CN101530353B - 一种防粘连的疝修补片 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种防粘连的疝修补片，其包括网状编织物基片和与所述网状编织物基片连接的静电纺丝防粘连层。本发明的静电纺丝防粘连层具有尺寸为10纳米-2000纳米，优选为50纳米-1500纳米，更优选为100纳米-800纳米的孔隙。本发明的疝修补片在植入人体后，不仅仅可以修补疝，而且可以防止术后粘连，能够能够减少积液现象，从而降低感染的发生。

Description

一种防粘连的疝修补片

技术领域

本发明涉及用于在临床上修补疝气的器械，更具体地，本发明涉及防粘连的疝修补片。

背景技术

疝气是指支撑脏器的腹壁在某个部位出现断裂或者弱化，使得腹内脏器通过该断裂或者弱化部位向体表突出，形成局部肿块。目前临床上最常采用的修补疝气的方法是先在疝气发生的部位上开口，将挤入在该部位中的脏器推回腹腔中，再将由生物相容性材料制成的网状编织物修补器械置于所述开口中并将其通过缝合或者其它方式固定就位，然后关闭该开口。这种方法的优点在于如果操作适当，则开口附近的组织承受的变形少，受到的相应张力也少，所以它也称作“无张力疝修补术”。但是，这种方法也会由于腹膜受损而在手术后出现脏器和修补器械发生粘连的情况，导致病人痛苦甚至需要二次手术。

粘连是在涉及腹膜的手术中引起术后并发症比如慢性盆腔痛、小肠梗阻等的主要原因，是腹膜损伤和炎症的结果。在腹膜受损的部位，血管的通透性增加从而形成炎性渗透，并在局部形成纤维蛋白基质。这些纤维蛋白基质在相邻的组织之间形成纤维蛋白束。一旦纤维母细胞潜入纤维蛋白束并引起胶原沉积，就形成了临床可见的粘连。参见“值得关注的亚学科-腹膜外科学进展”，刘海元等，中华妇产科杂志，2004年4月第39卷第4期，第278-280页。

防止粘连形成的常用方法是药物方法和物理隔离方法。物理隔离方法就是在患者的组织之间放置致密的聚合物阻挡层。例如，在Bezwada等的美国专利US6403655中公开了一种用于物理防粘连的聚合物阻挡层，该阻挡层是通过在组织表面上直接光聚合形成的致密聚合物层，在此以引用的方式将该专利的全部内容结合到本文中。但是，致密防粘连层的不足之处在于由于体液无法通过，所以可能出现积液现象，甚至并发感染。

所以，在疝修补领域中，目前仍然希望具有不仅仅可以修补疝，而且能够防粘连，还能够允许体液等通过的疝修补器械。

发明内容

为了解决上述在疝修补中防粘连的问题，本发明提供了一种防粘连的疝修补片，包括网状编织物基片和与所述网状编织物基片连接的静电纺丝防粘连层。

根据本发明的一种实施方案，本发明的静电纺丝防粘连层可以直接在网状编织物基片上形成。

根据本发明的又一种实施方案，本发明的防粘连层可以在通过静电纺丝成型后，通过熔合、粘合、或者缝合等方式连接到网状编织物基片上。

根据本发明的进一步实施方案，本发明的静电纺丝防粘连层是具有微孔的防粘连层，孔隙尺寸优选为10纳米-2000纳米，更优选为50纳米-1500纳米，还更优选为100纳米-800纳米。

本发明的疝修补片由于具有防粘连层，所以在植入人体后能有效地防止脏器和修补片之间的粘连。其次，由于静电纺丝工艺制备的防粘连层具有合适的孔隙，允许体液通过，从而避免积液现象，降低了感染并发症的产生。而且，由于静电纺丝工艺简单，容易控制，所以很容易实现无菌化生产，这对于医疗领域具有显著的意义。所以，和现有的疝修补片相比，本发明的防粘连疝修补片具有显著的优点。

附图说明

图1是本发明的疝修补片的一种实施方案的示意图，其中右侧图是侧视图，左侧图是正视图；

图2是本发明所用静电纺丝装置的示意图；

图3是根据本发明一种实施方案的静电纺丝防粘连层的显微照片。

具体实施方式

本文所用的术语“不可降解的材料”是指当植入人体后不能被降解，永久保持原性能的材料。主要包括人工合成高分子材料，包括聚丙烯、聚乙烯、聚酯、聚氨酯、聚酰氨、聚四氟乙烯等，其中应用最为广泛的是聚丙烯。

本文所用的术语“可降解的材料”是指当植入人体后可通过多种机理被人体降解的材料。主要包括人工或生物合成的脂肪族聚酯。根据聚酯单体组份的键合方式分为两类：一类是聚羟基酸，即以羟基酸HO-R-COOH作为重复单元的聚合物，根据羟基基团距离羧酸端基的键合位置不同，将羟基酸分成α-、β-和ω-羟基酸；另一类是聚亚烷基二羧酸酯，它们是由二醇HO-R1-OH和二酸HOOC-R2-COOH的缩聚反应合成的。根据材料在体内降解的速度，也可以大致分为“快速降解材料”和“慢速降解材料”。其中，快速降解材料当植入人体后在1天到30天之内发生完全降解，而1-30天正是粘连形成的关键期。这种材料比如透明质酸、壳聚糖、纤维素及其衍生物、海藻酸钠、硫酸软骨素、胶原、明胶、多聚赖氨酸等。慢速降解材料在植入人体后在30天到1年、甚至几年内完全降解，如聚乳酸、聚乙交-丙交酯、聚羟基乙酸、聚羟基脂肪酸酯类、PDS、聚己内酯、聚乙烯醇等。

图1给出了根据本发明的防粘连疝修补片的一种实施方案，防粘连疝修补片10包括网状编织物基片11和与所述网状编织物基片11连接的静电纺丝防粘连层12。

除非另有明确说明，本文中所用术语“网状编织物”具有本领域公知的意义，在本发明人的其它专利申请比如CN200610107652.0中对其进行了描述，在此通过引用方式将该专利申请结合到本文中。具体而言，包括单丝针织、复丝针织、单丝机织、复丝机织等。丝直径可以为0.1-0.2mm，厚度可以为0.4-0.8mm，更好的为0.5-0.7mm。根据编织的工艺特点，“网状编织物”的孔隙大小通常为数百微米到数毫米，甚至更大，在本发明中优选孔隙大于200微米。当“网状编织物”植入人体后，纤维化组织可以进入这些小孔，并以所述编织物为骨架，在其上迅速增生，形成类似于钢筋水泥的结构，从而起到修补组织缺损的作用。美国专利号5,356,432中公开了几种可植入的网状编织物，例如聚丙烯单丝网状编织物，例如可从C.R.Bard Inc.购得的Marlex

；此外，Prolene

、Dacron

、Teflon

、Merselene

等也可以使用。

所述网状编织物基片11通常由在体内具有生物相容性但不可吸收的材料形成。有时也可以采用在体内具有生物相容性同时可吸收的材料，只要其降解速度合适，能够在体内维持其形状和强度达到一定时间，在被修补组织基本康复后基片再大规模降解。举例而言，可以采用聚酯、聚四氟乙烯、聚乙烯、聚丙烯等高分子材料，其中优选目前应用最广泛的聚丙烯。

本文中所用的术语“静电纺丝”同样具有本领域公知的意义。如图2所示，静电纺丝工艺包括如下步骤：将所需的聚合物溶于合适溶剂中配制成一定浓度的纺丝原液；将该纺丝原液加入到计量泵25中，通过高压静电发生装置21使该聚合物溶液22带上高压静电；带电的纺丝原液在外加电场和表面张力的两重作用下，在喷嘴23处形成液滴；随着电场逐渐增强，液滴由球状被拉长为椎状，形成所谓的泰勒椎，当电场强度增加到临界值时，电场力就会克服表面张力，使得液滴从喷嘴处喷出形成射流；射流在电场的作用下发生频率很高的不规则性螺旋运动，从而被迅速拉细，最终形成直径为几十纳米到几个微米的纤维；纤维被收集在收集装置24上，得到静电纺丝层。

和常规制备聚合物织物的工艺比如熔喷、纺粘相比，静电纺丝工艺制备的纤维直径小，因而静电纺丝织物都具有孔隙率高和比表面积大的特点，所以目前静电纺丝工艺在医用领域中主要应用于药物缓释、过滤等。人们研究的重点也在于控制静电纺丝工艺制备的纤维的形貌。Greiner A在“Functionalized nanofibers by electrospinning”，Fiber Society，Symposium(Abstract)，2002：5-6中对此进行了详细的讨论。该文献在此以引用方式全文结合到本申请中。具体而言，静电纺丝纤维的形貌受到许多因素的影响，包括聚合物溶液的粘度、电导率和表面张力等；电场强度；喷嘴直径；和喷嘴与收集装置之间的距离等。

但是，迄今为止，还未见到对静电纺丝制品的孔隙率进行控制的报导。当采用聚合物织物作为物理防粘连层时，织物中的孔隙会直接影响到防粘连效果。马颂章在“腹股沟疝修补的现况和展望，外科理论与实践，2005年第10卷第2期”中提出，当修补片的孔径小于2微米时，修补片才不与脏器发生粘粘。而在现有的有关静电纺丝织物的文献中，通过其中提供的微观结构照片，可以发现其中的孔隙都是数十微米到数百微米。具有这种孔隙的静电纺丝织物显然不利于防粘连。为此，在本发明中，通过控制施加的电压、收集装置和喷头之间的距离、收集装置相对于喷头的移动速度、以及收集装置在喷头下往返的次数，获得了孔隙尺寸可控的静电纺丝织物。具体而言，电压越高，孔隙越小；收集装置和喷头之间的距离越小，孔隙越小；收集装置相对于喷头的移动速度越慢，孔隙越小；收集装置在喷头上往返的次数越多，孔隙越小。在本发明中通过对这些工艺参数的调节，获得了孔隙为10nm-2000nm，优选为50nm-1500nm，更优选为100nm-800nm的静电纺丝防粘连层。具体如实施例所述。其中，所述孔隙是采用扫描电镜及其所带的分析软件进行测量的，孔隙的测量也是本领域所公知的。

适用于制备本发明的静电纺丝防粘连层的材料可以是具有生物相容性但在体内不可降解的材料，比如膨化聚四氟乙烯，也可以是具有生物相容性并在体内可以降解的材料，其中优选在体内可降解的材料，比如聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚乙交-丙交酯(PLGA)、PDS、聚羟基脂肪酸酯(PHA)；胶原(Collagen)、明胶(gelatin)、多聚赖氨酸、壳聚糖(chitosan)、透明质酸(HA)、纤维素及其衍生物、硫酸软骨素、纤维蛋白等。

如上所述，在防粘连层的静电纺丝制备中，需要将选择的聚合物材料溶于合适的溶剂中，制备聚合物材料的纺丝原液。其中所述溶剂是可以溶解所选聚合物材料以形成满足静电纺丝工艺所需粘度和表面张力的任何溶剂，比如水、冰乙酸、甲酸、丙酸、丙酮、丁酮、戊酮、环己酮中、或者包含上述任何一种或多种的组合物。任选地，可以在纺丝原液的配制中加入合适的表面活性剂。所述表面活性剂是本领域所公知的，可以是阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性表面活性剂等，但是要求所述表面活性剂在最终的防粘连层中不会留下影响生物相容性的残留物质。

用于收集静电纺丝纤维的收集装置可以直接是用作疝修补片基片的网状编织物，或者是不与所述聚合物纤维发生粘连的任何材料的收集装置，比如金属材料制备的收集装置。收集装置的形状可以是任何形状，但优选是能够获得片状防粘连片的形状，比如平板或者转筒等。

根据本发明的进一步的实施方案，本发明的静电纺丝防粘连层也可以包括两层或者多层。比如在疝修补片植入到体内后，朝向腹腔的最外层是由快速降解材料静电纺丝形成的第一防粘连层，在第一防粘连层下面紧邻的是由慢速降解材料静电纺丝形成的第二防粘连层，从而可以调控防粘连层在体内降解的速度，以更好地防止粘连。所述两层或者多层防粘连层之间的连接方式可以是直接结合(也即，以其中一层作为另一层静电纺丝成型时的收集装置)、热熔合、焊接、缝合等。另外，所述两层或多层防粘连层可以先互相结合然后再结合到网状编织物基片上，也可以和网状编织物基片同时互相结合。

为了调节本发明的疝修补片的力学性能，根据本发明的进一步实施方案，本发明的疝修补片的网状编织物基片也可以包括两层或者多层网状编织物。所述两层或者多层网状编织物可以是由相同材料形成的，也可以是由不同材料形成的，它们之间可以通过热熔合、焊接、缝合等方式结合。另外，所述两层或者多层网状编织物可以先互相结合之后再和静电纺丝防粘连层结合，也可以和静电纺丝防粘连层同时互相结合。

在本发明的防粘连疝修补片中，网状编织物基片和静电纺丝防粘连层的连接方式可以是直接结合，也即如上所述，直接将网状编织物基片作为静电纺丝过程中纤维的收集装置；或者是通过热熔合、焊接、粘合剂粘结、缝合等方式结合。热熔合、粘合剂粘结、焊接、缝合等结合方式都是本领域中所公知的，在此不在详述。需要提出的是，当采用粘合剂粘结时，所述粘合剂在最终的修补片中不能留下损害生物相容性的残留物质。当采用缝合方式时，采用的缝合线也需要是生物相容性材料制成的，并且如果防粘连片采用的是可降解材料，那么所述缝合线也希望是可降解材料制成，而且优选和防粘连片采用同样的材料制备。

如同本领域所公知的，本发明的防粘连疝修补片的整体形状取决于疝气发生部位以及手术时开口的形状。可以为圆形、椭圆形、长方形和不规则形状等等。其中，基片和防粘连层的形状可以相同，也可以不同，优选两者相同。基片和防粘连层可以在互相连接之后修剪成最终形状，也可以在相互连接之前各自被修剪成最终形状，然后再相互连接。

本发明的疝修补片尤其适用于切口疝、感染/多次复发的疝、其他难处理的疝，或适用于腹腔镜IPOM修补方式。

下面，结合具体实施例来进一步描述本发明。这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于这些实施例。

实施例1、壳聚糖静电纺丝防粘连膜的制备

在室温下将一定分子量100kD的壳聚糖溶解于2％(w/w)的冰乙酸溶液中，配制成4％(w/w)的壳聚糖溶液，搅拌2小时，获得透明的浅黄色壳聚糖冰乙酸溶液。将该溶液加入到计量泵上，距喷嘴10cm处放置铝箔作为收集装置。高压静电调节范围10kV，流速0.2ml/h。获得由直径250-1000nm的纺丝纤维组成的壳聚糖防粘连薄膜，孔隙50-1500nm(如图3所示)。

实施例2、热熔法制备防粘连疝修补片

取5×5cm的实施例1中制备的壳聚糖薄膜均匀平铺于5×5cm聚丙烯编制网(克重：45g/m²)上。将所述两层结构置于有Teflon涂层的模具之间，100℃，0.1MPa。30秒后将其取出，冷却，得到两层复合结构的防粘连疝修补片。其克重为61g/m²，直向顶破强力为170N，横向顶破强力为146N。

实施例3、粘结法制备防粘连疝修补片

在5×5cm的聚丙烯编织网(克重：45g/m²)上均匀涂上淀粉浆，然后取5×5cm的壳聚糖薄膜(实施例1中制备)放置于聚丙烯编织网之上。待干燥后获得两层复合结构的防粘连疝修补片。其克重为66g/m²，直向顶破强力为185N，横向顶破强力为143N。

实施例4：“透明质酸防粘连层+聚丙烯编织网”疝修补片的制备

在室温下将分子量120kD的透明质酸溶解于蒸馏水中，配制成4％(w/w)的壳聚糖溶液，搅拌2小时，获得透明的透明质酸溶液。将该溶液加入到计量泵中，距喷嘴8cm处，将聚丙烯编织网(克重45g/m²)平铺在铝箔上进行接收。高压静电调节范围10kV。聚丙烯编织网表面形成了一层由直径500-1500nm纤维组成的薄膜，孔隙50-1000nm。该复合结构的克重为50g/m²，直向顶破强力为161N，横向顶破强力为134N。

实施例5：“PHBHHx防粘连层+聚丙烯编织网”疝修补片的制备

在室温下将一定分子量450kD的聚羟基丁酸-己酸共聚酯(PHBHHx)溶解于氯仿中，配制成9％(w/v)的溶液，磁力搅拌0.5小时，获得透明的PHBHHx溶液。将该溶液加入到注射器中并将其固定在注射泵上，距喷嘴8cm距离处，将聚丙烯编织网(克重45g/m²)平铺在铝箔上进行接收。高压静电调节范围16kV。聚丙烯编织网表面形成了一层由直径200-800nm纤维组成的薄膜，孔隙30-500nm。于37℃真空干燥24小时，彻底去除溶剂后，获得表面是PHBHHx静电纺丝防粘连层的疝修补片，其克重为51g/m²，直向顶破强力为170N，横向顶破强力为155N。

实施例6：多层结构疝修补片的制备

将实施例5获得的“PHBHHx防粘连层+聚丙烯编织网”疝修补片，替代实施例4中的聚丙烯编织网平铺在铝箔上，进行实施例4操作，形成“聚丙烯编织网+PHBHHx防粘连层+透明质酸防粘连层”的三层式防粘连疝修补片。该复合补片的克重为57g/m²，直向顶破强力为191N，横向顶破强力为175N。

虽然上面已经结合具体实施方式对本发明进行了描述，但是应该理解本发明并不限于此。本领域技术人员可以知道，在不偏离本发明的精神的情况下，还可以对本发明进行各种修改、改变和变化。

Claims (10)

1.一种防粘连的疝修补片，包括：

网状编织物基片；和与所述网状编织物基片连接的静电纺丝防粘连层，所述静电纺丝防粘连层的孔隙尺寸为50纳米-1500纳米。

2.根据权利要求1的防粘连的疝修补片，其特征在于所述静电纺丝防粘连层包括两层或多层静电纺丝防粘连层。

3.根据权利要求2的防粘连的疝修补片，其特征在于所述两层或者多层静电纺丝防粘连层中，远离网状编织物基片的静电纺丝防粘连层是由快速降解材料形成的，而靠近网状编织物基片的静电纺丝防粘连层是由慢速降解材料形成的。

4.根据权利要求3的防粘连的疝修补片，其特征在于所述快速降解材料选自透明质酸、壳聚糖、纤维素及其衍生物、海藻酸钠、硫酸软骨素、胶原、明胶、多聚赖氨酸。

5.根据权利要求3的防粘连的疝修补片，其特征在于所述慢速降解材料选自聚乳酸、聚乙交-丙交酯、聚羟基乙酸、聚羟基脂肪酸酯类、PDS、聚己内酯、聚乙烯醇。

6.根据权利要求1的防粘连的疝修补片，其特征在于所述网状编织物基片包括两层或者多层网状编织物基片。

7.根据权利要求6的防粘连的疝修补片，其特征在于所述两层或者多层网状编织物基片是由相同或者不同材料形成的。

8.根据权利要求1-7任一的防粘连的疝修补片，其特征在于所述静电纺丝防粘连层直接成型在所述网状编织物基片上。

9.根据权利要求1-7任一的防粘连的疝修补片，其特征在于所述静电纺丝防粘连层和所述网状编织物基片的连接通过选自热熔合、焊接、粘合剂粘合和缝合中任何一种进行。

10.根据权利要求1的防粘连的疝修补片，其特征在于所述静电纺丝防粘连层的孔隙尺寸为100纳米-800纳米。

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