고, I-DASH 억제제가 DPP8, DPP9 및 DPP 4의 효소 활성을 억제하고, I-DASH 억제제가 서로 두 자릿수 이내로 DPP4, DPP8 및 DPP9의 억제에 대한 IC50 값을 갖고, 면역-DASH 억제제와 PD-1 경로 억제제의 조합이 종양에 대항하는 세포-매개된 면역 반응을 유도하고/거나 향상시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법의 특정 바람직한 구체예에서, 면역-DASH-억제제는 100 nM 미만의 DPP8 및 DPP9 억제에 대한 세포내 IC50, DPP4 억제에 대한 100 nM 미만의 시험관내 IC50, 세포 배양에서 대식세포의 파이롭토시스를 유발하는 데 있어서 100 nM 미만의 IC50, 및 1 x 10-4/sec 미만의 DPP4와의 상호작용에 대한 koff 속도를 지닌다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 방법들 중 어느 하나로서, 암이 기저 세포 암종, 쓸개관암, 방광암, 골암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 융모막암종, CNS 암, 결장 및 직장암, 결합조직 암, 소화기 계통의 암, 자궁내막암, 식도암, 안암, 두경부암, 위암, 상피내암, 신장암, 후두암, 백혈병, 급성 골수 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 간암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 흑색종, 골수종, 골수증식성 질환, 신경모세포종, 구강암, 난소암, 췌장암, 전립선 암, 망막모세포종, 횡문근육증, 직장암, 신장암, 호흡기 계통의 암, 육종, 피부암, 복부암, 고환암, 갑상샘암, 자궁암, 비뇨 계통의 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 방법들 중 어느 하나로서, C57BL/6 마우스에서 면역-DASH 억제제의 최대 내성 용량이 적어도 10mg/kg이고; 면역-DASH 억제제가 C57BL/6 마우스에서 최대 내성 용량보다 낮은 용량으로 C57BL/6 마우스에서 완전 암 퇴화를 유도하는 방법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 면역-DASH 억제제는 경구로 또는 비경구로 투여된다.
일부 구체예에서, 면역-DASH 억제제 경구로 투여된다.
일부 구체예에서, 면역-DASH 억제제는 비경구로 투여된다.
일부 구체예에서, 면역-DASH 억제제는 국소로 투여된다.
일부 구체예에서, 면역-DASH 억제제 고체 투여형으로 투여된다.
일부 구체예에서, 고체 투여형은 정제, 캡슐 또는 환약이다.
일부 구체예에서, 고체 투여형은 정제이다.
일부 구체예에서, 면역-DASH 억제제는 용량 제한적 독성 없이 면역 체계를 자극하기에 충분한 양으로 투여된다.
A. 대표적인 면역-DASH 억제제
본 발명의 요지 방법에서 사용하기 위한 대표적인 부류의 면역-DASH 억제제는 하기 일반식으로 표현된다:
Figure pct00012
상기 식에서,
A는 N 및 Cα 탄소를 포함하는 4 내지 8 원 헤테로사이클을 나타내고;
Z는 C 또는 N을 나타내고;
W는 CN, -CH=NR5,
Figure pct00013
을 나타내고;
R1은 C-말단 링킹된 아미노산 잔기 또는 아미노산 유사체, 또는 C-말단 링킹된 펩티드 또는 펩티드 유사체, 또는 아미노-보호기, 또는
Figure pct00014
를 나타내거나,
R2는 부재이거나, 고리 A에 대한 하나 이상의 치환을 나타내고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 카보닐(예컨대, 카복실, 에스테르, 포메이트, 또는 케톤), 티오카보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포메이트), 아미노, 아실아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 아자이도, 설페이트, 설포네이트, 설폰아미도, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알케닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-저급 알킬, -(CH2)m-S-저급 알케닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R7일 수 있고;
X가 N인 경우, R3는 수소를 나타내고, X가 C인 경우, R3는 수소 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 카보닐(예컨대, 카복실, 에스테르, 포메이트, 또는 케톤), 티오카보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포메이트), 아미노, 아실아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 아자이도, 설페이트, 설포네이트, 설폰아미도, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알케닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-저급 알킬, -(CH2)m-S-저급 알케닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R7을 나타내고;
R5는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(X1)(X2)X3, -(CH2)m-R7, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-O-알킬, -(CH2)n-O-알케닐, -(CH2)n-O-알키닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)n-SH, -(CH2)n-S-알킬, -(CH2)n-S-알케닐, -(CH2)n-S-알키닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R7, -C(O)C(O)NH2, -C(O)C(O)OR'7을 나타내고;
R6은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알케닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-저급 알킬, -(CH2)m-S-저급 알케닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R7을 나타내고,
R7은, 각각의 경우에, 치환되거나 비치환된 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클을 나타내고;
R'7은, 각각의 경우에, 수소, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클을 나타내고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 또는 함께 OH, 또는 사이클릭 유도체를 포함하여 하이드록실 기로 가수분해될 수 있는 기일 수 있고, 여기서 Y1 및 Y2는 고리 구조(예컨대, 피나콜 등)에서 5 내지 8개의 원자를 갖는 고리를 통해 연결되고,
R50은 O 또는 S를 나타내고;
R51은 N3, SH2, NH2, NO2 또는 OR'7을 나타내고;
R52는 수소, 저급 알킬, 아민, OR'7, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 나타내거나, R51 및 R52는 이들이 결합되는 인 원자와 함께 취해져 고리 구조에서 5 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 완성하고;
X1은 할로겐을 나타내고;
X2 및 X3는 각각 수소 또는 할로겐을 나타내고;
m은 0(제로) 또는 1 내지 8 범위의 정수이고;
n은 1 내지 8 범위의 정수이다.
바람직한 구체예에서, 고리 A는, 예를 들어, 화학식
Figure pct00015
으로 표현되는 5, 6 또는 7 원 고리이고, 더욱 바람직하게는 5 또는 6 원 고리(즉, n은 1 또는 2이지만, n이 또한 3 또는 4일 수 있음)이다. 고리는, 임의로, 추가로 치환될 수 있다.
바람직한 구체예에서, W는 하기 화학식을 나타낸다:
Figure pct00016
바람직한 구체예에서, W는 하기 화학식을 나타낸다:
Figure pct00017
바람직한 구체예에서, R1은 하기 화학식이다:
Figure pct00018
상기 식에서,
R36은 작은 소수성 기, 예를 들어, 저급 알킬 또는 할로겐이고, R38은 수소이거나, R36 및 R37은 함께, 상기 A에 대하여 정의된 바와 같이, N 및 Cα 탄소를 포함하는 4 내지 7 원 헤테로사이클을 형성하고; R40은 C-말단 링킹된 아미노산 잔기 또는 아미노산 유사체, 또는 C-말단 링킹된 펩티드 또는 펩티드 유사체, 또는 아미노-보호기를 나타낸다. 특정 바람직한 구체예에서, R36은 저급 알킬 (C1-C6), 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 3차-부틸 기이고, R38 및 R40은 각각 수소이다. 특정 바람직한 구체예에서, R1은 발린 아미노산 잔기이다. 특정 바람직한 구체예에서, R1은 t-비틸 글리신 잔기이다.
바람직한 구체예에서, R2는 부재이거나, 작은 소수성 기, 예컨대, 저급 알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
바람직한 구체예에서, R3는 수소이거나, 작은 소수성 기, 예컨대, 저급 알킬 또는 할로겐이다.
바람직한 구체예에서, R5는 수소이거나, 할로겐화된 저급 알킬이다.
바람직한 구체예에서, X1는 불소이고, X2 및 X3는 할로겐인 경우에 불소이다.
또한, 보론산 에스테르 및 할라이드를 포함하는 임의의 상기 언급된 화합물로 가수분해에 의해 변환될 수 있는 임의의 화합물, 및 아세탈, 헤미아세탈, 케탈, 및 헤미케탈을 포함하는 카보닐 등가물, 및 사이클릭 디펩티드 유사체가 등가물인 것으로 여겨진다.
특정 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법은 면역-DASH 억제제로서 아미노산의 보론산 유사체를 이용한다. 예를 들어, 본 발명은 본 발명의 방법에서 보로-프롤릴 유도체의 사용을 고려한다. 본 발명의 예시적인 보론산 유도된 억제제는 하기 일반식으로 표현된다:
Figure pct00019
상기 식에서,
R1은 C-말단 링킹된 아미노산 잔기 또는 아미노산 유사체, 또는 말단 링킹된 펩티드 또는 펩티드 유사체, 또는
Figure pct00020
을 나타내고;
R6은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알케닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-저급 알킬, -(CH2)m-S-저급 알케닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R7,
Figure pct00021
을 나타내고;
R7은 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클을 나타내고;
R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R7, -C(=O)-알킬, -C(=O)-알케닐, -C(=O)-알키닐, -C(=O)-(CH2)m-R7을 나타내거나,
R8 및 R9는 이들이 결합되는 N 원자와 함께 취해져 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 완성하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 나타내거나, R11 및 R12는 이들이 결합되는 O-B-O 원자와 함께 취해져 고리 구조에서 5 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 완성하고;
m은 0(제로) 또는 1 내지 8 범위의 정수이고;
n은 1 내지 8 범위의 정수이다.
특정 바람직한 구체예에서, R1은 하기 화학식이다:
Figure pct00022
상기 식에서, R36은 작은 소수성 기, 예를 들어, 저급 알킬 또는 할로겐이고, R38은 수소이거나, R36 및 R37은 함께, 상기 A에 대하여 정의된 바와 같이, N 및 Cα 탄소를 포함하는 4 내지 7 원 헤테로사이클을 형성하고; R40은 C-말단 링킹된 아미노산 잔기 또는 아미노산 유사체, 또는 C-말단 링킹된 펩티드 또는 펩티드 유사체, 또는 아미노-보호기를 나타낸다. 특정 바람직한 구체예에서, R36은 저급 알킬 (C1-C6), 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 3차-부틸 기이고, R38 및 R40은 각각 수소이다. 특정 바람직한 구체예에서, R1은 발린 아미노산 잔기이다. 특정 바람직한 구체예에서, R1은 t-비틸 글리신 잔기이다.
특정 구체예에서, 면역-DASH 억제제는 P1 특이성 위치에서 프롤릴 기 또는 이의 유사체를 포함하는 펩티드 또는 펩티도미메틱, 및 P2 특이성 위치에서 비극성(및 바람직하게는 소수성) 아미노산, 예를 들어, 비극성 아미노산, 예컨대, 알라닌, 류신, 이소류신, 발린, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판 또는 메티오닌, 또는 이의 유사체이다. 다른 구체예에서, 대전된 측쇄를 갖는 P2 위치는 아미노산, 예컨대, 아르기닌, 리신, 아스파트산 또는 글루탐산이다. 예를 들어, 면역-DASH 억제제는 Ala-Pro 또는 Val-Pro 디펩티드 서열 또는 이의 등가물을 포함할 수 있고, 하기 일반식으로 표현될 수 있다:
Figure pct00023
바람직한 구체예에서, 고리 A는, 예를 들어, 하기 화학식으로 표현되는 5, 6 또는 7 원 고리이다:
Figure pct00024
특정 바람직한 구체예에서, R32은 작은 소수성 기, 예를 들어, 저급 알킬 또는 할로겐이다.
특정 바람직한 구체예에서, R32는 -저급 알킬-구아니딘, -저급-알킬-아민, 저급-알킬-C(O)OH, 예컨대, -(CH2)m-NH-C(=N)(NH2), -(CH2)m-NH2 또는 -(CH2)m-COOH이고, 여기서 m은 1 내지 6이고, 바람직하게는 1 내지 3이다.
바람직한 구체예에서, R30은 C-말단 링킹된 아미노산 잔기 또는 아미노산 유사체, 또는 C-말단 링킹된 펩티드 또는 펩티드 유사체, 또는 아미노-보호기를 나타낸다.
바람직한 구체예에서, R2는 부재이거나, 작은 소수성 기, 예컨대, 저급 알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
바람직한 구체예에서, R3은 수소, 또는 작은 소수성 기, 예컨대, 저급 알킬 또는 할로겐이다.
특정 구체예에서, 본 방법의 면역-DASH 억제제는 하기 화학식 I, 또는 이의 약제학적 염으로 표현된다:
Figure pct00025
상기 식에서,
고리 A는 3 내지 10 원 고리 구조를 나타내고;
고리 Z는 N 및 Cα 탄소를 포함하는 4 내지 10 원 헤테로사이클을 나타내고;
W는 CN, -CH=NR4, 표적의 활성 부위 잔기와 반응하는 작용기, 또는
Figure pct00026
을 나타내고;
X는 O 또는 S이고;
X1은 할로겐을 나타내고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 OH이거나, 이들이 결합되는 붕소 원자와 함께 보론산으로 가수분해 가능한 기를 나타내거나, 이들이 결합되는 붕소 원자와 함께 보론산으로 가수분해 가능한 5 내지 8 원 고리를 형성하고;
R1은 부재이거나, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 카보닐, 티오카보닐, 아미노, 아실아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 아자이도, 설페이트, 설포네이트, 설폰아미도, -CF3, -(CH2)m-R3, -(CH2)mOH, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알케닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R3, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-저급 알킬, -(CH2)m-S-저급 알케닐, 또는 -(CH2)n-S-(CH2)m-R3을 나타내고;
R2는, 각각의 경우에, 수소, 저급 알킬, 저급 알키닐, -(CH2)m-R3, -C(=O)-알킬, -C(=O)-알케닐, -C(=O)-알키닐, 또는 -C(=O)-(CH2)m-R3을 나타내고;
R3은, 각각의 경우에, 수소, 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클을 나타내고;
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -(CH2)m-R3, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-O-알케닐, -(CH2)n-O-알키닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)n-SH, -(CH2)n-S-저급 알킬, -(CH2)n-S-저급 알케닐, -(CH2)n-S-저급 알키닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R3, -C(O)C(O)NH2, 또는 -C(O)C(O)OR8을 나타내고;
R5는 O 또는 S를 나타내고;
R6은 N3, SH, NH2, NO2 또는 OR8을 나타내고;
R7은 수소, 저급 알킬, 아민, OR8, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 나타내거나, R5 및 R6은 이들이 결합되는 인 원자와 함께 취해져 고리 구조에서 5 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 완성하고;
R8은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R9 및 R10은, 각각 독립적으로, 부재이거나, 이들이 추가되는 고리 A에 대한 또는 고리 Z에 대한 1, 2, 또는 3개의 치환을 나타내고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 카보닐(예컨대, 카복실, 에스테르, 포메이트, 또는 케톤), 티오카보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포메이트), 아미노, 아실아미노, 아미도, 시아노, 이소시아노, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 시아네이토, 니트로, 아자이도, 설페이트, 설포네이트, 설폰아미도, 저급 알킬-C(O)OH, -O-(저급 알킬)-C(O)OH, -구아니디닐; -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알케닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R3, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-저급 알킬, -(CH2)m-S-저급 알케닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R3일 수 있고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
특정 구체예에서, 화학식 I의 면역-DASH 억제제는 하기 화학식 Ia으로 표현되거나, 이의 약제학적 염이다:
Figure pct00027
상기 식에서, X, W, Z, R1, R2, R9 및 R10은 화학식 I에 대하여 상기 정의된 바와 같고, p는 1, 2 또는 3이다.
Ia의 특정 바람직한 구체예에서: R1은 저급 알킬이고; R9는 부재이거나, 독립적으로 각각의 경우에, 저급 알킬, -OH, -NH2, -N3, -(저급 알킬)-C(O)OH, -O-저급 알킬, -O-(저급 알킬)-C(O)OH, -구아니디닐이고; X는 O이고; 각각의 R2는 수소이고, R10은 부재이거나, -OH, -NH2, -CN 또는 -N3의 단일 치환을 나타내고; W는 -B(OH)2 또는 -CN(및 더욱 바람직하게는 -B(OH)2)이다.
특정 구체예에서, 화학식 I의 면역-DASH 억제제는 하기 화학식 Ib로 표현되거나, 이의 약제학적 염이다:
Figure pct00028
상기 식에서, X, W, R1, R2, R9 및 R10은 화학식 I에 대하여 상기 정의된 바와 같고, p는 1, 2 또는 3이다.
Ib의 특정 바람직한 구체예에서: R1은 저급 알킬이고; R9는 부재이거나, 독립적으로 각각의 경우에, 저급 알킬, -OH, -NH2, -N3, -(저급 알킬)-C(O)OH, -O-저급 알킬, -O-(저급 알킬)-C(O)OH, -구아니디닐이고; X는 O이고; 각각의 R2는 수소이고, R10은 부재이거나, -OH, -NH2, -CN 또는 -N3의 단일 치환을 나타내고; W는 -B(OH)2 또는 -CN(및 더욱 바람직하게는 -B(OH)2)이다.
특정 구체예에서, 화학식 I의 면역-DASH 억제제는 화학식 Ic로 표현되거나, 이의 약제학적 염이다:
Figure pct00029
상기 식에서, X, W, R1, R2, R9 및 R10은 화학식 I에 대하여 상기 정의된 바와 같고, p는 1, 2 또는 3이다.
Ic의 특정 바람직한 구체예에서: R1은 저급 알킬이고; R9는 부재이거나, 독립적으로 각각의 경우에, 저급 알킬, -OH, -NH2, -N3, -(저급 알킬)-C(O)OH, -O-저급 알킬, -O-(저급 알킬)-C(O)OH, -구아니디닐이고; X는 O이고; 각각의 R2는 수소이고, R10은 부재이거나, -OH, -NH2, -CN 또는 -N3의 단일 치환을 나타내고; W는 -B(OH)2 또는 -CN(및 더욱 바람직하게는 -B(OH)2)이다.
일부 구체예에서, 면역-DASH 억제제는 하기 화학식으로 표현된다:
Figure pct00030
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 II, 또는 이의 약제학적 염으로 표현되는 면역-DASH 억제제에 관한 것이다:
Figure pct00031
상기 식에서,
고리 A는, R1a의 각각의 경우와 함께, 7 내지 12 원 폴리사이클릭 고리 구조를 나타내고;
고리 Z는 N 및 Cα 탄소를 포함하는 4 내지 10 원 헤테로사이클을 나타내고;
W는 -CN, -CH=NR4, 표적의 활성 부위 잔기와 반응하는 작용기, 또는
Figure pct00032
을 나타내고;
X는 O 또는 S이고;
X1은 할로겐을 나타내고;
Y는 C 또는 N이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 OH이거나, 이들이 결합되는 붕소 원자와 함께 보론산으로 가수분해 가능한 기를 나타내거나, 이들이 결합되는 붕소 원자와 함께 보론산으로 가수분해 가능한 5 내지 8 원 고리를 형성하고;
R1a은 저급 알킬, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)m-; -(CH2)m-N-(CH2)m-; 또는 -(CH2)m-S-(CH2)m-를 나타내고;
R2는, 각각의 경우에, 수소, 저급 알킬, 저급 알키닐, -(CH2)m-R3, -C(=O)-알킬, -C(=O)-알케닐, -C(=O)-알키닐, 또는 -C(=O)-(CH2)m-R3을 나타내고;
R3은, 각각의 경우에, 수소, 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클을 나타내고;
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -(CH2)m-R3, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-O-알케닐, -(CH2)n-O-알키닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)n-SH, -(CH2)n-S-저급 알킬, -(CH2)n-S-저급 알케닐, -(CH2)n-S-저급 알키닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R3, -C(O)C(O)NH2, 또는 -C(O)C(O)OR8을 나타내고;
R5는 O 또는 S를 나타내고;
R6은 N3, SH, NH2, NO2 또는 OR8을 나타내고;
R7은 수소, 저급 알킬, 아민, OR8, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 나타내거나, R5 및 R6은 이들이 결합되는 인 원자와 함께 취해져 고리 구조에서 5 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 완성하고;
R8은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R9 및 R10은, 각각 독립적으로, 부재이거나, 이들이 추가되는 고리 A에 대한 또는 고리 Z에 대한 1, 2, 또는 3개의 치환을 나타내고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 카보닐(예컨대, 카복실, 에스테르, 포메이트, 또는 케톤), 티오카보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포메이트), 아미노, 아실아미노, 아미도, 시아노, 이소시아노, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 시아네이토, 니트로, 아자이도, 설페이트, 설포네이트, 설폰아미도, 저급 알킬-C(O)OH, -O-(저급 알킬)-C(O)OH, -구아니디닐; -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알케닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R3, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-저급 알킬, -(CH2)m-S-저급 알케닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R3일 수 있고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
p는 1, 2, 또는 3이다.
특정 구체예에서, 화학식 II의 면역-DASH 억제제는 하기 화학식 IIa로 표현되거나, 이의 약제학적 염이다:
Figure pct00033
상기 식에서, X, W, Z, R2, R9 및 R10은 화학식 II에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
IIa의 특정 바람직한 구체예에서, R9는, 독립적으로 각각의 경우에, 저급 알킬, -OH, -NH2, -N3, -(저급 알킬)-C(O)OH, -O-저급 알킬, -O-(저급 알킬)-C(O)OH, -구아니디닐이고; X는 O이고; 각각의 R2는 수소이고, R10는 부재이거나, -OH, -NH2, -CN 또는 -N3의 단일 치환을 나타내고; W는 -B(OH)2 또는 -CN(및 더욱 바람직하게는 -B(OH)2)이다.
특정 구체예에서, 화학식 II의 면역-DASH 억제제는 하기 화학식 IIb로 표현되거나, 이의 약제학적 염이다:
Figure pct00034
상기 식에서, X, W, R2, R9 및 R10은 화학식 II에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
IIb의 특정 바람직한 구체예에서, R9는, 독립적으로 각각의 경우에, 저급 알킬, -OH, -NH2, -N3, -(저급 알킬)-C(O)OH, -O-저급 알킬, -O-(저급 알킬)-C(O)OH, -구아니디닐이고; X는 O이고; 각각의 R2는 수소이고, R10는 부재이거나, -OH, -NH2, -CN 또는 -N3의 단일 치환을 나타내고; W는 -B(OH)2 또는 -CN(및 더욱 바람직하게는 -B(OH)2)이다.
특정 구체예에서, 화학식 II의 면역-DASH 억제제는 하기 화학식 IIc로 표현되거나, 이의 약제학적 염이다:
Figure pct00035
상기 식에서, X, W, R2, R9 및 R10은 화학식 II에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
IIc의 특정 바람직한 구체예에서, R9는, 독립적으로 각각의 경우에, 저급 알킬, -OH, -NH2, -N3, -(저급 알킬)-C(O)OH, -O-저급 알킬, -O-(저급 알킬)-C(O)OH, -구아니디닐이고; X는 O이고; 각각의 R2는 수소이고, R10은 부재이거나, -OH, -NH2, -CN 또는 -N3의 단일 치환을 나타내고; W는 -B(OH)2 또는 -CN(및 더욱 바람직하게는 -B(OH)2)이다.
특정 구체예에서, 화학식 II의 면역-DASH 억제제는 하기 화학식 IId로 표현되거나, 이의 약제학적 염이다:
Figure pct00036
상기 식에서, X, W, R2, R9 및 R10은 화학식 II에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
IId의 특정 바람직한 구체예에서, R9는, 독립적으로 각각의 경우에, 저급 알킬, -OH, -NH2, -N3, -(저급 알킬)-C(O)OH, -O-저급 알킬, -O-(저급 알킬)-C(O)OH, -구아니디닐이고; X는 O이고; 각각의 R2는 수소이고, R10은 부재이거나, -OH, -NH2, -CN 또는 -N3의 단일 치환을 나타내고; W는 -B(OH)2 또는 -CN(및 더욱 바람직하게는 -B(OH)2)이다.
특정 구체예에서, 화학식 II의 면역-DASH 억제제는 하기 화학식 IIe로 표현되거나, 이의 약제학적 염이다:
Figure pct00037
상기 식에서, X, W, Z, R2, R9 및 R10은 화학식 II에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
IIe의 특정 바람직한 구체예에서, R9는, 독립적으로 각각의 경우에, 저급 알킬, -OH, -NH2, -N3, -(저급 알킬)-C(O)OH, -O-저급 알킬, -O-(저급 알킬)-C(O)OH, -구아니디닐이고; X는 O이고; 각각의 R2는 수소이고, R10은 부재이거나, -OH, -NH2, -CN 또는 -N3의 단일 치환을 나타내고; Z는 피롤리딘 또는 피페리딘 고리(및 더욱 바람직하게는 피롤리딘 고리)이고; W는 -B(OH)2 또는 -CN(및 더욱 바람직하게는 -B(OH)2)이다.
일부 구체예에서, 면역-DASH 억제제는 하기 화학식 중 하나이다:
Figure pct00038
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 III로 표현되는 면역-DASH 억제제, 또는 이의 약제학적 염에 관한 것이다:
Figure pct00039
고리 Z는 N 및 Cα 탄소를 포함하는 4 내지 10 원 헤테로사이클을 나타내고;
W는 -CN, -CH=NR4, 표적의 활성 부위 잔기와 반응하는 작용기, 또는
Figure pct00040
을 나타내고;
X는 O 또는 S이고;
X2는 부재이거나, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 OH이거나, 이들이 결합되는 붕소 원자와 함께 보론산으로 가수분해 가능한 기를 나타내거나, 이들이 결합되는 붕소 원자와 함께 보론산으로 가수분해 가능한 5 내지 8 원 고리를 형성하고;
R1은, 독립적으로 각각의 경우에, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 카보닐, 티오카보닐, 아미노, 아실아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 아자이도, 설페이트, 설포네이트, 설폰아미도, -CF3, -(CH2)m-R3, -(CH2)mOH, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알케닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R3, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-저급 알킬, -(CH2)m-S-저급 알케닐, 또는 -(CH2)n-S-(CH2)m-R3을 나타내고;
R2는, 각각의 경우에, 수소, 저급 알킬, 저급 알키닐, -(CH2)m-R3, -C(=O)-알킬, -C(=O)-알케닐, -C(=O)-알키닐, 또는 -C(=O)-(CH2)m-R3을 나타내고;
R3은, 각각의 경우에, 수소, 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클을 나타내고;
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -(CH2)m-R3, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-O-알케닐, -(CH2)n-O-알키닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)n-SH, -(CH2)n-S-저급 알킬, -(CH2)n-S-저급 알케닐, -(CH2)n-S-저급 알키닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R3, -C(O)C(O)NH2, 또는 -C(O)C(O)OR8을 나타내고;
R5는 O 또는 S를 나타내고;
R6은 N3, SH, NH2, NO2 또는 OR8을 나타내고;
R7은 수소, 저급 알킬, 아민, OR8, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 나타내거나, R5 및 R6은 이들이 결합되는 인 원자와 함께 취해져 고리 구조에서 5 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 완성하고;
R8은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R10은 부재이거나, 이들이 추가되는 고리 Z에 대한 1 내지 3개의 치환을 나타내고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 카보닐(예컨대, 카복실, 에스테르, 포메이트, 또는 케톤), 티오카보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포메이트), 아미노, 아실아미노, 아미도, 시아노, 이소시아노, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 시아네이토, 니트로, 아자이도, 설페이트, 설포네이트, 설폰아미도, 저급 알킬-C(O)OH, -O-(저급 알킬)-C(O)OH, -구아니디닐; -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알케닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R3, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-저급 알킬, -(CH2)m-S-저급 알케닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R3일 수 있고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
특정 바람직한 구체예에서, X2 또는 F 또는 Cl, 및 더욱 바람직하게는 F이고, R1 및 R2는 각각 저급 알킬, 및 더욱 바람직하게는 메틸 기이고, Z는 5 원 고리이고, R10은 부재이고, W는 -B(OH)2이고, X는 O이고, R2의 각각의 경우는 수소이다.
B. 대표적인 PGE2 길항제
특정 구체예에서, 면역-DASH 억제제는 PGE2 생성을 억제하는 제제와 조합하여 투여된다. PGE2 합성의 과정은 세포막으로부터 아라키돈산을 모집하는 포스포리파아제 A2(PLA2) 패밀리 구성원, 아라키돈산을 프로스타글란딘 H2(PGH2)로 변환시키는 사이클로옥시게나아제(구성적-활성 COX1 및 유발성 COX2), 및 PGE2의 최종 제형에 필요한 프로스타글라딘 E 신타아제(PGES)를 포함한다. PGE2 합성의 속도 및 생성된 염증 과정은 대부분의 생리적 조건에서 AA의 국소적 이용가능성과 같은 추가 인자에 의해 영향을 받을 수 있지만, PGE2 합성의 속도는 COX2의 국소적 발현 및 활성에 의해 제어된다.
다른 구체예에서, 본 발명의 면역-DASH 억제제는 PGE2 분해를 촉진하는 제제와 조합하여 투여된다. PGE2 분해의 속도는 15-하이드록시프로스타글란딘 탈수소효소(15-PGDH)에 의해 제어되는데, 이는 PGE2 합성 속도에 더하여, 또한 PGE2 감소의 속도가 본 발명의 면역-DASH 억제제 조합으로 치료적 중재를 위한 표적을 구성한다는 것을 시사한다.
추가의 다른 구체예에서, 본 발명의 면역-DASH 억제제는 PGE2 민감성을 감소시키는 제제와 조합하여 투여된다. 네 개의 상이한 PGE2 수용체는 EP1, EP2, EP3 및 EP4이다. 두 개의 Gs-커플링된 수용체인 EP2 및 EP4를 통한 신호전달은 아데닐레이트 시클라아제-촉발된 cAMP/PKA/CREB 경로에 의해 매개되어, PGE2의 항-염증 및 억제 활성의 주요 양상을 매개한다. EP2는 주로 cAMP-의존성 방식의 신호인 것으로 여겨지지만, EP4는 또한 PI3K-의존성 ERK1/2 경로를 활성화시킨다. 그러나, EP2와 EP4 둘 모두 GSK3/β-카테닌 경로를 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. EP2의 발현 및 생성된 PGE2에 대한 반응성은, 특발성 폐섬유증(idiopathic lung fibrosis)이 있는 환자에게서 관찰되는 바와 같이, 초메틸화(hyper-methylation)에 의해 억제될 수 있다. 이러한 관찰은 PGE2 생성 및 이의 분해의 조절 외에, 개별 PGE2 수용체의 발현 수준에서 PGE2 반응성의 조절이 인간 질병의 발병에 기여하고, 이의 요법에 이용될 수 있는 가능성을 제기한다. 이를 지지하여, EP2, EP3, 또는 EP4 신호전달에 우선적으로 영향을 미치는 합성 억제제의 사용은 상이한 양상의 PGE2 활성에 대한 차등적 억제를 가능하게 한다.
PGE2 반응성을 감소시키는 제제는 또한 프로스타글란딘 (PG) 신호전달 억제제를 포함한다. 프로스타글란딘은 다수의 수용체를 통해 신호를 보내고, 주요 면역억제 효과는 아데닐레이트 사이클라아제의 활성, 세포내 사이클릭 (c)AMP, PKA의 야기된 상승 및 PKA/CREB 경로의 하류 활성화에 의해 매개된다.
PG 반응성의 또 다른 수준의 간섭은 PG 수용체에 대한 이들의 결합의 간섭을 포함한다. PGE2의 경우에, 두 가지 주요 cAMP-활성화 수용체는 다수의 특이적 억제제가 존재하는 EP2 및 EP4이다.
프로스타글란딘 또는 다른 인자들에 의해 유도되는 cAMP 수준의 증가는 포스포디에스테라아제에 의해 방지될 수 있다(PDE: 세포내 cAMP의 수준을 감소시키는 현재 알려진 6개의 유형, PDE1-PDE5 및 PDE10). PDE는, 모두 세포내 cAMP의 수준을 증가시키는 잔틴(카페인, 아미노필린, IBMX, 펜톡시필린, 테오브로민, 테오필린, 또는 파라잔틴), 및 빈포세틴(vinpocetine), 실로스타졸(cilostazol), 이나미논(inaminone), 실로스타졸(cilostazol), 메셈브린(mesembrine), 롤리프람(rolipram), 이부딜라스트(ibudilast), 드로타베린(drotaverine), 피클라밀라스트(piclamilast), 실다페닐(sildafenil), 타달라필(tadalafil), 베르데나필(verdenafil), 또는 파파베린(papaverine)을 포함하는 보다 선택적인 합성 및 천연 인자와 같은 물질을 포함할 수 있는 포스포디에스테라아제 억제제에 의해 제어될 수 있다.
게다가, PGE2 신호전달의(또는 베타-아드레날린 효능제의 다른 cAMP-상승 인자, 예컨대, 히스타민의 신호전달의) 간섭은 cAMP, 예컨대, PKA 또는 CREB의 하류 신호의 억제에 의해 달성될 수 있다.
사이클로옥시게나아제 억제제
특정 바람직한 구체예에서, 본 발명의 면역-DASH 억제제는 하나 이상의 프로스타글란딘 (PG) 합성 억제제와 조합하여 투여된다. 일반적인 PG의 합성 또는 특정 유형의 PG의 합성을 억제하는 인자. PG 합성 억제제는 PG 합성 경로에서 두 가지 주요 효소인 COX-1 및 COX-2의 비선택적 억제제, 및 COX-2에 보다 특이적이거나 덜 독성인 것으로 여겨지는 COX-2의 선택적 억제제를 포함한다. 비선택적 PG 억제제의 예는 아스피린, 인도메타신, 또는 이부프로펜(Advil, Motrin)을 포함한다. COX-2-선택적 억제제의 예는 셀레콕시브(Celebrex) 및 로페콕시브(Vioxx)를 포함한다. COX-1-특이적 억제제의 예는 술린닥(Clinoril)이다. 프로스타글란딘 합성을 억제하는 다른 약물은 항-염증제, 해열제 및 진통제 약물로서 흔히 사용되는 스테로이드(예: 하이드로코르티손, 코르티졸, 프레드니손, 또는 덱사메타손) 및 아세트아미노펜(타이레놀, 파나돌)을 포함한다. 가장 흔히 사용되는 선택적 COX2 억제제의 예는 셀레콕시브, 알레콕시브, 발데콕시브, 및 로페콕시브를 포함한다. 특정 구체예에서, PGE2 길항제는 인도메타신이 아니다.
가장 흔히 사용되는 비-선택적 COX1 및 COX2 억제제의 예는 아세틸살리실산(아스피린) 및 다른 살리실레이트, 아세트아미노펜(타이레놀), 이부프로펜(애드빌(Advil), 모트린(Motrin), 누프린(Nuprin), 루펜(Rufen)), 나프록센(나프로신(Naprosyn), 알리브(Aleve)), 나부메톤(nabumetone)(렐라펜(Relafen)), 또는 디클로페낙(diclofenac)(카타플람(Cataflam))을 포함한다.
본 발명의 성분은 Cox-2 억제제이다. 본원에서 상호교환 가능하게 사용될 수 있는 용어 "사이클로옥시게나아제-2 억제제", 또는 "Cox-2 억제제"는 Cox-1 효소의 억제 정도와 상관없이 Cox-2 효소를 억제하는 화합물을 포괄하고, 그러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 따라서, 본 발명의 목적상, 화합물은 화합물이 Cox-1 효소와 같거나, 이보다 크거나, 이보다 적은 정도로 Cox-2 효소를 억제하는지의 여부와 상관없이 Cox-2 억제제인 것으로 간주된다.
본 발명의 한 가지 구체예에서, Cox-2 억제제 화합물은 비-스테로이드성 항-염증 약물(non-steroidal anti-inflammatory drug: NSAID)인 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 Cox-2 억제제로서 작용할 수 있는 바람직한 물질은 비-스테로이드성 항-염증 약물 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 순수한 (-) 또는 (+) 광학 이성질체 형태를 포함한다.
본 발명에 유용한 NSAID 화합물의 예는 아세메타신, 아세틸살리실산, 알클로페낙, 아미노프로펜, 아자프로파존, 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카프로펜, 클로린 마그네슘 트리살리실레이트, 클리다낙, 클로피낙, 답손, 디클로페낙, 디플루니살, 드록시캄, 에토돌락, 페노프로펜, 펜부펜, 펜클로페넥, 펜티아작, 플록타페닌, 플루페니살, 플루르비프로펜, (r)-플루르비프로펜, (s)-플루르비프로펜, 푸로페낙, 페프라존, 플루페낙산, 플루프로펜, 이부페낙, 이부프로펜, 인도메타신, 인도메싸신, 인도프로펜, 이속세팍, 이속시캄, 케토프로펜, 케토로락, 미로프로펜, 피록시캄, 멜록시캄, 메페남, 메페남산, 메클로페남산, 메클로펜, 나부메톤, 나프록센, 니플룸산, 옥사프로진, 옥시피낙, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 포도필로톡신 유도체, 프로글루메타신, 피프로펜, 피르프로펜, 프라포프로펜, 살리실산, 살리실레이트, 수독시캄, 수프로펜, 술린닥, 테녹시캄, 티아프로펜산, 티오피낙, 티옥사프로펜, 톨페남산, 톨메틴, 지도메타신, 조메피락, 및 2-플루오로-a-메틸[1,1'-바이페닐]-4-아세트산, 4-(니트록시)부틸 에스테르를 포함한다.
바람직한 구체예에서, Cox-2 억제제는 Cox-2 선택적 억제제이다. 용어 "Cox-2 선택적 억제제"는 Cox-1 효소보다 Cox-2 효소를 선택적으로 억제하는 화합물을 포괄하고, 또한 그러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 전구약물을 포함한다.
실제로, Cox-2 억제제의 선택성은 시험이 수행되고 억제제가 시험되는 조건에 좌우되어 달라진다. 그러나, 본 명세서의 목적상, Cox-2 억제제의 선택성은 Cox-1의 억제에 대한 시험관내 또는 생체내 IC50 값을 Cox-2의 억제에 대한 IC50 값으로 나눈 비율(Cox-1 IC50/Cox-2 IC50)로 측정될 수 있다. Cox-2 선택적 억제제는 Cox-2 IC50에 대한 Cox-1 IC50의 비율이 1 초과인 임의의 억제제이다. 바람직한 구체예에서, 이러한 비율은 2 초과, 더욱 바람직하게는 5 초과, 더욱 더 바람직하게는 10 초과, 여전히 더욱 바람직하게는 50 초과, 및 더욱 더 바람직하게는 100 초과이다.
본원에서 사용되는 용어 "IC50"은 사이클로옥시게나아제 활성의 50% 억제를 야기하는데 필요한 화합물의 농도를 지칭한다. 본 발명의 바람직한 Cox-2 선택적 억제제는 약 1 μM 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.5 μM 미만, 및 더욱 더 바람직하게는 약 0.2 μM 미만의 Cox-2 IC50을 갖는다.
바람직한 Cox-2 선택적 억제제는 약 1 μM 초과, 및 더욱 바람직하게는 20 μM 초과의 Cox-1 IC50을 갖는다. 그러한 바람직한 선택성은 흔한 NSAID-유발된 부작용의 발생률을 감소시키는 능력을 나타낼 수 있다.
또한, Cox-2-선택적 억제제의 전구약물로서 작용하는 화합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. Cox-2 선택적 억제제와 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "전구약물"은 대상체의 체내에서 신진대사 또는 단순한 화학적 과정에 의해 활성 Cox-2 선택적 억제제으로 변환될 수 있는 화합물을 지칭한다. Cox-2 선택적 억제제에 대한 전구약물의 한 가지 예는 트리사이클릭 Cox-2 선택적 억제제 발데콕시브의 치료적으로 유효한 전구약물인 파레콕시브이다. 바람직한 Cox-2 선택적 억제제 전구약물의 예는 소듐 파레콕시브이다. Cox-2 억제제의 한 가지 부류의 전구약물은 미국 특허 제5,932,598호(참조로 포함)에 기재되어 있다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제는, 예를 들어, Cox-2 선택적 억제제 멜록시캄, (CAS 등록 번호 71125-38-7), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물일 수 있다.
Figure pct00041
본 발명의 또 다른 구체예에서, Cox-2 선택적 억제제는 Cox-2 선택적 억제제 RS 57067, 6-[[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일]메틸]-3(2H)-피리다지논, (CAS 등록 번호 179382-91-3), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물일 수 있다.
Figure pct00042
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 용어, 예컨대, "할로알킬" 및 "알킬설포닐" 내에서, 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 포괄한다. 저급 알킬 라디칼은 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는다. 탄소 원자의 수는 또한, 예를 들어, "C1-C5"로 표현될 수 있다. 저급 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실, 및 옥틸 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 조금이라도 적어도 하나만큼의 이중 결합을 함유하는 불포화된 비환형, 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알케닐 라디칼은 하기 정의된 것들과 같은 기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 적합한 알케닐 라디칼의 예는 프로페닐, 2-클로로프로필렌일, 부텐-1일, 이소부테닐, 펜텐-1일, 2-메틸부텐-1-일, 3-메틸부텐-1-일, 헥센-1-일, 3-하이드록시헥센-1-일, 헵텐-1-일, 및 옥텐-1-일 등을 포함한다.
용어 "알키닐"은 조금이라도 하나 이상만큼의 삼중 결합을 함유하는 불포화된 비환형, 선형, 또는 분지형 탄화수소 라디칼로서, 그러한 라디칼이 바람직하게는 2 내지 약 6개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 약 3개의 탄소 원자를 함유하는 라디칼을 지칭한다. 알키닐 라디칼은 후술되는 바와 같은 기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 적합한 알키닐 라디칼의 예는 에티닐, 프로이닐, 하이드록시프로피닐, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 펜틴-1-일, 펜틴-2-일, 4-메톡시펜틴-2-일, 3-메틸부틴-1-일, 헥실-1-일, 헥신-2-일, 헥신-3-일, 및 3,3-디메틸부틴-1-일 라디칼 등을 포함한다.
용어 "옥소"는 단일 이중-결합 산소를 의미한다.
용어 "하이드리도", "-H", 또는 "수소"는 단일 수소 원자(H)를 의미한다. 이러한 하이드리도 라디칼은, 예를 들어, 산소 원자에 결합되어 하이드록실 라디칼을 형성할 수 있거나, 두 개의 하이드리도 라디칼이 탄소 원자에 결합되어 메틸렌(-CH2-) 라디칼을 형성할 수 있다.
용어 "할로"는 할로겐, 예컨대, 불소, 염소, 및 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 용어 "할로알킬"은 알킬 탄소 원자 중 어느 하나 이상이 상기 정의된 바와 같은 할로로 치환된 라디칼을 포괄한다. 특히, 모노할로알킬, 디할로알킬, 및 폴리할로알킬 라디칼이 포함된다. 모노할로알킬 라디칼은, 예를 들어, 라디칼 내에 브로모, 클로로, 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 알킬 라디칼은 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 라디칼의 조합 중 둘 이상을 가질 수 있고, 폴리할로알킬 라디칼은 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 라디칼의 조합 중 둘 초과를 가질 수 있다.
용어 "하이드록시알킬"은 그 중 어느 하나가 하나 이상의 하이드록실 라디칼로 치환될 수 있는 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포괄한다.
용어 "알콕시" 및 "알콕시알킬"은 메톡시 라디칼과 같이 1 내지 약 10개의 탄소 원자의 알킬 부분을 각각 갖는 선형 또는 분지형 옥시-함유 라디칼을 포괄한다. 용어 "알콕시알킬"은 또한 알킬 라디칼에 결합되어, 즉, 모노알콕시알킬 및 디알콕시알킬 라디칼을 형성하는 둘 이상의 알콕시 라디칼을 갖는 알킬 라디칼을 포괄한다. "알콕시" 또는 "알콕시알킬" 라디칼은 추가로 하나 이상의 할로 원자, 예컨대, 플루오로, 클로로, 또는 브로모로 치환되어 "할로알콕시" 또는 "할로알콕시알킬" 라디칼을 제공할 수 있다. "알콕시" 라디칼의 예는 메톡시, 부톡시, 및 트리플루오로메톡시를 포함한다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되는 지와 상관없이, 고리가 펜던트 방식으로 함께 결합될 수 있거나 융합될 수 있는 1, 2, 3개의 고리를 함유하는 카보사이클릭 방향족 시스템을 의미한다. 용어 "아릴"은 방향족 라디칼, 예컨대, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단, 및 바이페닐을 포괄한다. 용어 "헤테로사이클릴"은 하나 이상의 탄소 원자가 N, S, P, 또는 O로 치환되는 포화 또는 불포화 단일- 또는 다중-고리 카보사이클을 의미한다. 이는, 예를 들어, 하기와 같은 구조를 포함한다:
Figure pct00043
상기 식에서, Z, Z1, Z2, 또는 Z3는 C, S, P, O, 또는 N이고, 단, Z, Z1, Z2, 또는 Z3 중 하나가 탄소는 아니지만, 이중 결합에 의해 또 다른 Z 원자에 결합되는 경우에 또는 또 다른 O 또는 S 원자에 결합되는 경우에 O 또는 S가 아님을 단서로 한다. 게다가, 임의의 치환체는 각각 C인 경우에만 Z, Z1, Z2, 또는 Z3에 결합되는 것으로 이해된다. 용어 "헤테로사이클"은 또한 완전 포화된 고리 구조, 예컨대, 피페라지닐, 디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥시라닐, 아지리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 페페리디닐, 및 티아졸리디닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로알릴"은 불포화 헤테로사이클릭 라디칼을 포괄한다. 불포화 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 티에닐, 피릴, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라닐, 및 테트라졸릴을 포함한다. 이 용어는 또한 헤테로사이클릭 라디칼이 아릴 라디칼과 융합된 라디칼을 포괄한다. 그러한 융합된 바이사이클릭 라디칼의 예는 벤조푸란, 및 벤조티오펜 등을 포함한다.
용어 "설포닐"은, 단독으로 사용되는지 또는 다른 용어, 예컨대, 알킬설포닐에 링킹되는지에 상관없이, 각각 이가 라디칼 -SO2-을 의미한다. "알킬설포닐"은 설포닐 라디칼에 결합된 알킬 라디칼을 포괄하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 용어 "아릴설포닐"은 아릴 라디칼로 치환된 설포닐 라디칼을 포괄한다. 용어 "아미노설포닐"은 아민 라디칼로 치환되어 설폰아미드(-SO2-NH2)를 형성하는 설포닐 라디칼을 의미한다.
용어 "카복시" 또는 "카복실"은, 단독으로 또는 다른 용어, 예컨대, "카복시알킬"와 함께 사용되는 지의 여부에 상관없이, -CO2-H를 의미한다. 용어 "카복시알킬"은 알킬 라디칼에 결합된 상기 정의된 바와 같은 카복시라디칼을 갖는 라디칼을 포괄한다. 용어 "카보닐"은, 단독으로 또는 다른 용어, 예컨대, "알킬카보닐"과 함께 사용되는 지의 여부에 상관없이, -(C=O)-을 의미한다. 용어 "알킬카보닐"은 알킬 라디칼로 치환된 카보닐라디칼을 갖는 라디칼을 포괄한다. "알킬카보닐" 라디칼의 예는 CH3-(CO)-이다. 용어 "알콕시카보닐"은 산소 원자를 통해 카보닐(C=O) 라디칼에 결합된 상기 정의된 바와 같은, 알콕시 라디칼을 함유하는 라디칼을 의미한다. 그러한 "알콕시카보닐" 라디칼의 예는 (CH3)3-C-O-C=O)- 및 -(O=)C-OCH3를 포함한다. 용어 "아미노"는, 단독으로 또는 다른 용어, 예컨대, "아미노카보닐"과 함께 사용되는 지의 여부에 상관없이, -NH2를 의미한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 헤테로사이클릭-치환된 알킬 라디칼, 예컨대, 피리딜메틸 및 티에닐메틸을 포괄한다. 용어 "아르알킬", 또는 "아릴알킬"은 아릴-치환된 알킬 라디칼, 예컨대, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페닐에틸, 및 디페닐에틸을 포괄한다. 용어 벤질 및 페닐메틸은 상호교환 가능하다. 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 라디칼, 예컨대, 사이클로프로필 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸을 포괄한다. 용어 "사이클로알케닐"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 불포화 라디칼, 예컨대, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 및 사이클로헵테닐을 포괄한다.
용어 "알킬티오"는 이가 황 원자에 결합된 1 내지 10개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포괄한다. "알킬티오"의 예는 메틸티오인 (CH3-S-)이다. 용어 "알킬설피닐"은 이가 -S(-O)- 원자에 결합된 1 내지 10개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포괄한다. 용어 "아실"은, 단독으로 또는 "아실아미노"와 같은 용어 안에서 사용되는 지의 여부에 상관없이, 유기산으로부터 하이드록실의 제거 후 잔기에 의해 제공되는 라디칼을 의미한다.
단독으로 또는 다른 용어, 예컨대, "시아노알킬"과 함께 사용되는 용어 "시아노"는 C≡N을 지칭한다. 용어 "니트로"는 -NO2를 의미한다.
본 발명의 한 가지 구체예에서, Cox-2 선택적 억제제는, 치환된 벤조피란 또는 치환된 벤조피란 유사체, 뿐만 아니라 하기 나타나 있는 일반식 중 어느 하나의 구조를 갖는 치환된 벤조티오피란, 디하이드로퀴놀린, 또는 디하이드로나프탈렌 및 이의 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물을 포함하는 크로멘/크로만 구조 부류이다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 작용할 수 있는 벤조피란은 미국 특허 제6,271,253호 및 제6,492,390호(이 둘 모두는 참조로 포함됨)에 기재된 치환된 벤조피란 유도체를 포함한다. 한 가지 그러한 부류의 화합물은 하기 나타나 있는 일반식 또는 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염으로 정의된다:
Figure pct00044
상기 식에서,
X1는 O, S, CRcRb 및 NRa로부터 선택되고;
Ra는 하이드리도, C1-C3-알킬, (치환되거나 비치환된 페닐)-C1-C3-알킬, 아실 및 카복시-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 하이드리도, C1-C3-알킬, 페닐-C1-C3-알킬, C1-C3-퍼플루오로알킬, 클로로, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 니트로, 시아노 및 시아노-C1-C3-알킬로부터 선택되거나; CRbRc는 3 내지 6 원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R1은 카복실, 아미노카보닐, C1-C6-알킬설포닐아미노카보닐 및 C1-C6-알콕시카보닐로부터 선택되고;
R2는 하이드리도, 페닐, 티에닐, C1-C6-알킬 및 C2-C6-알케닐로부터 선택되고;
R3은 C1-C3-퍼플루오로알킬, 클로로, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 니트로, 시아노 및 시아노-C1-C3-알킬로부터 선택되고;
R4는 하이드리도, 할로, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C2-C6-알키닐, 아릴-C1-C3-알킬, 아릴-C2-C6-알키닐, 아릴-C2-C6-알케닐, C1-C6-알콕시, 메틸렌디옥시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴설피닐, 헤테로아릴옥시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 아릴-C1-C6-알킬옥시, 헤테로아릴-C1-C6-알킬옥시, 아릴-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-할로알킬티오, C1-C6-할로알킬설피닐, C1-C6-할로알킬설포닐, C1-C3-(할로알킬-1-C3-하이드록시알킬, C1-C6-하이드록시알킬, 하이드록시이미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴-C1-C6-알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-C1-C6-알킬아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노설포닐, C1-C6-알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로아릴아미노설포닐, 아릴-C1-C6-알킬아미노설포닐, 헤테로아릴-C1-C6-알킬아미노설포닐, 헤테로사이클릴설포닐, C1-C6-알킬설포닐, 아릴-C1-C6-알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 아릴-C1-C6-알킬카보닐, 헤테로아릴-C1-C6-알킬카보닐, 헤테로아릴카보닐, 아릴카보닐, 아미노카보닐, C1-C1-알콕시카보닐, 포밀, C1-C6-할로알킬카보닐 및 C1-C6-알킬카보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고;
A 고리 원자 A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 탄소 및 질소로부터 선택되고, 단, A1, A2, A3 및 A4 중 적어도 두 개가 탄소임을 단서로 하고;
또는 R4는 고리 A와 함께 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐 및 디벤조푸릴로부터 선택된 라디칼을 형성한다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 작용할 수 있는 또 다른 부류의 벤조피란 유도체는 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00045
상기 식에서,
X2는 O, S, CRcRb 및 NRa로부터 선택되고;
Ra는 하이드리도, C1-C3-알킬, (치환되거나 비치환된 페닐)-C1-C3-알킬, 알킬설포닐, 페닐설포닐, 벤질설포닐, 아실 및 카복시-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 하이드리도, C1-C3-알킬, 페닐-C1-C3-알킬, C1-C3-퍼플루오로알킬, 클로로, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 니트로, 시아노 및 시아노-C1-C3-알킬로부터 선택되거나; CRcRb는 사이클로프로필 고리를 형성하고;
R5는 카복실, 아미노카보닐, C1-C6-알킬설포닐아미노카보닐 및 C1-C6-알콕시카보닐로부터 선택되고;
R6은 하이드리도, 페닐, 티에닐, C2-C6-알키닐 및 C2-C6-알케닐로부터 선택되고;
R7은 C1-C3-퍼플루오로알킬, 클로로, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 니트로, 시아노 및 시아노-C1-C3-알킬로부터 선택되고;
R8은 하이드리도, 할로, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C2-C6-알키닐, 아릴-C1-C3-알킬, 아릴-C2-C6-알키닐, 아릴-C2-C6-알케닐, C1-C6-알콕시, 메틸렌디옥시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, -O(CF2)2O-, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴설피닐, 헤테로아릴옥시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 아릴-C1-C6-알킬옥시, 헤테로아릴-C1-C6-알킬옥시, 아릴-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-할로알킬티오, C1-C6-할로알킬설피닐, C1-C6-할로알킬설포닐, C1-C3-(할로알킬-C1-C3-하이드록시알킬), C1-C6-하이드록시알킬, 하이드록시이미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴-C1-C6-알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-C1-C6-알킬아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노설포닐, C1-C6-알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로아릴아미노설포닐, 아릴-C1-C6-알킬아미노설포닐, 헤테로아릴-C1-C6-알킬아미노설포닐, 헤테로사이클릴설포닐, C1-C6-알킬설포닐, 아릴-C1-C6-알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 아릴-C1-C6-알킬카보닐, 헤테로아릴-C1-C6-알킬카보닐, 헤테로아릴카보닐, 아릴카보닐, 아미노카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, 포밀, C1-C6-할로알킬카보닐 및 C1-C6-알킬카보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고;
D 고리 원자 D1, D2, D3 및 D4는 독립적으로 탄소 및 질소로부터 선택되고, 단, D1, D2, D3 및 D4 중 적어도 두 개가 탄소임을 단서로 하거나;
R8은 고리 D와 함께 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐 및 디벤조푸릴로부터 선택된 라디칼을 형성한다.
본 발명의 실시에서 유용한 다른 벤조피란 Cox-2 선택적 억제제는 미국 특허 제6,034,256호 및 제6,077,850호(이 둘 모두는 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 이러한 화합물에 대한 일반식은 하기 화학식, 또는 이의 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 라세미체, 호변이성질체, 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물을 포함하여 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00046
상기 식에서,
X3은 O 또는 S 또는 NRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 알킬이고;
R9는 H 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 카복실, 아미노카보닐, 알킬설포닐아미노카보닐 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 알킬티오, 니트로 및 알킬설포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환되거나 비치환된 할로알킬, 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 H, 할로, 알킬, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로아릴아미노설포닐, 아르알킬아미노설포닐, 헤테로아르알킬아미노설포닐, 헤테로사이클로설포닐, 알킬설포닐, 하이드록시아릴카보닐, 니트로아릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 아르알킬카보닐, 헤테로아릴카보닐, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 및 알킬카보닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R12는 고리 E와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.
본 발명에서 Cox-2 선택적 억제제로서 유용한 관련된 부류의 화합물은 하기 구조식 또는 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염으로 기재된다:
Figure pct00047
상기 식에서, X4는 O 또는 S 또는 NRa로부터 선택되고;
Ra는 알킬이고;
R13은 카복실, 아미노카보닐, 알킬설포닐아미노카보닐 및 알콕시카보닐로부터 선택되고;
R14는 알킬티오, 니트로 및 알킬설포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환되거나 비치환된 할로알킬, 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬 및 아릴로부터 선택되고;
R15는 하이드리도, 할로, 알킬, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로아릴아미노설포닐, 아르알킬아미노설포닐, 헤테로아르알킬아미노설포닐, 헤테로사이클로설포닐, 알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 아르알킬카보닐, 헤테로아릴카보닐, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 및 알킬카보닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼이거나;
R15는 고리 G와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.
본 발명에서 Cox-2 선택적 억제제로서 유용한 또 다른 관련된 부류의 화합물은 하기 구조식 또는 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염으로 기재된다:
Figure pct00048
상기 식에서,
X5는 O 또는 S 또는 NRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 알킬이고;
R16은 카복실, 아미노카보닐, 알킬설포닐아미노카보닐및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17은 할로알킬, 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 할로알킬, 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 및 아릴은 각각 독립적으로 알킬티오, 니트로 및 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환되거나 비치환되고;
R18은 하이드리도, 할로, 알킬, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로아릴아미노설포닐, 아르알킬아미노설포닐, 헤테로아르알킬아미노설포닐, 헤테로사이클로설포닐, 알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 아르알킬카보닐, 헤테로아릴카보닐, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 및 알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼이거나; R18은 고리 A와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.
Cox-2 선택적 억제제는 또한 상기 화학식의 화합물 또는 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염일 수 있고, 화학식에서
X5는 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 카복실, 저급 알킬, 저급 아르알킬 및 저급 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17은 저급 할로알킬, 저급 사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18은 하이드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 저급 알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노설포닐, 저급 알킬아미노설포닐, 5-원 헤테로아릴알킬아미노설포닐, 6-원 헤테로아릴알킬아미노설포닐, 저급 아르알킬아미노설포닐, 5-원 질소-함유 헤테로사이클로설포닐, 6-원 질소-함유 헤테로사이클로설포닐, 저급 알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 페닐, 저급 아르알킬카보닐, 및 저급 알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼이거나;
R18은 고리 A와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.
Cox-2 선택적 억제제는 또한 상기 화학식의 화합물 또는 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염일 수 있고, 화학식에서,
X5는 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 카복실이고;
R17은 저급 할로알킬이고;
R18은 하이드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 저급 알킬아미노, 아미노, 아미노설포닐, 저급 알킬아미노설포닐, 5-원 헤테로아릴알킬아미노설포닐, 6-원 헤테로아릴알킬아미노설포닐, 저급 아르알킬아미노설포닐, 저급 알킬설포닐, 6-원 질소-함유 헤테로사이클로설포닐, 치환되거나 비치환된 페닐, 저급 아르알킬카보닐, 및 저급 알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼이거나; R18은 고리 A와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.
Cox-2 선택적 억제제는 또한 상기 화학식의 화합물 또는 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염일 수 있고, 화학식에서
X5는 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 카복실, 저급 알킬, 저급 아르알킬 및 저급 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17은 플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펩타플루오로프로필, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 디플루오로메틸, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18은 하이드리도, 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3차-부틸, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 3차부틸옥시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-페닐메틸아미노설포닐, N-페닐에틸아미노설포닐, N-(2-푸릴메틸)아미노설포닐, 니트로, N,N-디메틸아미노설포닐, 아미노설포닐, N-메틸아미노설포닐, N-에틸설포닐, 2,2-디메틸에틸아미노설포닐, N,N-디메틸아미노설포닐, N-(2-메틸프로필)아미노설포닐, N-모르폴리노설포닐, 메틸설포닐, 벤질카보닐, 2,2-디메틸프로필카보닐, 페닐아세틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼이거나; R2는 고리 A와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.
Cox-2 선택적 억제제는 또한 상기 화학식의 화합물 또는 이의 이성질체 또는 전구약물일 수 있고, 화학식에서
X5는 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 카복실, 저급 알킬, 저급 아르알킬 및 저급 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17은 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18은 하이드리도, 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3차-부틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, N-페닐메틸아미노설포닐, N-페닐에틸아미노설포닐, N-(2-푸릴메틸)아미노설포닐, N,N-디메틸아미노설포닐, N-메틸아미노설포닐, N-(2,2-디메틸에틸)아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐, 2-메틸프로필아미노설포닐, N-모르폴리노설포닐, 메틸설포닐, 벤질카보닐, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼이거나; R18은 고리 A와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제는 또한 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 이성질체 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pct00049
상기 식에서,
X6은 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19는 저급 할로알킬이고;
R20은 하이드리도, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21은 하이드리도, 할로, 저급 알킬; 저급 할로알콕시, 저급 알콕시, 저급 아르알킬카보닐, 저급 디알킬아미노설포닐, 저급 알킬아미노설포닐, 저급 아르알킬아미노설포닐, 저급 헤테로아르알킬아미노설포닐, 5-원 질소-함유 헤테로사이클로설포닐, 및 6-원 질소-함유 헤테로사이클로설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22는 하이드리도, 저급 알킬, 할로, 저급 알콕시, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R23은 하이드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Cox-2 선택적 억제제는 또한 상기 화학식의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 이성질체 또는 전구약물일 수 있고, 화학식에서,
X6은 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R20은 하이드리도, 클로로, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21은 하이드리도, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, 메틸, 3차-부틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시, 벤질카보닐, 디메틸아미노설포닐, 이소프로필아미노설포닐, 메틸아미노설포닐, 벤질아미노설포닐, 페닐에틸아미노설포닐, 메틸프로필아미노설포닐, 메틸설포닐, 및 모르폴리노설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22는 하이드리도, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3차-부틸, 클로로, 메톡시, 디에틸아미노, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R23은 하이드리도, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 에틸, 3차-부틸, 메톡시, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예로는 하기가 포함된다:
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
바람직한 구체예에서, 크로멘 Cox-2 억제제는 (S)-6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카복실산, (2S)-6,8-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산, (2S)-6-클로로-8-메틸-2-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산, (2S)-8-에틸-6-(트리플루오로메톡시)-2-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산, (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카복실산, (2S)-6-클로로-5,7-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카복실산, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, Cox-2 억제제는 하기 일반 구조식 또는 이의 전구약물로 표현되는 부류의 트리사이클릭 Cox-2 선택적 억제제로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00055
상기 식에서,
Z1은 부분 불포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 및 부분 불포화 또는 불포화 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24는 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R24는 알킬, 할로알킬, 시아노, 카복실, 알콕시카보닐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬설피닐, 할로, 알콕시 및 알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 치환되거나 비치환되고;
R25는 메틸 또는 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R26은 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 옥소, 시아노, 카복실, 시아노알킬, 헤테로사이클릴옥시, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬카보닐, 사이클로알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아실, 알킬티오알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 아릴카보닐, 아르알킬카보닐, 아르알케닐, 알콕시알킬, 아릴티오알킬, 아릴옥시알킬, 아르알킬티오알킬, 아르알콕시알킬, 알콕시아르알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 알킬아미노카보닐, N-아릴아미노카보닐, N-알킬-N-아릴아미노카보닐, 알킬아미노카보닐알킬, 카복시알킬, 알킬아미노, N-아릴아미노, N-아르알킬아미노, N-알킬-N-아르알킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-아르알킬아미노알킬, N-알킬-N-아르알킬아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 아릴티오, 아르알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, N-아릴아미노설포닐, 아릴설포닐, N-알킬-N-아릴아미노설포닐로부터 선택된 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 화학식으로 표현되는 Cox-2 선택적 억제제는 셀레콕시브 (B-21), 발데콕시브 (B-22), 데라콕시브 (B-23), 로페콕시브 (B-24), 에토리콕시브 (MK-663; B-25), JTE-522 (B-26), 또는 이의 전구약물을 포함하는 화합물의 군으로부터 선택된다.
상기 논의된 Cox-2 선택적 억제제의 선택된 예에 대한 추가 정보는 다음과 같이 확인될 수 있다: 셀레콕시브(CAS RN 169590-42-5, C-2779, SC-58653, 및 미국 특허 제5,466,823호(참조로 포함)); 데라콕시브(CAS RN 169590-41-4); 로페콕시브(CAS RN 162011-90-7); 화합물 B-24(미국 특허 제5,840,924호); 화합물 B-26(WO 00/25779호(참조로 포함)); 및 에토리콕시브(CAS RN 202409-33-4, MK-663, SC-86218, 및 WO 98/03484호(참조로 포함)).
구조식
Figure pct00056
본 발명의 더욱 바람직한 구체예에서, Cox-2 선택적 억제제는 셀레콕시브, 로페콕시브 및 에토리콕시브로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구체예에서, 트리사이클릭 Cox-2 선택적 억제제 발데콕시브 B-22(참조: 미국 특허 제5,633,272호(참조로 포함))의 치료적으로 유효한 전구약물인, B-27에 나타나 있는 구조를 갖는 파레콕시브(참조: 미국 특허 제5,932,598호(참조로 포함))는 본 발명의 Cox-2 억제제로서 유리하게 사용될 수 있다:
Figure pct00057
바람직한 형태의 파레콕시브는 소듐 파레콕시브이다.
본 발명에 유용한 또 다른 트리사이클릭 Cox-2 선택적 억제제는 하기 나타나 있는 화학식 B-28을 갖고 국제 공개 공보 WO 00/24719호(참조로 포함됨)에 앞서 기재된 화합물 ABT-963이다:
Figure pct00058
본 발명의 추가의 구체예에서, Cox-2 억제제는 하기 일반 구조식으로 표현된 부류의 페닐아세트산 유도체 Cox-2 선택적 억제제로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00059
상기 식에서,
R27은 메틸, 에틸, 또는 프로필이고;
R28은 클로로 또는 플루오로이고;
R29는 수소, 플루오로, 또는 메틸이고;
R30은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 하이드록실이고;
R31은 수소, 플루오로, 또는 메틸이고;
R32는 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸, 또는 에틸이고,
단, R28, R29, R30 및 R31은, R27이 에틸이고 R30이 H인 경우에, 모두 플루오로가 아님을 단서로 한다.
WO 99/11605호(참조로 포함)에 기재된 예시적인 페닐아세트산 유도체 Cox-2 선택적 억제제는 상기 화학식에 나타나 있는 구조를 갖는 화합물이고,
화학식에서,
R27은 에틸이고;
R28 및 R30은 클로로이고;
R29 및 R31은 수소이고;
R32는 메틸이다.
또 다른 페닐아세트산 유도체 Cox-2 선택적 억제제는 상기 화학식에 나타나 있는 구조를 갖는 화합물이고,
화학식에서,
R27은 프로필이고;
R28 및 R30은 클로로이고;
R29 및 R31은 메틸이고;
R32는 에틸이다.
WO 02/20090호에 개시된 또 다른 페닐아세트산 유도체 Cox-2 선택적 억제제는 상기 화학식에 나타나 있는 구조를 갖는 COX-189(루미라콕시브로도 칭해짐; CAS 등록 번호 220991-20-8)로 지칭되는 화합물이고,
화학식에서,
R27은 메틸이고;
R28은 플루오로이고;
R32는 클로로이고;
R29, R30, 및 R31은 수소이다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 작용할 수 있는 상기 화학식에 나타나 있는 구조와 유사한 구조를 갖는 화합물은 미국 특허 제6,451,858호, 제6,310,099호, 제6,291,523호, 및 제5,958,978호(모두 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 그 밖의 Cox-2 선택적 억제제는 하기에 나타나 있는 일반 구조식을 갖고, 여기서 J 기는 카보사이클 또는 헤테로사이클이다. 바람직한 구체예는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00060
상기 식에서,
X7은 0이고; J는 1-페닐이고; R33은 2-NHSO2CH3이고; R34는 4-NO2이고; R35기, (니메술리드)는 존재하지 않거나,
X7은 0이고; J는 1-옥소-인덴-5-일이고; R33은 2-F이고; R34는 4-F이고; R35 6-NHSO2CH3, (플로술리드)이거나,
X7은 O이고; J는 사이클로헥실이고; R33은 2-NHSO2CH3이고; R34는 5-NO2이고; R35기, (NS-398)는 존재하지 않거나;
X7은 S이고; J는 1-옥소-인덴-5-일이고; R33은 2-F이고; R34는 4-F이고; R35는 6-N-SO2CH3.Na+, (L-745337)이거나;
X7은 S이고; J는 티오펜-2-일이고; R33은 4-F이고; R34 기는 존재하지 않고; R35는 5-NHSO2CH3, (RWJ-63556)이거나;
X7은 0이고; J는 2-옥소-5(R)-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)푸란-(5H)-3-일이고; R33은 3-F이고; R34는 4-F이고; R35는 4-(p-SO2CH3)C6H4, (L-784512)이다.
화학식 B-29에서 하기 나타나 있는 바와 같은 구조를 갖고, N-(2-사이클로헥실옥시니트로페닐)메탄 설폰아미드(CAS RN 123653-11-2)로도 알려진 Cox-2 선택적 억제제 NS-398은, 예를 들어, 문헌[Yoshimi, N. et al., in Japanese J. Cancer Res., 90(4):406-412 (1999)]에 기재되어 있다.
Figure pct00061
염증의 개 모델에서 Cox-2 선택적 억제제인 RWJ 63556의 항-염증 활성의 평가는 Kirchner 등의 문헌[J Pharmacol Exp Ther 282, 1094-1101 (1997)]에 기재되어 있다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 작용할 수 있는 물질은 미국 특허 제6,180,651호(참조로 포함)에 기재된 디아릴메틸인덴푸란 유도체를 포함한다. 그러한 디아릴메틸인덴푸란 유도체는 하기에 나타나 있는 일반식 또는 이의 이성질체 또는 전구약물을 갖는다:
Figure pct00062
상기 식에서,
고리 T 및 M은 독립적으로 페닐 라디칼, 나프틸 라디칼, 5 내지 6개의 구성원을 포함하고 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 헤테로사이클로부터 유도된 라디칼, 또는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소 고리로부터 유도된 라디칼이고;
치환체 Q1, Q2, L1 또는 L2 중 적어도 하나는 -S(O)n-R 기이고, 여기서 n은 0, 1 또는 2의 정수이고, R은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 할로알킬 라디칼, 또는 -SO2NH2 기이고;
파라 위치에 위치되고,
다른 것들은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼, 트리플루오로메틸 라디칼, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 O-알킬 라디칼이거나, Q1 및 Q2 또는 L1 및 L2는 메틸렌디옥시 기이고;
R36, R37, R38 및 R39는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 할로알킬 라디칼, 또는 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 라디칼이거나;
R36, R37 또는 R38, R39는 산소 원자이거나;
R36, R37 또는 R38, R39는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소 고리를 형성한다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 작용할 수 있는 특정 디아릴메틸인덴푸란 유도체는, 예를 들어, N-(2-사이클로헥실옥시니트로페닐)메탄 설폰아미드, 및 (E)-4-[(4-메틸페닐)(테트라하이드로-2-옥소-3-푸라닐리덴) 메틸]벤젠설폰아미드를 포함한다.
본 발명에 유용한 그 밖의 Cox-2 선택적 억제제는 다르부펠론 (Pfizer), CS-502 (Sankyo), LAS 34475 (Almirall Profesfarma), LAS 34555 (Almirall Profesfarma), S-33516 (Servier), SD 8381 (Pharmacia, 미국 특허 제6,034,256호에 기재됨), BMS-347070 (Bristol Myers Squibb, 미국 특허 제6,180,651호에 기재됨), MK-966 (Merck), L-783003 (Merck), T-614 (Toyama), D-1367 (Chiroscience), L-748731 (Merck), CT3 (Atlantic Pharmaceutical), CGP-28238 (Novartis), BF-389 (Biofor/Scherer), GR-253035 (Glaxo Wellcome), 6-디옥소-9H-퓨린-8-일-신남산 (Glaxo Wellcome), 및 S-2474 (Shionogi)를 포함한다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 작용할 수 있는 화합물은 미국 특허 제6,395,724호(참조로 포함)에 기재된 바와 같은 하나 이상의 링커에 공유 결합된 2 내지 10개의 리간드를 함유하는 다결합 화합물을 포함한다.
미국 특허 제6,077,868호(참조로 포함)에 기재된 바와 같은 컨쥬게이션된 리놀레산은 본 발명에서 Cox-2 선택적 억제제로서 유용하다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 작용할 수 있는 화합물은 미국 특허 제5,994,381호(참조로 포함) 및 제6,362,209호(참조로 포함)에 기재된 헤테로사이클릭 방향족 옥사졸 화합물을 포함한다. 그러한 헤테로사이클릭 방향족 옥사졸 화합물은 하기 나타나 있는 화학식 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00063
상기 식에서,
Z2는 산소 원자이고;
R40 및 R41 중 하나는 하기 화학식의 그룹이고
Figure pct00064
상기 식에서,
R43은 저급 알킬, 아미노 또는 저급 알킬아미노이고;
R44, R45, R46 및 R47은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록실 또는 아미노이고, 단 R44, R45, R46 및 R47 중 적어도 하나가 수소 원자가 아님을 단서로 하고, 다른 것들은 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 기 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
R30은 저급 알킬 또는 할로겐화된 저급 알킬이다.
본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 Cox-2 선택적 억제제는 미국 특허 제6,080,876호(참조로 포함) 및 제6,133,292호(참조로 포함)에 기재된 화합물을 포함하고, 하기 화학식으로 기재된다:
Figure pct00065
상기 식에서,
Z3은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, 비치환된, 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐 또는 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 치환체는 수소, 할로, C1-C3 알콕시, CN, C1-C3 플루오로알킬 C1-C3 알킬, 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R48은 NH2 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R49는 C3-C6 사이클로알킬로 비치환되거나 치환된 C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R50은 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 비치환되거나 치환된 C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, R49와 R50이 동일하지 않음을 단서로 한다.
미국 특허 제6,596,736호, 제6,369,275호, 제6,127,545호, 제6,130,334호, 제6,204,387호, 제6,071,936호, 제6,001,843호 및 제6,040,450호(모두 참조로 포함됨)에 기재되어 있고, 본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 작용할 수 있는 피리딘은 하기 화학식으로 기재되는 일반식을 갖는다:
Figure pct00066
상기 식에서,
R51은 CH3, NH2, NHC(O)CF3, 및 NHCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z4는 일-, 이-, 또는 삼치환된 페닐 또는 피리디닐(또는 이의 N-옥사이드)이고, 여기서 치환체는 수소, 할로, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, N3, -CO2R53, 하이드록실, -C(R54)(R55)-OH, -C1-C6 알킬-CO2-R56, C1-C6플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R52는 할로, C1-C6 알콕시, C1-C6알킬티오, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, N3, -CO2R57, 하이드록실, -C(R58)(R59)-OH, -C1-C6 알킬-CO2-R60, C1-C6 플루오로알콕시, NO2, NR61R62, 및 NHCOR63으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, 및 R63은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R54 및 R55, R58 및 R59, 또는 R61 및 R62는 이들이 결합되는 원자와 함께 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 원자의 포화된 모노사이클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 작용할 수 있는 물질은 미국 특허 제6,340,694호(참조로 포함)에 기재된 디아릴벤조피란 유도체를 포함한다. 그러한 디아릴벤조피란 유도체는 하기 나타나 있는 일반식을 갖는다:
Figure pct00067
상기 식에서,
X8은 산소 원자 또는 황 원자이고;
R64 및 R65는 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 저급 알킬 기, 트리플루오로메틸 기, 알콕시 기, 하이드록실 기, 니트로 기, 니트릴 기, 또는 카복실 기이고;
R66은 화학식 S(O)nR68의 기이고, 여기서 n은 0 내지 2의 정수이고, R68은 수소 원자, C1-C6 저급 알킬 기, 또는 화학식 NR69R70의 기이고, 여기서 R69 및 R70은 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6 저급 알킬 기이고;
R67은 옥사졸릴, 벤조[b]티에닐, 푸라닐, 티에닐, 나프틸, 티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 벤조푸라닐, 피라졸릴, C1-C6 저급 알킬 기로 치환된 피라졸릴, 인다닐, 피라지닐, 또는 하기 구조식으로 표현된 치환된 기이고;
Figure pct00068
상기 식에서,
R71 내지 R75는 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 저급 알킬 기, 트리플루오로메틸 기, 알콕시 기, 하이드록실 기, 하이드록시알킬 기, 니트로 기, 화학식 S(O)nR68의 기, 화학식 NR69R70의 기, 트리플루오로메톡시 기, 니트릴 기, 카복실 기, 아세틸 기, 또는 포밀 기이고,
n, R68, R69 및 R70은 상기 R66에 의해 정의된 의미와 동일한 의미를 갖고;
R76은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 저급 알킬 기, 트리플루오로메틸 기, 알콕시 기, 하이드록실 기, 트리플루오로메톡시 기, 카복실 기, 또는 아세틸 기이다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 작용할 수 있는 물질은 미국 특허 제6,376,519호(참조로 포함)에 기재된 1-(4-설파밀아릴)-3-치환된-5-아릴-2-피라졸린을 포함한다. 그러한 1-(4-설파밀아릴)-3-치환된-5-아릴-2-피라졸린은 하기 나타나 있는 화학식을 갖는다:
Figure pct00069
상기 식에서,
X9는 C1-C6 트리할로메틸, 바람직하게는 트리플루오로메틸; C1-C6 알킬; 및 하기 화학식의 치환되거나 비치환된 또는 이-치환된 페닐 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00070
상기 식에서,
R77 및 R78은 독립적으로 수소, 할로겐, 바람직하게는 염소, 불소 및 브롬; 하이드록실; 니트로; C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C3 알킬; C1-C6 알콕시, 바람직하게는 C1-C3 알콕시; 카복시; C1-C6 트리할로알킬, 바람직하게는 트리할로메틸, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸; 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z5는 치환된 및 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 유용한 화합물은 미국 특허 제6,153,787호(참조로 포함)에 기재된 헤테로사이클을 포함한다. 그러한 헤테로사이클은 하기 나타나 있는 일반식을 갖는다:
Figure pct00071
상기 식에서,
R79는 일-, 이-, 또는 삼-치환된 C1-C12 알킬, 또는 일-, 또는 비치환되거나 일-, 이- 또는 삼-치환된 선형 또는 분지형 C2-C10알케닐, 또는 비치환되거나 일-, 이- 또는 삼-치환된 선형 또는 분지형 C2-C10 알키닐, 또는 비치환되거나 일-, 이- 또는 삼-치환된 C3-C12사이클로알케닐, 또는 비치환되거나 일-, 이- 또는 삼-치환된 C5-C12사이클로알키닐이고, 여기서 치환체는 F, Cl, Br, 및 I로부터 선택된 할로, OH, CF3, C3-C6 사이클로알킬, =O, 디옥솔란, CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R80은 CH3, NH2, NHC(O)CF3, 및 NHCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R81 및 R82는 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R81 및 R82는 이들이 결합되는 탄소와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7개의 원자의 포화된 모노사이클릭 탄소 고리를 형성한다.
또 다른 예는 하기 구조이다:
Figure pct00072
상기 식에서, X10은 플루오로 또는 클로로이다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 작용할 수 있는 물질은 미국 특허 제6,046,217호(참조로 포함)에 기재된 2,3,5-삼치환된 피리딘을 포함한다. 그러한 피리딘은 하기 나타나 있는 일반식 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00073
상기 식에서,
X11은 O, S, 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
R83은 CH3, NH2, 및 NHC(O)CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R84는 할로, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, N3, -CO2R92, 하이드록실, -C(R93)(R94)-OH, -C1-C6 알킬-CO2-R95, C1-C6 플루오로알콕시, NO2, NR96R97, 및 NHCOR98로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R85 내지 R89는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R85 및 R89, 또는 R89 및 R90은 이들이 결합되는 원자와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7개의 원자의 카보사이클릭 고리를 형성하거나, R85 및 R87은 함께 결합을 형성한다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 유용한 화합물은 미국 특허 제6,329,421호(참조로 포함)에 기재된 디아릴 바이사이클릭 헤테로사이클을 포함한다. 그러한 디아릴 바이사이클릭 헤테로사이클은 하기 나타나 있는 일반식 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00074
상기 식에서,
-A5=A6-A7=A8-은
(a) -CH=CH-CH=CH-,
(b) -CH2-CH2-CH2-C(O)-, -CH2-CH2-C(O)-CH2-, -CH2-C(O)-CH2-CH2, -C(O)-CH2-CH2-CH2,
(c) -CH2-CH2-C(O)-, -CH2-C(O)-CH2-, -C(O)-CH2-CH2-,
(d) -CH2-CH2-O-C(O)-, CH2-O-C(O)-CH2-, -O-C(O)-CH2-CH2-,
(e) -CH2-CH2-C(O)-O-, -CH2-C(O)-OCH2-, -C(O)-O-CH2-CH2-,
(f) -C(R105)2-O-C(O)-, -C(O)-O-C(R105)2, -O-C(O)-C(R105)2-, -C(R105)2-C(O)-O-,
(g) -N=CH-CH=CH-,
(h) -CH=N-CH=CH-,
(i) -CH=CH-N=CH-,
(j) -CH=CH-CH=N-,
(k) -N=CH-CH=N-,
(l) -N=CH-N=CH-,
(m) -CH=N-CH=N-,
(n) -S-CH=N-,
(o) -S-N=CH-,
(p) -N=N-NH-,
(q) -CH=N-S-, 및
(r) -N=CH-S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R99는 S(O)2CH3, S(O)2NH2, S(O)2NHCOCF3, S(O)(NH)CH3, S(O)(NH)NH2, S(O)(NH)NHCOCF3, P(O)(CH3)OH, 및 P(O)(CH3)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R100은
(a) C1-C6 알킬,
(b) C3-C7 사이클로알킬,
(c) 일- 또는 이-치환된 페닐 또는 나프틸(여기서, 치환체는
(1) 수소,
(2) F, Cl, Br, I를 포함한 할로,
(3) C1-C6 알콕시,
(4) C1-C6 알킬티오,
(5) CN,
(6) CF3,
(7) C1-C6 알킬,
(8) N3,
(9) -CO2H,
(10) -CO2-C1-C4 알킬,
(11) -C(R103)(R104)-OH,
(12) -C(R103)(R104)-O-C1-C4 알킬, 및
(13) -C1-C6 알킬-CO2-R106으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(d) 일- 또는 이-치환된 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 5개의 원자의 모노사이클릭 방향족 고리이거나(상기 고리는 S, O, 또는 N인 하나의 헤테로 원자, 및 임의로 1, 2, 또는 3개의 추가 N 원자를 가짐), 헤테로아릴은 6개의 원자의 모노사이클릭 고리임(상기 고리는 N인 하나의 헤테로 원자, 및 임의로 1, 2, 3, 또는 4개의 추가 N 원자를 가짐))(상기 치환체는
(1) 수소,
(2) 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한 할로,
(3) C1-C6 알킬,
(4) C1-C6 알콕시,
(5) C1-C6 알킬티오,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) N3,
(9) -C(R103)(R104)-OH, 및
(10) -C(R103)(R104)-O-C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(e) (d)의 벤조 융합된 유사체를 포함하는 벤조헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R101 및 R102는 -A5=A6-A7=A-의 어느 위치 상에 존재하는 치환체이고, 독립적으로
(a) 수소,
(b) CF3,
(c) CN,
(d) C1-C6 알킬,
(e) -Q3(여기서, Q3은 Q4, CO2H, C(R103)(R104)OH임),
(f) -O-Q4,
(g) -S-Q4, 및
(h) 치환되거나 비치환된
(1) -C1-C5 알킬-Q3,
(2) -O-C1-C5 알킬-Q3,
(3) -S-C1-C5 알킬-Q3,
(4) -C1-C3 알킬-O-C1-3 알킬-Q3,
(5) -C1-C3 알킬-S-C1-3 알킬-Q3,
(6) -C1-C5 알킬-O-Q4,
(7) -C1-C5 알킬-S-Q4
(치환체는 알킬 사슬 상에 존재하고, 치환체는 C1-C3 알킬이고, Q3은 Q4, CO2H, C(R103)(R104)OH이고, Q4는 CO2-C1-C4 알킬, 테트라졸릴-5-일, 또는 C(R103)(R104)O-C1-C4 알킬임)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R103, R104 및 R105는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R103 및 R104는 이들이 결합되는 탄소와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7개의 원자의 포화된 모노사이클릭 탄소 고리를 형성하거나, 동일한 탄소 상의 두 개의 R105 기는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 원자의 포화된 모노사이클릭 탄소 고리를 형성하고;
R106은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R107은 수소, C1-C6 알킬 또는 아릴이고;
X7은 O, S, NR107, CO, C(R107)2, C(R107)(OH), -C(R107)=C(R107)-; -C(R107)=N-; 또는 -N=C(R107)-이다.
Cox-2 선택적 억제제로서 작용할 수 있는 화합물은 미국 특허 제6,239,137호(참조로 포함)에 기재된 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 화합물의 염을 포함한다. 염은 하기 화학식의 화합물 부류이다:
Figure pct00075
상기 식에서,
R108은 하기 화학식이고;
Figure pct00076
상기 식에서,
p는 0 내지 2이고; m은 0 내지 4이고; n은 0 내지 5이고;
X13은 O, S, SO, SO2, CO, CHCN, CH2 또는 C=NR113이고, 여기서 R113은 수소, 저급알킬, 하이드록실, 저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노 또는 시아노이고;
R111 및 R112는 독립적으로 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급알카노일, 니트로, 저급알킬, 저급알콕시, 카복시, 저급카브알콕시, 트리플루오로메톡시, 아세트아미도, 저급알킬티오, 저급알킬설피닐, 저급알킬설포닐, 트리클로로비닐, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐, 또는 트리플루오로메틸설포닐이고;
R109는 아미노, 모노 또는 디저급알킬 아미노, 아세트아미도, 아세트이미도, 우레이도, 포름아미도, 또는 구안이디노이고;
R110은 카바모일, 시아노, 카바조일, 아미디노 또는 N-하이드록시카바모일이고;
저급알킬, 저급알킬 함유, 저급알콕시 및 저급알카노일 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다.
미국 특허 제6,136,831호(참조로 포함)에 기재된 것들과 같은 피라졸 유도체는 본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 작용할 수 있다. 그러한 피라졸 유도체는 하기 나타나 있는 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00077
상기 식에서,
R114는 수소 또는 할로겐이고;
R115 및 R116은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록실 또는 저급 알카노일옥시이고;
R117은 저급 할로알킬 또는 저급 알킬이고;
X14는 황, 산소 또는 NH이고;
Z6은 저급 알킬티오, 저급 알킬설포닐 또는 설파모일이다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 작용할 수 있는 물질은 미국 특허 제6,297,282호(참조로 포함)에 기재된 벤조설폰아미드의 치환된 유도체를 포함한다. 그러한 벤조설폰아미드 유도체는 하기 나타나 있는 화학식 및 이의 약제학적으로-허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00078
상기 식에서,
X15는 산소, 황 또는 NH를 의미하고;
R118은 할로겐, 알콕시, 옥소 또는 시아노, 사이클로알킬, 아릴로 임의로 단일- 또는 다중치환되거나 혼합 치환된, 임의로 불포화된 알킬 또는 알킬옥시알킬 기, 또는 할로겐, 알킬, CF3, 시아노 또는 알콕시로 임의로 단일- 또는 다중치환되거나 혼합 치환된 헤테로아릴 기이고;
R119 및 R120은 서로 독립적으로 수소, 임의로 다중플루오르화된 알킬 기, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기 또는 기 (CH2)n-X16을 의미하거나;
R119 및 R120은 N- 원자와 함께 옥소, 알킬, 알킬아릴 또는 아릴 기, 또는 기 (CH2)n-X16로 치환되거나 비치환될 수 있는 하나 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 갖는 3 내지 7-원 포화, 부분 또는 완전 불포화 헤테로사이클을 의미하고;
X16은 할로겐, NO2, -OR121, -COR121, -CO2R121, -OCO2R121, -CN, -CONR121R122, -CONR121R122, -SR121, -S(O)R121, -S(O)2R121, -NR121R122, -NHC(O)R121, -NHS(O)2R121을 의미하고;
n은 0 내지 6의 정수를 의미하고;
R123은 할로겐 또는 알콕시로 임의로 단일- 또는 다중치환되거나 혼합 치환될 수 있는 1 내지 10개의 C 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기, 사이클로알킬 기, 알킬카복실 기, 아릴 기, 아르알킬 기, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬 기를 의미하고;
R124는 할로겐, 하이드록실, 할로겐, NO2, -OR121, -COR121, -CO2R121, -OCO2R121, -CN, -CONR121R122, -CONR121R122, -SR121, -S(O)R121, -S(O)2R121, -NR121R122, -NHC(O)R121, -NHS(O)2R121, 또는 폴리플루오로알킬 기로 임의로 단일- 또는 다중치환될 수 있는 1 내지 6개의 C-원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬, 알콕시, 아실옥시 또는 알킬옥시카보닐 기를 의미하고;
R121 및 R122는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬 또는 아릴을 의미하고;
m은 0 내지 2의 정수를 의미한다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 유용한 화합물은 미국 특허 제5,474,995호(참조로 포함) 및 제6,239,173호(참조로 포함)에 기재된 페닐 헤테로사이클을 포함한다. 그러한 페닐 헤테로사이클릭 화합물은 하기 나타나 있는 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00079
상기 식에서,
측쇄 b가 이중 결합이고, 측쇄 c 및 c가 단일 결합인 경우,
X17-Y1-Z7-은
(a) -CH2CH2CH2-,
(b) -C(O)CH2CH2-,
(c) -CH2CH2C(O)-,
(d) -CR129(R129')-O-C(O)-,
(e) -C(O)-O-CR129(R129')-,
(f) -CH2-NR127-CH2-,
(g) -CR129(R129')-NR127-C(O)-,
(h) -CR128=CR128'-S-,
(i) -S-CR128=CR128'-,
(j) -S-N=CH-,
(k) -CH=N-S-,
(l) -N=CR128-O-,
(m) -O-CR128-N-,
(n) -N=CR128-NH-,
(o) -N=CR128-S-, 및
(p) -S-CR128=N-,
(q) -C(O)-NR127-CR129(R129')-,
(r) -R127N-CH=CH-(단, R122은 -S(O)2CH3이 아님),
(s) -CH=CH-NR127-(단, R125는 -S(O)2CH3이 아님)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
측쇄 a 및 c가 이중 결합이고, 측쇄 b가 단일 결합인 경우,
X17-Y1-Z7-는
(a) =CH-O-CH=, 및
(b) =CH-NR127-CH=,
(c) =N-S-CH=,
(d) =CH-S-N=,
(e) =N-O-CH=,
(f) =CH-O-N=,
(g) =N-S-N=,
(h) =N-O-N=로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R125는
(a) S(O)2CH3,
(b) S(O)2NH2,
(c) S(O)2NHC(O)CF3,
(d) S(O)(NH)CH3,
(e) S(O)(NH)NH2,
(f) S(O)(NH)NHC(O)CF3,
(g) P(O)(CH3)OH, 및
(h) P(O)(CH3)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R126은
(a) C1-C6 알킬,
(b) C3, C4, C5, C6, 및 C7, 사이클로알킬,
(c) 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐 또는 나프틸(여기서 치환체는
(1) 수소,
(2) 할로,
(3) C1-C6 알콕시,
(4) C1-C6 알킬티오,
(5) CN,
(6) CF3,
(7) C1-C6 알킬,
(8) N3,
(9) -CO2H,
(10) -CO2-C1-C4 알킬,
(11) -C(R129)(R130)-OH,
(12) -C(R129)(R130)-O-C1-C4 알킬, 및
(13) -C1-C6 알킬-CO2-R129로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(d) 일-, 이- 또는 삼-치환된 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 5개의 원자의 모노사이클릭 방향족 고리이거나(상기 고리는 S, O, 또는 N인 하나의 헤테로 원자 및 임의로 1, 2, 또는 3개의 추가 N 원자를 가짐), 헤테로아릴은 6개의 원자의 모노사이클릭 고리임(상기 고리는 N인 하나의 헤테로 원자, 및 임의로 1, 2, 3, 또는 4개의 추가 N 원자를 가짐))(상기 치환체는
(1) 수소,
(2) 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한 할로,
(3) C1-C6 알킬,
(4) C1-C6 알콕시,
(5) C1-C6 알킬티오,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) N3,
(9) -C(R129)(R130)-OH, 및
(10) -C(R129)(R130)-O-C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(e) (d)의 벤조 융합된 유사체를 포함하는 벤조헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R127은
(a) 수소,
(b) CF3,
(c) CN,
(d) C1-C6 알킬,
(e) 하이드록실 C1-C6 알킬,
(f) -C(O)-C1-C6 알킬,
(g) 치환되거나 비치환된
(1) -C1-C5 알킬-Q5,
(2) -C1-C5 알킬-O-C1-C3 알킬-Q5,
(3) -C1-C3 알킬-S-C1-C3 알킬-Q5,
(4) -C1-C5 알킬-O-Q5, 또는
(5) -C1-C5 알킬-S-Q5
(여기서, 치환체는 알킬 상에 존재하고, 치환체는 C1-C3 알킬임);
(h) -Q5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R128 및 R128'는 각각 독립적으로
(a) 수소,
(b) CF3,
(c) CN,
(d) C1-C6 알킬,
(e) -Q5,
(f) -O-Q5;
(g) -S-Q5, 및
(h) 치환되거나 비치환된
(1) -C1-C5 알킬-Q5,
(2) -O-C1-C5 알킬-Q5,
(3) -S-C1-C5 알킬-Q5,
(4) -C1-C3 알킬-O-C1-C3 알킬-Q5,
(5) -C1-C3 알킬-S-C1-C3 알킬-Q5,
(6) -C1-C5 알킬-O-Q5,
(7) -C1-C5 알킬-S-Q5
(여기서, 치환체는 알킬 상에 존재하고, 치환체는 C1-C3 알킬임)
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R29, R29, R30, R3 및 R132는 각각 독립적으로
(a) 수소,
(b) C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R129와 R130 또는 R131과 R132는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7개의 원자의 포화된 모노사이클릭 탄소 고리를 형성하고;
Q5는 CO2H, CO2-C1-C4 알킬, 테트라졸릴-5-일, C(R131)(R132)(OH), 또는 C(R131)(R132)(O-C1-C4 알킬)이고;
단, X-Y-Z가 -S-CR128=CR128'인 경우, R128과 R128'는 CF3이 아니다.
미국 특허 제6,239,173호에 개시된 예시적인 페닐 헤테로사이클은 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(2H)-푸란온이다.
미국 특허 제6,303,628호(참조로 포함)에 기재된 것들과 같은 바이사이클릭카보닐 인돌 화합물은 본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 유용하다. 그러한 바이사이클릭카보닐 인돌 화합은 하기 나타나 있는 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00080
상기 식에서,
A9는 C1-C6 알킬렌 또는 -NR133-이고;
Z8은 C(=L3)R134, 또는 SO2R135이고;
Z9는 CH 또는 N이고;
Z10 및 Y2는 독립적으로 -CH2-, O, S 및 -N-R133으로부터 선택되고;
m은 1, 2 또는 3이고;
q 및 r은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
X18은 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알킬, 하이드록실, C1-C4 알콕시, 할로-치환된 C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4 알킬)아미노 및 시아노로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
L3은 산소 또는 황이고;
R133은 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
R134는 하이드록실, C1-C6 알킬, 할로-치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로-치환된 C1-C6 알콕시, C3-C7 사이클로알콕시, C1-C4 알킬(C3-C7 사이클로알콕시), -NR136R137, C1-C4 알킬페닐-O- 또는 페닐-O-이고, 상기 페닐은 할로겐, C1-C4 알킬, 하이드록실, C1-C4 알콕시 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 비치환되고;
R135는 C1-C6 알킬 또는 할로-치환된 C1-C6 알킬이고;
R136 및 R137은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 할로-치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 작용할 수 있는 물질은 미국 특허 제6,310,079호(참조로 포함)에 기재된 벤즈이미다졸 화합물을 포함한다. 그러한 벤즈이미다졸 화합물은 하기 나타나 있는 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00081
상기 식에서,
A10은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 갖고, 임의로 상기 헤테로 원자 이외에 1 내지 3개의 N 원자(들)를 함유하는 5-원 모노사이클릭 방향족 고리, 또는
하나의 N 원자를 갖고, 임의로 상기 N 원자 이외에 1 내지 4개의 N 원자(들)를 함유하는 6-원 모노사이클릭 방향족 고리로부터 선택된 헤테로아릴이고; 상기 헤테로아릴은 헤테로아릴 고리 상의 하나의 탄소 원자를 통해 벤즈이미다졸 상의 질소 원자에 연결되고;
X20은 독립적으로 할로, C1-C4 알킬, 하이드록실, C1-C4 알콕시, 할로-치환된 C1-C4 알킬, 하이드록실-치환된 C1-C4 알킬, (C1-C4알콕시)C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알콕시, 아미노, N-(C1-C4알킬)아미노, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노, [N-(C1-C4 알킬)아미노]C1-C4 알킬, [N,N-디(C1-C4 알킬)아미노]C1-C4 알킬, N-(C1-C4 알카노일)아미노, N-(C1-C4 알킬)(C1-C4 알카노일)아미노, N-[(C1-C4 알킬)설포닐]아미노, N-[(할로-치환된 C1-C4 알킬)설포닐]아미노, C1-C4 알카노일, 카복시, (C1-C4 알콕시)카보닐, 카바모일, [N-(C1-C4 알킬)아미노]카보닐, [N,N-디(C1-C4알킬)아미노]카보닐, 시아노, 니트로, 머캅토, (C1-C4 알킬)티오, (C1-C4알킬)설피닐, (C1-C4 알킬)설포닐, 아미노설포닐, [N-(C1-C4알킬)아미노]설포닐 및 [N,N-디(C1-C4 알킬)아미노]설포닐로부터 선택되고;
X21은 독립적으로 할로, C1-C4 알킬, 하이드록실, C1-C4 알콕시, 할로-치환된 C1-C4 알킬, 하이드록실-치환된 C1-C4 알킬, (C1-C4알콕시)C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알콕시, 아미노, N-(C1-C4알킬)아미노, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노, [N-(C1-C4 알킬)아미노]C1-C4 알킬, [N,N-디(C1-C4 알킬)아미노]C1-C4 알킬, N-(C1-C4 알카노일)아미노, N-(C1-C4 알킬)-N-(C1-C4 알카노일)아미노, N-[(C1-C4 알킬)설포닐]아미노, N-[(할로-치환된 C1-C4 알킬)설포닐]아미노, C1-C4 알카노일, 카복시, (C1-C4 알콕시)하이드록실, 카바모일, [N-(C1-C4 알킬) 아미노]카보닐, [N,N-디(C1-C4알킬)아미노]카보닐, N-카보모일아미노, 시아노, 니트로, 머캅토, (C1-C4알킬)티오, (C1-C4 알킬)설피닐, (C1-C4 알킬)설포닐, 아미노설포닐, [N-(C1-C4알킬)아미노]설포닐 및 [N,N-디(C1-C4 알킬)아미노]설포닐로부터 선택되고;
R138은
수소;
1 내지 3개의 치환체(들)로 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬(상기 치환체는 독립적으로 할로, 하이드록실, C1-C4 알콕시, 아미노, N-(C1-C4 알킬)아미노 및 N,N-디(C1-C4알킬)아미노로부터 선택됨);
1 내지 3개의 치환체(들)로 치환되거나 비치환된 C3-C8 사이클로알킬(상기 치환체는 독립적으로 할로, C1-C4 알킬, 하이드록실, C1-C4 알콕시, 아미노, N-(C1-C4 알킬)아미노 및 N,N-디(C1-C4알킬)아미노로부터 선택됨);
1 내지 3개의 치환체(들)로 치환되거나 비치환된 C4-C8 사이클로알케닐(상기 치환체는 독립적으로 할로, C1-C4 알킬, 하이드록실, C1-C4 알콕시, 아미노, N-(C1-C4 알킬)아미노 및 N,N-디(C1-C4알킬)아미노로부터 선택됨);
1 내지 3개의 치환체(들)로 치환되거나 비치환된 페닐(상기 치환체는 독립적으로 할로, C1-C4 알킬, 하이드록실, C1-C4 알콕시, 할로-치환된 C1-C4 알킬, 하이드록실-치환된 C1-C4 알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬, 할로-치환된 C1-C4 알콕시, 아미노, N-(C1-C4알킬)아미노, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노, [N-(C1-C4 알킬)아미노]C1-C4 알킬, [N,N-디(C1-C4 알킬)아미노]C1-C4 알킬, N-(C1-C4 알카노일)아미노, N-[C1-C4 알킬)(C1-C4 알카노일)]아미노, N-[(C1-C4 알킬)설포닐]아미노, N-[(할로-치환된 C1-C4알킬)설포닐]아미노, C1-C4 알카노일, 카복시, (C1-C4 알콕시)카보닐, 카보모일, [N-(C1-C4 알킬)아미노]카보닐, [N,N-디(C1-C4알킬)아미노]카보닐, 시아노, 니트로, 머캅토, (C1-C4 알킬)티오, (C1-C4알킬)설피닐, (C1-C4 알킬)설포닐, 아미노설포닐, [N-(C1-C4알킬)아미노]설포닐 및 [N,N-디(C1-C4 알킬)아미노]설포닐로부터 선택됨); 및
O, S 및 N으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖고, 임의로 상기 헤테로 원자 이외에 1 내지 3개의 N 원자(들)를 함유하는 5-원 모노사이클릭 방향족 고리; 또는 하나의 N 원자를 갖고, 임의로 상기 N 원자 이외에 1 내지 4개의 N 원자(들)를 함유하는 6-원 모노사이클릭 방향족 고리로부터 선택된 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 X20으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체(들)로 치환되거나 비치환됨)로부터 선택되고;
R139 및 R140은 독립적으로 수소; 할로; C1-C4 알킬; 및 1 내지 3개의 치환체(들)로 치환되거나 비치환된 페닐로부터 선택되거나(상기 치환체는 독립적으로 할로, C1-C4 알킬, 하이드록실, C1-C4 알콕시, 아미노, N-(C1-C4 알킬)아미노 및 N,N-디(C1-C4 알킬)아미노로부터 선택됨);
R138과 R139는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C3-C7 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 사용될 수 있는 화합물은 미국 특허 제6,300,363호(참조로 포함)에 기재된 인돌 화합물을 포함한다. 그러한 인돌 화합물은 하기 나타나 있는 화학식 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00082
상기 식에서,
L4는 산소 또는 황이고;
Y3는 직접 결합 또는 C1-C4 알킬리덴이고;
Q6은
(a) C1-C6 알킬 또는 할로치환된 C1-C6 알킬(상기 알킬은 하이드록실, C1-C4 알콕시, 아미노 및 모노- 또는 디-(C1-C4 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 비치환됨),
(b) 하이드록실, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 비치환된 C3-C7 사이클로알킬,
(c) 페닐 또는 나프틸(상기 페닐 또는 나프틸은 하기 (c-1)으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환되거나 비치환됨)
(c-1) 할로, C1-C4 알킬, 할로치환된 C1-C4 알킬, 하이드록실, C1-C4 알콕시, 할로치환된 C1-C4 알콕시, S(O)mR143, SO2NH2, SO2N(C1-C4 알킬)2, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4 알킬)아미노, NHSO2R143, NHC(O)R143, CN, CO2H, CO2(C1-C4 알킬), C1-C4 알킬-OH, C1-C4 알킬-OR143, CONH2, CONH(C1-C4 알킬), CON(C1-C4 알킬)2 및 -O-Y-페닐(상기 페닐은 할로, C1-C4 알킬, CF3, 하이드록실, OR143, S(O)mR143, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4 알킬)아미노 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환됨);
(d) 5개의 원자의 모노사이클릭 방향족 기(상기 방향족 기는 O, S 및 N으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖고, 임의로 상기 헤테로원자 이외에 1 내지 3개의 N 원자를 함유하고, 상기 방향족 기는 하기 (d-1)로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 비치환됨);
(d-1) 할로, C1-C4 알킬, 할로치환된 C1-C4 알킬, 하이드록실, C1-C4 알콕시, 할로치환된 C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬-OH, S(O)mR143, SO2 NH2, SO2N(C1-C4 알킬)2, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4 알킬)아미노, NHSO2R143, NHC(O)R143, CN, CO2H, CO2(C1-C4 알킬), C1-C4 알킬-OR143, CONH2, CONH(C1-C4 알킬), CON(C1-C4 알킬)2, 페닐, 및 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐(여기서, 치환체는 독립적으로 할로, CF3, C1-C4 알킬, 하이드록실, C1-C4 알콕시, OCF3, SR143, SO2CH3, SO2NH2, 아미노, C1-4 알킬아미노 및 NHSO2R143으로부터 선택됨);
(e) 6개의 원자의 모노사이클릭 방향족 기(상기 방향족 기는 N인 하나의 헤테로 원자를 갖고, 임의로 상기 헤테로원자 이외에 3개 이하의 원자를 함유하고, 상기 방향족 기는 상기 기(d-1)로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환됨)이고;
R141은 수소 또는 하이드록실, OR143, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노, CO2H, CO2(C1-C4 알킬), CONH2, CONH(C1-C4 알킬) 및 CON(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬이고;
R142는
(a) 수소,
(b) C1-C4 알킬,
(c) C(O)R145(여기서, R145는 하기 (c-1), (c-2), (c-3), (c-4), (c-5), (c-6)으로부터 선택됨);
(c-1) C1-C22 알킬 또는 C2-C22 알케닐(상기 알킬 또는 알케닐은 하기 (c-1-1)으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환되거나 비치환됨);
(c-1-1) 할로, 하이드록실, OR143, S(O)mR143, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노, NHSO2R143, CO2H, CO2(C1-C4 알킬), CONH2, CONH(C1-C4 알킬), CON(C1-C4 알킬)2, OC(O)R143, 티에닐, 나프틸 및 하기 화학식의 기;
Figure pct00083
(c-2) C1-C22 알킬 또는 C2-C22 알케닐(상기 알킬 또는 알케닐은 5 내지 45개의 할로겐 원자로 치환되거나 비치환됨),
(c-3) -Y5-C3-C7 사이클로알킬 또는 -Y5-C3-C7 사이클로알케닐(상기 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐은 하기 (c-3-1)로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 비치환됨);
(c-3-1) C1-C4 알킬, 하이드록실, OR143 S(O)mR143, 아미노, 모노 또는 디-(C1-C4알킬)아미노, CONH2, CONH(C1-C4 알킬) 및 CON(C1-C4 알킬)2,
(c-4) 페닐 또는 나프틸(상기 페닐 또는 나프틸은 하기 (c-4-1)로부터 독립적으로 선택된 7개 이하(바람직하게는 7개 이하)의 치환체로 치환되거나 비치환됨);
(c-4-1) 할로, C1-C8 알킬, C1-C4 알킬-OH, 하이드록실, C1-C8 알콕시, 할로치환된 C1-C8 알킬, 할로치환된 C1-C8 알콕시, CN, 니트로, S(O)mR143, SO2 NH2, SO2 NH(C1-C4 알킬), SO2N(C1-C4 알킬)2, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4 알킬)아미노, CONH2, CONH(C1-C4 알킬), CON(C1-C4알킬)2, OC(O)R143, 및 할로, C1-C4 알킬, 하이드록실, OCH3, CF3, OCF3, CN, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4 알킬)아미노, CO2H, CO2(C1-C4 알킬) 및 CONH2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐,
(c-5) 상기 (d) 및 (e)에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 방향족 기(상기 방향족 기는 하기 (c-5-1)으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 비치환됨);
(c-5-1) 할로, C1-C8 알킬, C1-C4 알킬-OH, 하이드록실, C1-C8 알콕시, CF3, OCF3, CN, 니트로, S(O)mR43, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4 알킬)아미노, CONH2, CONH(C1-C4알킬), CON(C1-C4 알킬)2, CO2H 및 CO2(C1-C4 알킬), 및 -Y-페닐(상기 페닐은 할로겐, C1-C4 알킬, 하이드록실, C1-C4 알콕시, CF3, OCF3, CN, 니트로, S(O)mR143, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4 알킬)아미노, CO2H, CO2(C1-C4 알킬), CONH2, CONH(C1-C4 알킬) 및 CON(C1-C4 알킬)2로 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 비치환됨),
(c-6) 하기 화학식의 기이고;
Figure pct00084
X22는 할로, C1-C4 알킬, 하이드록실, C1-C4 알콕시, 할로치환된 C1-C4알콕시, S(O)mR143, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4 알킬)아미노, NHSO2R143, 니트로, 할로치환된 C1-C4 알킬, CN, CO2H, CO2 (C1-C4 알킬), C1-C4 알킬-OH, C1-C4 알킬OR143, CONH2, CONH(C1-C4 알킬) 또는 CON(C1-C4 알킬)2이고;
R143은 C1-C4 알킬 또는 할로치환된 C1-C4 알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고; p는 1, 2, 3, 4 또는 5이고; q는 2 또는 3이고;
Z11은 산소, 황 또는 NR144이고;
R144는 수소, C1-C6 알킬, 할로치환된 C1-C4 알킬 또는 -Y5-페닐이고(상기 페닐은 할로, C1-C4 알킬, 하이드록실, C1-C4 알콕시, S(O)mR143, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4 알킬)아미노, CF3, OCF3, CN 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 치환되거나 비치환됨);
단, X22가 수소인 경우에 화학식 -Y5-Q의 기가 메틸 또는 에틸이 아님을 단서로 하고;
L4은 산소이고;
R141은 수소이고;
R142는 아세틸이다.
미국 특허 제6,077,869호(참조로 포함)에 기재된 아릴 페닐하이드라자이드는 본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 작용할 수 있다. 그러한 아릴 페닐하이드라자이드는 하기 나타나 있는 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00085
상기 식에서,
X23 및 Y6은 수소, 할로겐, 알킬, 니트로, 아미노, 하이드록시, 메톡시 및 메틸설포닐로부터 선택된다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 작용할 수 있는 물질은 미국 특허 제6,140,515호(참조로 포함)에 기재된 2-아릴옥시, 4-아릴 푸란-2-온을 포함한다. 그러한 2-아릴옥시, 4-아릴 푸란-2-온은 하기 나타나 있는 화학식 또는 이의 약제학적 염을 갖는다:
Figure pct00086
상기 식에서,
R146은 SCH3, -S(O)2CH3 및 -S(O)2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R147은 OR150, 일- 또는 이-치환된 페닐 또는 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고(여기서, 치환체는 메틸, 클로로 및 F로 이루어진 군으로부터 선택됨);
R150은 비치환되거나 일- 또는 이-치환된 페닐 또는 피리딜이고(여기서, 치환체는 메틸, 클로로 및 F로 이루어진 군으로부터 선택됨);
R148은 H; F, Cl 또는 Br의 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬이고;
R149는 H; F, Cl 또는 Br의 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬이고, 단, R148과 R149는 동일하지 않음을 단서로 한다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 작용할 수 있는 물질은 미국 특허 제5,994,379호(참조로 포함)에 기재된 비스아릴 화합물을 포함한다. 그러한 비스아릴 화합물은 하기 나타나 있는 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 호변 이성질체를 갖는다:
Figure pct00087
상기 식에서,
Z13은 C 또는 N이고;
Z13이 N인 경우, R151은 H를 나타내거나 부재거나, 하기 기재되는 바와 같은 R152와 함께 취해지고;
Z13이 C인 경우, R151은 H를 나타내고, R152는 하기 특징 (a), (b), 및 (c)를 갖는 모이어티이거나:
((a) 이는 에너지적으로 안정한 트랜소이드 배치를 채택할 수 있는 0 내지 2개의 이중 결합을 함유하는 3 내지 4개의 원자의 선형 사슬이고, 이중 결합이 존재하는 경우, 결합은 트랜스 배치에 있음,
(b) 이는, 친유성 또는 비친유성인 고리 A에 바로 결합된 원자를 제외하고, 친유성임,
(c) 약 15 도 이내로 고리 A와 평행한 에너지적으로 안정한 배치가 존재함);
R151 및 R152는 조합하여 취해지거나, 고리 A에 융합된 5- 또는 6-원 방향족 또는 비방향족 고리 D를 나타내고, 상기 고리 D는 O, S 및 N으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고;
상기 고리 D는 친유성 또는 비친유성인 고리 A에 직접 결합된 원자를 제외하고 친유성이고, 상기 고리 D는 고리 A와 약 15도 이내로 평평한 이용 가능한 에너지적으로 안정한 배치를 갖고;
상기 고리 D는 추가로 C1-C2 알킬, -OC1-C2 알킬, -NHC, -C2 알킬, -N(C1-C2 알킬)2, -C(O)C1-C2 알킬, -S-C1-C2 알킬 및 -C(S)C1-C2 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 Ra 기로 치환되고;
Y7은 N, CH 또는 C-OC1-C3 알킬을 나타내고, Z13이 N인 경우, Y7은 또한 카보닐 기를 나타낼 수 있고;
R153은 H, Br, Cl 또는 F를 나타내고;
R154는 H 또는 CH3을 나타낸다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 유용한 화합물은 미국 특허 제6,028,202호(참조로 포함)에 기재된 1,5-디아릴피라졸을 포함한다. 그러한 1,5-디아릴피라졸은 하기 나타나 있는 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00088
상기 식에서,
R155, R156, R157, 및 R158은 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 페닐, 할로, 하이드록실, C1-C5알킬설포닐, C1-C5 알킬티오, 트리할로C1-C5 알킬, 아미노, 니트로 및 2-퀴놀리닐메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R159는 수소, C1-C5 알킬, 트리할로C1-C5 알킬, 페닐, 치환된 페닐(여기서, 페닐 치환체는 할로겐임), C1-C5 알콕시, 트리할로C1-C5 알킬 또는 니트로이거나, R159는 5 내지 7개의 고리 구성원의 헤테로아릴이고(여기서, 고리 구성원 중 적어도 하나는 질소, 황 또는 산소임);
R160은 수소, C1-C5 알킬, 페닐 C1-C5 알킬, 치환된 페닐 C1-C5알킬(여기서, 페닐 치환체는 할로겐임), C1-C5 알콕시, 트리할로C1-C5알킬 또는 니트로이거나, R160은 C1-C5 알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 치환된 페녹시카보닐(여기서, 페닐 치환체는 할로겐임), C1-C5 알콕시, 트리할로C1-C5 알킬 또는 니트로이고;
R161은 C1-C10 알킬, 치환된 C1-C10 알킬(여기서, 치환체는 할로겐임), 트리할로C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 카복시, C1-C5 알콕시카보닐, 아미노, C1-C5 알킬아미노, 디C1-C5 알킬아미노, 디C1-C5 알킬아미노C1-C5알킬아미노, C1-C5 알킬아미노C1-C5 알킬아미노 또는 4 내지 8개의 고리 원자(여기서, 고리 원자 중 하나 이상은 질소, 산소 또는 황임)를 함유하는 헤테로사이클(여기서, 상기 헤테로사이클은 C1-C5 알킬로 치환되거나 비치환될 수 있음)이거나; R161은 페닐, 치환된 페닐(여기서, 페닐 치환체는 C1-C5 알킬, 할로겐, C1-C5 알콕시, 트리할로C1-C5 알킬 또는 니트로 중 하나 이상임)이거나, R161은 5 내지 7개의 고리 원자(여기서, 하나 이상의 원자는 질소, 산 또는 황임)를 갖는 헤테로아릴, 융합된 헤테로아릴(여기서, 하나 이상의 5 내지 7 원 방향족 고리는 헤테로 아릴에 융합됨)이거나;
R161은 NR163R164(여기서, R163 및 R164는 독립적으로 수소 및 C1-5 알킬로부터 선택됨)이거나, R163과 R164는 도시된 질소와 함께 취해져 5 내지 7개의 고리 구성원(여기서, 고리 구성원 중 하나 이상의 질소, 황 또는 산소임)의 헤테로아릴 고리(여기서, 상기 헤테로아릴은 C1-C5 알킬로 치환되거나 비치환될 수 있음)를 형성할 수 있고;
R162는 수소, C1-C5알킬, 니트로, 아미노, 및 할로겐이다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 작용할 수 있는 물질은 미국 특허 제6,040,320호(참조로 포함)에 기재된 2-치환된 이미다졸을 포함한다. 그러한 2-치환된 이미다졸은 하기 나타나 있는 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00089
상기 식에서,
R154는 페닐, 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 5 내지 6개의 고리 원자를 함유함), 또는
치환된 페닐(여기서, 치환체는 독립적으로 C1-5 알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 니트릴로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원으로부터 선택됨)이고;
R165는 페닐, 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 5 내지 6개의 고리 원자를 함유함),
치환된 헤테로아릴(여기서, 치환체는 독립적으로 C1-C5 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원으로부터 선택됨), 또는
치환된 페닐(여기서, 치환체는 독립적으로 C1-C5 알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 니트릴로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원으로부터 선택됨)이고;
R166은 수소, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸), C1-C5 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴C1-C5 알킬옥시카보닐, 아릴C1-C5 알킬, 프탈이미도C1-C5알킬, 아미노C1-C5 알킬, 디아미노C1-C5 알킬, 석신이미도C1-C5 알킬, C1-C5알킬카보닐, 아릴카보닐, C1-C5 알킬카보닐C1-C5 알킬, 아릴옥시카보닐C1-C5 알킬, 헤테로아릴C1-C5 알킬(여기서, 헤테로아릴은 5 내지 6개의 고리 원자를 함유함), 또는 치환된 아릴C1-C5 알킬(여기서, 아릴 치환체는 독립적으로 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로겐, 아미노, C1-C5 알킬아미노, 및 디C1-C5알킬아미노로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원으로부터 선택됨)이고;
R167은 (A11)n-(CH165)q-X24이고; 여기서,
A11은 황 또는 카보닐이고;
n은 0 또는 1이고;
q는 0 내지 9이고;
X24는 수소, 하이드록실, 할로겐, 비닐, 에티닐, C1-C5 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C5 알콕시, 페녹시, 페닐, 아릴C1-C5 알킬, 아미노, C1-C5 알킬아미노, 니트릴, 프탈이미도, 아미도, 페닐카보닐, C1-C5 알킬아미노카보닐, 페닐아미노카보닐, 아릴C1-C5알킬아미노카보닐, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설포닐, 페닐설포닐,
치환된 설폰아미도(여기서, 설포닐 치환체는 C1-C5 알킬, 페닐, 아라C1-C5 알킬, 티에닐, 푸라닐, 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택됨);
치환된 비닐(여기서, 치환체는 독립적으로 불소, 브롬, 염소 및 요오드로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원으로부터 선택됨),
치환된 에티닐(여기서, 치환체는 독립적으로 불소, 브롬, 염소 및 요오드로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원으로부터 선택됨),
치환된 C1-C5 알킬(여기서, 치환체는 하나 이상의 C1-C5 알콕시, 트리할로알킬, 프탈이미도 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택됨),
치환된 페닐(여기서, 페닐 치환체는 독립적으로 C1-C5 알킬, 할로겐 및 C1-C5 알콕시로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원으로부터 선택됨),
치환된 페녹시(여기서, 페닐 치환체는 독립적으로 C1-C5 알킬, 할로겐 및 C1-C5 알콕시로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원으로부터 선택됨),
치환된 C1-C5 알콕시(여기서, 알킬 치환체는 프탈이미도 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택됨),
치환된 아릴C1-C5 알킬(여기서, 알킬 치환체는 하이드록실임),
치환된 아릴C1-C5 알킬(여기서, 페닐 치환체는 독립적으로 C1-C5 알킬, 할로겐 및 C1-C5 알콕시로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원으로부터 선택됨),
치환된 아미도(여기서, 카보닐 치환체는 C1-C5 알킬, 페닐, 아릴C1-C5 알킬, 티에닐, 푸라닐, 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택됨),
치환된 페닐카보닐(여기서, 페닐 치환체는 독립적으로 C1-C5 알킬, 할로겐 및 C1-C5 알콕시로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원으로부터 선택됨),
치환된 C1-C5 알킬티오(여기서, 알킬 치환체는 하이드록실 및 프탈이미도로 이루어진 군으로부터 선택됨),
치환된 C1-C5 알킬설포닐(여기서, 알킬 치환체는 하이드록실 및 프탈이미도로 이루어진 군으로부터 선택됨),
치환된 페닐설포닐(여기서, 페닐 치환체는 독립적으로 브롬, 불소, 염소, C1-C5 알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
단, A11이 황이고 X24가 수소 이외에 C1-C5 알킬아미노카보닐, 페닐아미노카보닐, 아릴C1-C5 알킬아미노카보닐, C1-C5 알킬설포닐 또는 페닐설포닐인 경우, q는 1 또는 그 초과여야 하고;
A11이 황이고 q가 1인 경우, X24는 C1-C2 알킬일 수 없고;
A11이 카보닐이고 q가 0인 경우, X24는 비닐, 에티닐, C1-C5알킬아미노카보닐, 페닐아미노카보닐, 아릴C1-C5 알킬아미노카보닐, C1-C5 알킬설포닐 또는 페닐설포닐일 수 없고;
A11이 카보닐이고 q가 0이고 X24가 H인 경우, R166는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸이 아니고;
n이 0이고 q가 0인 경우, X24는 수소일 수 없음을 단서로 한다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 작용할 수 있는 물질은 미국 특허 제6,083,969호(참조로 포함)에 기재된 1,3- 및 2,3-디아릴사이클로알카노 및 사이클로알케노 피라졸을 포함한다. 그러한 1,3- 및 2,3-디아릴피라졸 화합물은 하기 두 개의 화학식에 나타나 있는 일반식, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 전구약물 형태를 갖는다:
Figure pct00090
상기 식에서,
R168 및 R169는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 니트로, 아미노, 하이드록실, 트리플루오로, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬 및 -SO2(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
융합된 모이어티 M은 하기 화학식을 갖는 치환되거나 비치환된 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 기로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다:
Figure pct00091
상기 식에서,
R170은 수소, 할로겐, 하이드록실 및 카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R170 및 R171은 함께 취해져 -OCOCH2-, -ONH(CH3)COCH2-, -OCOCH= 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티를 형성하고;
R171 및 R172는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 카보닐, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, =NOH, -NR174R175, -OCH3, -OCH2CH3, -OSO2NHCO2CH3, =CHCO2CH2CH3, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2 CH3, -CH2CON(CH3)2, -CH2CO2NHCH3, -CHCHCO2CH2CH3, -OCON(CH3)OH, -C(COCH3)2, 디(C1-C6)알킬 및 디(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R173은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카보닐, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 치환되거나 비치환된 카복시페닐(여기서, 카복시페닐 기에 대한 치환체는 할로겐, 하이드록실, 아미노, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R172 및 R173은 함께 취해져 -O- 및
Figure pct00092
로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티를 형성하고;
R174는 수소, OH, -OCOCH3, -COCH3 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R175는 수소, OH, -OCOCH3, -COCH3, (C1-C6)알킬, -CONH2 및 -SO2CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, M이 사이클로헥실 기인 경우, R170 내지 R173은 모두 수소일 수 없음을 단서로 한다.
미국 특허 제6,306,890호(참조로 포함)에 기재된 인돌알칸올로부터 유도된 에스테르 및 인돌알킬아미드로부터 유도된 신규한 아미드는 본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 작용할 수 있다. 그러한 화합물은 하기 나타나 있는 일반식을 갖는다:
Figure pct00093
상기 식에서,
R176은 C1-C6 알킬, C1-C6 분지형 알킬, C4-C8 사이클로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 분지형 C1-C6 하이드록시알킬, 하이드록실 치환된 C4-C8 아릴, 1차, 2차 또는 3차 C1-C6 알킬아미노, 1차, 2차 또는 3차 분지형 C1-C6 알킬아미노, 1차, 2차 또는 3차 C4-C8 아릴아미노, C1-C6 알킬카복실산, 분지형 C1-C6 알킬카복실산, C1-C6알킬에스테르, 분지형 C1-C6 알킬에스테르, C4-C8 아릴, C4-C8 아릴카복실산, C4-C8 아릴에스테르, C4-C8 아릴 치환된 C1-C6 알킬, 고리에 O, N 또는 S를 갖는 C4-C8 헤테로사이클릭 알킬 또는 아릴, 고리에 O, N 또는 S를 갖는 알킬-치환된 또는 아릴-치환된 C4-C8헤테로사이클릭 알킬 또는 아릴, 또는 이의 할로-치환된 버전(여기서, 할로는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 아이오도임)이고;
R177은 C1-C6 알킬, C1-C6 분지형 알킬, C4-C8 사이클로알킬, C4-C8 아릴, C4-C8아릴-치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 분지형 알콕시, C4-C8아릴옥시, 또는 이의 할로-치환된 버전이거나, R177은 할로(여기서, 할로는 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 아이오도임)이고;
R178은 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 분지형 알킬이고;
R179는 C1-C6 알킬, C4-C8 아로일, C4-C8 아릴, 고리에 O, N 또는 S를 갖는 C4-C8 헤테로사이클릭 알킬 또는 아릴, C4-C8 아릴-치환된 C1-C6 알킬, 고리에 O, N 또는 S를 갖는 알킬-치환된 또는 아릴-치환된 C4-C8 헤테로사이클릭 알킬 또는 아릴, 알킬-치환된 C4-C8 아로일, 또는 알킬-치환된 C4-C8 아릴, 또는 이의 할로-치환된 버전(여기서, 할로는 클로로, 브로모, 또는 아이오도임)이고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
X25는 O, NH, 또는 N-R180이다(여기서, R180은 C1-C6 또는 C1-C6 분지형 알킬임).
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 작용할 수 있는 물질은 미국 특허 제6,307,047호(참조로 포함)에 기재된 피리다지논 화합물을 포함한다. 그러한 피리다지논 화합물은 하기 나타나 있는 화학식 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 이의 전구약물을 갖는다:
Figure pct00094
상기 식에서,
X26은 O, S, -NR185, -NORa, 및 -NNRbRc로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R185는 알케닐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릭, 및 헤테로사이클릭 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra, Rb, 및 Rc는 독립적으로 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 및 사이클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R181은 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시이미노알콕시, 알킬, 알킬카보닐알킬, 알킬설포닐알킬, 알키닐, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴할로알킬, 아릴하이드록시알킬, 아릴옥시, 아릴옥시할로알킬, 아릴옥시하이드록시알킬, 아릴카보닐알킬, 카복시알킬, 시아노알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬리덴알킬, 할로알케닐, 할로알콕시하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알키닐, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알콕시, 헤테로사이클릭 알킬, 헤테로사이클릭 옥시, 하이드록시알킬, 하이드록시이미노알콕시, -(CH2)nC(O)R186, -(CH2)nCH(OH)R186, -(CH2)nC(NORd)R186, -(CH2)nCH(NORd)R186, -(CH2)nCH(NRdRe)R186, -R187R188, -(CH2)nC≡CR188, -(CH2)n[CH(CX26' 3)]m(CH2)pR188, -(CH2)n(CX26' 2)m(CH2)pR188, 및 -(CH2)n(CHX26')m(CH2)mR188로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R186은 수소, 알케닐, 알킬, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 할로알케닐, 할로알킬, 할로알키닐, 헤테로사이클릭, 및 헤테로사이클릭 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R187은 알케닐렌, 알킬렌, 할로-치환된 알케닐렌, 및 할로-치환된 알킬렌로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R188은 수소, 알케닐, 알킬, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 헤테로사이클릭, 및 헤테로사이클릭 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릭, 및 헤테로사이클릭 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X26은 할로겐이고;
m은 0 내지 5의 정수이고;
n은 0 내지 10의 정수이고;
p는 0 내지 10의 정수이고;
R182, R183, 및 R184는 독립적으로 수소, 알케닐, 알콕시알킬, 알콕시이미노알콕시, 알콕시이미노알킬, 알킬, 알키닐, 알킬카보닐알콕시, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐아미노알킬, 아미노알콕시, 아미노알킬카보닐옥시알콕시 아미노카보닐알킬, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알킬, 아릴알키닐, 카복시알킬카보닐옥시알콕시, 시아노, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬리덴알킬, 할로알케닐옥시, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 헤테로사이클릭, 하이드록시알콕시, 하이드록시이미노알콕시, 하이드록시이미노알킬, 머캅토알콕시, 니트로, 포스포네이토알콕시, Y8, 및 Z14로 이루어진 군으로부터 선택되고; 단, R182, R183, 또는 R184 중 하나가 Z14여야 함을 단서로 하고, 추가로 R182, R183, 또는 R184 중 하나가 Z14임을 단서로 하고;
Z14는
Figure pct00095
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X27은 S(O)2, S(O)(NR191), S(O), Se(O)2, P(O)(OR192), 및 P(O)(NR193R194)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X28은 수소, 알케닐, 알킬, 알키닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R190은 알케닐, 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 알킬카보닐아미노, 알키닐, 아미노, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 디알킬아미노, -NHNH2, 및 -NCHN(R191)R192로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R191, R192, R193, 및 R194는 독립적으로 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R193 및 R194는 이들이 결합되는 질소와 함께 취해져 O, S, 및 NR188로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 6 원 고리를 형성할 수 있고;
Y8은 -OR195, -SR195, -C(R197)(R198)R195, -C(O)R195, -C(O)OR195, -N(R197)C(O)R195, -NC(R197)R195, 및 -N(R197)R195로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R195는 수소, 알케닐, 알콕시알킬, 알킬, 알킬티오알킬, 알키닐, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬, 하이드록시알킬, 및 NR199R200로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R97, R198, R199, 및 R200은 독립적으로 수소, 알케닐, 알콕시, 알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, 및 헤테로사이클릭 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
미국 특허 제6,004,948호(참조로 포함)에 기재된 벤조설폰아미드 유도체는 본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 유용하다. 그러한 벤조설폰아미드 유도체는 하기 나타나 있는 화학식 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00096
상기 식에서,
A12는 산소, 황 또는 NH를 의미하고;
R201은 할로겐, 알킬, CF3 또는 알콕시로 임의로 단일- 또는 다중치환된 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 의미하고;
D5는 하기 두 화학식 중 하나의 기를 의미하고;
Figure pct00097
R202 및 R203은 서로 독립적으로 수소, 임의로 다중불소화된 알킬 라디칼, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 또는 라디칼 (CH2)n-X29를 의미하거나;
R202 및 R203은 N-원자와 함께 옥소, 알킬, 알킬아릴 또는 아릴 기 또는 기 (CH2)n-X29로 치환되거나 비치환될 수 있는 3- 내지 7-원의 하나 이상의 헤테로원자 N, O, 또는 S로 포화된, 일부 또는 전부 불포화된 헤테로사이클을 의미하고, R202'는 수소, 임의로 다중불소화된 알킬 기, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기 또는 기 (CH2)n-X29를 의미하고;
여기서,
X29는 할로겐, NO2, -OR204, -COR204, -CO2R204, -OCO2R204, -CN, -CONR204OR205, -CONR204R205, -SR204, -S(O)R204, -S(O)2R204, -NR204R205, -NHC(O)R204, -NHS(O)2R204를 의미하고;
Z15는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CO-, -CO-CH2-, -NHCO-, -CONH-, -NHCH2-, -CH2-NH-, -N=CH-, -NHCH-, -CH2-CH2-NH-, -CH=CH-, >N-R203, >C=O, >S(O)m을 의미하고;
R204 및 R205는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬 또는 아릴을 의미하고;
n은 0 내지 6의 정수이고;
R206은 할로겐 또는 알콕시로 임의로 단일- 또는 다중치환될 수 있는 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬 기이거나, R206은 CF3을 의미하고;
m은 0 내지 2의 정수를 의미하고;
단, R206이 CF3을 의미하는 경우에 A12가 0을 나타내지 않음을 단서로 한다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 작용할 수 있는 물질은 미국 특허 제6,583,321호(참조로 포함)에 기재된 메탄설포닐-바이페닐 유도체를 포함한다. 그러한 메탄설포닐-바이페닐 유도체는 하기 나타나 있는 화학식을 갖는다:
Figure pct00098
상기 식에서,
R207 및 R208은 각각 수소;
할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-C4-알킬;
C3-C7-사이클로알킬;
1 내지 3개의 에테르 결합 및/또는 아릴 치환을 함유하는 C1-C5-알킬;
치환되거나 비치환된 페닐; 또는
질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 초과의 헤테로 원자를 함유하는 치환되거나 비치환된 5 또는 6개의 고리-사이클링된 헤테로아릴(여기서, 페닐 또는 헤테로아릴은 수소, 메틸, 에틸, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 1- 또는 다중-치환될 수 있음)이다.
미국 특허 제6,599,929호(참조로 포함)에 기재된 1H-인돌 유도체와 같은 Cox-2 선택적 억제제는 본 발명에 유용하다. 그러한 1H-인돌 유도체는 하기 나타나 있는 화학식을 갖는다:
Figure pct00099
상기 식에서,
X30는 -NHSO2R209(여기서, R209는 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타냄)이고;
Y9는 수소; 할로겐; 할로겐, NO2, NH2, OH, OMe, CO2H, 또는 CN으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3-알킬이고;
Q7는 C=O, C=S, 또는 CH2이다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 유용한 화합물은 미국 특허 제6,436,967호(참조로 포함) 및 제6,613,790호(참조로 포함)에 기재된 Cox-2 억제제의 전구약물을 포함한다. 그러한 Cox-2 억제제의 전구약물은 하기 나타나 있는 화학식 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00100
상기 식에서,
A13은 부분 불포화된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 사이클로알케닐 및 아릴로부터 선택된 고리 치환체이고, 여기서 A13은 알킬카보닐, 포밀, 할로, 알킬, 할로알킬, 옥소, 시아노, 니트로, 카복실, 알콕시, 아미노카보닐, 알콕시카보닐, 카복시알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬설포닐옥시, 알콕시알킬옥시알킬, 카복시알콕시알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클록시, 알킬티오, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬티오알킬, 아릴카보닐, 아르알킬카보닐, 아르알케닐, 알콕시알킬, 아릴티오알킬, 아릴옥시알킬, 아르알킬티오알킬, 아라알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노카보닐알킬, 알킬아미노카보닐, N-아릴아미노카보닐, N-알킬-N-아릴아미노카보닐, 알킬아미노카보닐알킬, 알킬아미노, -아릴아미노, N-아르알킬아미노, N-알킬-N-아르알킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-아르알킬아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 아릴티오, 아르알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, N-아릴아미노설포닐, 아릴설포닐, 및 N-알킬-N-아릴아미노설포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 비치환되거나 치환되고;
R210은 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 아릴로부터 선택되고, 여기서 R210은 알킬, 할로알킬, 시아노, 카복실, 알콕시카보닐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬설피닐, 할로, 알콕시, 및 알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 비치환되거나 치환되고;
R211은 하이드리도 및 알콕시카보닐알킬로부터 선택되고;
R212는 알킬, 카복시알킬, 아실, 알콕시카보닐, 헤테로아릴카보닐, 알콕시카보닐알킬카보닐, 알콕시카보닐카보닐, 아미노산 잔기, 및 알킬카보닐아미노알킬카보닐로부터 선택되고; 단, A13은 테트라졸륨 또는 피리디늄이 아님을 단서로 하고; 추가로 R212가 알킬 또는 카복시알킬인 경우에 A13은 인다논이 아님을 단서로 하고; 추가로 R210이 4-플루오로페닐인 경우, R211이 하이드리도인 경우, 및 R212가 메틸 또는 아실인 경우, A13이 티에닐이 아님을 단서로 하고;
R213는 하이드리도이다.
본 발명에 유용한 미국 특허 제6,436,967호(참조로 포함)에 개시된 Cox-2 억제제의 치환된 설폰아미드 전구약물의 특정 비-제한적 예는
N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]페닐]설포닐]프로판아미드;
N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]페닐]설포닐]부탄아미드;
N-[[4-[1,5-디메틸)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]페닐]설포닐]아세트아미드;
N-[[4-(2-(3-피리디닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐]설포닐]아세트아미드;
N-[[4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]설포닐]아세트아미드;
N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]설포닐]아세트아미드;
N-[[4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]설포닐]부탄아미드;
N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]설포닐]부탄아미드;
N-[[4-[2-(3-클로로-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]설포닐]아세트아미드;
N-[[4-[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일]페닐]설포닐]아세트아미드;
2-메틸-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]설포닐]프로판아미드;
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]설포닐]프로판아미드;
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]설포닐]벤즈아미드;
2,2-디메틸-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]설포닐]프로판아미드;
N-[[4-5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]설포닐]부탄아미드;
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]설포닐]펜탄아미드;
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]설포닐]헥산아미드;
3-메톡시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]설포닐]프로판아미드;
2-에톡시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]설포닐]아세트아미드;
N-[[4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]설포닐]아세트아미드;
N-[[4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H 피라졸-1-일]페닐]설포닐]프로판아미드;
N-[[4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]설포닐]부탄아미드;
N-[[4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]설포닐]아세트아미드;
N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1,5-디하이드로-7-메톡시-[2]벤조티오피라노[4,3-c]피라졸-1-일)페닐]설포닐]아세트아미드;
N-[[4-[6-플루오로-1,5-디하이드로-7-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-[2]벤조티오피라노[4,3-c]피라졸-1-일]페닐]설포닐]아세트아미드;
N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]페닐]설포닐]아세트아미드;
N-[[4-(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)페닐]설포닐]아세트아미드;
메틸[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]설포닐]아미노]옥소아세테이트;
2-메톡시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]설포닐]아세트아미드;
N-[[4-[5-(디플루오로메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]설포닐]프로판아미드;
N-[[4-[5-(디플루오로메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]설포닐]부탄아미드;
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]설포닐]포름아미드;
1,1-디메틸에틸-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]설포닐]카바메이트;
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]설포닐]글리신;
2-아미노-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]설포닐]아세트아미드;
2-(아세틸아미노)-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]설포닐]아세트아미드;
메틸 4-[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]설포닐]아미노]-4-옥소부타노에이트;
메틸 N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]설포닐]카바메이트;
N-아세틸-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]설포닐]글리신, 에틸 에스테르;
N-[[4-(5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐]설포닐]아세트아미드;
메틸 3-[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]설포닐]아미노]-3-옥소프로파노에이트;
4-[5-(3-브로모-5-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일]-N-메틸벤젠설폰아미드;
N-(11,1-디메틸에틸)-4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠설폰아미드;
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-메틸벤젠설폰아미드;
N-메틸-4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠설폰아미드;
N-[[4-[5-(하이드록시메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]설포닐]아세트아미드:
N-[[4-[5-(아세톡시메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]설포닐]아세트아미드;
N-[[4-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로펜텐-1-일)페닐]설포닐]아세트아미드;
4-[2-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]-N-메틸벤젠설폰아미드;
N-[[4-(3,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일]페닐]설포닐]프로판아미드;
N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-트리플루오로메틸이미다졸-1-일]페닐]설포닐]프로판아미드;
4-[2-(4-플루오로페닐)사이클로펜텐-1-일]-N-메틸벤젠설폰아미드; 및
N-[[4-(3-페닐-2,3-디하이드로-2-옥소푸란-4-일)페닐]설포닐]프로판아미드를 포함한다.
미국 특허 제6,613,790호(참조로 포함)에 개시된 이러한 전구약물들은 상기 화학식에 나타나 있는 일반식을 갖고; 화학식에서
A13은 각각의 경우에 알킬카보닐, 포밀, 할로, 알킬, 할로알킬, 옥소, 시아노, 인트로, 카복실, 알콕시, 아미노카보닐, 알콕시카보닐, 카복시알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬설포닐옥시, 알콕시알킬옥시알킬, 카복시알콕시알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노카보닐알킬, 알킬아미노카보닐, 알킬아미노카보닐알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 및 알킬아미노설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환 가능한 위치에서 치환되거나 비치환된 피라졸 기이고;
R210은 각각의 경우에 알킬, 할로알킬, 시아노, 카복실, 알콕시카보닐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬설피닐, 할로, 알콕시, 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환 가능한 위치에서 치환되거나 비치환된 페닐 기이고;
R211 및 R212는 독립적으로 하이드록시알킬 및 하이드리도로 이루어진 군으로부터 선택되지만, R211 및 R212 중 적어도 하나는 하이드리도가 아니고;
R213는 하이드리도 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 Cox-2 억제제로서 유용한 미국 특허 제6,613,790호(참조로 포함)에 개시된 전구약물 화합물의 예는 N-(2-하이드록시에틸)-4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드, N,N-비스(2-하이드록시에틸)-4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
미국 특허 제6,583,321호(참조로 포함)에 기재된 설파모일헤테로아릴 피라졸 화합물과 같은 Cox-2 선택적 억제제는 본 발명의 Cox-2 억제제로서 작용할 수 있다. 그러한 설파모일헤테로아릴 피라졸 화합물은 하기 나타나 있는 화학식을 갖는다:
Figure pct00101
상기 식에서,
R214는 푸릴, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이고;
R215는 수소, 플루오로 또는 에틸이고;
X31 및 X32는 독립적으로 수소 또는 클로로이다.
미국 특허 제6,555,563호(참조로 포함)에 기재된 것들과 같은 헤테로아릴 치환된 아미디닐 및 이미다졸릴은 본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 유용하다. 그러한 헤테로아릴 치환된 아미디닐 및 이미다졸릴 화합물은 하기 나타나 있는 화학식을 갖는다:
Figure pct00102
상기 식에서,
Z16은 O 또는 S이고,
R216은 치환되거나 비치환된 아릴이고,
R217은 아미노설포닐로 치환되거나 비치환된 아릴이고,
R218 및 R219는 함께 치환되거나 비치환된 5-원 고리를 형성한다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 작용할 수 있는 물질은 미국 특허 제6,432,999호(참조로 포함), 제6,512,121호(참조로 포함), 및 제6,515,014호(참조로 포함)에 기재된 치환된 하이드록삼산 유도체를 포함한다. 이러한 화합물은 또한 리폭시게나아제-5 효소의 억제제로서 작용한다. 그러한 치환된 하이드록삼 유도체는 하기 화학식 중 하나에서 하기 나타나 있는 일반식을 갖고:
Figure pct00103
미국 특허 제6,432,999호에 기재된 피라졸 치환된 하이드록삼 유도체는 상기 나타나 있는 화학식 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염을 갖는다.
상기 식에서,
A14는 아실, 할로, 하이드록실, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 옥소, 시아노, 니트로, 카복실, 저급 알콕시, 아미노카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 카복시알킬, 저급 시아노알킬, 및 저급 하이드록시알킬로부터 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 피라졸릴이고;
Y10은 저급 알케닐렌 및 저급 알키닐렌으로부터 선택되고;
R220은 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 5- 및 6-원 헤테로사이클로, 저급 사이클로알킬, 저급 사이클로알케닐 및 아릴로부터 선택된 치환체이고, 여기서 R220은 저급 알킬, 저급 할로알킬, 시아노, 카복실, 저급 알콕시카보닐, 하이드록실, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 페닐이미노, 니트로, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬설피닐, 할로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 가능한 위치에서 치환되거나 비치환되고;
R221은 저급 알킬 및 아미노로부터 선택되고;
R222는 하이드리도, 저급 알킬, 페닐, 5- 및 6-원 헤테로사이클로 및 저급 사이클로알킬로부터 선택된다.
미국 특허 제6,432,999호(참조로 포함)에 기재된 피라졸 치환된 하이드록삼산 유도체는 또한 상기 화학식에 나타나 있는 화학식 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염을 가질 수 있고, 화학식에서,
A15는 아실, 할로, 하이드록실, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 옥소, 시아노, 니트로, 카복실, 저급 알콕시, 아미노카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 카복시알킬, 저급 시아노알킬, 및 저급 하이드록시알킬로부터 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 피라졸릴이고;
Y11은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 및 저급 알키닐렌으로부터 선택되고;
R223는 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 5- 및 6-원 헤테로사이클로, 저급 사이클로알킬, 저급 사이클로알케닐 및 아릴로부터 선택된 치환체이고, 여기서 R223은 저급 알킬, 저급 할로알킬, 시아노, 카복실, 저급 알콕시카보닐, 하이드록실, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 페닐이미노, 니트로, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬설피닐, 할로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 가능한 위치에서 치환되거나 비치환되고;
R224는 저급 알킬 및 아미노로부터 선택되고;
R225는 하이드리도, 저급 알킬로부터 선택된다.
미국 특허 제6,512,121호(참조로 포함)에 기재된 헤테로사이클로 치환된 하이드록삼산 유도체는 상기 화학식에 나타나 있는 화학식 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염을 갖고, 화학식에서,
A14는 옥사졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이소키아졸릴, 이속사졸릴, 사이클로펜테닐, 페닐, 및 피리딜로부터 선택된 고리 치환체이고; 여기서 A14는 아실, 할로, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 옥소, 시아노, 니트로, 카복실, 저급 알콕시, 아미노카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 카복시알킬, 저급 시아노알킬, 및 저급 하이드록시알킬로부터 선택된 치환체로 치환되거나 비치환되고;
Y10은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 및 저급 알키닐렌이고;
R220은 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 5- 및 6-원 헤테로사이클로, 저급 사이클로알킬, 저급 사이클로알케닐 및 아릴로부터 선택된 치환체이고, 여기서 R220은 저급 알킬, 저급 할로알킬, 시아노, 카복실, 저급 알콕시카보닐, 하이드록실, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 페닐아미노, 니트로, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬설피닐, 할로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 가능한 위치에서 치환되거나 비치환되고;
R221은 저급 알킬 및 아미노로부터 선택되고;
R222는 하이드리도, 저급 알킬, 페닐, 5- 및 6-원 헤테로사이클로 및 저급 사이클로알킬로부터 선택된다.
미국 특허 제6,512,121호(참조로 포함)에 기재된 헤테로사이클로 치환된 하이드록삼산 유도체는 또한 상기 화학식에 나타나 있는 화학식 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염을 가질 수 있고, 화학식에서,
A15는 옥사졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 사이클로펜테닐, 페닐, 및 피리딜로부터 선택된 고리 치환체이고; 여기서 A는 아실, 할로, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 옥소, 시아노, 니트로, 카복실, 저급 알콕시, 아미노카보닐, 저급 알콕시카보릴, 저급 카복시알킬, 저급 시아노알킬, 및 저급 하이드록시알킬로부터 선택된 치환체로 치환되거나 비치환되고;
Y11은 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로부터 선택되고;
R223은 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 5- 및 6-원 헤테로사이클로, 저급 사이클로알킬, 저급 사이클로알케닐 및 아릴로부터 선택된 치환체이고, 여기서 R223은 저급 알킬, 저급 할로알킬, 시아노, 카복실, 저급 알콕시카보닐, 하이드록실, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 페닐아미노, 니트로, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬설피닐, 할로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 가능한 위치에서 치환되거나 비치환되고;
R224는 저급 알킬 및 아미노로부터 선택되고;
R225는 하이드리도 및 알킬로부터 선택된다.
미국 특허 제6,515,014호(참조로 포함)에 기재된 티오펜 치환된 하이드록삼산 유도체는 상기 화학식에 나타나 있는 화학식 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염을 갖고, 화학식에서,
A14는 아실, 할로, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 옥소, 시아노, 니트로, 카복실, 저급 알콕시, 아미노카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 카복시알킬, 저급 시아노알킬, 및 저급 하이드록시알킬로부터 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 티에닐이고;
Y10은 에틸렌, 이소프로필렌, 프로필렌, 부틸렌, 저급 알케닐렌, 및 저급 알키닐렌이고;
R220은 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 5- 및 6-원 헤테로사이클로, 저급 사이클로알킬, 저급 사이클로알케닐 및 아릴로부터 선택된 치환체이고, 여기서 R220은 저급 알킬, 저급 할로알킬, 시아노, 카복실, 저급 알콕시카보닐, 하이드록실, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 페닐아미노, 니트로, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬설피닐, 할로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 가능한 위치에서 치환되거나 비치환되고;
R221은 저급 알킬 및 아미노로부터 선택되고;
R222는 하이드리도, 저급 알킬, 페닐, 5- 및 6-원 헤테로사이클로 및 저급 사이클로알킬로부터 선택된다.
미국 특허 제6,515,014호(참조로 포함)에 기재된 티오펜 치환된 하이드록삼산 유도체는 또한 상기 화학식에 나타나 있는 화학식 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염을 가질 수 있고, 화학식에서,
A15는 아실, 할로, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 옥소, 시아노, 니트로, 카복실, 저급 알콕시, 아미노카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 카복시알킬, 저급 시아노알킬, 및 저급 하이드록시알킬로부터 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 티에닐이고;
Y11은 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로부터 선택되고;
R223은 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 5- 및 6-원 헤테로사이클로, 저급 사이클로알킬, 저급 사이클로알케닐 및 아릴로부터 선택된 치환체이고, 여기서 R223은 저급 알킬, 저급 할로알킬, 시아노, 카복실, 저급 알콕시카보닐, 하이드록실, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 페닐아미노, 니트로, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬설피닐, 할로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 가능한 위치에서 치환되거나 비치환되고;
R224는 저급 알킬 및 아미노로부터 선택되고;
R225는 하이드리도 및 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 유용한 화합물은 미국 특허 제6,498,166호(참조로 포함)에 기재된 피라졸로피리딘 화합물을 포함한다. 그러한 피라졸로피리딘 화합물은 하기 나타나 있는 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 또는 염 또는 그러한 에스테르의 용매화물을 갖는다:
Figure pct00104
상기 식에서,
R226 및 R227은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 하나 이상의 불소 원자로 치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R228은 할로겐, CN, CONR230R231, CO2H, CO2C1-C6 알킬 또는 NHSO2R230이고;
R229는 C1-C6 알킬 또는 NH2이고;
R225 및 R225는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐, 하나 이상의 원자로 치환된 페닐, 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 하나 이상의 불소 원자로 치환된 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 유용한 물질은 미국 특허 제6,492,416호(참조로 포함)에 기재된 4,5-디아릴-3(2H)-푸란온 유도체를 포함한다. 그러한 4,5-디아릴-3(2H)-푸란온 유도체는 하기 나타나 있는 화학식 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00105
상기 식에서,
X33은 할로, 하이드리도, 또는 알킬을 나타내고;
Y12는 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬설피닐, (N-아실아미노)-설포닐, (N-알킬아미노)설포닐, 또는 알킬티오를 나타내고;
Z17은 산소 또는 황 원자를 나타내고; R223 및 R234는 독립적으로 저급 알킬 라디칼로부터 선택되고; R232는 5 내지 10개의 원자의 치환되거나 비치환된 방향족 기를 나타낸다.
본 발명에서 사용될 수 있는 Cox-2 선택적 억제제는 미국 특허 제6,492,416호(참조로 포함)에 기재된 2-페닐-1,2-벤즈이소셀레나졸-3(2H)-온 유도체 및 2-페닐카보밀-페닐셀레닐 유도체를 포함한다. 그러한 2-페닐-1,2-벤즈이소셀레나졸-3(2H)-온 유도체 및 2-페닐카보밀-페닐셀레닐 유도체는 하기 화학식들 중 하나에서 하기 나타나 있는 화학식, 이의 염 또는 이의 수화물을 갖는다:
Figure pct00106
상기 식에서,
R235는 수소 원자 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기이고;
R236은 수소 원자, 하이드록실 기, 이의 황 원자에 의해 셀레늄 원자에 결합된 오가노티올 기이거나, R235 및 R236은 단일 결합에 의해 서로에 대해 접합되고;
R237은 수소 원자, 할로겐 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕실 기, 트리플루오로메틸 기, 또는 니트로 기이고;
R238과 R239는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕실 기, 트리플루오로메틸 기이거나, R238과 R239는 서로 접합되어 메틸렌옥시 기를 형성한다.
미국 특허 제6,465,509호(참조로 포함)에 개시된 것들과 같은 피론은 또한 본 발명의 Cox-2 억제제로서 유용하다. 이러한 피론 화합물은 하기 나타나 있는 일반식을 갖는다:
Figure pct00107
상기 식에서,
X34는
(a) 결합,
(b) -(CH2)m-(여기서, m은 1 또는 2임),
(c) -C(O)-,
(d) -O-,
(e) -S-, 및
(f) -N(R244)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R240은
(a) 하이드록시, 할로, C1-C10 알콕시, C1-C10알킬티오, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된 C1-C10 알킬,
(b) 페닐 또는 나프틸, 및
(c) S, O 또는 N인 하나의 헤테로 원자, 및 임의로 1, 2, 또는 3개의 추가의 N 원자를 갖는 5개의 원자의 모노사이클릭 방향족 고리; 또는 N인 하나의 헤테로 원자, 및 임의로 1, 2, 또는 3개의 추가 N 원자를 갖는 6개의 원자의 모노사이클릭 고리로 구성되는 헤테로아릴이고(여기서, 상기 기 (b) 및 (c)는 각각 할로, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬티오, CN, 할로로 이의 최대까지 치환되거나 비치환된 C1-C10알킬, 및 N3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환됨),
R241은
(a) 할로로 이의 최대까지 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬,
(b) NH2, 및
(c) 할로로 이의 최대까지 치환되거나 비치환된 NHC(O)C1-C10 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R242 및 R243은 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 할로로 이의 최대까지 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R244는 수소 및 할로로 이의 최대까지 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 유용한 피론 화합물의 예는
4-(4-메틸설포닐)페닐-3-페닐-피란-2-온,
3-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4-(4-메틸설포닐)페닐-피란-2-온,
3-(3-플루오로페닐)-6-메틸-4-(4-메틸설포닐)페닐-피란-2-온,
6-메틸-4-(4-메틸설포닐)페닐-3-페닐-피란-2-온,
6-디플루오로메틸-4-(4-메틸설포닐)페닐-3-페닐-피란-2-온,
6-플루오로메틸-4-(4-메틸설포닐)페닐-3-페닐-피란-2-온,
6-메틸-4-(4-메틸설포닐)페닐-3-페닐티오-피란-2-온,
6-메틸-4-(4-메틸설포닐)페닐-3-페녹시-피란-2-온,
6-메틸-4-(4-메틸설포닐)페닐-3-피리딘-3-일-피란-2-온,
3-이소프로필티오-6-메틸-4-(4-메틸설포닐)페닐-피란-2-온,
4-(4-메틸설포닐)페닐)-3-페닐티오-6-트리플루오로메틸-피란-2-온,
3-이소프로필티오-4-(4-메틸설포닐)페닐-6-트리플루오로메틸-피란-2-온,
4-(4-메틸설포닐)페닐-3-페닐-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피란-2-온, 및
3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-6-메틸-4-(4-메틸설포닐)페닐-피란-2-온을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
미국 공개 출원 제2003/0165588호(참조로 포함)에 기재된 것들과 같은 본래 식물 공급원으로부터 합성되거나 정제된 무-B-고리 플라바노이드는 본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 유용하다. 그러한 무-B-고리 플라바노이드는 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00108
상기 식에서,
R246, R247, R248, R249, 및 R250은 독립적으로 -H, -OH, -SH, -OR, -SR, -NH2, -NHR245, -N(R245)2, -N(R245)3 +X35-, 탄소, 산소, 질소 또는 황, 알도펜토오스, 메틸-알도펜토오스, 알도헥소오드, 케토헥소오스 및 이들의 이의 화학적 유도체를 포함하는 단일의 또는 다중 당의 조합의 글리코시드로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R245는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기이고; X35는 하이드록실, 클로라이드, 아이오다이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 플루오라이드 및 카보네이트를 포함하는 약제학적으로 허용되는 상대 음이온의 군으로부터 선택된다.
유럽 특허 출원 EP 1312367호에 기재된 것들과 같은 헤테로사이클로-알킬설포닐 피라졸은 본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 유용하다. 그러한 헤테로사이클로-알킬설포닐 피라졸은 하기 나타나 있는 일반식 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00109
상기 식에서,
화학식 (R255)-A-(SOmR254)의 고리는 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00110
;
m은 0, 1 또는 2이고;
X35는 >CR255 또는 >N이고; R251은 H, NO2, CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-SO2-, (C6-C10)아릴-SO2-, H-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알킬-)-(C=O)-, (C1-C9)헤테로아릴-(C=O)-, (C1-C9)헤테로사이클릴-(C=O)-, H2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2-N-(C=O)-, [(C6-C10)아릴]2-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]-[((C6-C10)아릴-N]-(C=O)-, HO-NH-(C=O)-, 및 (C1-C6)알킬-O-NH-(C=O)-로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼이고;
R252는 H, -NO2, -CN, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C9)헤테로아릴, (C1-C9)헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬-O-, (C3-C7)사이클로알킬-O-, (C6-C10)아릴-O-, (C1-C9)헤테로아릴-O-, (C6-C9)헤테로사이클릴-O-, H-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C3-C7)사이클로알킬-(C=O)-, (C6-C10)아릴-(C=O)-, (C1-C9)헤테로아릴-(C=O)-, (C1-C9)헤테로사이클릴-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, (C3-C7)사이클로알킬-O-(C=O)-, (C6-C10)아릴-O-(C=O)-, (C1-C9)헤테로아릴-O-(C=O)-, (C1-C9)헤테로사이클릴-O-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C3-C7)사이클로알킬-(C=O)-O-, (C6-C10)아릴-(C=O)-O-, (C1-C9)헤테로아릴-(C=O)-O-, (C1-C9)헤테로사이클릴-(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-, (C3-C7)사이클로알킬-(C=O)-NH-, (C6-C10아릴-(C=O)-NH-. (C1-C9)헤테로아릴-(C=O)-NH-, (C1-C9)헤테로사이클릴-(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬-NH, [(C1-C6)알킬]2-N-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-. [(C3-C7)사이클로알킬]2-N-, [(C6-C10)아릴]-NH-, [(C6-C10)아릴]2-N-, [(C1-C6)알킬]-[((C6-C10)아릴)-N]-, [(C1-C9)헤테로아릴]-NH-, [(C1-C9)헤테로아릴]2-N-, [(C1-C9)헤테로사이클리]-NH-, [(C1-C9)헤테로사이클릴]2-N-, H2N-(C=O)-, HO-NH-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2-N-(C=O)-, [(C3-C7)사이클로알킬]-NH-(C=O)-, [(C3-C7)사이클로알킬]2-N-(C=O)-, [(C6-C10)아릴]-NH-(C=O)-, [(C6-C10아릴]2-N-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]-[((C6-C10)아릴)-N]-(C=O)-, [(C1-C9)헤테로아릴]-NH-(C=O)-, [(C1-C9)헤테로아릴]2-N-(O=O)-, [(C1-C9)헤테로사이클릴]-NH-(C=O)-, (C1-C6)알킬-S- 및 하나의 -OH 치환체 또는 1 내지 4개의 플루오로 치환체로 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼이고;
R253은 포화된 (3- 내지 4-원)-헤테로사이클릴 고리 라디칼; 또는 포화된, 부분 포화된 또는 방향족 (7- 내지 9-원)-헤테로사이클릴 고리 라디칼이고;
상기 포화된 (3- 내지 4-원)-헤테로사이클릴 고리 라디칼 또는 상기 포화된, 부분 포화된 또는 방향족 (7- 내지 9-원)-헤테로사이클릴 고리 라디칼은 임의로 -N=, -NH-, -O-, 및 -S-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유할 수 있고;
상기 포화된 (3- 내지 4-원)-헤테로오일사이클릴 고리 라디칼; 또는 상기 포화된, 부분 포화된 또는 방향족 (7- 내지 9-원)-헤테로사이클릴 고리 라디칼은 임의로 할로, -OH, -CN, -NO2, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤토로사이클릴, (C1-C6)알킬-O-, H-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, -NH2, (C1-C6)알킬-NH-, [(C1-C6)알킬]2-N-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-, (C6-C10)아릴-NH-, [(C1-C6)알킬]-[((C6-C10)아릴)-N]-, (C1-C9)헤테로아릴-NH-, H2N-(C=O)-[(C1-C6)알킬]-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2-N-(C-O)-, [(C6-C10)아릴]-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]-[((C6-C10)아릴)-N]-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-NH-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-HN-, (C1-C6)알킬-(C=O)-[(C1-C6)알킬-N]-, -SH, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-SO2- 및 1 내지 4개의 플루오로 모이어티로 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 고리 당 1 내지 3개의 치환체로 어떠한 고리 탄소 원자 상에서 치환되거나 비치환될 수 있고;
상기 포화된 (3- 내지 4-원)-헤테로사이클릴 고리 라디칼; 또는 상기 포화된, 부분 포화된 또는 방향족 (7- 내지 9-원)-헤테로사이클릴 고리 라디칼은 또한 (C3-C7)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로사이클릴, H-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2-N-(C=O)-, [(C6-C10)아릴]-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]-[((C6-C10)아릴)-N]-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-NH-(C=O)-, 및 1 내지 4개의 플루오로 모이어티로 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 고리 당 1 내지 3개의 치환체로 어떠한 고리 질소 원자 상에서 치환되거나 비치환될 수 있고;
R254는 1 내지 4개의 플루오로 치환체로 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알킬 라디칼이고;
R255는 H, 할로, -OH, (C1-C6)알킬-O-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, -CN, H-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-, [(C1-C6)알킬]2-N-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-, (C6-C10)아릴-NH-, [(C1-C6)알킬]-[((C6-C10)아릴)-N]-, (C1-C9)헤테로아릴-NH-, H2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2-N-(C=O)-, (C6-C10)아릴-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]-[((C6-C10)아릴)-N]-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-NH-(C=O)-, (C1-C6)알킬-S-, 및 1 내지 4개의 플루오로 치환체로 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼이다.
미국 특허 제6,518,303호(참조로 포함)에 기재된 것들과 같은 2-페닐피란-4-온 유도체는 또한 본 발명의 Cox-2 선택적 억제제로서 유용하다. 그러한 2-페닐피란-4-온 유도체는 하기 나타나 있는 일반식 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00111
상기 식에서,
R256은 알킬 또는 -NR259R260 기를 나타내고, 여기서 R259 및 R260은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 기를 나타내고;
R257은 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 또는 인다닐 기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 알콕시, 메틸티오, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 하이드록시알킬 또는 하이드록시카보닐 기로 비치환되거나 비환될 수 있는 페닐 기를 나타내고;
R258은 메틸, 하이드록시메틸, 알콕시메틸, C3-C7사이클로알콕시메틸, 벤질옥시메틸, 하이드록시카보닐, 니트릴, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸 기 또는 CH2-R261 기를 나타내고, 여기서 R261은 알킬 기를 나타내고;
X36은 단일 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 메틸렌 기를 나타낸다.
본 발명에 유용한 2-페닐피란-4-온 유도체의 예는
3-(4-플루오로페닐)-2-(4-메탄설포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(2-플루오로페닐)-2-(4-메탄설포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(4-클로로페닐)-2-(4-메탄설포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(4-브로모페닐)-2-(4-메틸설포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(2,4-디플루오로페닐)-2-(4-메탄설포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-메탄설포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-(4-메탄설포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
2-(4-메탄설포닐페닐)-6-메틸-3-페녹시피란-4-온,
3-(4-플루오로페녹시)-2-(4-메탄설포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(2-플루오로페녹시)-2-(메탄설포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(4-클로로페녹시)-2-(메탄설포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(2-클로로페녹시)-2-(메탄설포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(4-브로모페녹시)-2-(4-메탄설포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
2-(4-메탄설포닐페닐)-6-메틸-3-(4-메틸페녹시)피란-4-온,
3-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(4-메탄설포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(2,5-디플루오로페녹시)-2-(메탄설포닐페닐)-6-메틸피란-4-온,
3-(4-클로로페닐)-2-(4-메탄설포닐페닐)-6-메톡시메틸피란-4-온,
3-(4-클로로페닐)-6-디플루오로메틸-2-(4-메탄설포닐페닐)피란-4-온,
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 방법 및 조성물에서 유용한 Cox-2 선택적 억제제는 미국 특허 제6,472,416호(설포닐페닐피라졸); 미국 특허 제6,451,794호(2,3-디아릴-피라졸로[1,5-b]피리다진); 미국 특허 제6,169,188호, 제6,020,343호, 및 제5,981,576호((메틸설포닐)페닐 푸란온); 미국 특허 제6,222,048호(디아릴-2-(5H)-푸란온); 미국 특허 제6,057,319호(3,4-디아릴-2-하이드록시-2,5-디하이드로푸란); 미국 특허 제6,046,236호(카보사이클릭 설폰아미드); 미국 특허 제6,002,014호 및 제5,945,539호(옥사졸 유도체); 및 미국 특허 제6,359,182호 및 제6,538,116호(C-니트로소 화합물)(이들 모두 참조로 포함됨)에 기재된 화합물을 포함할 수 있다.
Cox-2 선택적 억제제로서 유용한 특정 화합물의 예는, 제한 없이,
a1) 8-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설포닐)페닐-이미다조(1,2-a)피리딘;
a2) 5,5-디메틸-4-(4-메틸설포닐)페닐-3-페닐-2-(5H)-푸란온;
a3) 5-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸;
a4) 4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸;
a5) 4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드
a6) 4-(3,5-비스(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;
a7) 4-(5-(4-클로로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;
a8) 4-(3,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;
a9) 4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;
a10) 4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;
b1) 4-(5-(4-클로로페닐)-3-(5-클로로-2-티에닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;
b2) 4-(4-클로로-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드
b3) 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
b4) 4-[5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
b5) 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
b6) 4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
b7) 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
b8) 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
b9) 4-[4-클로로-5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
b10) 4-[3-(디플루오로메틸)-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
c1) 4-[3-(디플루오로메틸)-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
c2) 4-[3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
c3) 4-[3-시아노-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
c4) 4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
c5) 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
c6) 4-[4-클로로-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
c7) 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
c8) 4-[5-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
c9) 5-(4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸설포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔;
c10) 4-[6-(4-플루오로페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일]벤젠설폰아미드;
d1) 6-(4-플루오로페닐)-7-[4-(메틸설포닐)페닐]스피로[3.4]옥트-6-엔;
d2) 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-[4-(메틸설포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔;
d3) 4-[6-(3-클로로-4-메톡시페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일]벤젠설폰아미드;
d4) 5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-6-[4-(메틸설포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔;
d5) 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸설포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔;
d6) 4-[6-(3,4-디클로로페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일]벤젠설폰아미드;
d7) 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)티아졸;
d8) 2-(2-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)티아졸;
d9) 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸설포닐페닐)-2-메틸티아졸;
d10) 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-트리플루오로메틸티아졸;
e1) 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-(2-티에닐)티아졸;
e2) 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-벤질아미노티아졸;
e3) 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-(1-프로필아미노)티아졸;
e4) 2-[(3,5-디클로로페녹시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]티아졸;
e5) 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸설포닐페닐)-2-트리플루오로메틸티아졸;
e6) 1-메틸설포닐-4-[1,1-디메틸-4-(4-플루오로페닐)사이클로펜타-2,4-디엔-3-일]벤젠;
e7) 4-[4-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸사이클로펜타-2,4-디엔-3-일]벤젠설폰아미드;
e8) 5-(4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸설포닐)페닐]스피로[2.4]헵타-4,6-디엔;
e9) 4-[6-(4-플루오로페닐)스피로[2.4]헵타-4,6-디엔-5-일]벤젠설폰아미드;
e10) 6-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-피리딘-3-카보니트릴;
f1) 2-브로모-6-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-피리딘-3-카보니트릴;
f2) 6-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-페닐-피리딘-3-카보니트릴;
f3) 4-[2-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;
f4) 4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;
f5) 4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;
f6) 3-[1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
f7) 2-[1-[4-(메틸설포닐)페닐-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
f8) 2-메틸-4-[1-[4-(메틸설포닐)페닐-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
f9) 2-메틸-6-[1-[4-(메틸설포닐)페닐-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
f10) 4-[2-(6-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;
g1) 2-(3,4-디플루오로페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
g2) 4-[2-(4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;
g3) 2-(4-클로로페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-메틸-1H-이미다졸;
g4) 2-(4-클로로페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-페닐-1H-이미다졸;
g5) 2-(4-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-이미다졸;
g6) 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
g7) 1-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-페닐-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
g8) 2-(4-메틸페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
g9) 4-[2-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;
g10) 2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
h1) 4-[2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;
h2) 2-(3-메틸페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
h3) 4-[2-(3-메틸페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;
h4) 1-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-(3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
h5) 4-[2-(3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;
h6) 4-[2-페닐-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;
h7) 4-[2-(4-메톡시-3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;
h8) 1-알릴-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸;
h9) 4-[1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]벤젠설폰아미드;
i1) N-페닐-[4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
i2) 에틸 [4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세테이트;
i3) 4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-(2-페닐에틸)-1H-피라졸;
i4) 4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-(2-페닐에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸;
i5) 1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸;
i6) 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸설포닐페닐)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
i7) 4-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-(2-티오페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
i8) 5-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리딘;
i9) 2-에톡시-5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리딘;
i10) 5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-(2-프로피닐옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘;
j1) 2-브로모-5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리딘;
j2) 4-[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4,5-디플루오로페닐]벤젠설폰아미드;
j3) 1-(4-플루오로페닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]벤젠;
j4) 5-디플루오로메틸-4-(4-메틸설포닐페닐)-3-페닐이속사졸;
j5) 4-[3-에틸-5-페닐이속사졸-4-일]벤젠설폰아미드;
j6) 4-[5-디플루오로메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠설폰아미드;
j7) 4-[5-하이드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠설폰아미드;
j8) 4-[5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일]벤젠설폰아미드;
j9) 1-[2-(4-플루오로페닐)사이클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;
j10) 1-[2-(4-플루오로-2-메틸페닐)사이클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;
k1) 1-[2-(4-클로로페닐)사이클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;
k2) 1-[2-(2,4-디클로로페닐)사이클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;
k3) 1-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;
k4) 1-[2-(4-메틸티오페닐)사이클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;
k5) 1-[2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;
k6) 4-[2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;
k7) 1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;
k8) 4-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;
k9) 4-[2-(4-플루오로페닐)사이클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;
k10) 4-[2-(4-클로로페닐)사이클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;
l1) 1-[2-(4-메톡시페닐)사이클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;
l2) 1-[2-(2,3-디플루오로페닐)사이클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;
l3) 4-[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)사이클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;
l4) 1-[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)사이클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;
l5) 4-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;
l6) 4-[2-(2-메틸피리딘-5-일)사이클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;
l7) 에틸 2-[4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]옥사졸-2-일]-2-벤질-아세테이트;
l8) 2-[4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]옥사졸-2-일]아세트산;
l9) 2-(3차-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]옥사졸;
l10) 4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-페닐옥사졸;
m1) 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]옥사졸; 및
m2) 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸-4-옥사졸릴]벤젠설폰아미드.
m3) 6-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
m4) 6-클로로-7-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
m5) 8-(1-메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
m6) 6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
m7) 6-클로로-8-(1-메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
m8) 2-트리플루오로메틸-3H-나프토피란-3-카복실산;
m9) 7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
m10) 6-브로모-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
n1) 8-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
n2) 6-트리플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
n3) 5,7-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
n4) 8-페닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
n5) 7,8-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
n6) 6,8-비스(디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
n7) 7-(1-메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
n8) 7-페닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
n9) 6-클로로-7-에틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
n10) 6-클로로-8-에틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
o1) 6-클로로-7-페닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
o2) 6,7-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
o3) 6,8-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
o4) 2-트리플루오로메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-3-카복실산;
o5) 6-클로로-8-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
o6) 8-클로로-6-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
o7) 8-클로로-6-메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
o8) 6-브로모-8-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
o9) 8-브로모-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
o10) 8-브로모-6-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
p1) 8-브로모-5-플루오로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
p2) 6-클로로-8-플루오로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
p3) 6-브로모-8-메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
p4) 6-[[(페닐메틸)아미노]설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
p5) 6-[(디메틸아미노)설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
p6) 6-[(메틸아미노)설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
p7) 6-[(4-모르폴리노)설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
p8) 6-[(1,1-디메틸에틸)아미노설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
p9) 6-[(2-메틸프로필)아미노설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
p10) 6-메틸설포닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
q1) 8-클로로-6-[[(페닐메틸)아미노]설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
q2) 6-페닐아세틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
q3) 6,8-디브로모-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
q4) 8-클로로-5,6-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
q5) 6,8-디클로로-(S)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
q6) 6-벤질설포닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
q7) 6-[[N-(2-푸릴메틸)아미노]설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
q8) 6-[[N-(2-페닐에틸)아미노]설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
q9) 6-아이오도-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
q10) 7-(1,1-디메틸에틸)-2-펜타플루오로에틸-2H-1-벤조피란-3-카복실산;
r1) 5,5-디메틸-3-(3-플루오로페닐)-4-(4-메틸-설포닐-2(5H)-플루라논;
r2) 6-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카복실산;
r3) 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
r4) 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
r5) 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
r6) 3-[1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
r7) 2-메틸-5-[1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
r8) 4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;
r9) 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠설폰아미드;
r10) 4-[5-하이드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠설폰아미드;
s1) [2-트리플루오로메틸-5-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥사졸릴]벤젠설폰아미드;
s2) 4-[2-메틸-4-페닐-5-옥사졸릴]벤젠설폰아미드; 또는
s3) 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐-2-트리플루오로메틸)-4-옥사졸릴]벤젠설폰아미드;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 Cox-2 억제제는 Cox-2 억제제가 약제학적으로 허용되는 한 임의의 공급원에 의해 공급될 수 있다. 마찬가지로, 본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 Cox-2 억제제는, 예를 들어, 실시예 1에서의 설명에 따라 합성될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 여러 Cox-2 억제제는, 예를 들어, Talley 등의 미국 특허 제5,466,823호(참조로 포함)에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다. Cox-2 억제제는 또한 천연 공급원으로부터 분리되고 정제될 수 있다. Cox-2 억제제는 약제학적 제품에서 사용하기 위한 업계에서 통상적인 품질 및 순도여야 한다.
바람직한 Cox-2 선택적 억제제 화합물은 셀레콕시브, 파레콕시브, 데라콕시브, 발데콕시브, 에토리콕시브, 멜록시캄, 로페콕시브, 루미라콕시브, RS 57067, T-614, BMS-347070 (Bristol Meyers Squibb, 미국 특허 제6,180,651호(참조로 포함)에 기재됨), JTE-522 (Japan Tabacco), S-2474 (Shionogi), SVT-2016, CT-3 (Atlantic Pharmaceutical), ABT-963 (Abbott), SC-58125 (GD Searle), 니메술리드, 플로술리드, NS-398 (Taisho Pharmaceutical), L-745337 (Merck), RWJ-63556, L-784512 (Merck), 다르부펠론 (Pfizer), CS-502 (Sankyo), LAS-34475 (Almirall Prodesfarma), LAS-34555 (Almirall Prodesfarma), S-33516 (Servier), SD-8381 (Pharmacia, 미국 특허 제6,034,256호(참조로 포함)에 기재됨), MK-966 (Merck), L-783003 (Merck), T-614 (Toyama), D-1376 (Chiroscience), L-748731 (Merck), CGP-28238 (Novartis), BF-389 (Biofor/Scherer), GR-253035 (Glaxo Wellcome), 임의의 이들의 전구약물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
Cox-2 선택적 억제제는 셀레콕시브, 파레콕시브, 데라콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브, 에토리콕시브, 로페콕시브, 임의의 이들의 전구약물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
Cox-2 선택적 억제제는 셀레콕시브인 것이 또한 더욱 더 바람직하다.
본 발명에 유용한 다양한 부류의 Cox-2 억제제는 다음과 같이 제조될 수 있다. 피라졸은 WO 95/15316호(참조로 포함)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 피라졸은 추가로 WO 95/15315호(참조로 포함)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 피라졸은 또한 WO 96/03385호(참조로 포함)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서 유용한 티오펜 유사체는 WO 95/00501호(참조로 포함)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 티오펜 유사체의 제조는 또한 WO 94/15932호(참조로 포함)에 기재되어 있다.
본 발명에 유용한 옥사졸은 WO 95/00501호(참조로 포함)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 옥사졸의 제조는 또한 WO 94/27980호(참조로 포함)에 기재되어 있다.
본 발명에 유용한 이속사졸은 WO 96/25405호(참조로 포함)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 유용한 이미다졸은 WO 96/03388호(참조로 포함)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이미다졸의 제조는 또한 WO 96/03387호(참조로 포함)에 기재되어 있다.
본 발명에 유용한 사이클로펜텐 Cox-2 억제제는 미국 특허 제5,344,991호(참조로 포함)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 사이클로펜텐 Cox-2 억제제의 제조는 또한 WO 95/00501호(참조로 포함)에 기재되어 있다.
본 발명에 유용한 터페닐 화합물은 WO 96/16934호(참조로 포함)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 유용한 티아졸 화합물은 WO 96/03392호(참조로 포함)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 유용한 피리딘 화합물은 WO 96/03392호(참조로 포함)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 피리딘 화합물의 제조는 또한 WO 96/24585호(참조로 포함)에 기재되어 있다.
본 발명에 유용한 벤조피라노피라졸릴 화합물은 WO 96/09304호(참조로 포함)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 유용한 크로멘 화합물은 WO 98/47890호(참조로 포함)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 크로멘 화합물의 제조는 또한 WO 00/23433호(참조로 포함)에 기재되어 있다. 크로멘 화합물은 추가로 미국 특허 제6,077,850호(참조로 포함)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 크로멘 화합물의 제조는 추가로 미국 특허 제6,034,256호(참조로 포함)에 기재되어 있다.
본 발명에 유용한 아릴피리다지논은 WO 00/24719호(참조로 포함)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 아릴피리다지논의 제조는 또한 WO 99/10332호(참조로 포함)에 기재되어 있다. 아릴피리다지논은 추가로 WO 99/10331호(참조로 포함)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 유용한 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체는 WO 99/11605호(참조로 포함)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 유용한 디아릴메틸인덴푸란 유도체 Cox-2 선택적 억제제는 미국 특허 제6,180,651호(참조로 포함)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 셀레콕시브는 미국 특허 제5,466,823호(참조로 포함)에 기술된 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 발데콕시브는 미국 특허 제5,633,272호(참조로 포함)에 기술된 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 파레콕시브는 미국 특허 제5,932,598호(참조로 포함)에 기술된 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 로페콕시브는 미국 특허 제5,474,995호(참조로 포함)에 기술된 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 데라콕시브는 미국 특허 제5,521,207호(참조로 포함)에 기술된 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 에토리콕시브는 WO 98/03484호(참조로 포함)에 기술된 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 멜록시캄은 미국 특허 제4,233,299호(참조로 포함)에 기술된 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 화합물 4-(4-사이클로헥실-2-메틸옥사졸-5-일)-2-플루오로벤젠설폰아미드는 미국 특허 제5,994,381호(참조로 포함)에 기술된 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 화합물 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논은 WO 00/24719호(참조로 포함)에 기술된 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 화합물 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-사이클로펜텐-1-온은 EP 0863134호에 기술된 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 화합물 2-[(2-클로로-6-플루오로페닐)아미노]-5-메틸-벤젠아세트산은 WO 99/11605호(참조로 포함)에 기술된 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 화합물 N-[2-(사이클로헥실옥시)-4-니트로페닐]메탄설폰아미드는 미국 특허 제4,885,367호(참조로 포함)에 기술된 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 화합물 (3Z)-3-[(4-클로로페닐)[4-(메틸설포닐)페닐]메틸렌]디하이드로-2(3H)-푸란온은 미국 특허 제6,180,651호(참조로 포함)에 기술된 방식으로 제조될 수 있다.
시토졸 포스포리파아제 A2 ( cPLA2 ) 억제제
특정 구체예에서, PGE2 길항제는 시토졸 포스포리파아제 A2 (cPLA2)의 억제제, 예컨대, 단지 예시하자면, 아라키도닐 트리플루오로메틸 케톤,
Figure pct00112
바레스플라딥,
Figure pct00113
다라플라딥, 또는
Figure pct00114
바레스플라딥 메틸
이다.
C. 추가 조합 - 대표적인 관문 억제제
특정 구체예에서, PGE2 길항제와 I-DASH 억제제 조합과 관련된 병행 요법은 추가로 하나 이상의 추가 제제, 예컨대, 다른 면역-종양학 제제(즉, 다른 관문 억제제), 화학치료제, 애주번트 및/또는 화학적 또는 면역학적 사멸에 대해 종양 세포를 추가로 민감하게 하는 제제로의 치료에 의해 보충될 수 있다.
예를 들어, 요법은 추가로 면역 관문 분자의 억제제 또는 공동자극 분자의 활성화제, 또는 이들의 조합물을 투여함을 포함할 수 있다. 예시적인 면역 관문 억제제는 PD-1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, NLRP1, NRLP3, STING 또는 TGFR 베타 중 하나 이상의 억제제를 포함한다. 예시적인 공동자극 분자 활성화제는 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 또는 CD83 리간드 중 하나 이상의 효능제를 포함한다. 예시적인 면역 관문 억제제 및 예시적인 공동자극 분자 활성화제는 본원에 참조로 포함되는 PCT 공보 WO 2016/054555호에서 찾아볼 수 있다.
항체: 항체는 당해 기술 분야에 공지된 어떠한 항체, 예를 들어, 어떠한 재조합으로 생성된 또는 천연 발생 항체, 특히, 치료 목적으로 적합한 항체로부터 선택될 수 있다. 본원에서, 용어 "항체"는 이의 가장 넓은 의미로 사용되고, 구체적으로 단클론성 및 다클론성 항체(길항제, 및 차단 또는 중화 항체 포함) 및 폴리에피토프 특이성을 갖는 항체 종을 포함한다. 본 발명에 따르면, "항체"는 전형적으로 당해 기술 분야에 공지된 어떠한 항체(예를 들어, IgM, IgD, IgG, IgA 및 lgE 항체), 예컨대, 천연 발생 항체, 숙주 유기체에서 면역화에 의해 형성된 항체, 천연 발생 항체 또는 숙주 유기체에서 면역화에 의해 형성되고 당해 기술 분야에 공지된 생분자법에 의해 재조합으로 생성된 항체로부터 분리되고 동정된 항체, 뿐만 아니라 키메라 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 이중특이성 항체, 세포내 항체(intrabody), 즉, 세포에서 발현되고 임의로 특이적 세포 분획에서 국소화된 항체, 및 상기 언급된 항체들의 단편 및 변이체를 포함한다. 일반적으로, 항체는 가변 도메인과 불변 도메인 둘 모두를 갖는 경쇄 및 중쇄로 이루어진다. 경쇄는 N-말단 가변 도메인인 VL, 및 C-말단 불변 도메인인 CL로 이루어진다. 대조적으로, 예를 들어, IgG 항체의 중쇄는 하나의 N-말단 가변 도메인인 VH, 및 세 개의 불변 도메인인 CH1, CH2 및 CH3로 구성된다. 단쇄 항체는 마찬가지로 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 항체는 바람직하게는 상술된 바와 같은 전장 항체, 즉, 완전 중쇄 및 완전 경쇄로 구성된 항체를 포함한다. 그러나, 항체 단편, 변이체 또는 부가물과 같은 항체의 유도체는 또한 PD-1, CTLA-4 또는 본 발명에 따른 다른 면역 관문 경로 억제제로서 사용될 수 있다. 항체 단편은 상기 언급된 (전장) 항체의 Fab, Fab', F(ab')2, Fc, Facb, pFc', Fd 및 Fv 단편으로부터 선택될 수 있다. 일반적으로, 항체 단편은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, Fab("단편, 항원 결합(fragment, antigen binding)") 단편은 각각의 중쇄 및 경쇄의 하나의 불변 및 하나의 가변 도메인으로 구성된다. 두 개의 가변 도메인은 특이적 항원 상의 에피토프를 결합한다. 두 개의 사슬은 디설파이드 연결을 통해 연결된다. 예를 들어, scFv("단일 사슬 가변 단편(single chain variable fragment)") 단편은 전형적으로 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인으로 이루어진다. 도메인은 인공 연결, 일반적으로, 폴리펩티드 연결, 예컨대, 15 내지 25개의 글리신, 프롤린 및/또는 세린 잔기로 구성된 펩티드에 의해 링킹된다.
다클론성 항체: 다클론성 항체는 전형적으로 예를 들어, 염소, 소, 돼지, 개, 고양이, 당나귀, 원숭이, 유인원, 설치류, 예컨대, 쥐, 햄스터 및 토끼를 포함하는 포유동물과 같은 숙주 유기체의 면역화에 의해 생성된 단백질의 특이적 항원 또는 면역원 또는 에피토프와 관련된 항체들의 혼합물을 의미한다. 다클론성 항체는 일반적으로 동일하지 않으며, 그에 따라서 일반적으로 동일한 항원으로부터 상이한 에피토프 또는 영역을 인식한다. 따라서, 그러한 경우에, 전형적으로 상이한 항체들의 혼합물(조성물)이 사용될 것이고, 각각의 항체는 단백질, 특히, 단지 예시하자면, PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4와 관련된 단백질 또는 다른 면역 관문 단백질로 유도된 특이적 항원 또는 면역원 또는 에피토프와 관련된다.
단클론성 항체: 본원에서 용어 "단클론성 항체"는 전형적으로 실질적으로 동종인 항체의 집단으로부터 얻어진 항체, 즉, 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연-발생 변이를 제외하고 동일한 집단을 포함한 개별 항체로부터 얻어진 항체를 지칭한다. 단일 항원 부위와 관련하여 단클론성 항체는 고도로 특이적이다. 게다가, 전형적으로 상이한 결정자(에피토프)에 대한 상이한 항체를 포함하는 통상적인 (다클론성) 항체 제조와는 대조적으로, 각각의 단클론성 항체는 항원에 대한 단일 결정자와 관련된다. 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 단클론성 항체는 문헌[Kohler and Milstein, Nature, 256:495 (1975)]에 가장 먼저 기재된 혼성세포 방법에 의해 제조될 수 있거나, 예를 들어, 미국 특허 제4,81 6,567호(참조로 포함)에 기재된 바와 같은 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다. "단클론성 항체"는 또한, 예를 들어, McCafferty 등의 문헌[Nature, 348:552-554 (1990)]에 기재된 기술을 이용하여 생성된 파지 라이브러리로부터 분리될 수 있다. Kohler and Milstein에 따르면, 관심의 대상이 되는 면역원(항원)은 마우스와같은 숙주로 주입되고, 면역원에 대한 반응으로 생성된 B-세포 림프구가 소정 기간 후에 채취된다. B-세포는 마우스로부터 얻어진 골수종 세포와 조합되고, B-세포가 골수종 세포와 융합되어 하이드리도마(hybridoma)를 생성시키게 하는 매질로 도입된다. 이러한 융합된 세포(하이브리도마)는 이후 마이크로타이터 플레이트의 별개의 웰에 넣어지고, 성장되어 단클론성 항체를 생성시킨다. 단클론성 항체는 이들이 관심의 대상이 되는 항원을 검출하기에 적합한지를 알아보기 위해 시험된다. 선택된 후에, 단클론성 항체는 세포 배양에서 또는 마우스로 하이브리도마를 주입함으로써 성장될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 특히 바람직한 것은, 단지 예시하자면, PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 또는 다른 면역 관문 단백질에 대항하는 관련된 단클론성 항체이다.
키메라 항체: 본 발명에 따른 PD-1, CTLA-4 또는 면역 관문 경로 억제제로서 사용될 수 있는 키메라 항체는 바람직하게는 상술된 항체의 불면 도메인이 다른 유기체로부터의 항체의 서열, 바람직하게는 인간 서열로 교체된 항체이다.
인간화된 항체: 본 발명에 따른 PD-1, CTLA-4 또는 면역 관문 경로 억제제로서 사용될 수 있는 인간화된(비-인간) 항체는 항체의 불변 및 가변 도메인(과가변 도메인 제외)이 인간 서열로 교체된 항체이다.
인간 항체: 인간 항체는 인간 IgG 유전자 자리에 대한 전이유전자인 면역화된 비-인간 숙주 유기체로부터 또는 인간 조직으로부터 분리될 수 있다. 추가로, 인간 항체는 파지 제시법(phage display)의 이용에 의해 제공될 수 있다.
이중특이적 항체: 본 발명의 맥락에서 이중특이적 항체는 바람직하게는, 예를 들어, 이펙터 분자, 예컨대, 독소, 약물, 사이토카인 등을 모집하고, 이펙터 세포, 예컨대, CTL, NK 세포, 대식세포, 과립구 등을 표적화하려는 목적으로 두 개의 상이한 F^-도메인에 의한 이펙터와 각각의 표적 사이의 어댑터로서 작용할 수 있는 항체이다(검토를 위해 문헌[Kontermann R.E., Acta Pharmacol. Sin, 2005, 26(1): 1-9]을 참조하라). 본원에 기재된 바와 같은 이중특이적 항체는 일반적으로 두 개의 상이한 F^도메인, 예를 들어, 두 개의 상이한 항원, 면역원, 에피토프, 약물, 세포(또는 세포에 대한 수용체), 또는 상술된 바와 같은 다른 분자(또는 구조)에 의해 인식하도록 구성된다. 이중특이성은 본원에서 항체의 항원-결합 영역이 두 개의 상이한 에피토프에 대하여 특이적이라는 것을 의미한다. 따라서, 상이한 항원, 면역원 또는 에피토프 등은 임의로 두 구성 요소의 직접적인 상호작용을 가능하게 하는 것들을 함께 밀착시킬 수 있다. 예를 들어, 상이한 세포, 예컨대, 이펙터 세포 및 표적 세포는 이중특이성 항체를 통해 연결될 수 있다. 이로 제한되지는 않지만, 세포, 예를 들어, 종양 세포의 표면 상에서 한 편으로 가용성 항원, 다른 한 편으로 항원 또는 수용체, 예를 들어, PD-1 또는 이의 리간드 PD-L1 및 PD-L2를 결합하는 항체 또는 이의 단편이 본 발명에 의해 포함된다.
세포내 항체: 세포내 항체는 상기 정의된 바와 같은 항체일 수 있다. 이러한 항체는 세포내 발현된 항체이고, 따라서 이러한 항체는 핵산에 의해 엔코딩되어 엔코딩된 항체의 발현을 위해 사용될 수 있다. 따라서, 항체, 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 항체, 특히 PD-1 경로, 예를 들어, PD-1, PD-L1 또는 PD-L2의 구성원에 대항하는 관련된 항체를 코딩하는 핵산은 본 발명에 따른 PD-1 경로 억제제로서 사용될 수 있다.
PD-1 길항제
PD-1 유전자는 Ig 유전자 슈퍼패밀리의 일부인 55 kDa의 I형 막관통성 단백질이다[Agata et al. (1996) Int Immunol 8:765-72]. PD-1은 막 근위 면역수용체 티로신 억제화 모티프(ITIM) 및 막 원위 티로신-기반 스위치 모티프(ITSM)를 함유한다[Thomas, M.L. (1995) J Exp Med 181 :1953-6; Vivier, E and Daeron, M (1997) Immunol Today 18:286-91]. PD-1에 대한 두 개의 리간드는 PD-1에 결합하는 때에 T 세포 활성화를 하향조절하는 것으로 밝혀진 PD-Ll 및 PD-L2인 것으로 확인되었다[Freeman et al. (2000) J Exp Med 192: 1027-34; Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2:261-8; Carter et al. (2002) Eur J Immunol 32:634-43]. PD-Ll과 PD-L2 둘 모두는 PD-1에 결합하지만 다른 CD28 패밀리 구성원에는 결합하지 않는 B7 동족체이다. PD-Ll은 다양한 인간 암에서 풍부하다[Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9]. PD-1과 PD-Ll 간의 상호작용은 종양 침윤성 림프구의 감소, T-세포 수용체 매개된 증식의 감소, 및 암 세포에 의한 면역 회피(immune evasion)를 야기한다[Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307- 314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100]. 면역 억제는 PD-Ll과 PD-1의 국소적 상호작용을 억제함으로써 역전될 수 있고, 마찬가지로 PD-L2와 PD-1의 상호작용이 차단되는 경우에 그 효과가 더해진다[Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170: 1257-66].
본원에서 사용되는 용어 "예정 사 1", "예정 세포사 1", "단백질 PD-1," "PD-1," PD1," "PDCD1," "hPD-1" 및 "hPD-I"은 상호교환 가능하게 사용되며, 인간 PD-1의 변이체, 이성체, 종 동족체, 및 인간 PD-1와 적어도 하나의 흔한 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 인간 PD-1 서열은 유전자은행 기탁 번호 U64863하에서 찾아볼 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "예정 세포사 1 리간드 1", "PD-L1", " PDL1", "PDCD1L1", "PDCD1LG1", "CD274", "B7 동족체 1", "B7-H1", "B7-H", 및 "B7H1"은 상호교환 가능하게 사용되고, 인간 PD-1의 변이체, 이성체, 종 동족체, 및 인간 PD-1와 적어도 하나의 흔한 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 인간 PD-L1 아미노산 서열, 즉, 동형 전구체는 유전자은행 기탁 번호 NP_054862.1하에서 찾아볼 수 있다. 완전한 인간 PD-L1 아미노산 서열은 아형 b 전구체는 유전자은행 기탁 번호 NP_001254635.1하에서 찾아볼 수 있다.
용어 "PD-1 축 결합 길항제"는 T-세포 기능(예를 들어, 증식, 사이토카인 생성, 표적 세포 사멸)을 회복하거나 향상시키는 결과로 PD-1 신호전달 축 상에서 신호전달로부터 야기된 T-세포 기능장애를 없애기 위해 PD-1 축 결합 파트너와 이의 결합 파트너 중 하나 이상의 상호작용을 억제하는 분자이다. 본원에서 사용되는 PD-1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제, PD-L1 결합 길항제 및 PD-L2 결합 길항제를 포함한다.
용어 "PD-1 결합 길항제"는 PD-1과 PD-L1, PD-L2와 같은 이의 결합 파트너 중 하나 이상의 상호작용으로부터 야기된 신호 변환을 감소시키거나, 차단하거나, 억제하거나, 없애거나, 방해하는 분자이다. 일부 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 이의 결합 파트너에 대한 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, PD-1 결합 길항제는 PD-L1 및/또는 PD-L2에 대한 PD-1의 결합을 억제한다. 예를 들어, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역접합체, 융합 단백질, 올리고펩티드 및 PD-1과 PD-L1 및/또는 PD-L2의 상호작용으로부터 야기된 신호 변환을 감소시키거나, 차단하거나, 억제하거나, 없애거나, 방해하는 다른 분자를 포함한다. 한 가지 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 기능이상 T-세포를 덜 기능이상으로 만들도록(항원 인식에 대한 이펙터 반응을 향상시키는) PD-1을 통해 T 림프구 매개된 신호전달에 대하여 발현되는 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통해 매개된 음성 공동-자극 신호를 감소시킨다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체이다. 특정 양태에서, PD-1 결합 길항제는 본원에 기재된 MDX-1106이다. 또 다른 특정 양태에서, PD-1 결합 길항제는 본원에 기재된 Merck 3745이다. 또 다른 특정 양태에서, PD-1 결합 길항제는 본원에 기재된 CT-011이다.
용어 "PD-L1 결합 길항제"는 PD-L1과 이의 결합 파트너, 예컨대, PD-1, B7-1 중 하나 이상의 상호작용으로부터 야기된 신호 변환을 감소시키거나, 차단하거나, 억제하거나, 없애거나, 방해하는 분자이다. 일부 구체예에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 이의 파트너에 대한 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 PD-1 및/또는 B7-1에 대한 결합을 억제한다. 일부 구체예에서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역접합체, 융합 단백질, 올리고펩티드 및 PD-L1과 이의 결합 파트너, 예컨대, PD-1, B7-1 중 하나 이상의 상호작용으로부터 야기된 신호 변환을 감소시키거나, 차단하거나, 억제하거나, 없애거나, 방해하는 다른 분자를 포함한다. 한 가지 구체예에서, PD-L1 결합 길항제는 기능이상 T-세포를 덜 기능이상으로 만들도록(항원 인식에 대한 이펙터 반응을 향상시키는) PD-L1을 통해 T 림프구 매개된 신호전달에 대하여 발현되는 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통해 매개된 음성 공동-자극 신호를 감소시킨다. 일부 구체예에서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체이다. 특정 양태에서, PD-L1 항체는 본원에 기재된 YW243.55.S70이다. 또 다른 특정 양태에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 MDX-1105이다. 추가의 또 다른 특정 양태에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 MPDL3280A이다.
용어 "PD-L2 결합 길항제"는 PD-L2와 이의 결합 파트너, 예컨대, PD-1 중 하나 이상의 상호작용으로부터 야기된 신호 변환을 감소시키거나, 차단하거나, 억제하거나, 없애거나, 방해하는 분자이다. 일부 구체예에서, PD-L2 결합 길항제는 PD-의 이의 결합 파트너에 대한 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, PD-L2 결합 길항제는 PD-1에 대한 PD-L2의 결합을 억제한다. 일부 구체예에서, PD-L2 길항제는 항-PD-L1 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역접합체, 융합 단백질, 올리고펩티드 및 PD-L2와 이의 결합 파트너, 예컨대, PD-1 중 하나 이상의 상호작용으로부터 야기된 신호 변환을 감소시키거나, 차단하거나, 억제하거나, 없애거나, 방해하는 다른 분자를 포함한다. 한 가지 구체예에서, PD-L2 결합 길항제는 기능이상 T-세포를 덜 기능이상으로 만들도록(항원 인식에 대한 이펙터 반응을 향상시키는) PD-L2를 통해 T 림프구 매개된 신호전달에 대하여 발현되는 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통해 매개된 음성 공동-자극 신호를 감소시킨다. 일부 구체예에서, PD-L2 결합 길항제는 면역접합체이다.
PD-1 경로: PD-1 경로의 구성원은 PD-1 신호전달과 관련된 모든 단백질이다. 한 편으로, 이들은, 예를 들어, PD-1의 리간드, PD-L1 및 PD-L2 및 신호 변환 수용체 PD-1과 같이 PD-1 신호전달을 PD-1의 상류로 유도하는 단백질일 수 있다. 다른 한 편으로, 이들은 PD-1 수용체의 하류의 신호 변환 단백질일 수 있다. 본 발명의 맥락에서 PD-1 경로의 구성원으로서 특히 바람직한 것은 PD-1, PD-L1 및 PD-L2이다.
PD-1 경로 억제제: 본 발명의 맥락에서, PD-1 경로 억제제는 바람직하게는 본원에서 PD-1 경로 신호전달, 바람직하게는 PD-1 수용체에 의해 매개된 신호전달을 손상시킬 수 있는 화합물로 정의된다. 따라서, PD-1 경로 억제제는 PD-1 경로 신호전달을 상쇄화시킬 수 있는 PD-1 경로의 어떠한 구성원에 대항하는 관련된 어떠한 억제제일 수 있다. 이러한 맥락에서, 억제제는 PD-1 경로의 어떠한 구성원을 표적으로 하는, 바람직하게는 PD-1 수용체, PD-L1 또는 PD-L2에 대항하는 관련된, 본원에 정의된 바와 같은 길항제 항체일 수 있다. 이러한 길항제 항체는 또한 핵산에 의해 엔코딩될 수 있다. 그러한 엔코딩된 항체는 또한 본원에 정의된 바와 같은 "세포내항체"라 불린다. 또한, PD-1 경로 억제제는 PD1 리간드의 활성을 차단하는 PD1 - 수용체 또는 PD-1 수용체의 단편일 수 있다. B7-1 또는 이의 단편은 마찬가지로 리간드를 억제하는 PD1으로서 작용할 수 있다. 게다가, PD-1 경로 억제제는 PD-1 경로의 구성원, 바람직하게는 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2에 대항하는 관련된 si NA(작은 간섭 RNA) 또는 안티센스 RNA일 수 있다. 추가로, PD-1 경로 억제제는 PD-1에 결합하지만, 예를 들어, PD-1 및 B7-H1 또는 B7-DL 상호작용을 억제함으로써 PD-1 신호전달을 방지할 수 있는 아미노산 서열을 포함하는 단백질(또는 이에 대해 코딩하는 핵산)일 수 있다. 추가로, PD-1 경로 억제제는 PD-1 경로 신호전달을 억제할 수 있는 소분자 억제제, 예를 들어, PD-1 결합 펩티드 또는 작은 유기 분자일 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 PD-1 길항제는 PD-1의 리간드에 결합하고, PD-1 수용체에 대한 하나 이상의 리간드의 결합을 방해하거나, 감소시키거나, 억제하거나, PD-1 수용체를 통한 신호 변환에 관여하지 않으면서 PD-1 수용체에 직접적으로 결합하는 제제를 포함한다. 한 가지 구체예에서, PD-1 길항제는 PD-1에 직접적으로 결합하고, PD-1 억제성 신호 변환을 차단한다. 또 다른 구체예에서, PD-1 길항제는 PD-1의 하나 이상의 리간드(예를 들어, PD-Ll 및 PD-L2)에 결합하고, 리간드(들)가 PD-1을 통해 억제성 신호 변환을 촉발시키는 것을 감소시키거나 억제한다. 한 가지 구체예에서, PD-1 길항제는 PD-L1에 직접적으로 결합하여 PD-Ll이 PD-1에 결합하는 것을 억제하거나 방지하고, 이에 의해서 PD-1 억제성 신호 변환을 차단한다.
본 발명의 방법 및 조성물에서 사용되는 PD-1 길항제는 PD-1 결합 스캐폴드 단백질을 포함하고, PD-리간드, 항체 및 다원자가 제제를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정 구체예에서, 길항제는 융합 단백질, 예컨대, AMP-224이다. 또 다른 구체예에서, 길항제는 항-PD-1 항체("PD-1 항체")이다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 항-인간-PD-1 항체(또는 이로부터 유래된 VH 및/또는 VL 도메인)는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 방법을 이용하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 당업계에서 인정된 항-PD-1 항체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 항체 MK-3475 또는 CT-011이 사용될 수 있다. 추가로, WO 2006/121168호(이의 교시는 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 단클론성 항체 5C4, 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3, 및 5F4가 사용될 수 있다. PD-1에 결합하기 위한 임의의 이러한 당업계에서 인정된 항체와 경쟁하는 항체가 또한 사용될 수 있다.
또 다른 구체예에서, PD-1 길항제는 항-PD-Ll 항체이다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 항-인간-PD-Ll 항체(또는 이로부터 유래된 VH 및/또는 VL 도메인)는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 방법을 이용하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 당업계에서 인정된 항-PD-Ll 항체가 사용될 수 있다. 예를 들어, MEDI4736(항-B7-Hl으로도 알려짐) 또는 MPDL3280A(RG7446으로도 알려짐)가 사용될 수 있다. 추가로, WO 2007/005874호 및 미국 특허 제7,943,743호(이들의 교시는 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 단클론성 항체 12A4, 3G10, 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7, 및 13G4가 사용될 수 있다. PD-L1에 결합하기 위한 임의의 이러한 당업계에서 인정된 항체와 경쟁하는 항체가 또한 사용될 수 있다.
예시적인 항-PD-Ll 항체는 12A4(WO 2007/005874호 및 미국 특허 제7,943,743호)이다. 한 가지 구체예에서, 항체는 12A4의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 VR을 포함한다. 이에 따라서, 한 가지 구체예에서, 항체는 SEQ ID NO: 1에 나타나 있는 서열을 갖는 12A4의 VH 영역의 CDRl, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 SEQ ID NO: 3에 나타나 있는 서열을 갖는 12A4의 VL 영역의 CDRl, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체는 SEQ ID NO: 5, 6, 및 7에 각각 기재된 서열을 갖는 중쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 SEQ ID NO: 8, 9, 및 10에 각각 기재된 서열을 갖는 경쇄 CDRl, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체는 SEQ ID NO: 1 및/또는 SEQ ID NO: 3에 각각 기재된 아미노산 서열을 갖는 VH 및/또는 VL 영역을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체는 SEQ ID NO: 2 및/또는 SEQ ID NO: 4에 각각 기재된 핵산 서열에 의해 엔코딩된 중쇄 가변(VH) 및/또는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체는 상기 언급된 항체와 PD-L1 상에 동일한 에피토프와 결합하고/거나 이에 결합하기 위해 경쟁한다. 또 다른 구체예에서, 항체는 상기 언급된 항체와 적어도 약 90%의 가변 영역 아미노산 서열 동정성을 갖는다(예를 들어, SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 3과 적어도 약 90%, 95% 또는 99%의 가변 영역 동정성).
항-PD-1 또는 항-PD-Ll 항체는 10-7 M, 5 x 10-8 M, 10-8 M, 5 x 10-9 M, 10-9 M, 5 x 10-10 M, 10-10 M 또는 그 미만의 KD로 PD-1 또는 PD-L1에 각각 결합할 수 있다.
한 가지 구체예에서, PD-1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙으로부터 선택된 항-PD-1 항체이다. 바람직한 PD-1 억제제는 니볼루맙이다.
일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙에 대한 대안적인 명칭은 MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, 또는 BMS-936558을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙(CAS 등록 번호: 946414-94-4)이다. 니볼루맙은 PD1을 특이적으로 차단하는 완전 인간형 IgG4 단클론성 항체이다. 니볼루맙(클론 5C4) 및 PDl에 특이적으로 결합하는 다른 인간형 단클론성 항체는 US 8,008,449호(참조로 포함) 및 WO 2006/121168호(참조로 포함)에 개시되어 있다. 다른 구체예에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙(상품명 KEYTRUDA, 이전에 람브롤리주맙이었고, Merck 3745, MK-3475 또는 SCH- 900475로도 알려짐)은 PD1에 결합하는 인간화된 IgG4 단클론성 항체이다. 펨브롤리주맙은, 예를 들어, 문헌[Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44], WO 2009/114335호(참조로 포함), 및 US 8,354,509호(참조로 포함)에 개시되어 있다.
일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 피딜리주맙이다. 피딜리주맙(CT-011; Cure Tech)은 PD1에 결합하는 인간화된 IgGlk 단클론성 항체이다. 피딜리주맙 및 다른 인간화된 항-PD-1 단클론성 항체는 WO2009/101611호에 개시되어 있다. 다른 항-PD1 항체는 US 8,609,089호, US 2010028330호, 및/또는 US 20120114649호에 개시되어 있다. 다른 항-PDl 항체는 AMP 514(Amplimmune)를 포함한다.
일부 구체예에서, PD-1 억제제는 면역접합체(예를 들어, 불변 영역(예를 들어, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 면역접합체)이다. 일부 구체예에서, PD-1 억제제는 AMP-224이다. 일부 구체예에서, PD-L1 억제제는 항-PD-Ll 항체이다. 일부 구체예에서, 항-PD-Ll 억제제는 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB- 0010718C, 또는 MDX-1105이다.
한 가지 구체예에서, PD-L1 억제제는 MDX-1105이다. BMS-936559로도 알려진 MDX-1105는 WO 2007/005874호에 기재된 항-PD-Ll 항체이다. 한 가지 구체예에서, PD-L1 억제제는 YW243.55.S70이다. YW243.55.S70 항체는 WO 2010/077634호(참조로 포함)에 기재된 항-PD-Ll이다(SEQ ID NO 20 및 21에 각각 나타나 있는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열).
한 가지 구체예에서, PD-L1 억제제는 MDPL3280A(Genentech / Roche)이다. MDPL3280A는 PD-L1에 결합하는 인간 Fc 최적화된 IgGl 단클론성 항체이다. MDPL3280A 및 PD-L1에 대한 다른 인간 단클론성 항체는 미국 특허 제7,943,743호(참조로 포함) 및 미국 공개 공보 제2012/0039906호(참조로 포함)에 개시되어 있다. 다른 구체예에서, PD-L2 억제제는 AMP-224이다. AMP-224는 PD1과 B7-H1의 상호작용을 차단하는 PD-L2 Fc 융합 가용성 수용체이다(B7-DCIg; Amplimmune; 예를 들어, WO 2010/027827호(참조로 포함) 및 WO 2011/066342호(참조로 포함)에 개시됨).
특정 구체예에서, PD-1 경로 억제제는 PD-1 경로 신호전달의 소분자 길항제이다. 그러한 소분자 길항제는 PD-1, PD-1L 및/또는 PD-1L2 중 하나 이상에 결합하고, PD-1과 PD-1L1 및/또는 PD-1L2의 상호작용을 억제하는 제제들을 포함한다.
PD-1 경로 신호전달의 예시적인 소분자 길항제는 특히 각각 본원에 참조로 포함되는 미국 공개 출원 제2014/0294898호 및 제2014/0199334호, 및 PCT 공개 출원 WO 2013/132317호 및 WO 2012/168944호에서 찾아볼 수 있다.
단지 예시하자면, 본 발명의 병행 요법은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 소분자 길항제로 실시될 수 있다:
Figure pct00115
다른 구체예에서, 소분자 길항제는 하기 일반식 또는 이의 레트로 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염으로 표현된다:
Figure pct00116
상기 식에서,
R1은 Ser의 C-말단 비함유 또는 아미드화된 C-말단이고;
L은 -NH(CH2)nNH- 또는 -NH(CH2CH2O)nNH-로부터 선택된 링커이고;
R4는 수소, 아미노(C1-C20)알킬, -NHCOCH3 또는 -NHCONH2로부터 선택된다.
추가의 다른 구체예에서, 소분자 길항제는 하기 일반식 또는 이의 레트로 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염으로 표현된다:
Figure pct00117
상기 식에서,
R1은 Ser의 N-말단; 또는 Ser의 하이드록실 기 또는 아미노 기로 치환된 (C1-C20)아실이고;
L은 -NH(CH2)nNH-, -NH(CH2)nCH(NH2)CO-, -OOC(CH2)mCOO-, -NH(CH2)nCO-, -NH(CH2CH2O)nNH-, -NH(CH2CH2O)nCO- 또는 -CO(CH2CH2O)nCO-로부터 선택된 링커이고;
R2는 Am2; 또는 Y-R5의 C-말단 비함유, 아미드화된 C-말단 또는 N-말단이고;
Y는 -OOC(CH2)mCOO-, -CO(CH2)nNH-, -CO(CH2CH2O)nNH- 또는 -COCH2(OCH2CH2)nNH-로부터 선택된 임의의 링커이고;
R5는 알부민 결합 모이어티, 예컨대, 말레이미도 프로피온산이고;
R3은 OH 또는 NH2이고;
R4는 Phe의 페닐 기 상의 치환체이고, 수소, 아미노(C1-C20)알킬, -NHCOCH3 또는 -NHCONH2로부터 선택되고;
n은 2 내지 10(둘 모두 포함)으로부터 선택된 값을 갖는 정수이고;
m은 0 내지 8(둘 모두 포함)로부터 선택된 값을 갖는 정수이고;
Ser-Asn, Asn-Thr 또는 Thr-Ser의 펩티드 결합(-CONH-) 중 하나는
Figure pct00118
의 변형된 펩티드 결합으로 교체될 수 있고,
Q는 수소, -CO(C1-C20)알킬 또는 -COO(C1-C20)알킬 기이고; 여기서 하나 이상의 또는 모든 아미노산은 D-배치일 수 있다.
예를 들어, 소분자 길항체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
CTLA -4 길항제
특정 구체예에서, 본원에 기재된 조합물은 또한 CTLA-4 억제제를 포함한다. 예시적인 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙(Pfizer로부터 입수 가능한 IgG2 단클론성 항체, 이전에 티클리무맙으로 알려짐, CP-675,206); 및 이필리무맙(CTLA-4 항체, MDX-010으로도 알려짐, CAS 번호 477202-00-9)를 포함한다.
본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 트레멜리무맙(또는 이의 항원-결합 단편)에 관한 정보는 개시 내용의 전체가 본원에 참조로 포함되는 US 6,682,736호(참조로 포함)(여기서 11.2.1로 지칭됨)에서 찾아볼 수 있다. 트레멜리무맙(CP-675,206, CP-675, CP-675206, 및 티클리무맙으로도 알려짐)은 CTLA-4에 대하여 고도로 선택적이고 80 (B7.1) 및 CD86 (B7.2)에 대한 CTLA-4의 결합을 차단하는 인간 IgG2 단클론성 항체이다. 이는 시험관내에서 면역 활성화를 야기하는 것으로 밝혀졌고, 트레멜리무맙으로 처리된 몇몇 환자는 종양 퇴화를 나타냈다.
본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 트레멜리무맙은 중쇄 및 경쇄 또는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 상기 나타나 있는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 본원에서 상기 나타나 있는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역은 본원에서 상기 나타나 있는 Kabat-규정된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 본원에서 상기 나타나 있는 Kabat-규정된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함한다. 당업자는 Chothia-규정된, Abm-규정된 또는 당업자에게 알려진 다른 CDR 규정을 용이하게 확인할 수 있다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 트레멜리무맙 또는 이의 항원-결합 단편은 이의 전체가 본원에 참조로 포함되는 US 6,682,736호에 개시된 바와 같은 항체의 가변 중쇄 및 가변 경쇄 CDR 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 Huxley 등의 문헌[2004 Cell Chemical Biology 11:1651-1658]에 기재된 바와 같은 CTLA-4의 소분자 억제제를 이용함을 고려하고, 이는 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure pct00126
그 밖의 소분자 CTLA-4 길항제는 하기를 포함한다:
Figure pct00127
한 가지 구체예에서, 조합물은 면역-DASH 억제제, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자, 및 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, 이필리무맙을 포함한다. 사용될 수 있는 예시적인 용량은 약 1 내지 10 mg/kg, 예를 들어, 3 mg/kg의 용량의 항-PD-1 항체 분자, 및 약 3 mg/kg의 용량의 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, 이필리무맙을 포함한다.
다른 예시적인 항-CTLA-4 항체는, 예를 들어, 미국 특허 제5,811,097호에 개시되어 있다.
D. 추가 병행 - 화학치료제
PD-1 길항제/면역-DASH 억제제의 본 발명의 병행 요법이 추가의 병합 요법으로 사용될 수 있는 예시적인 유형의 화학요법 약물은 DNA-알킬화 약물(예컨대, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 시스플라틴, 카보플라틴, 다카바진), 항대사물질(5-플루오로우라실, 카페시타빈, 6-머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 젬시타빈, 시타라빈, 플루다라빈), 유사분열 억제제(예컨대, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴), 항암 항생제(예컨대, 다우노루바이신, 독소루바이신, 에피루바이신, 이다루바이신, 미톡산트론), 토포이소메라아제 I 및/또는 II 억제제(예컨대, 토포테칸, 이리노테칸, 에토포사이드, 테니포사이드), 및 호르몬 치료제(예컨대, 타목시펜, 플루타미드)를 포함한다.
일부 구체예에서, 화학치료제는 베무라페닙, GDC-0879, PLX-4720, 5-플루오로우라실, 알데스류킨, 아미노프테린, 아스파라기나아제, 블레오마이신 설페이트, 카페시타빈, 카보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 다우노루바이신 하이드로클로라이드, 데시타빈, 도세탁셀, 독소루바이신, 독소루바이신 하이드로클로라이드, 에피루바이신 하이드로클로라이드, 에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 젬시타빈, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 하이드록시우레아, 이다루바이신 하이드로클로라이드, 이포스파미드, 인터페론, 인터페론-α2a, 인터페론-α2b, 인터페론-αn3, 인터페론-α1b, 인터류킨, 이프로플라틴, 이리노테칸, 로바플라틴, 메클로레타민 하이드로클로라이드, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 소듐, 미토마이신, 미톡산트론, 네다플라틴, 오르미플라틴, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉시드, 페가스파르가아제, 펜토스타틴, 프레드니손, 프로피메르 소듐, 프로카바진 하이드로클로라이드, 랄티트렉시드, 사트라플라틴, 탁솔, 탁소테레, 테니포사이드, 티오구아닌, 토포테칸 하이드로클로라이드, 트리플라틴 테트라니트레이트 (BBR3464), 테트라플라틴, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트 및 비노렐빈 타르트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
최근의 입증은 특정 항암 약물, 예컨대, 안트라사이클린이 수지상 세포(DL)에 의한 세포사멸체의 삼투 및 교차-프라이밍을 통한 세포독성 CD8+ T 세포의 활성화를 자극하는 면역원성 형태의 아폽토시스를 유도한다는 것을 나타냈다. 일부 구체예에서, 화학치료제는 종양 세포의 면역원성 세포사, 예를 들어, 항원성 아폽토시스를 유도하는 제제이다. 예를 들어, 화학치료제의 효과는 칼레티쿨린 및/또는 열충격 단백질 70(HSP70)의 세포 표면 발현을 증가시킴을 포함할 수 있다. 이러한 종류의 예시적인 화학치료제는 안트라사이클린, 예컨대, 독소루바이신을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 암의 치료에서, 보다 구체적으로, 폐암, 육종, 악성 흑색종, 전립선 암, 췌장 암종, 위 암종, 난소암, 간세포암, 유방암, 대장암, 신장암, 뇌암 및 림프종으로부터 선택된 암의 치료에서 항종양 백금 배위 착물과 PD-1 길항제/면역-DASH 억제제의 조합에 관한 것이다. 이러한 화학치료제 그룹은 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트 (BBR3464), 사트라플라틴, 테트라플라틴, 오르미플라틴, 이프로플라틴, 네다플라틴 및 로바플라틴을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특히 바람직한 것은 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 사트라플라틴, 테트라플라틴, 오르미플라틴, 이프로플라틴, 네다플라틴 및 로바플라틴과 면역-DASH 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합이고, 더욱 더 바람직한 것은 암의 치료에서, 보다 구체적으로, 폐암, 육종, 악성 흑색종, 전립선 암, 췌장 암종, 위 암종, 난소암, 간세포암, 유방암, 대장암, 신장암 및 뇌암으로부터 선택된 암의 치료에서 시스플라틴 및 옥살리플라틴의 조합이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 암의 치료에서, 보다 구체적으로, 폐암, 육종, 악성 흑색종, 방광 암종, 전립선암, 췌장 암종, 위 암종, 난소암, 간세포암, 유방암, 대장암, 신장암, 식도암, 뇌암, 항문암, 백혈병 및 림프종으로부터 선택된 암의 치료에서 항대사물질과 면역-DASH 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합에 관한 것이다. 이러한 화학치료제 그룹은 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 시타라빈, 카페시타빈, 데시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 랄티트렉시드, 클라드리빈, 클로파라빈, 머캅토퓨린, 펜토스타틴, 및 티오구아닌을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특히 바람직한 것은 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 시타라빈, 카페시타빈, 데시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 랄티트렉시드, 클라드리빈, 클로파라빈, 머캅토퓨린, 펜토스타틴, 및 티오구아닌과 면역-DASH 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합이고, 더욱 더 바람직한 것은 암의 치료에서, 보다 구체적으로, 폐암, 육종, 악성 흑색종, 전립선암, 췌장 암종, 위 암종, 난소암, 간세포암, 유방암, 대장암, 신장암, 뇌암, 백혈병 및 림프종으로부터 선택된 암의 치료에서 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 시타라빈 및 메토트렉세이트와의 조합이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 암의 치료에서, 보다 구체적으로, 폐암, 육종, 전립선암, 위 암종, 난소암, 간세포암, 유방암, 대장암, 신장암, 뇌암, 백혈병, 및 림프종으로부터 선택된 암의 치료에서 유사분열 억제제와 PD-1 길항제/면역-DASH 억제제의 조합에 관한 것이다. 이러한 화학치료제 그룹은 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 및 비노렐빈을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특히 바람직한 것은 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 및 비노렐빈과 면역-DASH 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합이고, 더욱 더 바람직한 것은 암의 치료에서, 보다 구체적으로, 폐암, 육종, 전립선암, 위 암종, 난소암, 간세포암, 유방암, 대장암, 신장암 및 뇌암으로부터 선택된 암의 치료에서 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴 및 비노렐빈과의 조합이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 암의 치료에서, 보다 구체적으로, 폐암, 육종, 악성 흑색종, 방광 암종, 전립선암, 췌장 암종, 갑상선암, 위 암종, 난소암, 간세포암, 유방암, 대장암, 신장암, 신경아세포종, 뇌암, 항문암, 고환암, 백혈병, 다발성 골수종 및 림프종의 치료에서 항암 항생제와 PD-1 길항제/면역-DASH 억제제의 조합에 관한 것이다. 이러한 화학치료제 그룹은 다우노루바이신, 독소루바이신, 에피루바이신, 이다루바이신, 미톡산트론, 픽산트론, 발루바이신, 미토마이신 C, 블레오마이신, 악티노마이신 A 및 미트라마이신을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특히 바람직한 것은 다우노루바이신, 독소루바이신, 에피루바이신, 이다루바이신, 미톡산트론, 픽산트론, 발루바이신, 미토마이신 C, 블레오마이신, 악티노마이신 D 및 미트라마이신과 면역-DASH 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합이고, 더욱 더 바람직한 것은 암의 치료에서, 보다 구체적으로, 폐암, 육종, 악성 흑색종, 전립선암, 췌장 암종, 위 암종, 난소암, 간세포암, 유방암, 대장암, 신장암, 뇌암, 백혈병 및 림프종의 치료에서 다우노루바이신, 독소루바이신, 미토마이신 C 및 악티노마이신 D와의 조합이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 암의 치료에서, 보다 구체적으로, 폐암, 육종, 악성 흑색종, 전립선암, 췌장 암종, 위 암종, 난소암, 간세포암, 유방암, 대장암, 신장암, 신경아세포종, 뇌암, 자궁경부암, 고환암, 백혈병 및 림프종의 치료에서 토포이소메라아제 I 및/또는 II 억제제와 PD-1 길항제/면역-DASH 억제제의 조합에 관한 것이다. 이러한 화학치료제 그룹은 토포테칸, SN-38, 이리노테칸, 캄프토테신, 루비테칸, 에토포사이드, 암사크린 및 테니포사이드를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특히 바람직한 것은 토포테칸, SN-38, 이리노테칸, 캄프토테신, 루비테칸, 에토포사이드, 암사크린 및 테니포사이드와 PM00104, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합이고, 더욱 더 바람직한 것은 암의 치료에서, 보다 구체적으로, 폐암, 육종, 악성 흑색종, 전립선암, 췌장 암종, 위 암종, 난소암, 간세포암, 유방암, 대장암, 신장암, 및 뇌암의 치료에서 토포테칸, 이리노테칸 및 에토포사이드와의 조합이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 암의 치료에서, 보다 구체적으로, 폐암, 전립선암, 췌장 암종, 위 암종, 간세포암, 대장암, 뇌암, 다발성 골수종 및 림프종의 치료에서 프로테오좀 억제제와 PD-1 길항제/면역-DASH 억제제의 조합에 관한 것이다. 이러한 화학치료제 그룹은 보르테조밉, 디설피람, 에피갈로카테킨 갈레이트, 및 살리스포라미드 A를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특히 바람직한 것은 보르테조밉, 디설피람, 에피갈로카테킨 갈레이트, 및 살리스포라미드 A와 면역-DASH 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합이고, 더욱 더 바람직한 것은 암의 치료에서, 보다 구체적으로, 폐암, 전립선암, 췌장 암종, 위 암종, 간세포암, 대장암 및 뇌암의 치료에서 보르테조밉과의 조합이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 암의 치료에서, 보다 구체적으로, 폐암, 육종, 전립선암, 췌장 암종, 위 암종, 난소암, 유방암, 대장암, 신장암, 뇌암 및 림프종의 치료에서 히스톤 데알세틸라아제와 PD-1 길항제/면역-DASH 억제제의 조합에 관한 것이다. 이러한 화학치료제 그룹은 로미데프신, 파노비노스타트, 보리노스타트, 모세티노스타트, 벨리노스타트, 엔티노스타트, 레미노스타트, PCI-24781, AR-42, CUDC-101, 및 발프로산을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특히 바람직한 것은 로미데프신, 파노비노스타트, 보리노스타트, 모세티노스타트, 벨리노스타트, 엔티노스타트, 레미노스타트, PCI-24781, AR-42, CUDC-101 , 및 발프로산과 면역-DASH 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합이고, 더욱 더 바람직한 것은 암의 치료에서, 보다 구체적으로, 폐암, 육종, 전립선암, 췌장 암종, 위 암종, 난소암, 유방암, 대장암, 신장암 및 뇌암의 치료에서 보리노스타트와의 조합이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 암의 치료에서, 보다 구체적으로, 폐암, 육종, 방광 암종, 위 암종, 난소암, 간세포암, 유방암, 대장암, 신장암, 백혈병, 다발성 골수종 및 림프종의 치료에서 니트로젠 머스타드 알킬화제와 PD-1 길항제/면역-DASH 억제제의 조합에 관한 것이다. 이러한 화학치료제 그룹은 멜팔란, 이포스파미드, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 메클로레타민, 우라무스틴, 에스트라무스틴 및 벤다무스틴을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특히 바람직한 것은 멜팔란, 이포스파미드, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 메클로레타민, 우라무스틴, 에스트라무스틴 및 벤다무스틴과 면역-DASH 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합이고, 더욱 더 바람직한 것은 암의 치료에서, 보다 구체적으로, 폐암, 육종, 위 암종, 난소암, 간세포암, 유방암, 대장암 및 신장암의 치료에서 사이클로포스파미드와의 조합이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 암의 치료에서, 보다 구체적으로, 폐암, 난소암, 유방암, 뇌암, 다발성 골수종 및 림프종의 치료에서 니트로소우레아 알킬화제와 면역-DASH 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합에 관한 것이다. 이러한 화학치료제 그룹은 로무스틴, 세무스틴, 카르무스틴, 포테무스틴 및 스트렙토조토신을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특히 바람직한 것은 로무스틴, 세무스틴, 카르무스틴, 포테무스틴 및 스트렙토조토신과 면역-DASH 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합이고, 더욱 더 바람직한 것은 암의 치료에서, 보다 구체적으로, 폐암, 난소암 및 유방암의 치료에서 카르무스틴과의 조합이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 암의 치료에서, 보다 구체적으로, 폐암, 육종, 악성 흑색종, 췌장 암종, 위 암종, 난소암, 유방암, 대장암, 신장암, 뇌암, 백혈병 및 림프종의 치료에서 비전형적인 알킬화제와 PD-1 길항제/면역-DASH 억제제의 조합에 관한 것이다. 이러한 화학치료제 그룹은 프로카바진, 다카바진, 테모졸로마이드 및 알트레타민을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특히 바람직한 것은 프로카바진, 다카바진, 테모졸로마이드 및 알트레타민과 면역-DASH 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합이고, 더욱 더 바람직한 것은 폐암, 육종, 악성 흑색종, 위 암종, 난소암, 유방암, 대장암, 신장암 및 뇌암의 치료에서 다카바진 및 테졸로마이드와의 조합이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 암의 치료에서, 보다 구체적으로, 유방암의 치료에서 에스트로겐 길항제와 PD-1 길항제/면역-DASH 억제제의 조합에 관한 것이다. 이러한 화학치료제 그룹은 토레미펜, 풀베스트란트, 타목시펜 및 나폭시딘을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특히 바람직한 것은 토레미펜, 풀베스트란트, 타목시펜 및 나폭시딘과 면역-DASH 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합이고, 더욱 더 바람직한 것은 유방암의 치료에서 타목시펜과의 조합이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 암의 치료에서, 보다 구체적으로, 전립선암의 치료에서 안드로겐 길항제와 PD-1 길항제/면역-DASH 억제제의 조합에 관한 것이다. 이러한 화학치료제 그룹은 바이칼루타미드, 플루타미드, MDV3100 및 닐루타미드를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특히 바람직한 것은 바이칼루타미드, 플루타미드, MDV3100 및 닐루타미드와 면역-DASH 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합이고, 더욱 더 바람직한 것은 전립선암의 치료에서 플루타미드와의 조합이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 암의 치료에서, 보다 구체적으로, 폐암, 육종, 악성 흑색종, 전립선암, 췌장 암종, 위 암종, 난소암, 유방암, 대장암, 신장암 및 뇌암의 치료에서 mTOR 억제제와 PD-1 길항제/면역-DASH 억제제의 조합에 관한 것이다. 이러한 화학치료제 그룹은 시롤리무스, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 리다포롤리무스, KU-0063794 및 WYE-354를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특히 바람직한 것은 시롤리무스, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 리다포롤리무스, KU-0063794 및 WYE-354와 면역-DASH 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합이고, 더욱 더 바람직한 것은 폐암, 육종, 악성 흑색종, 전립선암, 췌장 암종, 위 암종, 난소암, 유방암, 대장암 및 뇌암의 치료에서 템시롤리무스와의 조합이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 암의 치료에서, 보다 구체적으로, 폐암, 육종, 전립선암, 췌장 암종, 위 암종, 난소암, 간세포암, 유방암, 대장암, 신장암 및 뇌암으로부터 선택된 암의 치료에서 티로신 키나아제 억제제와 PD-1 길항제/면역-DASH 억제제의 조합에 관한 것이다. 이러한 화학치료제 그룹은 에르로티닙, 소라페닙, 악시티닙, 보수티닙, 세디라닙, 크리조티닙, 다사티닙, 제피티닙, 이마티닙, 카네르티닙, 라파티닙, 레스타우르티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 세막사닙, 수니티닙, 바탈라닙 및 반데타닙을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특히 바람직한 것은 에르로티닙, 소라페닙, 악시티닙, 보수티닙, 세디라닙, 크리조티닙, 다사티닙, 제피티닙, 이마티닙, 카네르티닙, 라파티닙, 레스타우르티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 세막사닙, 수니티닙, 바탈라닙 및 반데타닙과 면역-DASH 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합이고, 더욱 더 바람직한 것은 암의 치료에서, 보다 구체적으로, 폐암, 육종, 전립선암, 췌장 암종, 위 암종, 난소암, 간세포암, 유방암, 대장암, 신장암 및 뇌암으로부터 선택된 암의 치료에서 에르로티닙과의 조합이다.
본 발명의 또 다른 양태는 MAP 키나아제 경로 억제제 또는 WNT 경로 억제제를 환자에게 투여함을 추가로 포함하는 상기 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
일부 구체예에서, MAP 키나아제 경로 억제제는 BRAF 억제제, MEK 억제제, PI3K 억제제 및 c-KIT 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, BRAF 억제제는 GDC-0879, PLX-4720, 소라페닙 토실레이트, 다브라페닙 및 LGX818로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, MEK 억제제는 GSK1120212, 셀루메티닙 및 MEK162로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, WNT 경로 억제제는 β-카테닌 억제제 또는 프리즐레드 억제제이다.
일부 구체예에서, β-카테닌 억제제는 니클로사미드, XAV-939, FH 535 및 ICG 001로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 암 백신을 환자에게 투여함을 추가로 포함하는 상기 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 암 백신은 수지상 세포 백신이다.
본 발명의 또 다른 양태는 입양 세포 전달제를 환자에게 투여함을 추가로 포함하는 상기 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 입양 세포 전달제는 CAR-T 세포 치료제이다.
본 발명의 또 다른 양태는 환자 항체 치료제를 환자에게 투여함을 추가로 포함하는 상기 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 면역-DASH-억제제의 투여가 항체 치료제의 항체-의존성 세포-매개된 세포독성을 향상시키는 상기 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 항체 치료제는 트라스투자맙, 세툭시맙, 베바시주맙, 및 리툭시맙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
IV. 약제학적 조성물
예시적인 약제학적으로 허용되는 부형제가 본원에 제시되며, 예를 들어, 결합제, 붕해제, 윤활제, 교취제, 가용화제, 현탁 보조제, 에멀젼화제, 코팅제, 사이클로덱스트린, 및/또는 완충제를 포함한다. 투여량은 환자의 증상, 연령 및 체중, 치료하거나 예방하고자 하는 장애의 성질 및 중증도, 약물의 투여 경로 및 형태에 좌우하여 다를 수 있지만, 일반적으로 0.01 내지 3000 mg의 1일 투여량의 화합물이 성인 인간 환자에 대해 권장되며, 이는 1회 투여량 또는 분할 투여량으로 투여될 수 있다. 단일 투여형을 야기하도록 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 야기하는 화합물의 양일 것이다.
주어진 환자에서 치료의 효능면에서 가장 효과적인 결과를 얻을 조성물의 정확한 투여 시점 및/또는 양은 특정 화합물의 활성, 약력학 및 생체이용률, 환자의 생리적 상태(연령, 성별, 질병 유형 및 시기, 전반적인 물리적 상태, 제공된 투여량에 대한 반응 및 약제의 유형을 포함함), 투여 경로 등에 좌우될 것이다. 그러나, 상기 가이드라인은 치료를 미세-조정하기 위한, 예를 들어, 최적 투여 시점 및/또는 투여량을 결정하기 위한 기초로서 이용될 수 있는데, 이는 단지 대상체를 모니터링하고 투여량 및/또는 시점을 조정하는 것으로 구성된 정례적 실험을 필요로 한다.
특정 구체예에서, 조성물이 투여되는 개인은 인간과 같은 포유동물, 또는 비-인간 포유동물이다. 인간과 같은 동물에게 투여되는 경우, 조성물 또는 화합물은 바람직하게는, 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 투여된다. 약제학적으로 허용되는 담체는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 수용액, 예컨대, 물 및 생리학적 완충 식염수 또는 다른 용매 또는 비히클, 예컨대, 글리콜, 글리세롤, 오일, 예컨대, 올리브유, 또는 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 그러한 약제학적 조성물이 인간 투여용인 경우, 특히, 침습적 투여 경로(즉, 회피적 수송 또는 상피 장벽을 통한 확산인 주사 또는 이식과 같은 경로)의 경우, 수용액은 멸균이고 발열물질-비함유이거나, 실질적으로 발열물질-비함유이다. 부형제는, 예를 들어, 제제의 지연 방출을 수행하거나 하나 이상의 세포, 조직 또는 기관을 선택적으로 표적화하기 위해 선택될 수 있다. 약제학적 조성물은 투여 단위 형태, 예컨대, 정제, 캡슐(스프링클 캡슐(sprinkle capsule) 및 젤라틴 캡슐(gelatin capsule) 포함), 과립, 재구성용 동결건조물, 분말, 용액, 시럽, 좌약, 또는 주사 등일 수 있다. 조성물은 또한 경피 전달 시스템, 예를 들어, 스킨 패치(skin patch)로 존재할 수 있다. 조성물은 또한 안과 점막 투여 또는 각막 상피의 침투를 통한 점안액과 같은 국소 투여에 적합한 용액에 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체는, 예를 들어, 본 발명의 화합물과 같은 화합물을 안정화시키거나, 이의 가용성을 증가시키거나, 이의 흡수를 증가시키는 작용을 하는 생리학적으로 허용되는 제제를 함유할 수 있다. 그러한 생리학적으로 허용되는 제제는, 예를 들어, 탄수화물, 예컨대, 글루코즈, 수크로즈 또는 덱스트란, 항산화제, 예컨대, 아스코르브산 또는 글루타티온, 킬레이팅제, 저분자량 단백질 또는 그 밖의 안정화제 또는 부형제를 포함한다. 생리학적으로 허용되는 제제를 포함하여 약제학적으로 허용되는 담체의 선택은, 예를 들어, 조성물의 투여 경로에 좌우된다. 제조물 또는 약제학적 조성물은 자체-에멀젼화 약물 전달 시스템 또는 자체-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템일 수 있다. 약제학적 조성물(제조물)은 또한 그 안에, 예를 들어, 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 리포솜 또는 그 밖의 폴리머 매트릭스일 수 있다. 예를 들어, 인지질 또는 그 밖의 지질을 포함하는 리포솜은 제조하고 투여하기에 비교적 간단한 비독성의 생리학적으로 허용되고 대사작용 가능한 담체이다.
문구 "약제학적으로 허용되는"은 정상적인 의학적 판단 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 적당한 유익성/위험성 비율에 상응하는, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에 사용되는 문구 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 기타 성분과 상용 가능하며, 환자에 유해하지 않다는 점에서 "허용가능"해야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 (1) 당, 예컨대, 락토즈, 글루코즈 및 수크로즈; (2) 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로즈 및 이의 유도체, 예컨대, 소듐 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 및 셀룰로즈 아세테이트; (4) 분말화된 트래거캔트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌약용 왁스; (9) 오일, 예컨대, 땅콩유, 목화씨유, 잇꽃유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 아가; (14) 완충제, 예컨대, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 피로젠-비함유 수; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올: (20) 포스페이트 완충액; 및 (21) 약제학적 제형에 사용된 기타 비독성의 상용 가능한 물질을 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 비발열성이며, 즉 환자에 투여되는 경우, 현저한 온도 증가를 유발하지 않는다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 화합물의 비교적 비독성의 무기 및 유기 산 부가염을 의미한다. 이들 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일 반응계로 제조될 수 있거나, 별도로 정제된 화합물을 이의 유리 염기 형태로 적합한 유기 또는 무기산과 반응시키고, 이에 따라 형성된 염을 분리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 및 라우릴설포네이트 염 및 아미노산 염 등을 포함한다. 결정질 염의 제조는 다음 실시예에서 구체적으로 나타나 있다(예를 들어, 문헌[Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19] 참조).
다른 경우에, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 하나 이상의 산성 작용기를 함유할 수 있으며, 따라서 약제학적으로 허용되는 염기와 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 경우 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 화합물의 비교적 비독성인 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 마찬가지로, 이러한 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일 반응계로 제조될 수 있거나, 정제된 화합물을 이의 유리 산 형태로 적합한 염기, 예컨대, 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트와, 암모니아와, 또는 약제학적으로 허용되는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 별도로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토류 염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 그 밖의 대표적인 염은 구리 및 철 염을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 및 피페라진 등을 포함한다(예를 들어, 상기 Berge 등의 문헌을 참조하라).
약제학적 조성물(제조물)은, 예를 들어, 경구로(예를 들어, 수용액 또는 비수용액 또는 현탁액에서와 같은 드렌치, 정제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 볼루스, 분말, 과립, 혀 적용용 페이스트); 구강 점막을 통한 흡수(설하로 또는 구강으로); 항문으로, 직장으로 또는 질로(예를 들어, 질좌약, 크림 또는 포움으로); 비경구로(예를 들어, 멸균액 또는 현탁액으로서 근내, 정맥내, 피하 또는 수막강내 포함); 비강으로; 복강내로; 피하로; 경피로(예를 들어, 피부에 도포되는 패치로서); 및 국소로(예를 들어, 피부에 도포되는 크림, 연고 또는 스프레이로서, 또는 점안액으로서)를 포함하여 어떠한 다수의 투여 경로에 의해 대상체에 투여될 수 있다. 화합물은 또한 흡입용으로 제형화될 수 있다. 특정 구체예에서, 화합물은 멸균액에서 간단히 용해되거나 현탁될 수 있다. 적절한 투여 경로 및 이에 적합한 조성물에 대한 세부사항은, 예를 들어, 미국 특허 제6,110,973호, 제5,763,493호, 제5,731,000호, 제5,541,231호, 제5,427,798호, 제5,358,970호 및 제4,172,896호, 뿐만 아니라 이에 인용된 특허에서 찾아볼 수 있다.
제형은 단위 투여형으로 편리하게 존재할 수 있으며, 약학 기술 분야에 잘 알려져 있는 어떠한 방법에 의해 제조될 수 있다. 담체 물질과 조합하여 단일 투여형을 생성시킬 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 좌우하여 다를 것이다. 담체 물질과 조합하여 단일 투여형을 생성시킬 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 야기하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이러한 양은 약 1% 내지 약 99%의 활성 성분, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 활성 성분의 범위일 것이다.
이러한 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 활성 화합물, 예컨대, 본 발명의 화합물을, 담체 및 임의로 하나 이상의 보조 성분과 회합을 야기하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 이러한 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미세하게 분할된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게 회합을 야기한 후, 필요한 경우 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여를 위해 적합한 본 발명의 제형은 각각 활성 성분으로서 소정량의 본 발명의 화합물을 함유하는 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 교갑(cachets), 알약, 정제, 로젠지(향미 베이시스, 대개 수크로즈 및 아카시아 또는 트래거캔스 사용), 동결건조물, 분말, 과립, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현택액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼, 또는 엘릭시르 또는 시럽, 또는 파스틸(pastille)(불활성 베이스, 예컨대, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로즈 및 아카시아 사용) 및/또는 구강 세척제 등의 형태일 수 있다. 조성물 또는 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여형을 제조하기 위하여, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제, 알약, 당의정, 분말, 및 과립 등에서, 활성 성분은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 예컨대, 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트, 및/또는 임의의 다음 담체와 혼합된다: (1) 충전제 또는 연장제, 예를 들어, 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨, 및/또는 규산(silicic acid); (2) 결합제, 예컨대, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로즈 및/또는 아카시아; (3) 보수제, 예컨대, 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대, 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 소듐 카보네이트; (5) 용액 지연제(solution retarding agent), 예컨대, 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대, 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대, 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물; (10) 착색제, 예컨대, 변형 및 비변형 사이클로덱스트린; 및 (11) 착색제. 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제 및 알약의 경우에, 약제학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토즈 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 중 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴, 미정질 셀룰로즈, 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 소듐 카복시메틸 셀룰로즈), 표면-활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된(moistened) 분말화된 화합물의 혼합물을 몰딩함으로써 제조될 수 있다.
약제학적 조성물의 정제, 및 다른 고체 투여형, 예컨대, 당의정, 캡슐(스크링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 알약, 및 과립은 임의로 선이 그어지거나, 코팅 및 쉘, 예컨대, 장용 코팅 및 약제학적-제형 분야에서 잘 알려진 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈를 비율을 다르게 하여 사용하여 그 중의 활성 성분의 느리거나 조절된 방출을 제공하기 위해 제형화되어, 요망되는 방출 프로파일, 다른 폴리머 매트릭스, 리포좀 및/또는 미소구체를 제공할 수 있다. 이들은, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용직전에 멸균 수, 또는 일부 다른 주사가능한 멸균 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균화제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 이들이 위장관의 특정 부분에 임의로 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 또는 이를 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 엠베딩 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한, 적절한 경우, 하나 이상의 상술된 부형제를 지닌 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여에 유용한 액체 투여형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 재구성용 동결건조물, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 이외에, 액체 투여형은 당해 분야에서 흔히 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체, 가용화제 및 에멀젼화제, 예컨대, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 목화씨유, 땅콩유, 옥수수유, 검, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 본 발명의 조성물은 또한 애주번트, 예컨대, 습윤제, 윤활제, 에멀젼화제 및 현탁제, 예컨대, 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 설페이트, 또는 감미제, 향미제, 착색제, 방향제, 보존제, 또는 항산화제를 포함할 수 있다.
현탁액은, 활성 화합물 이외에, 예를 들어, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록시, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거캔스, 및 이의 혼합물과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.
직장, 질 또는 요도 투여를 위한 약제학적 조성물의 제형은 좌약으로서 존재할 수 있으며, 이는 하나 이상의 활성 화합물을, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있고, 이는 실온에서 고체이지만 체온에서는 액체이며, 이에 따라 직장 또는 질 공동에서 용해되어 활성 화합물을 방출할 것이다.
입으로 투여하기 위한 약제학적 조성물의 제형은 구강세정제(mouthwash) 또는 경구 스프레이, 또는 경구 연고로서 제시될 수 있다.
대안적으로 또는 추가로, 조성물은 카테터, 스텐트, 와이어, 또는 그 밖의 관내 장치를 통해 전달을 위해 제형화될 수 있다. 그러한 장치를 통한 전달은 방광, 요도, 요관, 직장, 또는 장으로의 전달에 특히 유용할 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 또한, 예컨대, 당해 기술 분야에 적절한 것으로 알려져 있는 담체를 함유하는 질좌약, 탑폰, 서방출용 질내 고리(예를 들어, 폴리머 질내 고리) 크림, 젤, 페이스트, 포움, 또는 스프레이 제형을 포함한다.
국소 또는 경피 투여를 위한 투여형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체와, 및 요망될 수 있는 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은, 활성 화합물 이외에, 부형제, 예컨대, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 아연 산화물, 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 활성 화합물 이외에 부형제, 예컨대, 락토즈, 활석, 규산, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트, 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가로 통상적인 추진제, 예컨대, 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대, 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 이는 조성물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포좀 제조물, 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 비수성(예를 들어, 플루오로카본 추진제) 현탁액이 사용될 수 있다. 음파 네뷸라이저가 바람직한데, 이는 화합물의 분해를 초래할 수 있는 제제의 전단 노출을 최소화시키기 때문이다.
일반적으로, 수성 에어로졸은 통상적인 약제학적으로 허용되는 담체 및 안정화제와 함께 제제의 수용액 또는 현탁액을 제형화시킴으로써 제조된다. 담체 및 안정화제는 특정 조성물의 요건에 따라 다르지만, 전형적으로, 비이온성 계면활성제 (트윈스(Tweens), 플루로닉스(Pluronics), 소르비탄 에스테르, 레시틴, 크레모포르스(Cremophors)), 약제학적으로 허용되는 공용매, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 혈청 알부민과 같은 무해한 단백질, 올레산, 아미노산, 예컨대, 글리신, 완충제, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.
경피 패치는 신체에 본 발명의 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가적인 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 활성 화합물을 적절한 매질에 용해시키거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 향상제는 또한 피부를 가로질러 화합물의 플럭스(flux)를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 그러한 플럭스의 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 폴리머 매트릭스 또는 젤에 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안구용 제형, 안연고, 분말, 및 용액 등은 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 예상된다. 예시적인 안구용 제형은 내용이 본원에 참조로 포함되는 미국 공개 공보 제2005/0080056호, 제2005/0059744호, 제2005/0031697호 및 제2005/004074호 및 미국 특허 제6,583,124호에 기재되어 있다. 요망되는 경우, 액체 안구용 제형은 눈물액, 수양액(aqueous humor) 또는 유리액(vitreous humor)과 유사한 특성을 갖거나, 그러한 유체와 상용 가능하다. 안구 투여 경로는 국부적 투여(예를 들어, 점안액과 같은 국소 투여, 또는 임플란트를 통한 투여)를 포함한다.
본원에서 사용되는 문구 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여된"은 일반적으로 주사에 의해, 장 및 국소적으로 투여된 것 이외의 투여 방식을 의미하고, 제한 없이, 정맥내, 근내, 동맥내, 포막내, 캡슐내, 안와내, 심장내, 피부내, 복막내, 경기관지(transtracheal), 피하내, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수강내, 유리체내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 하나 이상의 활성 화합물을 포함하며, 이는 항산화제, 완충제, 세균발육 저지제, 의도된 수령체의 혈액과 등장성인 제형을 제공하는 용질 또는 현탁 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 문구 "전신 투여", "전신으로 투여된", "말초 투여", 및 "말초적으로 투여된"은, 환자의 시스템에 유입되고, 이에 따라 대사 또는 다른 유사 과정, 예를 들어, 피하 투여에 주어지는, 중추신경계에 직접적이지 않은 리간드, 약물, 또는 다른 물질의 투여를 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대, 올리브유, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅 물질, 예컨대, 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요망되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이러한 조성물들은 또한 애주번트, 예컨대, 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용에 대한 예방은 다양한 항박테리아제 및 항균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산, 메타크레졸, 및 벤조산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 또한, 조성물에 등장제, 예컨대, 당, 및 염화나트륨 등을 포함시키는 것이 요망될 수 있다. 또한, 주사가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예컨대, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 이루어질 수 있다.
일부 경우에서, 약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하, 유리체내 또는 근내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 요망될 수 있다. 이는 불량한 수용성을 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이후 약물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 좌우되고, 이어서 분해 속도는 결정 크기 및 결정질 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클에 약물을 용해시키거나 현탁시킴으로써 수행된다.
주사가능한 데폿(depot) 형태는 생분해성 폴리머, 예컨대, 폴리락티드-폴리글리콜라이드에 요지 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성시킴으로써 제조된다. 폴리머에 대한 약물의 비율, 및 사용된 특정 폴리머의 성질에 좌우하여, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(언하이드라이드)를 포함한다. 주사가능한 데폿 제형은 또한 신체 조직과 상용 가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 약물을 포집함으로써 제조된다.
제제의 제조는 경구적으로, 비경구적으로, 국소적으로 또는 직장으로 제공될 수 있다. 이들은, 물론, 각 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이들은 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 흡입, 점안 로션, 연고, 좌약, 주입에 의해; 국소적으로 로션 또는 연고에 의해; 직장으로 좌약에 의해 투여된다. 경구 투여가 바람직하다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위하여, 활성 화합물은 그 자체로 제공되거나, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 0.1 내지 99.5%(더욱 바람직하게는 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 함유한 약제학적 조성물로서 제공될 수 있다.
도입 방법은 또한 재충전성 또는 생분해성 장치에 의해 제공될 수 있다. 다양한 서방출형 폴리머 장치가 개발되었고, 단백질성 생물약제를 포함하여 약물의 제어된 전달을 위해 생체내에서 최근 시험되었다. 생분해성 및 비-분해성 폴리머 둘 모두를 포함하는 다양한 생체적합성 폴리머(하이드로겔 포함)가 특정 표적 부위에서 화합물의 지효성 방출을 위해 임플란트를 형성하는데 사용될 수 있다.
이러한 화합물들은 협측 및 설하를 포함하여, 경구적으로, 비강으로, 예를 들어, 스프레이에 의한 것으로서, 직장으로, 질내로, 비경구적으로, 저장기내로, 및 국소적으로, 분말, 연고 또는 드롭에 의한 것을 포함하는 임의의 적합한 투여 경로에 의해 치료를 위한 인간 및 다른 동물에 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로와는 무관하게, 적합한 수화 형태로 사용될 수 있는 화합물, 및/또는 본 발명의 약제학적 조성물은 당업자에게 알려진 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용되는 투여 형태로 제형화된다.
약제학적 조성물에서 활성 성분의 실제 투여 수준은 특정 환자에 대한 요망되는 치료학적 반응, 조성, 및 투여 방식을 환자에 대한 독성 없이 달성하기 위해 효과적인 양의 활성 성분을 수득하도록 변경될 수 있다.
선택된 투여 수준은 특정 화합물 또는 사용되는 화합물들의 조합물, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물(들)의 대사 또는 배출의 속도, 치료 기간, 사용된 특정 화합물(들)과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료할 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적 건강 및 이전 의학적 이력, 및 의학 분야에서 잘 알려져 있는 유사한 인자들을 포함한 다양한 인자에 좌우될 것이다.
당해 기술 분야의 일반적인 기술을 가진 의사 또는 수의사는 요망되는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 요망되는 치료 효과를 달성하는데 요망되는 투여량 보다 낮은 수준으로 약제학적 조성물 또는 화합물의 용량을 개시하고, 요망되는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킨다. 본 발명의 치료 방법과 관련된 화합물의 "치료적 유효량"은, 요망되는 투여 요법(포유동물, 바람직하게는 인간에 대한)의 일부로서 투여되는 경우, 예를 들어, 임의의 의학적 치료에 적용 가능한 온당한 이익/위험 비로 치료하고자 하는 장애 또는 병태 및 미용 목적에 대한 임상적으로 허용되는 표준에 따라 증상을 완화시키거나, 병태를 개선시키거나, 질병 상태의 개시를 늦추는 제조물 내의 화합물(들)의 양을 지칭한다. 일반적으로, 유효량의 화합물은 대상체의 체중, 성별, 연령, 및 의학적 이력에 따라 다를 수 있는 것으로 이해된다. 유효량에 영향을 주는 그 밖의 인자는 환자 병태의 중증도, 치료될 장애, 화합물의 안정성, 및, 요망되는 경우, 본 발명의 화합물과 투여될 또 다른 유형의 치료제를 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. 더 많은 총 용량이 제제의 다중 투여에 의해 전달될 수 있다. 효능 및 투여량을 결정하는 방법은 당업자에게 알려져 있다(본원에 참조로 포함되는 문헌[Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882]).
일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 활성 화합물의 적합한 일일 용량은 치료 효과를 야기하기에 효과적인 최저 용량 또는 최대 내성 용량인 화합물의 양일 것이다. 그러한 효과적인 용량은 일반적으로 상술된 인자들에 좌우될 것이다.
요망되는 경우, 활성 화합물의 효과적인 일일 용량은 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 1, 2, 3, 4, 5, 6회 이상의 서브-용량으로 개별적으로, 임의로, 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 구체예에서, 활성 화합물은 일일 2 또는 3회 투여될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 활성 화합물은 일일 1회 투여될 것이다.
이러한 치료를 받는 환자는 영장류, 특히, 사람, 및 그 밖의 포유동물, 예컨대, 말, 소, 돼지 및 양; 및 일반적인 가금류 및 애완동물을 포함하여, 이를 필요로 하는 임의의 동물이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화합물이 만성으로 포유동물에게 투여되는 상기 언급된 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 만성 투여 또는 만성 투입은 소정 기간에 걸쳐 일어난다. 특정 구체예에서, 기간은 약 2주 초과, 약 3주 초과, 약 4주 초과, 약 5주 초과, 약 6주 초과, 약 7주 초과, 약 8주 초과, 약 9주 초과, 또는 약 10주 초과이다. 특정 구체예에서, 만성 용량은 소정 기간에 걸쳐 약 0.1 mg/kg/일, 약 0.2 mg/kg/일, 약 0.3 mg/kg/일, 약 0.4 mg/kg/일, 약 0.5 mg/kg/일, 약 0.6 mg/kg/일, 약 0.7 mg/kg/일, 약 0.8 mg/kg/일, 약 0.9 mg/kg/일, 약 1 mg/kg/일, 약 1.5 mg/kg/일, 약 2 mg/kg/일, 약 2.5 mg/kg/일, 약 3 mg/kg/일, 약 3.5 mg/kg/일, 약 4 mg/kg/일, 약 4.5 mg/kg/일, 또는 약 5 mg/kg/일이다. 특정 구체예에서, 만성 용량은 소정 기간에 걸쳐 약 0.5 μmol/kg/일, 약 1 μmol/kg/일, 약 1.5 μmol/kg/일, 약 2 μmol/kg/일, 약 2.5 μmol/kg/일, 약 3 μmol/kg/일, 약 3.5 μmol/kg/일, 약 4 μmol/kg/일, 약 4.5 μmol/kg/일, 약 5 μmol/kg/일, 약 5.5 μmol/kg/일, 약 6 μmol/kg/일, 약 6.5 μmol/kg/일, 약 7 μmol/kg/일, 약 7.5 μmol/kg/일, 약 8 μmol/kg/일, 약 8.5 μmol/kg/일, 약 9 μmol/kg/일, 약 9.5 μmol/kg/일, 약 10 μmol/kg/일, 약 11 μmol/kg/일, 약 12 μmol/kg/일, 약 13 μmol/kg/일, 약 14 μmol/kg/일, 또는 약 15 μmol/kg/일이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나, 또 다른 유형의 치료제와 공동으로 투여될 수 있다. 본원에서 투여되는 문구 "공동 투여"는 두 번째 화합물이 투여되지만 앞서 투여되는 치료 화합물이 체내에서 여전히 효과적이도록(예를 들어, 두 화합물이 환자에게 동시에 효과적인데, 이것이 두 화합물의 상승 효과를 포함할 수 있음) 둘 이상의 상이한 치료 화합물의 임의의 투여 형태를 지칭한다. 예를 들어, 상이한 치료 화합물은 동일한 제형으로 또는 별개의 제형으로 수반하여 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 상이한 치료 화합물은 서로 1시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간, 또는 1주 이내로 투여될 수 있다. 따라서, 그러한 치료를 받는 개체는 상이한 치료 화합물의 합한 효과로부터 유리할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 조성물 및 방법에서 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 사용을 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 고려되는 염은 알킬, 디알킬, 트리알킬 또는 테트라-알킬 암모늄 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정 구체예에서, 본 발명의 고려되는 염은 L-아르기닌, 벤엔타민, 벤자틴 베타인, 칼슘 하이드록사이드, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-리신, 마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린, 피페라진, 칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민, 및 아염 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정 구체예에서, 본 발명의 고려되는 염은 Na, Ca, K, Mg, Zn, Cu, Fe 또는 그 밖의 금속 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 또한, 예컨대, 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 및 사이클로펜틸 메틸 에테르 등으로 되어 있는 다양한 용매화물로서 존재할 수 있다. 그러한 용매화물의 혼합물이 또한 제조될 수 있다. 그러한 용매화물의 공급원은 결정화 용매로부터, 제조 또는 결정화의 용매에 내재하거나, 그러한 용매에 우발적으로 유래될 수 있다.
습윤제, 에멀젼화제 및 윤활제, 예컨대, 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미, 향미 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 항산화제의 예는 (1) 수용성 항산화제, 예컨대, 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설파이트, 및 소듐 설파이트 등; (2) 지용성 항산화제, 예컨대, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 및 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속-킬레이팅제, 예컨대, 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 및 인산 등을 포함한다.
지금까지 일반적으로 기술된 본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 더욱 용이하게 이해될 것이며, 실시예는 다만 본 발명의 특정 양태 및 구체예의 예시를 목적으로 포함된 것이고, 본 발명을 제한하려고 의도된 것은 아니다.
실시예
실시예 1. 합성 도식
본 발명의 화합물의 합성은 커플링 시약, 예컨대, HATU 등을 이용한 커플링 반응, 이어서, 필요 시, 예를 들어, 시약, 예컨대, BCl3를 이용한 탈보호, 또는, 필요 시, HCl-PhB(OH)2 방법을 포함할 수 있다. 몇몇 표적 화합물은 Discovery C18 569226-U RP-HPLC 컬럼으로 Varian 반분취용 시스템을 이용하여 RP-HPLC에 의해 정제되었다. 이동상은 전형적으로 물(0.1% TFA)을 아세토니트릴(0.08% TFA)과 구배 농도로 혼합함으로써 제조되었다. 화합물 코드, 구조 및 특징화는 표 1에 나타나 있다.
도식 1. 일반적인 합성법
Figure pct00128
Gly (1- 아다만틸 )- boroPro ( ARI -5544 또는 3102A-2C)의 예시적인 합성 과정
도식 2. ARI -5544 a 에 대한 합성법
Figure pct00129
a시약 및 조건: i. L-boroPro-pn, HATU, DIEA, DMF, 0℃ 내지 r.t., 93%; ii. 디옥산 중 4 N HCl (g), 0℃ 내지 r.t.; iii. PhB(OH)2, MTBE-H2O, 2 단계에 걸쳐 67%.
Gly (1- 아다만틸 )- boroPro ( ARI - 5544)의 합성. 드라이아이스/아세톤 냉각하에 화합물 1 (0.86 g, 1.6 mmol)에 디옥산 (5 mL, 20 mmol) 중 4 N HCl (g)의 용액을 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 에틸 에테르 (3 × 15 mL)로 공증발시켜 (+)-피난디올 보호된 ARI-5544)를 수득하였고, 이를 사전-냉각된 0.08 N HCl (10 mL)로 용해시켰다. 그 후에, 3차-부틸 메틸 에테르 (MTBE) (10 mL) 및 페닐보론산 (0.22 g, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 수성상을 분리하였다. MTBE 층을 0.08 N HCl (5 mL)로 추출하고, 합한 물 추출물을 에테르 (3 x 10ml)로 세척하였다. 회전증발기 상에서 수성상을 농축시키고(< 30 ℃), 미정제 생성물을 분취용 HPLC (용리액: 용매 A, 물 중 0.1% TFA; 용매 B, 아세토니트릴 중 0.08% TFA)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 수거하고, 대략 10 mL로 농축시키고, 동결 건조시켜 화합물 ARI-5544를 TFA 염으로 제공하였다(0.45 g, 2 단계에 걸쳐 67%). 1H NMR (D2O): δ1.60 - 1.75 (m, 14 H), 1.85 - 2.15 (m, 6H), 3.07 (dd, J = 11.1, 6.9 Hz, 1H), 3.46 - 3.52 (m, 1H), 3.76 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H). C16H27BN2O3에 대한 MS (ESI+) m/z (실제 세기): 577.5 ([2 x (M - H2O) + H]+, 76), 307.4 2 ([M + H]+, 100), 289.4 ([M - H2O + H]+, 24).
ARI -3102C의 예시적인 합성 과정
도식 3. 3102C a 에 대한 합성법
Figure pct00130
a시약 및 조건: i. L-boroPro-pn, HATU, DIEA, DMF, 0℃ 내지 r.t., 90%; ii. CH2Cl2 중 BCl3, - 78℃ 내지 r.t., 55%.
3102C의 합성. 1의 제조에 대하여 상기 기재된 유사한 커플링 반응으로 N-Boc-L-3-하이드록시-1-아다만틸-글리신으로부터 출발하여, 화합물 2를 제조하였다. 이러한 생성물 (0.28 g, 0.5 mmol)을 건조한 디클로로메탄 (5.0 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시키면서 BCl3 (디클로로메탄 중 1 M, 5.0 mL)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하여 실온으로 야기한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 에테르 (5 mL)와 물 (5 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 더 많은 에테르 (2 x 5 mL)로 2회 세척하고, 진공에서 농축시키고, 추가로 반분취용 RP-HPLC에 의해 정제하여 TFA 염으로서 3102C를 제공하였다(0.13 g, 55%).
ARI -4175에 대한 예시적인 합성 과정
ARI-4175의 제조에 대한 합성 도식은 하기 도식에 요약되어 있다. 간략히, 상업적으로 입수 가능한 N-Boc 보호된 비천연 아미노산 N-Boc-L-3차-류신 1 (CAS NO 62965-35-9)을 HATU를 이용하여 L-boroPro-pn 2 ((R)-BoroPro-(+)-피난디올-HCl, CAS NO 147208-69-3)에 커플링시켜 보호된 디펩티드 보로네이트 Boc-Tle-boroPro-pn 3을 만들었다. 두 단계 공정을 통해 (+)-피난디올 및 N-Boc 보호기의 제거 후에, 미정제 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 HCl 염으로서 표적 화합물 ARI-4175를 수득하였다.
Figure pct00131
a시약 및 조건: (i) HATU, DIPEA, DMF; (ii) 1, 4-디옥산 중 4N HCl; (iii) PhB(OH)2, 3차-부틸 메틸 에테르 (MTBE), 0.01 N HCl.
실험 섹션
화합물 3의 합성
무수 DMF (20 mL) 중의 N-Boc-L-3차-류신 (925 mg, 4 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 1.5 mL, 8.5 mmol), HATU (1.6 g, 4.2 mmol) 및 L-boroPro-pn.HCl (1.2 g, 4.2 mmol)를 질소하에 0°에서 순차적으로 첨가하였다. 냉각 배쓰를 꺼내고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 이후 30℃하에 진공에서 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해시키고, KHSO4 (0.1 N, 3 × 40 mL), 수성 NaHCO3 (5%, 3 × 40 mL), 염수 (2 × 20 mL)로 연속하여 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 얻어진 미정제 생성물을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
화합물 4의 합성
디옥산 (10 mL, 10 eq.) 중의 4M 염화수소 용액을 무수 디옥산 (5 mL)에서 상기 얻어진 화합물 3의 현탁액에 첨가하면서, 0 내지 5℃에서 냉각시켰다. 첨가 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 고형물을 에틸 에테르 (10 mL)에서 현탁시키고, 여과하였다. 고형물을 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 화합물 4를 제공하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
ARI -4175의 합성
상기 얻어진 화합물 4를 3차-부틸 메틸 에테르 (MTBE, 20 mL)와 0.01 N HCl (20 mL)의 혼합물에 용해시켰다. PhB(OH)2 (0.61 g, 5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 2 내지 4시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. HPLC/MS 분석에 의한 반응의 완료에 대한 공정 중 시험 후, 수성 (생성물 층)을 보유하고, 유기 층을 물 (10 mL)로 추출하였다. 합한 물 층을 에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 세척하고, 수성 층을 진공에서 농축시킨 후, 분취용 HPLC에 의해 정제하고(이동상 A: 물 중 5 mM HCl; 이동상 B: 아세토니트릴 중 4 mM HCl), 동결건조시켜 백색 분말로서 ARI-4175를 수득하였다(620 mg, 총 수율은 3 단계에 걸쳐 58%였음).
그 밖의 예시적인 합성 도식
실시예 . 일반적인 합성 도식
본 발명의 화합물의 합성은 커플링 시약, 예컨대, HATU 등을 이용한 커플링 반응, 이어서, 필요 시, 예를 들어, 시약, 예컨대, BCl3를 이용한 탈보호, 또는, 필요 시, HCl-PhB(OH)2 방법을 포함할 수 있다. 몇몇 표적 화합물은 Discovery C18 569226-U RP-HPLC 컬럼으로 Varian 반분취용 시스템을 이용하여 RP-HPLC에 의해 정제되었다. 이동상은 전형적으로 물(0.1% TFA)을 아세토니트릴(0.08% TFA)과 구배 농도로 혼합함으로써 제조되었다. 화합물 코드, 구조 및 특징화는 표 1에 나타나 있다.
도식 1. 일반적인 합성 방법
Figure pct00132
Gly (1- 아다만틸 )- boroPro ( ARI -5544 또는 3102A-2C)의 예시적인 합성 과정
도식 2. ARI -5544 a 에 대한 합성법
Figure pct00133
a시약 및 조건: i. L-boroPro-pn, HATU, DIEA, DMF, 0℃ 내지 r.t., 93%; ii. 디옥산 중 4 N HCl (g), 0℃ 내지 r.t.; iii. PhB(OH)2, MTBE-H2O, 2 단계에 걸쳐 67%.
Gly (1- 아다만틸 )- boroPro ( ARI - 5544)의 합성. 디옥산 (5 mL, 20 mmol) 중 4 N HCl (g)의 용액을 드라이아이스/아세톤 냉각하에 화합물 1 (0.86 g, 1.6 mmol)에 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨후, 에틸 에테르 (3 × 15 mL)로 공증발시켜 (+)-피난디올 보호된 ARI-5544를 수득하였고, 이를 사전-냉각된 0.08 N HCl (10 mL)로 용해시켰다. 그 후에, 3차-부틸 메틸 에테르 (MTBE) (10 mL) 및 페닐보론산 (0.22 g, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 수성상을 분리하였다. MTBE 층을 0.08 N HCl (5 mL)로 추출하고, 합한 물 추출물을 에테르 (3 x 10ml)로 세척하였다. 회전증발기 상에서 수성상을 농축시키고(< 30 ℃), 미정제 생성물을 분취용 HPLC (용리액: 용매 A, 물 중 0.1% TFA; 용매 B, 아세토니트릴 중 0.08% TFA)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 수거하고, 대략 10 mL로 농축시키고, 동결 건조시켜 화합물 ARI-5544를 TFA 염으로 제공하였다(0.45 g, 2 단계에 걸쳐 67%). 1H NMR (D2O): δ1.60 - 1.75 (m, 14 H), 1.85 - 2.15 (m, 6H), 3.07 (dd, J = 11.1, 6.9 Hz, 1H), 3.46 - 3.52 (m, 1H), 3.76 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H). C16H27BN2O3에 대한 MS (ESI+) m/z (실제 세기): 577.5 ([2 x (M - H2O) + H]+, 76), 307.4 2 ([M + H]+, 100), 289.4 ([M - H2O + H]+, 24).
3102C에 대한 예시적인 합성 과정
도식 3. 3102C a 에 대한 합성법
Figure pct00134
a시약 및 조건: i. L-boroPro-pn, HATU, DIEA, DMF, 0℃ 내지 r.t., 90%; ii. CH2Cl2 중 BCl3, - 78℃ 내지 r.t., 55%.
3102C의 합성. 1의 제조에 대하여 상기 기재된 유사한 커플링 반응으로 N-Boc-L-3-하이드록시-1-아다만틸-글리신으로부터 출발하여, 화합물 2를 제조하였다. 이러한 생성물 (0.28 g, 0.5 mmol)을 건조한 디클로로메탄 (5.0 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시키면서 BCl3 (디클로로메탄 중 1 M, 5.0 mL)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하여 실온으로 야기한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 에테르 (5 mL)와 물 (5 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 더 많은 에테르 (2 x 5 mL)로 2회 세척하고, 진공에서 농축시키고, 추가로 반분취용 RP-HPLC에 의해 정제하여 TFA 염으로서 3102C를 제공하였다(0.13 g, 55%).
5870의 합성. 합성 도식: i. DAST; ii. LiOH; iii. L-boroPro-pn, HATU, DIEA; iv. BCl3.
Figure pct00135
5871의 합성. 합성 도식: i. MeI, K2CO3, DMF; ii.4 eq. DAST 및 고온; iii. LiOH; iv. L-boroPro-pn, HATU, DIEA; v. HCl 이후 PhB(OH)2.
Figure pct00136
5873의 합성. 합성 도식: i.L-boroPro-pn, HATU, DIEA; ii. BCl3
Figure pct00137
5874의 합성. 합성 도식: i. 저온에서 1eq. DAST; ii. LiOH; iii. L-boroPro-pn, HATU, DIEA; iv. HCl 이후 PhB(OH)2.
Figure pct00138
Gly (3- 하이드록실 -5,7,-디메틸- 아다만틸 )- boroPro의 합성. 합성 도식: i. MeI, K2CO3; ii. TrisylN3, KHMDS; iii. H2/Pd-C, Boc2O; iv. KOH; v. KMnO4; vi. L-boroPro-pn, HATU, DIEA; vii. HCl 이후 PhB(OH)2.
Figure pct00139
5879의 합성. 합성 도식: i. DAST; ii. LiOH; iii. L-boroPro-pn, HATU, DIEA; iv. BCl3.
Figure pct00140
5880의 합성. 합성 도식: i. L-boroPro-pn, HATU, DIEA; ii. BCl3.
Figure pct00141
6067의 합성. 합성 도식: i. 산화; ii. DAST; iii. H2/Pd-C; iv. L-boroPro-pn, HATU, DIEA; v. HCl; vi. PhB(OH)2.
Figure pct00142
표 1. 화합물 코드, 구조, 및 화학적 특징화
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
실시예 2. 예시적인 DASH-억제제
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
실시예 3. 293T 세포에서 DPP 활성에 대항하는 세포내 IC 50 을 결정하기 위한 프로토콜
293T 세포는 DPP IV, DPP II, 또는 FAP가 아니라 저수준의 내인성 DPP8/9를 발현하기 때문에, 이는 다른 배경 DPP 활성을 방해하지 않으면서 세포내 DPP8/9 억제의 평가를 가능하게 한다[Danilova, O. et al. (2007) Bioorg. Med. Chem. Lett. 17, 507-510; Wang, X.M. et al. (2005) Hepatology 42, 935-945]. 이 정보는 화합물의 세포 투과력의 평가를 가능하게 한다.
재료
- 293T 세포(ATCC, Cat. No. CRL-11268)
- 2 mM L-글루타민 (VWR, Cat. No. 45000-676), 10 mM HEPES (VWR, Cat. No. 45000-690), 1 mM 소듐 피루베이트 (VWR, Cat. No. 45000-710), 4500 mg/L 글루코즈 (VWR, Cat. No. 45001-116), 1x 페니실린-스트렙토마이신 (VWR, Cat. No. 45000-652)이 보충된 페놀 레드 (VWR, Cat. No. 45000-410)가 없는 RPMI 1640 세포 배양 배지
- 억제제 또는 전구약물
- 4000x 기질 용액 (DMSO 중 100 mM Ala-Pro-AFC (Bachem, Cat. No. I-1680))
- 96-웰 검정색 투명-바닥 플레이트 (BD Biosciences, Cat. No. 353948)
기기
- 플레이트 쉐이커(Plate shaker)
- Molecular Devices SpectraMax® M2e 마이크로플레이트 리더
프로토콜
검정 설정
75 cm2 이상의 플라스크로부터 세포를 트립신화하고, 스핀 다운(spin down)시키고, PBS로 세척하고, RPMI 1640에서 재현탁시킨다. 생성된 현탁액 중의 세포를 계수하고, 75μL 당 100,000개의 세포를 갖도록 부피를 조절한다. 100μL의 단독의 RPMI 1640을 96-웰 검정색 투명-바닥 플레이트에서 컬럼 1의 A-C열에 첨가한다. 75μL의 세포 현탁액을 컬럼 2 내지 10에서 남아 있는 웰에 첨가한다. 플레이트를 37℃에서 밤새 평형시킨다.
샘플 제조
1. 검정을 위한 화합물을 제조하기 위해, 이를 DMSO에 또는 고리화가 의심되는 경우에는 pH 2.0의 물(0.01 N HCl)에 100 mM의 최종 농도로 용해시킨다. pH 2.0 스톡을 위하여, 밤새 최소 4시간 동안 실온에서 인큐베이션한다. 이로부터, RPMI 1640 중 4 mM 스톡을 제조한다. 억제제가 이러한 농도에서 불용성인 경우, 100 mM 스톡을 1:10으로 10 mM로 희석한다. 이러한 스톡을 이용하여, 상기 기재된 바와 같이 0.4 mM 스톡을 제조한다. 각각의 희석된 샘플의 pH를 세포 배양 배지의 pH(pH 7-8)로 확인되어야 한다.
2. 단계 3에 제조된 화합물에 대하여 희석 플레이트를 제조한다. 이를 수행하기 위해서, 96-웰 플레이트의 A 열에 앞서 제조된 4 또는 0.4 mM 스톡을 첨가한다. 이로부터, 하기 나타나 있는 G 열 아래로 RPMI 1640에 1:10의 연속 희석을 수행한다. H 열은 단독의 RPMI 1640 세포 배양 배지를 가져야 한다:
Figure pct00157
3. 단계 4에서 제조된 희석 플레이트로부터 25μL의 화합물을, 적절한 경우, 컬럼 2 내지 10에서의 검정 플레이트에 첨가한다. 각각의 샘플은 3회 시험되어야 한다. 플레이트를 짧게 쉐이킹하고, 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션되게 한다.
4. 이 시간 동안, 기질이 준비되어야 한다. 이를 수행하기 위해서, 100 mM 스톡을 1:400으로 RPMI 1640에 250μM의 이의 최종 작용 농도로 희석한다.
5. 37℃에서의 인큐베이션이 완료된 후, 단계 5에서 준비된 10μL의 기질을 각각의 웰이 첨가한다. 플레이트를 짧게 쉐이킹하고, 37℃에서 10분 동안 인큐베이션되게 한다. 완료되면, λex: 400, λem: 505에서 형광을 판독한다.
데이터 분석
1. 형광 값을 y 값으로 프리즘에 바로 가져온다. x 값인 억제제 농도의 경우, 희석 플레이트에서의 농도를 4로 나누어 검정에서의 이의 희석을 반드시 고려해야 한다. x 값은 프리즘으로 가져오기 전에 로그 값으로 변환되어야 한다. 억제제가 없는 웰에 대한 농도(H 열)는 -14(10-14 M와 같음)로 입력해야 한다.
2. 값이 입력되면, "분석" 아래의 "비선형 회귀(곡선 피트)"를 선택한다. 다음 프롬프트에서, "로그(억제제) 대 반응"을 선택한다. 이는 "결과" 섹션에서 확인될 수 있는 IC50 값을 계산할 것이다.
실시예 4. 디펩티딜 펩티다아제 IV, 디펩티딜 펩티다아제 8, 디펩티딜 펩티다아제 9, 디펩티딜 펩티다아제 II, 섬유아세포 활성화 단백질 또는 프롤릴 올리고펩티다아제에 대한 시험관내 억제 검정의 프로토콜
이 검정은 재조합 인간 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPPIV), 디펩티딜 펩티다아제 8 (DPP8), 디펩티딜 펩티다아제 9 (DPP9), 디펩티딜 펩티다아제 II, 섬유아세포 활성화 단백질 (FAP) 또는 프롤릴 올리고펩티다아제 (PREP)에 대항하는 다양한 억제제의 IC50을 결정하기 위해 이용될 수 있다.
재료
효소
- 재조합 인간 DPPIV (R&D Systems, Cat. No. 1180-SE)
- 재조합 인간 DPP8 (Enzo Life Sciences, Cat. No. BML-SE527)
- 재조합 인간 DPP9 (R&D Systems, Cat. No. 5419-SE)
- 재조합 인간 DPPII (R&D Systems, Cat. No. 3438-SE)
- 재조합 인간 FAP (R&D Systems, Cat. No. 3715-SE)
- 재조합 인간 PREP (R&D Systems, Cat. No. 4308-SE)
검정 완충액
- 25 mM 트리스, pH 8.0 (DPPIV 및 DPP9)
- 50 mM 트리스, pH 7.5 (DPP8)
- 25 mM MES, pH 6.0 (DPPII)
- 50 mM 트리스, 140 mM NaCl, pH 7.5 (FAP)
- 25 mM 트리스, 0.25 M NaCl, pH 7.5 (PREP)
기질
- 4000x 기질 용액 (DMSO, DPPIV, DPP8 및 DPP9 중 100 mM Gly-Pro-AMC (VWR, Cat. No. 100042-646))
- 4000x 기질 용액 (DMSO, DPPII 중 100 mM Lys-Pro-AMC (Bachem, Cat. No. I-1745))
- 100x 기질 용액 (DMSO, FAP 및 PREP 중 2.5 mM Z-Gly-Pro-AMC (VWR, Cat. No. I-1145.0050BA))
일반적인 재료
- 화합물
- 96-웰 검정색 투명-바닥 플레이트 (Costar, Cat. No. 3603)
기기
- 플레이트 쉐이커
- Molecular Devices SpectraMax® M2e 마이크로플레이트 리더
프로토콜
1. 검정을 위한 화합물을 제조하기 위해, 이를 DMSO에 또는 고리화가 의심되는 경우에는 pH 2.0의 물(0.01 N HCl)에 100 mM의 최종 농도로 용해시킨다. pH 2.0 스톡을 위하여, 밤새 최소 4시간 동안 실온에서 인큐베이션한다. 이로부터, 50 nM Tris pH 7.4에서의 1mM 스톡을 제조한다. 억제제가 이러한 농도에서 불용성인 경우, 1:10으로 100 mM 스톡을 10 mM로 희석한다. 이러한 스톡을 이용하여, 상기 기재된 바와 같이 0.1 mM 스톡을 제조한다.
2. 시험하고자 하는 화합물 스톡을 위한 희석 플레이트를 제조한다. 96-웰 플레이트의 A 열에 앞서 제조된 0.1 및/또는 1 mM 스톡을 첨가한다. 이로부터, 하기 나타나 있는 바와 같이 컬럼 아래로 적절한 검정 완충액에 1:10 연속 희석을 수행한다:
3. 적절한 검정 완충액에 DMSO 스톡을 희석함으로써 20x 기질 용액을 제조한다.
4. 효소를 이의 적절한 검정 완충에 희석한다. 희석 인자는 로트 의존적이고, 검정을 수행하기 전에 결정되어야 한다. 최종 효소 농도는 DPPIV, 8, 9, II, FAP 및 PREP에 대하여 각각 0.1, 0.8, 0.4, 0.2, 1.2, 및 0.6 nM이어야 한다. 컬럼 2 내지 10에서 필요한 각각의 웰에 180μL를 첨가한다. 컬럼 1은 하기 나타나 있는 바와 같이 제조되어야 한다:
5. 적절한 경우, 검정 플레이트의 컬럼 2 내지 10에 단계 2에서 제조된 희석 플레이트로부터 관심의 대상이 되는 20μL의 화합물을 첨가한다. 각각의 샘플은 3회 시험되어야 한다. 이를 실온에서 10분 동안 인큐베이션하여 처음 2분 동안 플레이트를 쉐이킹한다.
6. 단계 3에서 제조된 20x 기질을 각각의 웰에 10μL 첨가하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하여 처음 2분 동안 플레이트를 쉐이킹한다.
7. λex: 380, λem: 460에서 형광을 판독한다.
데이터 분석
1. 웰 A1, B1 및 C1에서 빈칸에 대한 값을 평균내고, 이를 남아 있는 웰에서 뺀다. 생성된 형광 값을 y 값으로서 프리즘으로 가져온다. x 값인 화합물 농도의 경우, 희석 플레이트에서의 농도를 10.5로 나누어 검정 플레이트에서 이의 희석을 반드시 고려해야 한다. 이는 프리즘으로 가져오기 전에 로그 값으로 변환되어야 한다.
2. 값이 입력되면, "분석" 아래의 "비선형 회귀(곡선 피트)"를 선택한다. 다음 프롬프트에서, "로그(억제제) 대 반응"을 선택한다. 이는 "결과" 섹션에서 확인될 수 있는 IC50 값을 계산할 것이다.
실시예 5. 마우스에서의 혈청 사이토카인 유도의 평가
방법:
동물
일반적인 선별 목적으로, 대략 8주령된 수컷 BALB/c 마우스를 사용하였지만, 특정 균주가 관심의 대상인 경우에는 이들의 사이토카인 프로파일이 상이할 수 있다는 점을 주지하여 다른 것들이 대체될 수 있다.
재료
- 화합물
- 비히클
o pH 2.0 물 (0.01 N HCl, 경구)
o PBS (Mediatech, Cat. No. 21-030-CV, IP 또는 SC)
- 사이토카인 Quantikine ELISA 키트
o G-CSF (R&D Systems, Cat. No. MCS00)
o CXCL1 (R&D Systems, Cat. No. MKC00B)
o IL-18 (R&D Systems, Cat. No. 7625)
o IL-1β (R&D Systems, Cat. No. MLB00C)
o IFN-γ (R&D Systems, Cat. No. MIF00)
o IL-6 (R&D Systems, Cat. No. M6000B)
기기
- Molecular Devices SpectraMax® M2e 마이크로플레이트 리더
프로토콜
1. 마우스 (n = 5)를 투여 전 1주 동안 순응시킨다.
2. 마우스를 경구로 처리해야 할 경우, 이들은 밤새 최소 2시간 동안(15시간을 초과하지 않음) 더 신속해야 한다.
3. 관심의 대상이 되는 화합물은 경구(PO) 투여를 위해서는 pH 2.0 물 또는 복강내 (IP) 또는 피하 (SC) 투여를 위해서는 PBS에서 제조한다. IP 및 SC 샘플은 또한 0.22 μm PVDF 필터를 통한 여과를 거쳐 멸균되어야 한다. 농도는 적절한 용량이 200 μL/동물의 부피로 투여되도록 제조되어야 한다.
4. BALB/c 마우스의 경우, 혈액 샘플을 Rx 후 3 또는 6시간째에 심장 천자를 통해 채취한다. 혈액 샘플은 Eppendorf 튜브에서 채취되고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션되게 한 후, 혈청 분리 및 채취를 위해 4℃에서 15분 동안 14,000 rpm으로 원심분리시킨다.
5. 분석을 기다리는 동안 혈청 샘플은 -80℃에서 보관되어야 한다.
6. 상업적으로 입수 가능한 키트로 공급된 지시에 따라 사이토카인 수준을 측정한다.
결과:
BALB /c 마우스에서 G- CSF 유도에 대한 선택 억제제의 일반적인 스크린
Figure pct00158
결론:
발린-보로프롤린과 ARI-4175 둘 모두는 마우스에서 강한 사이토카인 반응을 야기할 뿐만 아니라, 항암 활성을 나타내므로, 사이토카인 반응은 이러한 현상과 연관이 있을 수 있는 것으로 사료된다. G-CSF는 전체 반응에 있어서 대표적인 사이토카인으로서 작용하는 것으로 입증되었으므로, 이는 일반적으로 초기 스크리닝 목적으로 사용된다. 발린-보로프롤린 및 ARI-4175와 유사하지는 않더라로도 이에 가까운 G-CSF 유도 프로파일을 야기하는 여러 억제제들이 지금까지 스크리닝되었는데, 이는 이들이 마찬가지로 강력한 항암제일 수 있음을 시사한다.
ARI-4175는 또한 사이토카인, 구체적으로, G-CSF, CXCL1, IL-18, IL-1β, IFN-γ 및 IL-6을 선택하는 패널에 대해 스크리닝되었다. 반응 정도는 다양한 사이토카인마다 다르지만, ARI-4175는 단독의 비히클에 비해 각각 더 높은 수준을 야기하였다. 이는 이러한 부류의 화합물에서 억제제를 선택하는 반응 수준을 결정할 때 다수의 이용 가능한 바이오마커가 따를 가능성이 있다는 것을 시사한다.
마지막으로, 발린-보로프롤린 및 ARI-4175는 카스파제-1 KO 및 C57BL/6NJ 야생형 마우스 둘 모두에서 비교되었다. 이는 이러한 억제제들이 IL-1β와 관련된 경로를 통해 작용을 한다는 생각을 기초로 한다. 활성화되기 위해서, IL-1β는 먼저 카스파제-1에 의해 이의 전구체 형태로부터 가공되어야 한다. 카스파제-1의 부재는 이러한 단계가 일어나는 것을 방지하므로, 발린-보로프롤린은 카스파제-1 KO 마우스가 아닌 야생형 마우스에서 사이토카인 자극을 야기한다는 가설이 제기되었다. 이는 실제 그러한 경우였고, 이에 의해서 이러한 억제제가 IL-1β와 관련된 경로를 통해 기능을 한다는 결론이 강화되었다.
실시예 6. MB49 효능 연구(도 7 내지 10 및 12 내지 16)
요약
이러한 실험의 목적은 면역적격성 마우스 모델에서 COX 억제제 또는 PD-1 억제제 또는 이 둘 모두와 조합하여 다양한 소분자 억제제의 효능을 알아보는 것이다. 모든 동물 연구는 승인된 IACUC 프로토콜하에 수행된다.
설명
재료
- 여성 BALB/c 마우스, 이상적으로 10 내지 12주령 (n = 10/그룹)
- MB49 뮤린 요로상피세포 암종 세포주
- 2 mM L-글루타민 (VWR, Cat. No. 45000-676), 10 mM HEPES (VWR, Cat. No. 45000-690), 1 mM 소듐 피루베이트 (VWR, Cat. No. 45000-710), 4500 mg/L 글루코즈 (VWR, Cat. No. 45001-116), 1x 페니실린-스트렙토마이신 (VWR, Cat. No. 45000-652)이 보충된 페놀 레드 (VWR, Cat. No. 45000-410)가 없는 RPMI 1640 세포 배양 배지
- 비히클 (10% EtOH, 2% 트윈 80, 2% 솔루톨 HS-15, pH 2.0)
o 경구 (PO) 투여: pH 2.0 물 (0.01 N HCl)
o 복강내 (IP) 투여: 멸균 PBS
- 소분자 억제제
- 관문 항체
프로토콜
마우스를 주문하고, 접종 전 1주일 동안 순응시켰다. 이상적으로, 이들은 접종 시기에 대략 적어도 18 g의 체중이어야 한다. 마우스에게 동물 당 1x106개의 MB49 세포로 오른쪽 옆구리에 피하 접종하였다.
오전에 +/- CBX PO와 함께 I-DASH 억제제 투약
저녁에 비히클 또는 단독의 CBX PO 투여(투여 간격 4시간)
7, 10, 13 및 16일째에 PD-1 항체 일일 1회(IP) 투여
모든 그룹에 5일 투여/2일 비투여 스케쥴로 투여하였다.
개별 동물들에 대한 실험 종료점은 하기와 같았다:
a. 불량한 신체 조건 (극심한 무기력증, 호흡 곤란 등)
b. 투약 시작으로부터 >15%의 체중 감량
c. 한 방향으로 >14 mm의 종양 측정
d. 한 방향으로 >5 mm으로 측정되는 종양 궤양화
e. 사망
실시예 7. ARI 화합물의 EnPlex IC 50 값; DPP4 , 7, 8, 9 및 FAP의 시험관내 억제
방법
앞서 기재된 바와 같이 EnPlex 검정을 수행하였다[Bachovchin et al, Nature Chemical Biology, 2014]. 화합물을 3회 검정하였다.
결과
ARI-5544, ARI-4175CH, ARI-3102C, ARI-5836, 및 ARI-4175는 모두 DPP8/9의 매우 강력한 억제제이다(DPP9에 대한 IC50 <50 pM). 이러한 화합물은 시험관내 활성을 유도하는 매우 강력한 파이롭토시스를 갖는다(<10 nM). 이러한 화합물들은, DPP9에 대하여 10배 더 낮은 선호도를 갖는 ARI-5836를 제외하고, DPP4에 대하여 모두 동일하거나 더 강력하다.
Figure pct00159
실시예 8. 마우스에서 ARI -5544 및 ARI - 4175CH의 경구 PK 프로파일
정상 마우스에서 ARI-5544 및 ARI-4175CH의 경구 투여 후 혈장 약물 농도의 측정
방법
마우스:
BALB/c 마우스, 수컷, Charles River Laboratories, 10주령.
제형:
약물을 0.3 mg/mL에서 pH 2의 물에 용해시켰다. 10 mL/kg의 투여로 3 mg/kg의 용량을 제공하였다.
치료군:
경구 위관영양에 의한 3 mg/kg ARI-5544, n=3, 용량=3 mg/kg.
경구 위관영양에 의한 3 mg/kg ARI-4175CH, n=3, 용량=3 mg/kg.
샘플:
1. 꼬리 정맥으로부터 Li-헤파린 튜브로의 투여 후 5, 10, 20, 30, 40, 60, 120 및 240 min에 혈액을 채취하였다.
2. 원심분리에 의해 혈장을 준비하였다.
3. LCMS에 의해 약물 농도를 측정하였다.
결과
혈장 약물 농도:
Figure pct00160
NS: 샘플 없음
실시예 9. 효소적 검정
SID 53179: 3102A -2C rhDPP4 억제 활성
IC50 pH 2=1.2 nM, pH 7.8=0.1 uM
Figure pct00161
SID 74561 시험관내 DPP IV, DPP8 , DPP9 , DPPII , FAP 및 PREP 억제 검정
DPP IV IC50 = 4.3 nM (pH 2.0), 460 nM (pH 7.4)
DPP8 IC50 = 2.5 nM (pH 2.0), 1.4 uM (pH 7.4)
DPP9 IC50 = 3.5 nM (pH 2.0), 1.5 uM (pH 7.4)
DPPII IC50 = 21 nM (pH 2.0), 630 nM (pH 7.4)
FAP IC50 = 66 nM (pH 2.0), 9.2 uM (pH 7.4)
PREP IC50 = 62 nM (pH 2.0), 5.7 uM (pH 7.4)
Figure pct00162
주: 검정을 수행하기 전 pH 2.0 또는 pH 7.4에서 밤새 실온으로 화합물을 인큐베이션하였다.
293T 세포로의 SID 75066 세포내 DPP8 /9 억제 검정
IIC50 = 3.3 nM

Claims (31)

  1. 종양에 대항하는 면역 반응을 향상시키기 위한 방법으로서, 치료적 유효량의 I-DASH 억제제 및 PGE2 길항제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하고, 상기 I-DASH 억제제가 DPP8, DPP9 및 DPP4의 효소 활성을 억제하고; 상기 면역-DASH 억제제와 상기 PGE2 길항제의 조합이 종양에 대항하는 세포-매개된 면역 반응을 유도하고/거나 향상시키는 방법.
  2. (i) 치료적 유효량의 I-DASH 억제제; 및 상기 치료적 유효량의 I-DASH 억제제로 환자의 안전한 투여를 가능하게 하는 효과적인 양의 PGE2 길항제를 포함하는, 종양에 대항하는 면역 반응을 향상시키기 위한 약제학적 제형으로서,
    상기 I-DASH 억제제가 DPP8, DPP9 및 DPP4의 효소 활성을 억제하고, 상기 면역-DASH 억제제와 상기 PGE2 길항제의 조합이 종양에 대항하는 세포-매개된 면역 반응을 유도하고/거나 향상시키는 제형.
  3. (i) I-DASH 억제제; (ii) PGE2 길항제; 및 (iii) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 환자에게 경구 투여하기 위한 단일 경구 투여형 제형으로서, 상기 I-DASH 억제제가 DPP8, DPP9 및 DPP4의 효소 활성을 치료학적으로 억제하기에 충분한 양으로 제공되고, 상기 PGE2 길항제가 상기 I-DASH 억제제에 의한 아이코사노이드 유도를 감소시키고 상기 I-DASH 억제제의 최대 내성 용량(maximum tolerated dose)을 적어도 5배 증가시키는 양으로 존재하는, 단일 경구 투여형 제형.
  4. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, PGE2 길항제가 사이클로옥시게나아제 억제제인, 방법 또는 제형.
  5. 제4항에 있어서, 사이클로옥시게나아제 억제제가 사이클로옥시게나아제 2 (COX-2) 억제제, 예컨대, 셀레콕시브 또는 로페콕시브의 선택적 억제제인, 방법 또는 제형.
  6. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, PGE2 길항제가 포스포리파아제 2 억제제인, 방법 또는 제형.
  7. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, PGE2 길항제가 포스포리파아제 2 억제제인, 방법 또는 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량에서, I-DASH-억제제가 100 nM 미만의 DPP8 및 DPP9 억제에 대한 세포내 IC50을 갖거나, I-DASH-억제제가 100 nM 미만의 DPP4 억제에 대한 생체내 IC50을 갖거나, 이 둘 모두인, 방법 또는 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, I-DASH-억제제가 1 x 10-4/sec 미만의 DPP4와의 상호작용에 대한 koff 속도를 갖는, 방법 또는 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, I-DASH-억제제가 100 nM 미만의 DPP8 및 DPP9 억제에 대한 세포내 IC50, DPP4 억제에 대한 100 nm 미만의 시험관내 IC50, 세포 배양에서 대식세포의 파이롭토시스를 유도하는 데 있어서 100 nM 미만의 IC50, 및 1 x 10-4/sec 미만의 DPP4와의 상호 작용에 대한 koff 속도를 갖는, 방법 또는 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, I-DASH 억제제가 1500 amu 미만의 분자량을 갖는 유기 분자인, 방법 또는 제형.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, I-DASH 억제제가 500 nM 이하의 종양 성장 억제에 대한 EC50을 갖는, 방법 또는 제형.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량에서, I-DASH-억제제가 CXCL10 혈청 농도를 증가시키는, 방법 또는 제형.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량에서, I-DASH-억제제가 암 관련 대식세포의 수를 감소시키는, 방법 또는 제형.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량에서, I-DASH-억제제가 암에서 단핵구 골수-유래 억제 세포를 감소시키는, 방법 또는 제형.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량에서, I-DASH-억제제가 암에서 과립구 골수-유래 억제 세포의 T-세포 억제 활성을 감소시키는, 방법 또는 제형.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, I-DASH-억제제가, 투여 6시간 이내에, G-CSF, IL-6, IL-8 및/또는 IL-18 중 하나 이상의 평균 혈장 수준의 적어도 100% 증가, 및 바람직하게는 G-CSF의 평균 혈장 수준의 적어도 100% 증가를 야기하는 양으로 제공되는, 방법 또는 제형.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, I-DASH 억제제가 DPP8, DPP9 및/또는 DPP4 억제에 대한 EC50의 1 내지 10배로 혈청 약물 농도를 야기하는 양으로 제공되는, 방법 또는 제형.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, I-DASH 억제제가 IL-1베타의 평균 혈장 수준의 통계학적으로 유의한 증가의 유도에 대한 EC50의 1 내지 10배로 혈청 약물 농도를 야기하는 양으로 제공되는, 방법 또는 제형.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, I-DASH 억제제가 종양-관련 대식세포 파이롭토시스의 유도에 대한 EC50의 1 내지 10배로 혈청 약물 농도를 야기하는 양으로 제공되는, 방법 또는 제형.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량에서, I-DASH 억제제와 PGE2 길항제의 조합이 완전한 암 퇴화를 야기하고, 치료적 유효량이 조합의 최대 내성 용량보다 적어도 2배 더 적은, 방법 또는 제형.
  22. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, I-DASH 관문 억제제가 하기 일반식으로 표현되는, 방법 또는 제형:
    Figure pct00163

    상기 식에서,
    A는 N 및 Cα 탄소를 포함하는 4 내지 8 원 헤테로사이클을 나타내고;
    Z는 C 또는 N을 나타내고;
    W는 -CN, -CH=NR5,
    Figure pct00164
    을 나타내고;
    R1은 C-말단 링킹된 아미노산 잔기 또는 아미노산 유사체, 또는 C-말단 링킹된 펩티드 또는 펩티드 유사체, 또는 아미노-보호기, 또는
    Figure pct00165
    을 나타내고;
    R2는 부재이거나 고리 A에 대한 하나 이상의 치환을 나타내고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 카보닐(예컨대, 카복실, 에스테르, 포메이트, 또는 케톤), 티오카보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포메이트), 아미노, 아실아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 아자이도, 설페이트, 설포네이트, 설폰아미도, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알케닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-저급 알킬, -(CH2)m-S-저급 알케닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R7일 수 있고;
    X가 N인 경우, R3은 수소를 나타내고, X가 C인 경우, R3은 수소 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 카보닐(예컨대, 카복실, 에스테르, 포메이트, 또는 케톤), 티오카보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포메이트), 아미노, 아실아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 아자이도, 설페이트, 설포네이트, 설폰아미도, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알케닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-저급 알킬, -(CH2)m-S-저급 알케닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R7을 나타내고;
    R5는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(X1)(X2)X3, -(CH2)m-R7, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-O-알킬, -(CH2)n-O-알케닐, -(CH2)n-O-알키닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)n-SH, -(CH2)n-S-알킬, -(CH2)n-S-알케닐, -(CH2)n-S-알키닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R7, -C(O)C(O)NH2, -C(O)C(O)OR'7을 나타내고;
    R6은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알케닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-저급 알킬, -(CH2)m-S-저급 알케닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R7을 나타내고,
    R7은, 각각의 경우에, 치환되거나 비치환된 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클을 나타내고;
    R'7은, 각각의 경우에, 수소, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클을 나타내고;
    Y1 및 Y2는 독립적으로 또는 함께 OH, 또는 사이클릭 유도체를 포함하여 하이드록실 기로 가수분해될 수 있는 기일 수 있고, 여기서 Y1 및 Y2는 고리 구조(예컨대, 피나콜 등)에서 5 내지 8개의 원자를 갖는 고리를 통해 연결되고,
    R50은 O 또는 S를 나타내고;
    R51은 N3, SH2, NH2, NO2 또는 OR'7을 나타내고;
    R52는 수소, 저급 알킬, 아민, OR'7, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 나타내거나, R51 및 R52는 이들이 결합되는 인 원자와 함께 취해져 고리 구조에서 5 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 완성하고;
    X1은 할로겐을 나타내고;
    X2 및 X3는 각각 수소 또는 할로겐을 나타내고;
    m은 0(제로) 또는 1 내지 8의 정수이고;
    n은 1 내지 8의 정수이다.
  23. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, I-DASH 관문 억제제가 하기 화학식 I, 또는 II, 또는 III, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 표현되는, 방법 또는 제형:
    Figure pct00166

    상기 식에서, 각각에 대한 치환체는 본원에 기재된 바와 같다.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, I-DASH 관문 억제제가 DPP8, DPP9 및 DPP4의 디펩티드 보르프롤린 억제제이고, PGE2 길항제가 선택적 COX-2 억제제인, 방법 또는 제형.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, I-DASH 관문 억제제 및 PGE2 길항제가 상기 PGE2 길항제의 즉각적인 방출 부분 및 상기 I-DASH 관문 억제제의 지연된, 중간 및/또는 연장된 방출 용량 부분, 및 상기 PGE2 길항제의 (임의로) 추가의 지연된, 중간 및/또는 연장된 방출 용량 부분을 포함하여 경구 투여를 위해 함께 제형화되는, 방법 또는 제형.
  26. 함께 또는 별개의 저장소에서 제형화된, I-DASH 억제제 및 PGE2 길항제를 포함하는 주입 펌프, 및 상기 I-DASH 억제제와 상기 PGE2 길항제 둘 모두를 환자에게 주입하기 위한 수단.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, I-DASH 억제제 및 PGE2 길항제가 하나 이상의 추가의 관문 억제제, 예컨대, PD-1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, NLRP1, NRLP3, STING 또는 TGFR 베타 중 하나 이상의 억제제와 조합하여 투여되는, 방법 또는 제형.
  28. 제1항 내지 제25항 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, I-DASH 억제제 및 PGE2 길항제가 하나 이상의 공동자극 분자, 예컨대, OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 또는 CD83 리간드 중 하나 이상의 효능제와 조합하여 투여되는, 방법 또는 제형.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, I-DASH 억제제 및 PGE2 길항제가 하나 이상의 다른 화학치료제, 면역-종양학 제제 또는 방사선을 포함하는 치료 프로토콜의 일부로서 사용되는, 방법 또는 제형.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, I-DASH 억제제 및 PGE2 길항제가 종양 백신, 입양 세포 요법, 유전자 요법 또는 종양 용해 바이러스 요법을 포함하는 치료 프로토콜의 일부로서 사용되는, 방법 또는 제형.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, I-DASH 관문 억제제가 발린-보로프롤린이고, PGE2 길항제가 선택적 COX-2 억제제인, 방법 또는 제형.
KR1020197009726A 2016-09-07 2017-09-07 면역-dash 억제제와 pge2 길항제를 이용한 병행 요법 KR102557900B1 (ko)

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