JP2019527714A - 自己免疫疾患の処置及び予防のための代謝物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全容が全体として本明細書に組み込まれるオーストラリア仮特許出願第2016903143号明細書による優先権を主張する。
− 治療的有効量の結腸組成物を含む剤形を個体に投与することであって、前記組成物は、
− 短鎖脂肪酸の少なくとも2種の組み合わせからなるコアであって、短鎖脂肪酸は、酢酸、酪酸及びプロピオン酸又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくはエステルから選択される、コアと、
− 前記コアを覆う少なくとも1つの消化抵抗性層と
からなり、
− 前記消化抵抗性層は、結腸内で崩壊する、投与することと、
− コアを結腸の管腔内で放出することと
を含む、方法も提供する。
− 治療的有効量の結腸組成物を含む剤形を個体に投与することであって、前記組成物は、
− 短鎖脂肪酸の少なくとも2種の組み合わせからなるコアであって、短鎖脂肪酸は、酢酸、酪酸及びプロピオン酸又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくはエステルから選択される、コアと、
− 前記コアを覆う少なくとも1つの消化抵抗性層と
からなり、
− 前記消化抵抗性層は、結腸内で崩壊する、投与することと、
− コアを結腸の管腔内で放出することと
を含む、方法も提供する。
− 酪酸、酢酸及びプロピオン酸又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくはエステルから選択される少なくとも2種の短鎖脂肪酸の組み合わせからなるコアと、
− 前記コアを覆う少なくとも1つの消化抵抗性層であって、結腸内で崩壊する、消化抵抗性層と
からなる結腸組成物も提供する。
本発明は、自己免疫疾患の処置を必要とする個体にSCFAを送達することを可能にする医薬製剤を提供する。
本発明者らは、驚くべきことに、高投与量のアセテート及びブチレートの組み合わせを対象の下部腸管に送達することが、自己免疫疾患、特に1型糖尿病(T1D)の発生及び悪化に大きく影響することを見出した。本発明の方法及びその方法に使用される医薬製剤は、非常に高いレベルのSCFAが、小腸又は結腸を含む大腸内に提供されることを可能にして、腸ホメオスタシス、腸細菌生態並びにTreg数及び機能における改善に直接寄与する。
治療的有効量の2種以上の短鎖脂肪酸、それらのエステル又は塩の組み合わせを含む医薬剤形を個体に投与することであって、短鎖脂肪酸は、酪酸及び酢酸及びプロピオン酸からなる群から選択され、医薬剤形は、短鎖脂肪酸を個体の下部胃腸管内に放出するように適合される投与すること
を含み、それにより自己免疫疾患を処置又は予防する、方法に関する。
(a)コーティングのタイプ、コーティングに添加される賦形剤のタイプ及びレベル、並びにコーティングの不随する所望の厚さ及び透過性(膨潤特性);
(b)コーティング自体及び/又は被覆された錠剤、粒子、ビーズ若しくは顆粒中の時間依存的条件;
(c)コーティング自体及び/又は被覆された錠剤、粒子、ビーズ若しくは顆粒中のpH依存的条件;
(d)コーティングの溶解速度。
本発明の別の実施形態では、大腸へのSCFAの送達は、時間依存性送達システムの使用により達成される。胃内容排出後の確立された通過時間を想定すると、SCFA放出(遊離酸又はエステル化酸のいずれかとして)は、大腸の様々なセグメントを標的化することができる。
本発明の方法は、直腸坐薬として提供される医薬剤形を介して大腸内にSCFAを提供することも想定している。従って、特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、SCFAの直腸投与のための坐薬として処方される。これらの製剤は、SCFAを好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができ、その賦形剤は、常温で固体であるが、直腸温度で液体であり、従って直腸内で融解して薬物を放出するであろう。そのような材料としては、ココアバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。直腸投与は、活性薬剤の経口投与に関連した胃腸管内の腸肝初回通過効果を排除するのに使用することができる。また更なる実施形態では、直腸坐薬は、エステル化加工澱粉として提供されるSCFAを含むことができ、直腸内で加工澱粉を放出した際、澱粉は、消化及びその結果の消化代謝物としてのSCFAの放出のために常在細菌叢に利用可能となる。
本発明は、SCFAの全身送達のための注射用医薬製剤の使用も含む。例えば、SCFAは、自己免疫疾患の処置又は予防が必要な個体の血流中へ直接注射され得る。注射は、静脈内又は動脈内注射に適合され得る。代替的な実施形態では、注射用製剤は、局所投与又は血流への遅延放出のいずれかを促進するために皮下注射に適合され得る。
アシル化高アミロース澱粉は、既知である。例えば、そのような澱粉は、米国特許第5,840,860号及びAnnison et al.,2003(その全容が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている(実施例1、3、5、6及び8を特に参照する)。詳細には、アセチル化高アミローストウモロコシ澱粉(HAMSA)、ブチリル化高アミローストウモロコシ澱粉(HAMSB)及びプロピオネート高アミローストウモロコシ澱粉(HAMSP)は、エステル化脂肪酸を含まない高アミローストウモロコシ澱粉(HAMS)のように既知である。これらのアシル化澱粉の使用は、個々に既知であるが、これらの澱粉の組み合わせの使用は、今まで想定されていなかった。
本発明は、本明細書に記載される処置方法における使用のために少なくとも2つの食物薬剤を個体において提供することにも関することが認識されるであろう。例えば、食物薬剤は、それぞれ個体の大腸へ単一種の短鎖脂肪酸を送達するためのものであり得、各薬剤は、担体を含み、担体の各分子は、遊離脂肪酸を与えるために、個体の結腸内で加水分解性である結合によって短鎖脂肪酸分子に共有結合される。担体上の各脂肪酸の置換度は、0.1〜0.5、好ましくは0.15〜0.20である。
本方法は、短鎖脂肪酸の一連の投与量の提供を想定している。用量は、SCFAの投与モード、SCFAが提供される形態(例えば、経口剤形、注射又は食物薬剤として)及び短鎖脂肪酸の意図される作用部位に応じて変動し得ることが認識されるであろう。
一実施形態において、SCFAは、大腸の細胞をSCFAと接触させるために、個体の大腸内で放出されるように個体において提供される。これは、個体の結腸内でSCFAを放出するように処方された、経口投与のための腸溶性剤形の使用を含む多数の手段により達成することができる。代替的に、SCFAは、直腸投与のための医薬剤形で提供され得る。
本発明は、本明細書に記載される医薬製剤、食物薬剤又は組み合わせ食物を他の方法と組み合わせて使用して、自己免疫疾患の処置又は予防を必要としている個体の大腸に高いレベルのSCFAを提供することを想定している。
治療的有効量の酢酸及び酪酸、それらの塩又はエステルを含む経口剤形であって、酢酸及び酪酸、それらの塩又はエステルは、個体の大腸内に遅延放出するように適合される、経口剤形と、
治療的有効量のインスリンと
を個体に投与することを含み、それにより個体におけるI型糖尿病を処置する、方法に関する。
実験方法
動物及びモデル
NOD/Lt(NOD)、C57BL/6及びNOD.8.3マウスは、Monash Animal Research Platform,Melbourne Australia由来のものであった。両方ともC57BL/6バックグラウンドの、Gpr43−/−マウス(Maslowski,et al.,2009)及びMyD88−/−マウス(Shizuo Akiraから取得)をNODバックグラウンドに対して>10回戻し交配した。GF NODマウスは、Germ Free Unit(Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research)由来のものであった。NOD.FoxP3−GFPマウス(NOD/ShiLt−Tg(FoxP3−EGFP/cre)1cJbs/Jは、Jackson Laboratory,USA)から取得した。
対照(LAMS)並びにアセチル化(HAMSA)、プロピオニル化(HAMSP)及びブチリル化(HAMSB)澱粉食物は、以下の成分を含んでいた。
単核細胞の免疫表現性分析は、以下のmAbsを使用した:CD3e(145−2C11)、CD4(RM4−5)、CD25(PC61)、CD8α(Ly2)、CD44(IM7)、CD45R/B220(RA3−6B2)、IgM(11/41)、CD45RB(16A)、MHC II(I−Ak)(ABk)(10−3.6)、MHC I(H−2Kd)、CD86(B7−2)(GL1)、CD80(B7−1)(16−10A1)、CD62L(MEL−14)、CD103(2E7)、FoxP3(FJK−16 s)。アイソタイプ対照は、IgG1、λ;IgG;IgG2a、κを含んでいた。使用した細胞内タンパク質:Marino et al.,2012に記載されているIL−10(JES5−16E3)、HELIOS(22F6)及びFoxP3を製造業者の転写因子染色プロトコルの通りに検出した(eBioscience、Biolegend)。全Absは、BD Bioscience、eBioscience又はBiolegendからであった)。染色サンプルをFACSDivaソフトウエア(BD Biosciences)及びFlowJoソフトウエアバージョン9.3.2(Tomy Digital Biology)を有するBD LSRIIフローサイトメーターを使用して分析した。脾臓及びPLN T細胞をPE標識IGRP206−214(H−2K(d)、VYLKTNVFL)4量体、PE標識IAg7/BDC2.5mi(AHHPIWARMDA)4量体で染色した。PE標識TUM(H−2K(d)、KYQAVTTTL)4量体及びPE標識IAg7/ヒトCLIP 87−101(PVSKMRMATPLLMQA)4量体をMimotopes PTY LTD,Australiaからのペプチドと共に全実験で負の対照として使用した(NIH Tetramer Facility,Atlanta,USAから提供)。
糞便からの細菌ゲノムDNAを、QIAamp DNA便ミニキット(QIAGEN)を使用して抽出した。DNAサンプルを、細菌16S rRNA遺伝子のV1−V3領域を標的化して、フォワードプライマー5’AGAGTTTGATCCTGG3’;及びリバースプライマー、5’TTACCGCGGCTGCT3’を使用して増幅し、Roche 454 GS FLX+配列決定装置を使用して配列決定した。
結腸粘膜固有層リンパ球を以前に記載されたように調製した(Arpaia et al.,2013)。NOD/SCIDマウスへの養子移植のために、NODマウスに様々な食物を5週齢で開始して10週間給餌した。15週目にマウスを選別し、Miltenyi Biotec LS MACS分離カラムを有するMiltenyi Biotec Pan T Cell IsolationキットIIを使用して、≧95%純度で総T細胞を脾臓、末梢リンパ節から単離し、NP食物を給餌した8週齢のNOD/SCIDマウスに静脈内注射し、糖尿病発生に関して監視した。Treg変換分析のために、CD3+B220−Foxp3−T細胞を、Influx選別機を使用して選別し(>95%純度)、NP、HAMS、HAMSA及びHAMSB給餌NOD/SCIDマウスにi.vで移植した。NOD.8.3 CD8+T細胞の養子移植のために、NOD.8.3マウスの脾臓、PLN及びMLNからのリンパ球を、MACS CD8α+T細胞単離キット(Miltenyi Biotech)を使用して精製した。5x106CFSE標識CD8+T細胞を、NP、HAMS、HAMSA又はHAMSBを2週間にわたって予め給餌したNODレシピエントに静脈内注射した。マウスは、移植後4日間同じ食物を継続し、その時点で脾臓、PLN及びMLNリンパ球を回収し、CFSE希釈によりCD8+T細胞増殖に関して分析した。
標準的な手順を用いて膵臓組織を処理及び染色した。膵島炎点数化のために、膵臓切片を3つの濃度(100μm離して)で採取した。5〜15マウスからの少なくとも100膵島を点数化した。以下のシステムに従って膵島を類別した:グレード0 − 膵島炎の徴候なし、グレード1 − <25%浸潤、グレード2 − 25〜50%浸潤、グレード3 − 50〜75%浸潤及びグレード4 − >75%浸潤。
糞便及び盲腸内容物を収集し、脱酸素化PBS中に材料100μgとPBS 1mlの比で再懸濁した。次いで、混合物をホモジナイズし、1000rpmで5分間沈降させ、上清を経管栄養に使用した。妊娠GF NODマウス及びそれらの子に、8〜10週齢のHAMS、HAMSA及びHAMSB給餌NODドナーからの200μlの糞便及び盲腸ミックスを経管栄養した。母親は、妊娠のE18及び出産後2週間にわたりミックスの2つの経口経管栄養を受容した。子は、離乳時(20〜26日齢)、24時間以内にミックスの2つの経口経管栄養を受容した。次いで、子の疾病発生率を追跡した。
クロマチン免疫沈降(ChIP)を(Thorburn et al.,2015)に記載されているように行った。手短には、選別したCD4+CD25−(>95%純度)T細胞を0.6%パラホルムアルデヒド中で固定し、PBSで洗浄した後、NP−40溶解緩衝液(0.5%のNP−40、pH7.4の10mMのTris−HCL、10mMのNaCl、10mMのMgCl2及びプロテアーゼ阻害剤)で溶解し、次いでSDS溶解緩衝液(1%のSDS、10mMのEDTA、pH8.1の50mMのTris−HCl及びプロテアーゼ阻害剤)で溶解した。Bioruptor Next Gen(Diagenode)を使用して、DNAを4℃で20secオン、30secオフの30サイクルで超音波処理した。超音波処理したクロマチン生成物を1%のTriton X−100、20mMのTris−HCl(pH8.0)、150mMのNaCl、2mMのEDTA中で希釈した。ChIPをIgG対照、抗ヒストンH3、抗アセチル−ヒストンH3(Lys9)又は抗過アセチル化ヒストンH4(Penta;K5、8、12、16及び20アセチル化)抗体(Millipore,USA)のいずれかを用いて行った。クロマチンをタンパク質A/G−セファロースで単離し、低塩緩衝液(0.1%のSDS、1%のTriton X−100、pH8.1の20mMのTris−HCl、150mMのNaCl及び2mMのEDTA)、高塩緩衝液(0.1%のSDS、1%のTriton X−100、20mMのTris−HCl(pH8.1)、500mMのNaCl及び2mMのEDTA)で洗浄し、LiCl緩衝液(0.5%のNP−40、0.5%デオキシコール酸塩、pH8.1の10mMのTris−HCl、1mMのEDTA及び0.25MのLiCl)中で希釈した。DNAを溶離緩衝液(1%のSDS及び100mMのNaHCO3)中に回収し、65℃での高塩処理(200mMのNaCl)により脱架橋し、プロテイナーゼK(40μg/mlのプロテイナーゼK、10mMのEDTA、pH8.1の40mMのTris−HCl)により50℃で処理した。DNAをFoxp3プロモーター(F CTG AGG TTT GGA GCA GAA GGA、R GAG GCA GGT AGA GAC AGC ATT G)に特異的なプライマーを使用したqPCR用に単離した。アセチル化の倍数増加をH3に対して示す。
結腸からのRNAを抽出し、mRNAの増幅にオリゴ(dT)18プライマーを使用して、BiolineのTetro cDNA合成キットを使用してcDNAに変換した。BioneerのAccupower 2x Greenstar qPCRマスターミックスを使用して、BioradのCfx384リアルタイムシステム上でqPCRを行った。全発現をハウスキーピング遺伝子β−アクチンに対して標準化した。プールしたPLN(n=10マウス)からのCD4+CD45RB低CD25+Treg細胞を個々に96ウェルqPCRプレート(Influx細胞選別機器、BDBiosciences)内に直接選別した。Life Technology Single−cell to CTキットを使用して、製造業者の使用説明書に従って単一細胞PCRを行った。Biomark機器(Fluidigm)を使用して、以前記載されたように(Polo et al.,2012)単一細胞発現解析を行った。結果をLog2Ex=−(Cq[遺伝子]−LOD)として表す。Log2Ex値が負の場合、Log2Ex=0である。
RNeasy Qiagenキットを使用してRNA抽出を行った。Illumina 100ベースHTモード配列決定化学、Illumina HiSeq 1500レーン当たりバーコード化サンプルを使用して、断片末端読み取りフォーマット(fragment end read format)で、RNAseq配列決定を用いてcRNAを全マウスゲノムアレイにハイブリダイズした。手短には、4食物x4複製由来のRNAサンプルを、単一末端配列決定を用いて1サンプル当たり約2000万読み取りを配列決定した。
2つの独立グループを比較する統計的有意性を、ノンパラメトリックMann−Whitney U検定(GraphPad Prismソフトウエア、La Jolla、CA,USA)を使用してP値を計算することにより決定した。全食物データに関して以下の比較を行った:(1)NP対HAMS、(2)HAMS対HAMSA、(3)HAMS対HAMSB、(4)NP対HAMSA、(5)NP対HAMSB。糖尿病発生率研究をKaplan−Meier生存プロットとしてグラフ化し、Mantel−Coxログランク検定を使用して自由度2で分析した。****P<0.0001、***P<0.001、**P<0.01、*P<0.05。
腸微生物代謝物は、糖尿病に対する保護と相関する
SPF NOD.MyD88−/−マウスにおけるSCFAアセテートの末梢血濃度は、年齢及び性別一致NODマウスと比較して非常に上昇した(2〜3倍)(図1a)。これは、SPF NOD.MyD88−/−マウスの糞便におけるアセテートの高濃度とも一致し(図9b)、SCFA生成細菌と保護との間の正の関係が示唆される。ブチレートも末梢血中で増大していた(図1a)が、この代謝物は、通常の条件下でかろうじて検出可能である。SPF NODマウス(5〜20μM)と比較して、肝門脈血中の高濃度のブチレートがSPF NOD.MyD88−/−マウス(50〜100μM)に見出された(図1b)。肝門脈血中のアセテート濃度は、末梢血中で観察された結果を支持する。
SCFAの経口投与は、SCFAの循環濃度の急速且つ一過性の上昇を生じるが、食物繊維の細菌発酵を介した結腸からのそれらの持続性吸収と一致しない(Topping&Clifton,2001及びIllman et al.,1988)。繊維由来のSCFAの組み合わせ効果に加えて、重要な問題は、T1Dの危険性における個々のSCFAの役割である。従って、アセチル化(HAMSA)又はブチリル化(HAMSB)のいずれかの特殊化高アミローストウモロコシ澱粉(HAMS)食物を使用した。アシル化澱粉(HAMS)は、小腸アミロリシスに大いに抵抗性であり、細菌がそれらの特異的に組み込まれたSCFAを放出する結腸へと通過する。次いで、HAMSは、発酵され、通常の範囲のSCFAが生成される。これらの澱粉は、腸生物学に対する特定のSCFA(即ちアセテート対ブチレート)の効果を評価するための強力なツールであることが証明されている(Fukuda et al.,2011、Clarke et al.,2008、Bajka et al.,2010)。
T1Dの病態形成は、自己反応性T細胞による膵島β−細胞の死滅に関与する。際だったことに、両方の食物、特にアセテート産出HAMSAは、膵島特異的抗原グルコース−6−ホスファターゼ触媒サブユニット関連タンパク質(IGRP)を認識する脾臓糖尿病誘発性CD8+T細胞、及び糖尿病誘発性T細胞受容体BDC2.5を保有するCD4+細胞の頻度を顕著に低下させた(図3a、b)。IGRP反応性4量体+CD8+T細胞の頻度は、対照HAMS給餌NODマウスの約1%からHAMSA給餌マウスの0.2%に低下し(図3a)、BDC2.5反応性4量体+CD4+T細胞は、2倍低下した(図2b)。
SCFAは、自己反応性T細胞増殖を支持するAPC等の他の細胞タイプに影響を与えることにより、自己免疫性応答を損なう可能性がある。これを試験するためにNOD.8.3マウスに異なる食物を給餌した。NOD.8.3マウスのコロニーは、IGRP61を認識するCD8+T細胞クローンNY8.3由来のTCRαβ導入遺伝子を発現するため、10週齢までに発生率約100%で糖尿病を急速に発生する。HAMSA(HAMSBではない)食物を給餌されたNOD.8.3マウスは、有意に遅延された糖尿病の発生を示した(図3c)。IGRP反応性T細胞の数は、HAMSAで顕著に低下したが、HAMSB給餌NOD8.3マウスで低下しなかった(図3d)。HAMSA給餌NOD8.3マウスにおけるTreg細胞の頻度は、HAMSB及びHAMS給餌NOD8.3マウスで観察されたものと同様であり(データは示さず)、他の機構が示唆される。抗原提示B細胞は、NODマウスにおけるCD8+増殖に重要な役割を有する。B細胞を欠いたNOD.μMT(−/−)又はNOD/SCIDマウスへのNOD8.3 T細胞の移植は、糖尿病を効率的に移植することに失敗したが、移植は、以前のB細胞の生着により回復される(Marino et al.,2012、Ziegler et al.,2013)。以前の研究では、B細胞は、膵島抗原をCD4+及びCD8+T細胞に直接提示し、Treg細胞機能を抑制することにより、NODマウスにおける疾病を促進することが見出された(Bajka et al.,2010、Lagger et al.,2002、Yamaguchi et al.,2010)。HAMSA給餌NODマウスは、脾臓及びパイエル板におけるIgM+B220+B細胞の頻度及び数の低下を示した(図4a)。際だったことに、HAMSA給餌(HAMSB給餌ではない)NODマウスの脾臓及びPLNからのIgM+B220+B細胞は、フローサイトメトリーによってMHC I及びCD86、APCに関する同時刺激分子の発現の顕著な低下を示した(図4b、10a)。CD40、MHC II又はCD80発現における変化は観察されなかった(図10b)。これらの知見を実証するために、異なる食物を給餌したマウスからのB細胞を、遺伝子マイクロアレイを使用して調べた。
SCFAは、Treg細胞を調節し、その効果が腸内で証明されたが、T1Dの発生に重要な他の主要な細胞に対するそれらの効果は不明であった。HAMSA及びHAMSB食物を給餌された15週齢の雌NODマウスのT細胞コンパートメントを試験し、C57BL/6マウスに関して報告されたものと同様に、両方の食物は、腸ホーミング活性化マーカーCD103を発現するCD4+FoxP3+Treg細胞の集団を結腸内で拡大することが見出された(図11a)。NODマウスへのHAMSBの給餌は、肝門脈内の非常に高いレベルのブチレートをもたらした。HAMS給餌NODマウスと比較して、アセテート及びブチレート産出食物の両方は、脾臓Treg細胞の頻度及び数を2倍増大させた(図5a)。PLN及びMLNでは、Treg細胞の絶対数において頻度の中程度の増大が観察された(図11b)。
アセテート及びブチレートに関する主要な代謝物感知GPCRは、GPR43であり、GPR43は、活性化マクロファージ、B細胞及びTreg細胞を含む多様な免疫細胞タイプにより発現されている。アセテート及びブチレートの免疫調節効果がこのGPCRにより仲介されていたか否かを決定するために、C57.Gpr43−/−マウスをNODバックグラウンドに対して13世代、戻し交配した(NOD.Gpr43−/−)(図12a)。NOD.Gpr43+/+対NOD.Gpr43−/−マウス間で疾病発生率における傾向が存在した(しかし、有意差はない)。20週目までに、70%のNOD.Gpr43−/−マウスは、同じ食物のNOD.Gpr43+/+リターメイトと同様に糖尿病を発生していた(図6a)。しかしながら、NOD.Gpr43−/−マウスは、より高い膵島炎症(膵島炎類別1〜4)を示し、浸潤のない膵島がより少なかった(<20%)(図6b)。これは、β細胞膵島破壊からの保護におけるGPR43の僅かな役割を示唆する。しかしながら、HAMSA食物は、NOD.Gpr43−/−マウスで糖尿病悪化を部分的にのみ遅延させ、これらのマウスは、NP給餌NOD.Gpr43−/−マウスと比較して少ない浸潤膵島を有した(図6a、b)。細胞表現型分析は、NOD.Gpr43−/−マウスが、NOD.Gpr43+/+リターメイトと比較して、脾臓及びPLN内で有意に少ない数のTreg細胞と、より多数のIgM+B220+B細胞とを含むことを示した(図6c、d)。HAMSAは、NOD.Gpr43+/+マウスでTreg細胞を増大させ、自己反応性T細胞を低下させたが、NOD.Gpr43−/−リターメイトでTreg細胞を増大させず、自己反応性T細胞を低下させなかった(図6c〜e)。アセチル化澱粉食物は、依然として、15週齢の雌NOD.Gpr43−/−マウスの糞便中で測定して、アセテートを多量に送達することが可能であった(図12b〜d)。CRISPR生成NOD.Gpr109a−/−マウスラインにおける疾病発生率は、80%のNOD.Gpr 109a−/−マウスがWT NODマウスと同様の速度で糖尿病に進行することを示した(図13a)。
ヒト及びマウスにおける自己免疫糖尿病は、「腸漏洩」及び密着結合タンパク質閉塞の低い発現に関連している。雌NODマウスでは、C57BL/6(Balb/cマウスではない)におけるオクルディン及び他の密着結合マーカーの発現と比較したオクルディン及び他の密着結合マーカーの発現の低下に基づいて、腸壁は、その効果的なバリアを形成する能力が損なわれていることの証拠が存在する(図7a)。対照的に、糖尿病のより低い発生率を有する雄NODマウスは、C57BL/6及びBalb/cマウスと比較して高い密着結合マーカーの発現を有した(図7a)。高アセテート及びブチレート産出食物の給餌は、HAMS給餌NOD対照と比較してNODマウスの結腸内でオクルディンの発現を有意に増大させた(図7b)。上皮腸完全性の保存及び組織炎症を弱める際のSCFAの役割と一致して、HAMSA及び特にHAMSB食物は、C57BL/6マウスにおけるものと同様に血清リポ多糖(LPS)濃度の有意な低下をもたらした(図7c)。
本研究では、HAMSA及びHAMSB食物の保護効果が腸内の特定の細菌の存在量及び/又は多様性の変化に僅かでも起因し得るか否かを試験した。GF NODマウスに、糞便及び盲腸内容物のミックスを用いた経管栄養により、NP、HAMS、HAMSA又はHAMSBで給餌した15週齢のNODマウスからの腸細菌を再コロニー形成した(図2bに示すように)。次いで、細菌叢再構成NODマウスの全てを同じNP食物上に配置し、糖尿病の発生に関して経時的に監視した。HAMS形成細菌叢で再構成されたGF NODマウスは、SPF HAMS給餌ドナーマウスと比較して疾病発生率の差異を示さなかった(図8a)。しかしながら、HAMSA食物により形成された細菌叢を受容したGF NODマウスは、糖尿病に対して顕著な保護を示し、80%のGF雌NODマウスが30週間を超えて糖尿病なしであった(図8a)。HAMSB形成細菌叢で再コロニー形成されたGF NODマウスは、急速に糖尿病に進行し、HAMSB食物はその効果をブチレートの直接供給により仲介し、腸管細菌叢の変化を介さないことが示唆される。糞便細菌分析は、アセテート及びブチレート産出食物(対照HAMS食物と比較して)の両方が、食物を給餌された15週齢のドナーNODマウス及び年齢一致再コロニー形成GF NODマウスのいずれでも糞便微生物組成の有意な変化をもたらすことを示した(図8b、13b)。HAMSA及びHAMSB給餌ドナーマウスの両方がバクテロイデス(Bacteroides)の存在量の増大を示したにも関わらず(図8c)、GF NODマウスの再コロニー形成後に差異は見出されなかった(図13c)。バクテロイデス(Bacteroides)は、アセテート/ブチレート生成嫌気性細菌であり、ヒト及びマウスではより高いTreg細胞数の誘導に関連している。HAMSA単独は、ドナー及び再コロニー形成GF NODマウス内でラクトバシラス(Lactobacillus)及びパラバクテロイデス(Parabacteroides)の存在量を有意に低下させた(図8c、13c)。HAMSA形成細菌叢を受容したGF NODマウスは、クロストリジウム(Clostridium)属の存在量の増大を示した(図13c)。HAMSA形成細菌叢で再構成したGF NODマウスは、HAMS形成細菌叢で再構成されたGF NODマウスと比較して、肝門脈血及び盲腸内容物中で有意により高い濃度のアセテートを有した(図8d)。HAMSA形成細菌叢で再コロニー形成されたGF NODマウスは、PLN中でCD4+Foxp3+Treg細胞の増大を示し(図8e)、Treg生物学におけるアセテートの役割を支持した。このように、HAMSA食物媒介による保護は、細菌群集の全体にわたる変化及びアセテート生成細菌の増殖を生じた。
特殊化したアセチル化又はブチリル化澱粉食物の組み合わせは、NODマウスにおいて自己免疫性糖尿病からの顕著な保護を示した。アセテート及びブチレートの効果は、部分的にのみ重複し、異なる機構が示された。アセテートは、自己反応性T細胞の頻度を低減するのに特に有効であった一方、ブチレートは、Treg細胞の機能の増大に優れていた。本明細書に報告した代謝物手法は、疾病−腸内細菌叢組成及び腸完全性、IL−21及びTNFα等の炎症性サイトカイン、欠陥のあるTreg生物学、並びに自己反応性エフェクターT細胞の存在量に寄与するNODマウスにおける欠陥の実質的に全てを修正した。これらの知見は、免疫応答に対する食物、腸細菌及びそれらの代謝物の大きい影響を強調するものである。実際に、重要な免疫サブセット(Tregs、B細胞及びエフェクターT)の頻度及びそれらの遺伝子発現プロファイルを含む多数の免疫パラメーターは、単純に食物/細菌代謝物によって操作されることが示された。
方法:
1)DMSO(24L)を浸漬ヒーターにより、金属容器内で一定の撹拌下で80℃超に加熱した。
2)ヒーターを除去し、トウモロコシ澱粉(440g)を、家事用ふるいを通して撹拌しているDMSOにゆっくり添加して、均一な分散を確実にした(凝集を避けるために)。混合物を一定に1時間撹拌し、その時点までに全澱粉が溶解して透明な粘性の溶液となった。
3)1−MID(80mL)と、酢酸−85mL、プロピオン−132mL及び酪酸170mLから選択される1、2又は3種の無水物とを加えた。
4)4時間のインキュベーション後、過剰の無水物を3Lの水の添加により分解し、反応混合物を2容積のエタノールに注いだ。
5)沈殿したアシル化澱粉生成物をエタノール(80%v/v)で数回洗浄して、DMSO及び他の反応関与体を除去し、温風室内において40℃で乾燥した。
6)対照澱粉は、1−MID又は無水物を澱粉に添加しない偽手順を経た。
7)澱粉を微粉末に粉砕し、分析した。
上記の各アシル化澱粉生成物のDSは、類似していた。ステップ3で1種のみの無水物を使用した場合、アシル化澱粉は、1種のみの短鎖脂肪酸部分を含むことが理解されるであろう。2種の無水物(例えば、酢酸及び酪酸)を使用する場合、アシル化澱粉は、酢酸及び酪酸エステル部分の両方の混合物を含むであろう。3種の無水物を使用する場合、アシル化澱粉は、3種の全脂肪酸部分の混合物を含むであろう。
上記の実施例2に詳細した大規模手順により、大量(約500g)のアシル化澱粉を調製した。
・カゼイン(200g/kg)
・メチオニン(1.5g/kg)
・ショ糖(50g/kg)
・澱粉(251.5g/kg)
・トウモロコシ油(100g/kg)
・ミネラルミックス(35g/kg)
・ビタミンミックス(10g/kg)
・酒石酸コリン(2g/kg)
・セルロース(50g/kg)
・アセチル化澱粉(150g/kg)
・ブチリル化澱粉(150g/kg)
本明細書に記載されるアシル化澱粉は、様々な食品中のサプリメントとして、粉末形態で使用することができる。例えば、
A.アセチル化及びブチリル化澱粉を含むラピッド生地(rapid dough)のレシピ:
・80部の小麦粉
・10部のアセチル化澱粉
・10部のブチリル化澱粉
・2部の脂肪
・2部の塩
・1部の改善料
・2.5部の酵母
上述したアシル化澱粉の粉末はまた、パスタソース、リゾット、グレイビー、スープ及びポリッジを含む一連の暖かい食品又は牛乳、シリアル、チョコレート/バニラカスタード、プリン及びジュースを含む冷たい食品に添加することができる。
Annison,G.,Illman,R.J.&Topping,D.L.Acetylated,propionylated or butyrylated starches raise large bowel short−chain fatty acids preferentially when fed to rats.The Journal of Nutrition 133,3523−3528(2003).
Arpaia,N.,et al.Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T−cell generation.Nature 504,451−455(2013).
Ashelford et al.,Appl Environ Microbiol 71:7724-7736(2005)
Ayyavoo,A.,et al.,First−born children have reduced insulin sensitivity and higher daytime blood pressure compared to later−born children.The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 98,1248−1253(2013).
Bajka et al.,Br J Nutr.2006 Aug;96(2):276−82(2006)
Bajka,B.H.,et al.Butyrylated starch increases large bowel butyrate levels and lowers colonic smooth muscle contractility in rats.Nutrition Research 30,427−434(2010).
Bragg et al.,Nature Methods 9,425-426(2012)
Buhlmann,J.E.,et al.In the absence of a CD40 signal,B cells are tolerogenic.Immunity 2,645−653(1995).
Chun et al.,Int J Syst Evol Microbiol 57:2259-2261(2007)
Clarke,J.M.,et al.,Effects of high−amylose maize starch and butyrylated high−amylose maize starch on azoxymethane−induced intestinal cancer in rats.Carcinogenesis 29,2190−2194(2008).
David,L.A.,et al.Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome.Nature 505,559−563(2014).
de Goffau,M.C.,et al.Fecal microbiota composition differs between children with beta−cell autoimmunity and those without.Diabetes 62,1238−1244(2013).
Faith,J.J.,et al.,Identifying gut microbe−host phenotype relationships using combinatorial communities in gnotobiotic mice.Science Translational Medicine 6,220ra211(2014).
Feehily,C.&Karatzas,K.A.Role of glutamate metabolism in bacterial responses towards acid and other stresses.J Appl Microbiol 114,11−24(2013).
Fukuda,S.,et al.Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate.Nature 469,543−547(2011).
Illman,R.J.,et al.Hypocholesterolaemic effects of dietary propionate:studies in whole animals and perfused rat liver.Annals of Nutrition&Metabolism 32,95−107(1988).
Katsuma et al.,Journal of Pharm.Sci.93(5):1287−99(2004).
Kau,A.L.,Ahern,P.P.,Griffin,N.W.,Goodman,A.L.&Gordon,J.I.Human nutrition,the gut microbiome and the immune system.Nature 474,327−336(2011).
Lagger,G.,et al.Essential function of histone deacetylase 1 in proliferation control and CDK inhibitor repression.Embo J 21,2672−2681(2002).
Li,Y.,et al.Exogenous stimuli maintain intraepithelial lymphocytes via aryl hydrocarbon receptor activation.Cell 147,629−640(2011).
Macia,L.,et al.Metabolite−sensing receptors GPR43 and GPR109A facilitate dietary fibre−induced gut homeostasis through regulation of the inflammasome.Nat Commun 6,6734(2015).
Marino,E.,et al.Marginal−zone B−cells of nonobese diabetic mice expand with diabetes onset,invade the pancreatic lymph nodes,and present autoantigen to diabetogenic T−cells.Diabetes 57,395−404(2008).
Marino, E.,et al.CD4(+)CD25(+)T−Cells Control Autoimmunity in the Absence of B−Cells.Diabetes 58,1568−1577(2009).
Marino,E.,et al.,B−Cell Cross−Presentation of Autologous Antigen Precipitates Diabetes.Diabetes 61,2893−2905(2012).
Maslowski,K.M.,et al.Regulation of inflammatory responses by gut microbiota and chemoattractant receptor GPR43.Nature 461,1282−1286(2009).
Polo,J.M.,et al.A molecular roadmap of reprogramming somatic cells into iPS cells.Cell 151,1617−1632(2012).
Thorburn,A.N.,Macia,L.&Mackay,C.R.Diet,metabolites,and“western−lifestyle”inflammatory diseases.Immunity 40,833−842(2014).
Thorburn,A.N.,et al. Evidence that asthma is a developmental origin disease influenced by maternal diet and bacterial metabolites.Nature Communications 6,7320(2015).
Topping,D.L.&Clifton,P.M.Short−chain fatty acids and human colonic function:roles of resistant starch and nonstarch polysaccharides.Physiol Rev 81,1031−1064(2001).
Watts,P.J.,&Illum,L.,Drug Dev.and Indus.Pharm.,23(9):893−917(1997).
Yamaguchi,T.,et al.Histone deacetylases 1 and 2 act in concert to promote the G1−to−S progression.Genes Dev 24,455−469(2010).
Yilmaz, A.,et al.Higher urine heat shock protein 70/creatinine ratio in type 1 diabetes mellitus Renal Failure 38,404−410(2016).
Zelante,T.,et al.Tryptophan catabolites from microbiota engage aryl hydrocarbon receptor and balance mucosal reactivity via interleukin−22.Immunity 39,372−385(2013).
Zhu,C.&Ye,Q.Selection of acetate−tolerant mutants from Escherichia coli DH5alpha and the metabolic properties of mutant DA19.Wei Sheng Wu Xue Bao 43,460−465(2003).
Zhu,Y.&Yang,S.T.Adaptation of Clostridium tyrobutyricum for enhanced tolerance to butyric acid in a fibrous−bed bioreactor.Biotechnol Prog 19,365−372(2003).
Ziegler,A.I.,et al. The CD19 signalling molecule is elevated in NOD mice and controls type 1 diabetes development.Diabetologia 56,2659−2668(2013).
Claims (39)
- 個体における自己免疫疾患の発症を予防するか又は遅延させる方法であって、治療的有効量の2種以上の短鎖脂肪酸、それらのエステル又は塩の組み合わせを前記個体において提供し、それにより前記自己免疫疾患の前記発症を予防するか又は遅延させることを含む方法。
- 前記個体は、自己免疫疾患の発生の危険性があると判定される、請求項1に記載の方法。
- 前記個体は、自己免疫疾患の発生の危険性に関連した自己抗体又は炎症性マーカーを有すると判定される、請求項1に記載の方法。
- 個体における自己免疫疾患の悪化を遅延させるか若しくは予防するか、又はそれを処置する方法であって、治療的有効量の2種以上の短鎖脂肪酸、それらのエステル又は塩の組み合わせを前記個体において提供し、それにより前記自己免疫疾患の前記悪化を処置するか若しくは遅延させるか、又はそれを処置することを含む方法。
- 自己免疫疾患の危険性があるか又はそれを有する個体における炎症を軽減又は処置する方法であって、治療的有効量の2種以上の短鎖脂肪酸、それらのエステル又は塩の組み合わせを前記個体において提供し、それにより前記個体における炎症を軽減又は処置することを含む方法。
- 前記個体において1種以上のプロ炎症性サイトカインの割合を低減することを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記個体において1種以上の抗炎症薬サイトカインの割合を増大させることを含む、請求項5又は6に記載の方法。
- 自己免疫疾患の危険性があるか又はそれを有する個体における自己免疫を予防、軽減又は処置する方法であって、治療的有効量の2種以上の短鎖脂肪酸、それらのエステル又は塩の組み合わせを前記個体において提供し、それにより前記個体における自己免疫を予防、軽減又は処置することを含む方法。
- 前記自己免疫疾患は、1型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、セリアック病、自己免疫性肝炎、心筋炎、ループス腎炎、多発性硬化症又は原発性胆汁性肝硬変からなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患は、1型糖尿病である、請求項9に記載の方法。
- 前記短鎖脂肪酸は、酪酸、及び酢酸、及びプロピオン酸からなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記短鎖脂肪酸の組み合わせは、酪酸及び酢酸である、請求項11に記載の方法。
- 前記短鎖脂肪酸の組み合わせは、前記個体の大腸内に提供される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記短鎖脂肪酸の組み合わせは、前記短鎖脂肪酸を含む食物薬剤又は医薬組成物を前記個体に経口投与することにより、前記個体において提供される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記食物薬剤は、少なくとも1つの短鎖脂肪酸に共有結合された担体分子を含み、前記共有結合は、前記個体の結腸内において遊離脂肪酸を提供するために、前記個体の小腸内での分解に抵抗性であるが、前記結腸内で加水分解性である、請求項14に記載の方法。
- 前記担体は、澱粉である、請求項15に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、前記短鎖脂肪酸を前記個体の前記大腸内に放出するように適合される、請求項14に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、前記短鎖脂肪酸を前記個体の結腸内に放出するように適合される、請求項17に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、胃及び小腸内での分解に抵抗性である腸溶コーティングを含む経口剤形である、請求項17又は18に記載の方法。
- 前記短鎖脂肪酸は、前記短鎖脂肪酸を含む医薬組成物を前記個体に直腸投与することにより、前記個体において提供される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、坐薬である、請求項20に記載の方法。
- 前記短鎖脂肪酸は、前記短鎖脂肪酸を含む医薬組成物を前記個体に注射することにより、前記個体において提供される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、皮下、静脈内又は動脈内注射に適合される、請求項22に記載の方法。
- 酢酸、酪酸及びプロピオン酸から選択される2種以上の短鎖脂肪酸を個体の大腸内に送達するための食物薬剤であって、遊離脂肪酸を与えるために、個体の結腸内で加水分解性である結合によって前記短鎖脂肪酸に共有結合された担体を含む、食物薬剤。
- 前記担体は、澱粉、ガム、オリゴ糖又はペクチンからなる群から選択される炭水化物である、請求項24に記載の食物薬剤。
- 前記担体は、澱粉であり、澱粉の各分子は、少なくとも1つの酪酸及び少なくとも1つの酢酸分子に共有結合される、請求項25に記載の食物薬剤。
- 1型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、セリアック病、自己免疫性肝炎、心筋炎、ループス腎炎、原発性胆汁性肝硬変及び多発性硬化症からなる群から選択される自己免疫疾患の処置における又はその悪化を遅延させるための、請求項24〜26のいずれか一項に記載の食物薬剤の使用。
- 1型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、セリアック病、自己免疫性肝炎、心筋炎、ループス腎炎、原発性胆汁性肝硬変及び多発性硬化症からなる群から選択される自己免疫疾患の発症を予防するか又は遅延させるための、請求項24〜26のいずれか一項に記載の食物薬剤の使用。
- 個体における1型糖尿病の処置において又はその悪化を遅延させるために使用される食物であって、第1の食物薬剤及び第2の食物薬剤の組み合わせを含み、前記第1の薬剤は、酪酸部分に共有結合された担体分子を含み、前記第2の薬剤は、酢酸部分に共有結合される担体分子を含み、各薬剤において、前記部分は、遊離酪酸及び遊離酢酸を与えるために、個体の結腸内で加水分解性である結合によって前記担体に結合される、食物。
- 個体における1型糖尿病の発症を予防するか又は遅延させるのに使用される食物であって、第1の食物薬剤及び第2の食物薬剤の組み合わせを含み、前記第1の薬剤は、酪酸部分に共有結合された担体分子を含み、前記第2の薬剤は、酢酸部分に共有結合される担体分子を含み、各薬剤において、前記部分は、遊離酪酸及び遊離酢酸を与えるために、個体の結腸内で加水分解性である結合によって前記担体に結合される、食物。
- 自己免疫疾患の処置又は予防のための医薬の製造における酪酸、酢酸及びプロピオン酸の2種以上の使用。
- 前記自己免疫疾患は、1型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、セリアック病、自己免疫性肝炎、心筋炎、ループス腎炎、多発性硬化症及び原発性胆汁性肝硬変からなる群から選択される、請求項31に記載の使用。
- 1型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、セリアック病、自己免疫性肝炎、心筋炎、ループス腎炎、多発性硬化症及び原発性胆汁性肝硬変からなる群から選択される自己免疫疾患の処置又は予防における使用のための治療的有効量の酪酸、酢酸及びプロピオン酸の2種以上。
- 自己免疫疾患を処置するか又はその悪化を遅延させるための医薬組成物であって、酪酸、酢酸及びプロピオン酸、それらのエステル又は塩の2種以上の組み合わせと、薬学的に許容される賦形剤とを含み、前記酪酸、酢酸及びプロピオン酸、それらのエステル又は塩の2種以上は、前記組成物中の活性成分である、医薬組成物。
- 自己免疫疾患の発症を予防するか又は遅延させるための医薬組成物であって、酪酸、酢酸及びプロピオン酸、それらのエステル又は塩の2種以上の組み合わせと、薬学的に許容される賦形剤とを含み、前記酪酸、酢酸及びプロピオン酸、それらのエステル又は塩の2種以上は、前記組成物中の活性成分である、医薬組成物。
- 経口投与のために適合される、請求項34又は35記載の医薬組成物。
- 胃及び小腸内での分解に抵抗性である腸溶コーティングを含み、それにより大腸内への前記短鎖脂肪酸の放出を提供する、請求項36に記載の医薬組成物。
- 注射用組成物である、請求項34又は35に記載の医薬組成物。
- 酪酸及び酢酸、それらのエステル又は塩を含む、請求項34〜38のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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CN109771404A (zh) * | 2019-02-28 | 2019-05-21 | 北京大学人民医院(北京大学第二临床医学院) | 丁酸在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病药物中的应用 |
EP3838283A1 (en) * | 2019-12-18 | 2021-06-23 | Mundus Sanus GmbH & Co. KG | Composition for use in the treatment of provocative diseases |
BR112022022929A2 (pt) | 2020-06-03 | 2022-12-20 | Corn Products Dev Inc | Éster de amido, uso do éster de amido, métodos para produzir um éster de amido, para fornecer um suplemento nutricional no suporte da saúde intestinal e para tratar um distúrbio autoimune ou metabólico, e, composição |
CN115068458B (zh) * | 2022-07-21 | 2023-12-12 | 哈尔滨医科大学 | 戊酸在制备防治糖尿病药物中的应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009509999A (ja) * | 2005-09-28 | 2009-03-12 | ズートツッカー アクチェンゲゼルシャフト マンハイム/オクセンフルト | 炭水化物および炭水化物ポリオールの酪酸エステル |
WO2015066433A1 (en) * | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Methods and compositions for inducing regulatory t-cell generation |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5039703A (en) * | 1989-11-16 | 1991-08-13 | Breuer Richard I | Method for treating inflammatory bowel disorders |
CA2176719C (en) * | 1993-11-17 | 2007-09-18 | Geoffrey Anisson | Fatty acid delivery system |
AUPQ132599A0 (en) * | 1999-07-01 | 1999-07-22 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Nasogastric enteral formulations |
US9693977B2 (en) * | 2013-03-15 | 2017-07-04 | President And Fellows Of Harvard College | Method of increasing the quantity of colonic T regulatory cells via G-coupled protein receptor 43 |
US10226443B2 (en) * | 2014-10-16 | 2019-03-12 | New York University | Methods for treating psoriatic arthritis |
MA41020A (fr) | 2014-11-25 | 2017-10-03 | Evelo Biosciences Inc | Compositions probiotiques et prébiotiques, et leurs procédés d'utilisation pour la modulation du microbiome |
US11065217B2 (en) * | 2017-01-27 | 2021-07-20 | Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education | Use of short chain fatty acids for the treatment and prevention of diseases and disorders |
AU2019358875A1 (en) * | 2018-10-09 | 2021-04-29 | Monash University | Combination therapy for treatment and prevention of autoimmune and inflammatory diseases |
-
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009509999A (ja) * | 2005-09-28 | 2009-03-12 | ズートツッカー アクチェンゲゼルシャフト マンハイム/オクセンフルト | 炭水化物および炭水化物ポリオールの酪酸エステル |
WO2015066433A1 (en) * | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Methods and compositions for inducing regulatory t-cell generation |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MICROBIAL ECOLOGY IN HEALTH AND DISEASE, vol. 20, JPN6021017260, 2008, pages 103 - 108, ISSN: 0004635032 * |
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Gionchetti et al. | Antibiotics and probiotics |
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