JP2019528806A - 生体組織補強材料 - Google Patents
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Abstract
Description
また、消化器外科領域においては膵臓の部分切除後の断端からの膵液漏れ防止が大きな課題となっている。膵液は創傷治癒を司る肉芽組織を溶解してしまい、それの増殖を妨げてしまう。結果として膵臓の組織再生が困難となる。更に、漏出膵液により血管を消化して術後の大出血を引き起こしてしまう致命的な合併症になる危険性も懸念される。
以下に本発明を詳述する。
フィブリン糊は、ごく短時間でゲル化する性質を有し、生体用の糊として極めて有用である。しかしながら、ゲル化したフィブリン糊は比較的硬いゲルであることから、衝撃によって凝集破壊したり、界面剥離したりしやすい。とりわけ肺組織の補強に用いた場合には、せきやくしゃみの際に極めて大きな圧力がかかり、その圧力によって凝集破壊、界面剥離してしまうことがあると思われる。ゲル化したフィブリン糊にはほとんど粘着性がないことから、いったん剥離してしまうと、再密着することができず、剥離部から空気漏れや体液漏れが生じていたものと考えられた。
エーテル化セルロースは、高い安全性が確認された化合物であり、フィブリン糊と同様に短時間でゲル化して、生体吸収性高分子からなる繊維構造物等を生体組織に貼着する糊としての役割を果たすことができる。特にエーテル化セルロースからなるフィルムは、水分を吸収してゲル化し、生体組織に密着して極めて高い接着力を発揮することができ、せきやくしゃみの際に極めて大きな圧力がかかった場合にでも、その圧力によって凝集破壊、界面剥離してしまうのを防止することができる。また、ゲル化後も一定の粘着力を有することから、仮に大きな圧力によって凝集破壊や界面剥離が生じたとしても、再密着して空気漏れや体液漏れを防止することができる。更に、エーテル化セルロースからなるフィルムを、生体吸収性高分子からなる繊維構造物、スポンジ状体又はフィルムに積層した積層構造体とすることにより、極めて取扱い性に優れた生体組織補強材料とすることができる。
上記生体吸収性高分子からなる繊維構造物、スポンジ状体又はフィルムは、損傷又は脆弱化した臓器に貼付することにより、組織補強効果、空気漏れ防止効果、体液漏れ防止効果を発揮するものである。上記エーテル化セルロースからなるフィルムは、水分を吸収することによりゲル化して、上記生体吸収性高分子からなる繊維構造物等を生体組織に貼着する糊としての役割を果たす。
なお、上記エーテル化セルロースからなるフィルムは、上記生体吸収性高分子からなる繊維構造物、スポンジ状体又はフィルムの一方の表面にのみ積層されていてもよいし、上記生体吸収性高分子からなる繊維構造物、スポンジ状体又はフィルムの両面に積層されていてもよい。上記エーテル化セルロースからなるフィルムが上記生体吸収性高分子からなる繊維構造物、スポンジ状体又はフィルムの両面に積層されている場合には、生体組織に対して特に高い接着力を発揮することができる。
上記親水化処理としては特に限定されず、例えば、プラズマ処理、グロー放電処理、コロナ放電処理、オゾン処理、表面グラフト処理又は紫外線照射処理等が挙げられる。なかでも、不織布の外観を変化させることなく吸水率を飛躍的に向上できることからプラズマ処理が好適である。
なお、ヒドロキシエチル化セルロース中のエチレングリコール基、ジエチレングリコール基及びトリエチレングリコール基のモル数は、例えば、NMRや熱分解GC−MSを用いて測定することができる。
より具体的には、例えば、サンプル0.2g、酵素(セルラーゼ)30mg及び内部標準を重水3mlで溶解し、4時間超音波処理を施した後、NMR測定装置(例えば、日本電子社製のJNM−ECX400P等)を用い、スキャン回数700、パルス幅45°、観測周波数31500Hz等の条件でNMRスペクトルを測定する。
上記ヒドロキシアルキル化カルボキシル化セルロースの好適な一例を下記一般式(2)に示した。
また無水グルコース単位当り結合しているアルキレンオキオキサイドの平均分子数(molar substitution、MS)の好ましい下限は1.0、好ましい上限は4.0であり、無水グルコース単位の2、3、6位の水酸基へのアルキレンオキサイドの平均置換度(DS)の好ましい下限は0.2、好ましい上限は2.5である。
なお、ヒドロキシエチル化カルボキシル化セルロース中のエチレングリコール基、ジエチレングリコール基及びトリエチレングリコール基のモル数、平均分子数(MS)、平均置換度(DS)は、例えば、NMRや熱分解GC−MSを用いて測定することができる。
具体的には、例えば、セルロースからなる繊維構造物を原料として、該原料繊維構造物を水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液で処理してセルロースをアルカリセルロースとし、得られたアルカリセルロースに一定量のエチレンオキサイドと反応溶媒とを加えて反応させる方法が挙げられる。
上記セルロースをカルボキシル化する方法としては、例えば、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル(TEMPO)を酸化剤として次亜塩素酸ナトリウムを反応させることによりセルロース中の水酸基をアルデヒドに酸化し(TEMPO酸化工程)、次いで、亜塩素酸ナトリウムを反応させることにより該アルデヒドをカルボキシル化(カルボキシル化工程)する方法等が挙げられる。
このようにして得られたカルボキシル化セルロースを、水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液で処理した後(アルカリ処理工程)、エチレンオキサイドを反応させてエーテル化(ヒドロキシエチル化)を行う(ヒドロキシエチル化工程)ことにより、エーテル化カルボキシル化セルロース(ヒドロキシエチル化カルボキシル化セルロース)を得ることができる。
このような方法により得られたヒドロキシエチル化カルボキシル化セルロースは、セルロースの主に6位にカルボキシル基が導入され、主に2位又は6位にヒドロキシエチル基が導入されている。
なお、本明細書において吸水率は、以下の方法により測定することができる。
即ち、初期重量を測定したサンプルをシャーレ上に乗せ、該サンプル上に蒸留水をゆっくりと滴下する。サンプルが最大限の蒸留水を吸水したとき(これ以上蒸留水を滴下すると、サンプルから吸水できない蒸留水が溢れ出してしまうぎりぎりのとき)の重量を測定し、最大吸水重量とする。得られた初期重量及び最大吸水重量を用い、下記式により吸水率を算出することができる。
吸水率(%)=(最大吸水重量−初期重量)/初期重量×100
なお、本明細書において吸湿率は、以下の方法により測定することができる。
即ち、サンプルを105℃、2時間加熱した後、その重量を測定して絶乾重量とする。次いで、絶乾状態のサンプルを20℃、65%Rhの環境下に7時間静置して調湿させた後、その重量を測定し、調湿後重量とする。得られた絶乾重量及び調湿後重量を用い、下記式により吸湿率を算出することができる。
吸湿率(%)=(調湿後重量−絶乾重量)/絶乾重量×100
なお、本明細書において複合一体化とは、積層された2つの構造物を1つのものとして取り扱うことができ、容易には剥離しない状態とすることを意味する。
上記複合一体化の態様としては特に限定されず、例えば、上記エーテル化セルロースからなるフィルムの一部に、上記生体吸収性高分子からなる繊維構造物やスポンジ状体の一部が侵入している態様等が挙げられる。
本発明の生体組織補強材料は、例えば、生体組織補強材料を生理食塩水に浸漬してから患部にあてるだけで、容易に貼付することができる。また、患部に血液や体液がある場合には、これらを吸収することによっても接着力を発現することができる。
(1)生体組織補強材料の製造
市販のヒドロキシエチル化セルロース(和光純薬社製:ジエチレングリコール基とエチレングリコール基とのモル比(ジエチレングリコール基/エチレングリコール基)は1.06、トリエチレングリコール基とエチレングリコール基とのモル比(トリエチレングリコール基/エチレングリコール基)は4.01)を、固形分7.5重量%となるように蒸留水に溶解して、ゾル状のヒドロキシエチル化セルロース溶液を調製した。
該ポリグリコリドからなる不織布の一方の表面に、スプレーを用いて70%エタノール溶液を少量噴霧し、不織布の表面を湿らせた。このポリグリコリドからなる不織布の表面にゾル状のヒドロキシエチル化セルロース溶液6.8gを流延した。流延後に生じた気泡を、先端をエタノールで濡らした針で突いて、できる限り除いた。
60℃、2時間乾燥させることにより、ポリグリコリドからなる不織布の一方の表面に、ヒドロキシエチル化セルロースからなるフィルムを積層した積層構造体からなる生体組織補強材料を得た。
得られた生体組織補強材料を、直径11mmの円形に打ち抜いたものを測定用試料とした。
図1に示した耐圧試験装置1を用いて耐圧試験を行った。
厚さ約130μmのコラーゲンフィルム(ニッピ社製)を、縦5.5cm、横5.0cmの長方形に打ち抜き、70%エタノールで洗浄後、水分を拭き取ってからフィルターホルダー2(メルクミリポア社製、スウィネクス(登録商標)25)にセットした。フィルターホルダー2にセットしたコラーゲンフィルムの中心に、パンチを用いて直径3mmの孔を形成した。このフィルターホルダーの下流側に、三方コック4を介して20mlシリンジ3(テルモシリンジSS−20ESZ、テルモ社製)及び圧力計5(デジタルマノメータFUSO−8230、扶桑理化社製)をセットして耐圧試験装置とした。
結果を表1に示した。
厚さ150μmのポリグリコリドからなる不織布(ネオベールTypeNV−M015G、グンゼ社製)を、縦5.0cm、横5.0cmの大きさに切断して、生体吸収性高分子からなる繊維構造物として準備した。
該ポリグリコリドからなる不織布の一方の表面に、スプレーを用いて70%エタノール溶液を少量噴霧し、不織布の表面を湿らせた。このポリグリコリドからなる不織布の表面に、実施例1と同様の方法により調製したゾル状のヒドロキシエチル化セルロース溶液3.4gを流延した。流延後に生じた気泡を、先端をエタノールで濡らした針で突いて、できる限り除いた後、60℃、2時間乾燥させた。
次いで、ポリグリコリドからなる不織布の他方の表面に、スプレーを用いて70%エタノール溶液を少量噴霧し、不織布の表面を湿らせた。このポリグリコリドからなる不織布の表面に、実施例1と同様の方法により調製したゾル状のヒドロキシエチル化セルロース溶液3.4gを流延した。流延後に生じた気泡を、先端をエタノールで濡らした針で突いて、できる限り除いた後、60℃、2時間乾燥させた。
これにより、ポリグリコリドからなる不織布の両面に、ヒドロキシエチル化セルロースからなるフィルムを積層した積層構造体からなる生体組織補強材料を得た。
得られた生体組織補強材料について、実施例1と同様の方法により耐圧試験を行った。結果を表1に示した。
市販のカルボキシメチル化セルロース(和光純薬社製)を、固形分7.5重量%となるように蒸留水に溶解して、ゾル状のカルボキシメチル化セルロース溶液を調製した。
厚さ150μmのポリグリコリドからなる不織布(ネオベールTypeNV−M015G、グンゼ社製)を、縦5.0cm、横5.0cmの大きさに切断して、生体吸収性高分子からなる繊維構造物として準備した。
該ポリグリコリドからなる不織布の一方の表面に、スプレーを用いて70%エタノール溶液を少量噴霧し、不織布の表面を湿らせた。このポリグリコリドからなる不織布の表面に、調製したゾル状のカルボキシメチル化セルロース溶液3.4gを流延した。流延後に生じた気泡を、先端をエタノールで濡らした針で突いて、できる限り除いた後、60℃、2時間乾燥させた。
次いで、ポリグリコリドからなる不織布の他方の表面に、スプレーを用いて70%エタノール溶液を少量噴霧し、不織布の表面を湿らせた。このポリグリコリドからなる不織布の表面に、調製したゾル状のカルボキシメチル化セルロース溶液3.4gを流延した。流延後に生じた気泡を、先端をエタノールで濡らした針で突いて、できる限り除いた後、60℃、2時間乾燥させた。
これにより、ポリグリコリドからなる不織布の両面に、カルボキシメチル化セルロースからなるフィルムを積層した積層構造体からなる生体組織補強材料を得た。
得られた生体組織補強材料について、実施例1と同様の方法により耐圧試験を行った。結果を表1に示した。
生体吸収性高分子からなる繊維構造物とフィブリン糊とを併用したときの耐圧性を以下の方法により評価した。
厚さ150μmのポリグリコリドからなる不織布(ネオベールTypeNV−M015G、グンゼ社製)を直径11mmの円形に打ち抜いた。
実施例1で準備した耐圧試験装置のフィルターホルダーにセットしたコラーゲンフィルムの中心に、孔を避けるようにして、フィブリン糊(CSLベーリング社製、ベリプラストP:フィブリノゲン末とアプロチニン液を混合したA液と、トロンビン末と塩化カルシウム液を混合したB液とからなる)のA液20μLを滴下し、直径11mm程度に広げた。次いで、該広げたA液の上に、直径11mmの円形に打ち抜いた不織布を載せ、A液になじませた。次いで、A液20μLを不織布上に滴下し、充分になじませた。次いで、B液20μLを不織布上に滴下した。
B液を滴下してから5分後にシリンジから空気を送り、測定用試料が剥離するまでの最大の圧力を圧力計にて測定して、耐圧性を評価した。結果を表1に示した。
厚さ150μmのポリグリコリドからなる不織布(ネオベールTypeNV−M015G、グンゼ社製)を、縦5.0cm、横5.0cmの大きさに切断して、生体吸収性高分子からなる繊維構造物として準備した。
一方、厚さ320μmの酸化セルロースからなる繊維構造物(ジョンソン・エンド・ジョンソン社製、サージセル)を縦5.0cm、横5.0cmの大きさに切断して準備した。
酸化セルロースからなる繊維構造物/ポリグリコリドからなる不織布/酸化セルロースからなる繊維構造物をこの順に積層し、ニードルパンチ交絡法により複合一体化して生体組織補強材料を得た。
得られた生体組織補強材料について、実施例1と同様の方法により耐圧試験を行った。結果を表1に示した。
市販の酸化セルロース(和光純薬社製)を、固形分7.5重量%となるように蒸留水に溶解して、ゾル状の酸化セルロース溶液を調製した。
厚さ150μmのポリグリコリドからなる不織布(ネオベールTypeNV−M015G、グンゼ社製)を、縦5.0cm、横5.0cmの大きさに切断して、生体吸収性高分子からなる繊維構造物として準備した。
該ポリグリコリドからなる不織布の一方の表面に、スプレーを用いて70%エタノール溶液を少量噴霧し、不織布の表面を湿らせた。このポリグリコリドからなる不織布の表面に、調製したゾル状の酸化セルロース溶液3.4gを流延した。流延後に生じた気泡を、先端をエタノールで濡らした針で突いて、できる限り除いた後、60℃、2時間乾燥させた。
次いで、ポリグリコリドからなる不織布の他方の表面に、スプレーを用いて70%エタノール溶液を少量噴霧し、不織布の表面を湿らせた。このポリグリコリドからなる不織布の表面に、調製したゾル状の酸化セルロース溶液3.4gを流延した。流延後に生じた気泡を、先端をエタノールで濡らした針で突いて、できる限り除いた後、60℃、2時間乾燥させた。
これにより、ポリグリコリドからなる不織布の両面に、酸化セルロースからなるフィルムを積層した積層構造体からなる生体組織補強材料を得た。
得られた生体組織補強材料について、実施例1と同様の方法により耐圧試験を行った。結果を表1に示した。
2 フィルターホルダー
3 シリンジ
4 三方コック
5 圧力計
6 孔が開けられたコラーゲンフィルム
Claims (8)
- 生体吸収性高分子からなる繊維構造物、スポンジ状体又はフィルムと、セルロースのヒドロキシ基がエーテル化されたエーテル化セルロースからなるフィルムとの積層構造体からなることを特徴とする生体組織補強材料。
- セルロースのヒドロキシ基がエーテル化されたエーテル化セルロースは、ヒドロキシエチル化セルロースであることを特徴とする請求項1記載の生体組織補強材料。
- セルロースのヒドロキシ基がエーテル化されたエーテル化セルロースは、エーテル化されていないセルロースのヒドロキシ基の一部がカルボキシル化された、セルロースのヒドロキシ基がエーテル化及びカルボキシル化されたセルロースであることを特徴とする請求項1、2又は3記載の生体組織補強材料。
- 生体吸収性高分子は、α−ヒドロキシ酸重合体高分子であることを特徴とする請求項1、2、3、4又は5記載の生体組織補強材料。
- α−ヒドロキシ酸重合体高分子は、グリコリド、ラクチド、ε−カプロラクトン、ジオキサノン及びトリメチレンカーボネートからなる群より選択される少なくとも1種のモノマーを重合してなるホモポリマー又はコポリマーであることを特徴とする請求項6記載の生体組織補強材料。
- 生体吸収性高分子からなる繊維構造物の形態が、不織布、編物、織物、ガーゼ又は糸条であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6又は7記載の生体組織補強材料。
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