CN105457101B - 一种三层结构小口径血管支架的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种三层结构小口径血管支架的制备方法，血管支架包括从内向外依次紧贴排列的内层、中间层、外层；内层是由静电纺丝法制备的纤维组成的管状支架，中间层是由冷冻干燥法制备的多孔结构组成的管状支架，外层是由静电纺丝法或冷冻干燥法制备的管状支架。本发明可制备小口径血管支架；制备出的血管支架具有良好的细胞相容性和生物降解性能，能够模拟天然血管的三层结构，可用于心脑血管疾病的修复，属于生物医用领域。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用领域，具体的说，涉及一种人工血管支架，尤其是一种三层结构小口径血管支架的制备方法。
背景技术
近年来，数以万计的病人在遭受心脑血管疾病的折磨。组织工程的目的就是为病损的组织或者器官提供再生资源，为各种疾病提供可靠的疗法。血管组织工程的目标是制备出可植入体内的功能性的血管支架来取代病变的血管，从而帮助新的血管的再生。大直径的合成血管支架如Dacron公司的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)和Gore公司生产的膨体聚四氟乙烯(ePTFE)已经被成功的用在血液高速流动的主动脉上如胸、腹主动脉。然而，目前广泛使用的合成血管支架并不能满足小直径血管支架的需求。原因在于，当这些小直径的血管支架植入体内时，极易形成血栓并导致血管内膜增生。因此，目前亟待制备出功能性的小直径血管支架来满足日益增长的心血管疾病的需求。
人体血管结构包含三层结构，即内膜、中膜和外膜。每一层是由不同的细胞构成的。理想的血管支架应具有与人体血管相类似的层级组成结构，而且其内表面应对血管内皮细胞具有较强的粘附力以形成致密的内皮细胞层来防止血栓的形成和凝血的发生。近些年的研究中，一些研究者已经在尝试通过不同的方法来制备具有多层结构的管状血管组织工程支架。专利CN 101264349A结合静电纺丝技术和编织技术制备了双层血管支架；专利CN201342120Y公开了一种复合型小口径血管支架的方法；专利CN101879330A公开了一种三层结构的丝素蛋白管状支架的制备方法；张亮等人通过结合粒子沥滤法和冻干法制备出内外层为PLGA构成、中间层为PU构成的三层结构管状支架，支架内径为6mm,长度为4cm[Biotechnology and Bioengineering,2008,99(4):1007-1015]；另外，通过调节纺丝工艺，利用静电纺丝法可制备出孔径不同的双层管状支架[Biomaterials,2010,31:4313-4321]；Soletti等人采用弹性体PEUU为原料，利用TIPS和静电纺丝法制备双层结构管状支架，管状支架弹性模量为1.4MPa,最大拉伸强度为8.3MPa,与天然组织相似[ActaBiomaterialia,2010,6:110-122]；南开大学孔德领教授课题组采用调控静电纺丝工艺制备出了双层结构的PCL管状支架，并对其进行了动物实验研究[Biomaterials,2015,61:85-94]。专利104027851公开了一种基于静电纺丝法制备出的PVA/壳聚糖/PCL三层结构血管支架。东华大学王伟忠采用二次热致相分离法制备出了双层结构的PLLA/PCL三维结构纳米纤维管状支架[王伟忠，双层小口径纳米纤维血管支架的相分离制备与生物学评价，2014，东华大学，硕士学位论文]。
为了达到对血管三层结构的模拟与仿生，本发明在基于自主设计的模具基础上，采用冷冻干燥法和静电纺丝法制备三层结构小口径血管支架，该方法不仅可以结合不同的材料体系，而且可以在各层负载不同生长因子，达到定向诱导内层细胞、平滑肌细胞及纤维细胞生长的目的。
发明内容
针对现有技术中存在的技术问题，本发明的目的在于提供了一种三层结构小口径血管支架的制备方法，基于自主设计的模具，利用冷冻干燥法和静电纺丝法相结合制备三层结构小口径血管支架，以达到对血管结构的模拟与仿生。利用该方法不仅可以选择不同的材料体系，而且可以在各层中负载不同的生长因子，实现定向诱导内皮细胞、平滑肌细胞及纤维细胞生长的目的。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种三层结构小口径血管支架的制备方法，血管支架包括从内向外依次紧贴排列的内层、中间层、外层；内层是由静电纺丝法制备的纤维组成的管状支架，中间层是由冷冻干燥法制备的多孔结构组成的管状支架，外层是由静电纺丝法或冷冻干燥法制备的管状支架。
作为一种优选，血管支架的厚度为0.5～1mm，长度为5～8mm。此处所说的厚度，指的是外层的外径最大处的尺寸。
作为一种优选，一种三层结构小口径血管支架的制备方法使用模具制备；模具包括第一中空铝管、第二中空铝管、第三中空铝管、底座；第一中空铝管位于第二中空铝管内，第二中空铝管位于第三中空铝管内；第一中空铝管、第二中空铝管、第三中空铝管均设置在底座上。
作为一种优选，一种三层结构小口径血管支架的制备方法，包括如下步骤：
(1)内层的制备：
a1.将制备内层用的聚合物溶解在溶剂中，进行充分搅拌溶解，配成质量百分浓度为10％～15％的纺丝溶液；
b1.将步骤a1制备的纺丝溶液利用静电纺丝装置进行纺丝制备管状支架，其中纺丝纤维的收集装置为旋转的第一中空铝管，在第一中空铝管的外壁形成内层；
(2)中间层的制备：
c1.将制备中间层用的聚合物溶解在溶剂中，进行充分搅拌溶解，配成质量百分浓度为5％～10％的溶液；
d1.将步骤b1得到的带有内层的第一中空铝管与第二中空铝管组装形成同心圆筒结构，并置于底座上，将步骤c1中制备的溶液浇筑在内层与第二中空铝管中，冷冻干燥，形成多孔的管状支架状的中间层后，移除第二中空铝管；
(3)外层的制备，采用静电纺丝法：
e1.将制备外层用聚合物溶解在溶剂中，进行充分搅拌溶解，配成质量百分浓度为10％～15％的纺丝溶液；
f1.将步骤e1制备的纺丝溶液利用静电纺丝装置进行纺丝制备管状支架，其中收集装置为步骤d1得到的带有中间层和内层的第一中空铝管，纺丝完成后，得到附着在中间层外的外层。
作为一种优选，一种三层结构小口径血管支架的制备方法，包括如下步骤：
(1)内层的制备：
a2.将制备内层用的聚合物溶解在溶剂中，进行充分搅拌溶解，配成质量百分浓度为10％～15％的纺丝溶液；
b2.将步骤a2制备的纺丝溶液利用静电纺丝装置进行纺丝制备管状支架，其中纺丝纤维的收集装置为旋转的第一中空铝管，在第一中空铝管的外壁形成内层；
(2)外层的制备，采用冷冻干燥法：
c2.将步骤b2得到的带有内层的第一中空铝管、第二中空铝管、第三中空铝管形成同心中空圆筒结构安装在底座上；
d2.将制备外层用聚合物溶解在溶剂中，进行充分搅拌溶解，配成质量百分浓度为5％～10％的溶液；
e2.将步骤d2制备的溶液浇在步骤c2的第二中空铝管和第三中空铝管之间，冷冻干燥，形成多孔的管状支架状外层，移除第二中空铝管；
(3)中间层的制备：
f2.将制备中间层用的聚合物溶解在溶剂中，进行充分搅拌溶解，配成质量百分浓度为5％～10％的溶液；
将步骤f2中制备的溶液浇筑在内层和外层之间，冷冻干燥，形成多孔的管状支架状的中间层，移除第一中空铝管和第三中空铝管。
作为一种优选，步骤a1或a2中，制备内层用的聚合物为人工合成聚合物聚左旋乳酸、聚己内酯、热塑性聚氨酯、聚碳酸亚丙酯，天然聚合物胶原、明胶、透明质酸、壳聚糖或人工合成聚合物和天然聚合物的复合物；溶剂为氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、六氟乙醇中的一种或几种。
作为一种优选，静电纺丝步骤中(b1、f1、b2)，静电纺丝条件为：静电纺丝电压是10～20kV,接收距离是15～20cm,纺丝速率是0.3～1ml/h。
作为一种优选，步骤c1或f2中，制备中间层用的聚合物为聚左旋乳酸、聚己内酯、热塑性聚氨酯或聚碳酸亚丙酯；溶剂为二恶烷、苯、四氢呋喃、二甲基亚砜中的一种与水的混合溶剂。
作为一种优选，步骤e1中，制备外层用的聚合物为人工合成聚合物聚左旋乳酸、聚己内酯、热塑性聚氨酯、聚碳酸亚丙酯，天然聚合物胶原、明胶、透明质酸、壳聚糖或人工合成聚合物和天然聚合物的复合物；溶剂为氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、六氟乙醇中的一种或几种混合溶剂。
作为一种优选，步骤d2中，制备外层用的聚合物为聚左旋乳酸、聚己内酯或聚碳酸亚丙酯；溶剂为二恶烷、苯、四氢呋喃或二甲基亚砜。
总的说来，本发明具有如下优点：
可制备小口径血管支架；血管支架具有良好的细胞相容性和生物降解性能，能够模拟天然血管的三层结构，可用于心脑血管疾病的修复；不仅可以结合不同的材料体系，而且可以在各层负载不同生长因子，达到定向诱导内层细胞、平滑肌细胞及纤维细胞生长的目的。
附图说明
图1是模具的结构示意图。
图2a和2b是实施例一采用本发明制备的血管支架的扫描电镜图。
图3a和3b是实施例二采用本发明制备的血管支架的扫描电镜图。
1为第一中空铝管，2为第二中空铝管，3为第三中空铝管，4为底座。
具体实施方式
下面来对本发明做进一步详细的说明。
实施例一
本发明使用图1所示的模具制备血管支架。模具包括第一中空铝管、第二中空铝管、第三中空铝管、底座。第一中空铝管位于第二中空铝管内，第二中空铝管位于第三中空铝管内。第一中空铝管、第二中空铝管、第三中空铝管同心的设置在底座上，根据需要选用并安装在底座上。
本发明制得的血管支架的厚度为0.5～1mm，长度为5～8mm。血管支架对血管结构进行模拟和仿生，包括内层、中间层、外层；内层是由静电纺丝法制备的纤维组成的管状支架，中间层是由冷冻干燥法制备的多孔结构组成的管状支架，外层是由静电纺丝法或冷冻干燥法制成的管状支架。
本发明具体包括以下步骤：
(1)内层结构的制备：
a1.将热塑性聚氨酯加入到二甲基甲酰胺中，并在70℃下磁力搅拌8h，配成质量百分浓度为11％的热塑性聚氨酯纺丝溶液；
b1.将步骤a1中配成的热塑性聚氨酯纺丝溶液装在静电纺丝装置上进行纺丝并采用旋转的第一中空铝管进行收集纤维制备管状支架，纺丝电压为15kV，接收距离为16cm，纺丝速率为0.5ml/h，在第一中空铝管的外壁形成内层；
(2)中间层管状支架的制备：
c1.将一定量的热塑性聚氨酯加入到二恶烷与水的混合溶剂中(二恶烷与水的体积比为8.5:1.5)，70℃下磁力搅拌8h，配成质量百分浓度为8％的热塑性聚氨酯溶液；
d1.将步骤b1制备好的带有外层的第一中空铝管连同第二中空铝管安置在底座上，内层与第二中空铝管形成中空管道；将步骤c1配置的热塑性聚氨酯溶液浇注在中空管道中，在液氮中进行冷冻，并采用冷冻干燥机去除溶剂相，得到具有多孔结构的管状支架；值得说明的是,为防止步骤c1中的溶剂影响热塑性聚氨酯纤维结构，在进行溶液浇注前预先使用质量浓度为1％的壳聚糖溶液对内层外表进行涂覆，待其干燥后再进行溶液浇注；冷冻干燥完成后，得到覆盖在内层外的中间层，移去第二中空铝管，得到内含第一中空铝管的双层结构(内层和中间层)管状支架；
(3)外层管状支架的制备，采用静电纺丝法：
e1.将一定量的聚碳酸亚丙酯加入氯仿中，室温下磁力搅拌8h，配成质量百分浓度为16％的聚碳酸亚丙酯纺丝溶液；
f1.将步骤e1配成的纺丝溶液采用静电纺丝装置进行纺丝，并将步骤d1得到的第一中空铝管作为旋转收集装置收集聚碳酸亚丙酯纤维，纺丝电压为20kV，纺丝液流速为0.5mL/h，接收距离为15cm，在中间层的表面形成外层；待纺丝完成后，移去第一中空铝管；将血管支架置于真空烘箱中干燥72h以除去残余有机溶剂，最终制得三层结构的管状支架，其中内层为热塑性聚氨酯纤维管，中间层为热塑性聚氨酯多孔管，外层为聚碳酸亚丙酯纤维管。
实施例二
本发明具体包括以下步骤：
(1)内层的制备：
a2.将热塑性聚氨酯加入到二甲基甲酰胺中并在70℃下磁力搅拌8h配成质量百分浓度为11％的热塑性聚氨酯纺丝溶液；
b2.将步骤a2中配成的热塑性聚氨酯纺丝溶液装在静电纺丝装置上进行纺丝并采用旋转的第一中空铝管进行收集纤维制备管状支架，纺丝电压为15kV，接收距离为16cm，流速为0.5ml/h；在第一中空铝管的外壁形成内层；
(2)外层的制备，采用冷冻干燥法：
c2.将步骤b2得到的带有内层的第一中空铝管、第二中空铝管、第三中空铝管形成同心中空圆筒结构安装在底座上；
d2.将一定量的聚碳酸亚丙酯加入到二恶烷与水的混合溶剂中(二恶烷与水的体积比为8.5:1.5)，室温下磁力搅拌6h配成质量百分浓度为8％的聚碳酸亚丙酯溶液；
e2.将步骤d2制备的溶液浇在步骤c2的第二中空铝管和第三中空铝管之间，在液氮中冷冻干燥，形成多孔的管状支架状外层，移除第二中空铝管；
(3)中间层的制备：
f2.将一定量的热塑性聚氨酯加入到二恶烷与水的混合溶剂中(二恶烷与水的体积比为8.5:1.5)，70℃下磁力搅拌8h配成质量体积浓度为8％的热塑性聚氨酯溶液；
g2.将步骤f2中配制的热塑性聚氨酯溶液浇注在内层和外层之间，然后置于液氮中迅速冷却，在冷冻干燥机中去除有机溶剂相得到中间层，移去第一中空铝管和第三中空铝管；将得到的三层结构管状支架置于真空烘箱中，除去残余有机溶剂，得到可用于细胞培养的三层结构小口径血管支架。
本实施例未提及部分同实施例一。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种三层结构小口径血管支架的制备方法，其特征在于：所述血管支架包括从内向外依次紧贴排列的内层、中间层、外层；内层是由静电纺丝法制备的纤维组成的管状支架，中间层是由冷冻干燥法制备的多孔结构组成的管状支架，外层是由静电纺丝法或冷冻干燥法制备的管状支架；
使用模具制备；模具包括第一中空铝管、第二中空铝管、第三中空铝管、底座；第一中空铝管位于第二中空铝管内，第二中空铝管位于第三中空铝管内；第一中空铝管、第二中空铝管、第三中空铝管均设置在底座上。
2.按照权利要求1所述的一种三层结构小口径血管支架的制备方法，其特征在于：所述血管支架的厚度为0.5～1mm，长度为5～8mm。
3.按照权利要求1所述的一种三层结构小口径血管支架的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)内层的制备：
a1.将制备内层用的聚合物溶解在溶剂中，进行充分搅拌溶解，配成质量百分浓度为10％～15％的纺丝溶液；
b1.将步骤a1制备的纺丝溶液利用静电纺丝装置进行纺丝制备管状支架，其中纺丝纤维的收集装置为旋转的第一中空铝管，在第一中空铝管的外壁形成血管支架的内层；
(2)中间层的制备：
c1.将制备中间层用的聚合物溶解在溶剂中，进行充分搅拌溶解，配成质量百分浓度为5％～10％的溶液；
d1.将步骤b1得到的带有内层的第一中空铝管与第二中空铝管组装形成同心圆筒结构，并置于底座上，将步骤c1中制备的溶液浇筑在内层与第二中空铝管中，冷冻干燥，形成多孔的管状支架状的中间层后，移除第二中空铝管；
(3)外层的制备，采用静电纺丝法：
e1.将制备外层用聚合物溶解在溶剂中，进行充分搅拌溶解，配成质量百分浓度为10％～15％的纺丝溶液；
f1.将步骤e1制备的纺丝溶液利用静电纺丝装置进行纺丝制备管状支架，其中收集装置为步骤d1得到的带有中间层和内层的第一中空铝管，纺丝完成后，得到附着在中间层外的外层。
4.按照权利要求1所述的一种三层结构小口径血管支架的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)内层的制备：
a2.将制备内层用的聚合物溶解在溶剂中，进行充分搅拌溶解，配成质量百分浓度为10％～15％的纺丝溶液；
b2.将步骤a2制备的纺丝溶液利用静电纺丝装置进行纺丝制备管状支架，其中纺丝纤维的收集装置为旋转的第一中空铝管，在第一中空铝管的外壁形成内层；
(2)外层的制备，采用冷冻干燥法：
c2.将步骤b2得到的带有内层的第一中空铝管、第二中空铝管、第三中空铝管形成同心中空圆筒结构安装在底座上；
d2.将制备外层用聚合物溶解在溶剂中，进行充分搅拌溶解，配成质量百分浓度为5％～10％的溶液；
e2.将步骤d2制备的溶液浇在步骤c2的第二中空铝管和第三中空铝管之间，冷冻干燥，形成多孔的管状支架状外层，移除第二中空铝管；
(3)中间层的制备：
f2.将制备中间层用的聚合物溶解在溶剂中，进行充分搅拌溶解，配成质量百分浓度为5％～10％的溶液；
g2.将步骤f2中制备的溶液浇筑在内层和外层之间，冷冻干燥，形成多孔的管状支架状的中间层，移除第一中空铝管和第三中空铝管。
5.按照权利要求3或4所述的一种三层结构小口径血管支架的制备方法，其特征在于：所述制备内层用的聚合物为人工合成聚合物聚左旋乳酸、聚己内酯、热塑性聚氨酯、聚碳酸亚丙酯，天然聚合物胶原、明胶、透明质酸、壳聚糖或人工合成聚合物和天然聚合物的复合物；溶剂为氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、六氟乙醇中的一种或几种。
6.按照权利要求3或4所述的一种三层结构小口径血管支架的制备方法，其特征在于：静电纺丝步骤中，静电纺丝条件为：静电纺丝电压是10～20kV,接收距离是15～20cm,纺丝速率是0.3～1ml/h。
7.按照权利要求3或4所述的一种三层结构小口径血管支架的制备方法，其特征在于：所述制备中间层用的聚合物为聚左旋乳酸、聚己内酯、热塑性聚氨酯或聚碳酸亚丙酯；溶剂为二恶烷、苯、四氢呋喃、二甲基亚砜中的一种与水的混合溶剂。
8.按照权利要求3所述的一种三层结构小口径血管支架的制备方法，其特征在于：所述步骤e1中，制备外层用的聚合物为人工合成聚合物聚左旋乳酸、聚己内酯、热塑性聚氨酯、聚碳酸亚丙酯，天然聚合物胶原、明胶、透明质酸、壳聚糖或人工合成聚合物和天然聚合物的复合物；溶剂为氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、六氟乙醇中的一种或几种混合溶剂。
9.按照权利要求4所述的一种三层结构小口径血管支架的制备方法，其特征在于：所述步骤d2中，制备外层用的聚合物为聚左旋乳酸、聚己内酯或聚碳酸亚丙酯；溶剂为二恶烷、苯、四氢呋喃或二甲基亚砜。
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