JP2019526580A - 抗レトロウイルス処置を受けている対象においてヒト免疫不全ウイルス感染に対する免疫応答を誘発するための方法 - Google Patents
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Abstract
抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けているＨＩＶに感染した対象においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する免疫応答を誘発する方法が記載される。本方法は、アデノウイルスベクターのプライマーワクチンおよびモザイクＨＩＶ抗原をコードする改変ワクシニアウイルス（ＭＶＡ）ベクターのブースターワクチンを投与することを含む。
Description
関連出願との相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１６年９月２日出願の米国特許仮出願第６２／３８３，１４０号明細書に対する優先権の権利を有し、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１６年９月２日出願の米国特許仮出願第６２／３８３，１４０号明細書に対する優先権の権利を有し、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
電子的に提出された配列表への参照
本出願は、作成日２０１６年９月１日の、５２．４ｋＢのサイズを有するＡＳＣＩＩ書式の配列表としてファイル名「６８８０９７−１４９ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ」で、ＥＦＳ−Ｗｅｂを通して電子的に提出した配列表を含む。ＥＦＳ−Ｗｅｂを通して提出した配列表は、本明細書の一部であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、作成日２０１６年９月１日の、５２．４ｋＢのサイズを有するＡＳＣＩＩ書式の配列表としてファイル名「６８８０９７−１４９ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ」で、ＥＦＳ−Ｗｅｂを通して電子的に提出した配列表を含む。ＥＦＳ−Ｗｅｂを通して提出した配列表は、本明細書の一部であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
発明の背景
２０１２年には、世界中で、推定で３５３０万人の人々が、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と共に生きており、その数は、救命する抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）がより広く利用可能になった結果として、数年前から増大している。世界で２３０万人の新しいＨＩＶ感染があり、２００１年における３４０万人から新しい感染の数は３３％の減少を示した。同時に、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の死亡数も、２０１２年には１６０万人のＡＩＤＳ死で、２００５年における２３０万人から減少している。１９９６年から２０１２年までに、ＡＲＴは、世界中で、低および中所得国における５５０万人の死を含む６６０万人のＡＩＤＳ関連死を防いだ（UNAIDS Report on the Global AIDS Epidemic 2013)）。２０１２年には、２０１０年の世界保健機関（ＷＨＯ）のＨＩＶ処置指針に適格であった全員の６１％に当たる低および中所得国における９７０万人の人々がＡＲＴを受けた。しかしながら、２０１３年ＷＨＯ指針では、低および中所得国におけるＨＩＶ処置の適用範囲は、２０１３年における適格の２，８３０万人の３４％に当たるにすぎない。
２０１２年には、世界中で、推定で３５３０万人の人々が、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と共に生きており、その数は、救命する抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）がより広く利用可能になった結果として、数年前から増大している。世界で２３０万人の新しいＨＩＶ感染があり、２００１年における３４０万人から新しい感染の数は３３％の減少を示した。同時に、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の死亡数も、２０１２年には１６０万人のＡＩＤＳ死で、２００５年における２３０万人から減少している。１９９６年から２０１２年までに、ＡＲＴは、世界中で、低および中所得国における５５０万人の死を含む６６０万人のＡＩＤＳ関連死を防いだ（UNAIDS Report on the Global AIDS Epidemic 2013)）。２０１２年には、２０１０年の世界保健機関（ＷＨＯ）のＨＩＶ処置指針に適格であった全員の６１％に当たる低および中所得国における９７０万人の人々がＡＲＴを受けた。しかしながら、２０１３年ＷＨＯ指針では、低および中所得国におけるＨＩＶ処置の適用範囲は、２０１３年における適格の２，８３０万人の３４％に当たるにすぎない。
生命を救うことにおけるその証明された成功にも拘わらず、世界のそれを必要とするこれらのＨＩＶに感染した患者の全てのためにＡＲＴを開始して維持することには大きな難題がある。ＡＲＴは、効果的であるためには、殆ど完全に遵守して終生服用しなければならない。このことは、ＨＩＶ罹患率が最も高い開発途上国において、国際援助と負担が重い健康システムに対する過剰な圧力とコストになっている。その上、ＡＲＴは、使用者に対して短期および長期両方の副作用があり、より多くの人々が長期にわたって処置を受けることから、薬剤耐性率が上昇する。したがって、ＨＩＶ感染の真のまたは「機能的」治癒を誘発して、ＨＩＶに感染した個々の人々に対する終生続くＡＲＴの必要性を軽減または排除することができる治療用ワクチンを含む代替的または相補性処置は、それゆえに大きな恩恵になると予想される。
ＨＩＶに未感染のおよび感染した対象におけるＨＩＶワクチンの研究が、成功するＨＩＶワクチンプログラムは、多様な株および標的集団で支配的なサブタイプに対する免疫を誘発する必要があることを示唆する。エピトープの適用範囲の大きさ、広さおよび深さを改善することが、成功するＴ細胞に基づく予防的ＨＩＶワクチンを開発するための鍵であると考えられる。公開された霊長類のデータは、ワクチンによって誘発されるエピトープに特異的な応答の数は、サルの免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）攻撃システムにおいてウイルスの負荷制御と相関する重要な免疫であり得ることを示す（Chen et al. Nat Med. (2001) 7(11), 1225-31）。これを達成するための戦略は、多くの支配的サブタイプからの免疫原を含有する多価ワクチンを使用すること、またはモザイク配列、潜在的Ｔ細胞エピトープのために最適化された、インシリコにおける組換えにより天然配列から集合させたタンパク質を使用することを含む。
宿主に媒介される残存ウイルスのクリアランスの強化は、ＨＩＶの機能的治癒に対する新しい追加の手法の代表である（Carcelain et al. Immunol Rev. (2013) 254 (1), 355-71）。いくつかの研究の発見から、ＨＩＶリザーバーのサイズの制御における細胞免疫の重要性が示されている。エリートコントローラー（elite controller）から単離されたが、ＡＲＴを与えられた患者からは単離されないＨＩＶ−１Ｇａｇ−特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞は、その中でウイルスが経口ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤により再活性化された自己由来の休止ＣＤ４＋Ｔ細胞を殺すことが示された。その上、機能的抗ウイルスＣＤ８Ｔ細胞は、患者における中心記憶ＣＤ４Ｔ細胞リザーバーの減少したサイズと関連して、ＡＲＴなしでそれらのウイルスを制御する。Ｇａｇ中の無防備な領域を標的とする高結合力多官能性ＣＤ８細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）は、保護的ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）クラスＩの対立遺伝子を有する、ＨＩＶに感染した個体におけるウイルスの多様性およびリザーバーを制限することで特に重要である。治療用ワクチンは、処置の中断後のＣＤ４＋Ｔ細胞におけるウイルスの再発および再確立による潜在的感染を予防または制御するために、ＣＤ８＋ＣＴＬを刺激することができた。Ａｄ５ＨＩＶ−１ｇａｇワクチン（ＡＣＴＧＡ５１９７ＮＣＴ０００８０１０６）、および不活性化されたＨＩＶ粒子を適用された樹状細胞の注入などの数少ない治療用ワクチン研究が、処置中断後の一過性ウイルスの抑制を示した。Ｅｒａｍｕｎｅ−０２が、Ｖａｃｃｉｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒの多価ＨＩＶ−Ｇａｇ、Ｐｏｌ、Ｎｅｆ、およびＥｎｖワクチンを用いる、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）のプライムと複製に欠陥のある組換えアデノウイルスの血清型−５によるブースト戦略が、ＡＲＶ−強化投与計画を受けている患者におけるウイルスのリザーバーを縮小させることができるかどうかを試験中である（Katlama Lancet. (2013) 381 (9883), 2109-17）。
慢性ＨＩＶ感染の過程でＡＲＴを開始した患者と対照的に、急性ＨＩＶ感染時にＡＲＴを始めた多くの患者は、分析的処置中断（ＡＴＩ）後に、効果がなくなったかまたは遅延してリバウンドしたウイルス血症を示した（Gianella et al. Antiviral therapy. (2011) 16(4), 535-45; Goujard et al. (2012) Antiviral therapy 17(6), 1001-9; Hamlyn et al. (2012) PloS one. 7(8), e43754; Lodi et al. (2012) Archives of internal medicine 172 (16), 1252-5; Saez-Cirion et al. (2013) PLoS pathogens 9(3), e1003211）。いくつかの研究が、急性の感染時にＡＲＴを開始した患者の５％〜１６％で、処置中断後に持続したウイルス血症の制御を示した（Gianella 2011, 前出； Goujard 2012, 前出; Grijsen 2012, 前出; Lodi 2012, 前出; Saez-Cirion 2013, 前出）。これらの研究において、成功するウイルス血症制御と関連する要因には、ＨＩＶ発症からＡＲＴ開始までのより短い経過時間、ＡＲＴを受けたより長い持続時間および低いＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）と関連するＨＩＶ ＤＮＡが含まれていた（Williams et al. (2014) Elife 3, e03821）。
しかしながら、ＡＴＩは、ＨＩＶ感染のための医療の標準ではない。最近の２０１４年現在に改訂されたタイ国のＨＩＶ処置指針は、ＨＩＶと共に生きる全てのヒト（ＰＬＨＩＶ）のために、終生続くＡＲＴを推薦した。しかしながら、ＡＲＴを安全に停止または中断する可能性があれば、厳格な遵守を要求されて、多くの証明されている短期および長期の毒性を有する薬物療法を受けなければならないことにより不便な思いをしている患者のため、および来たるべき数十年の間に数十万人またはさらに数百万人の患者に薬物療法を提供することを義務づけられている国家の健康プログラムの両方により大きな利益となると予想される。
したがって、当技術分野において、ＨＩＶに感染した対象、特に抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けているＨＩＶに感染した対象を処置する改善された方法、例えば治療用ワクチンに対する必要がある。そのような治療用ワクチンは、好ましくは、ＨＩＶに対する免疫応答を改善して、処置される対象がウイルス血症の制御を維持しながらＡＲＴを中止することを可能にすると予想される。
発明の簡単な要旨
本発明は、モザイクＨＩＶ抗原をコードするアデノウイルス２６（Ａｄ２６）ベクターのプライマーワクチンおよびモザイクＨＩＶ抗原をコードする改変ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ）ベクターのブースターワクチンを用いて、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けているＨＩＶに感染した対象においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する免疫応答を誘発するための方法に関する。ＨＩＶが完全に抑制された個体の中では、本発明の実施形態によるアデノウイルスのプライマーワクチンおよびＭＶＡブースターワクチンを使用するワクチン療法は、測定可能な免疫応答を生じて、ＡＲＴ中断後にウイルス血症の制御を維持することができる。
本発明は、モザイクＨＩＶ抗原をコードするアデノウイルス２６（Ａｄ２６）ベクターのプライマーワクチンおよびモザイクＨＩＶ抗原をコードする改変ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ）ベクターのブースターワクチンを用いて、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けているＨＩＶに感染した対象においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する免疫応答を誘発するための方法に関する。ＨＩＶが完全に抑制された個体の中では、本発明の実施形態によるアデノウイルスのプライマーワクチンおよびＭＶＡブースターワクチンを使用するワクチン療法は、測定可能な免疫応答を生じて、ＡＲＴ中断後にウイルス血症の制御を維持することができる。
したがって、本発明の１つの一般的態様は、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けているＨＩＶに感染したヒト対象においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する免疫応答を誘発する方法に関し、本方法は：
（ｉ）ヒト対象に、免疫原として有効な量（immunogenically effective amount）の、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌおよび／またはｅｎｖ抗原をコードする１種または複数のアデノウイルス２６（Ａｄ２６）ベクターおよび医薬的に許容される担体を含むプライマーワクチンを投与すること；ならびに
（ｉｉ）ヒト対象に、免疫原として有効な量の、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌおよび／またはｅｎｖ抗原をコードする１種または複数の改変ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ）ベクターおよび医薬的に許容される担体を含むブースターワクチンを投与すること
を含む。
（ｉ）ヒト対象に、免疫原として有効な量（immunogenically effective amount）の、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌおよび／またはｅｎｖ抗原をコードする１種または複数のアデノウイルス２６（Ａｄ２６）ベクターおよび医薬的に許容される担体を含むプライマーワクチンを投与すること；ならびに
（ｉｉ）ヒト対象に、免疫原として有効な量の、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌおよび／またはｅｎｖ抗原をコードする１種または複数の改変ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ）ベクターおよび医薬的に許容される担体を含むブースターワクチンを投与すること
を含む。
ある実施形態では、プライマーワクチンが最初に投与されてから約１２〜５２週間後に、ブースターワクチンが最初に投与される。ある実施形態では、プライマーワクチンが最初に投与されてから約２２〜２６週間後、例えば約２４週間後に、ブースターワクチンが最初に投与される。
本発明の一実施形態において、プライマーワクチンは、配列番号１、３、および４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌおよび／またはｅｎｖ抗原をコードするＡｄ２６ベクター含み；ブースターワクチンは、配列番号１〜４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、および／またはｅｎｖ抗原をコードするＭＶＡベクターを含む。
本発明の一実施形態において、プライマーワクチンは、配列番号１、配列番号３、および配列番号４のアミノ酸配列を有する３種のモザイクＨＩＶ抗原をコードするＡｄ２６ベクターを含み；ブースターワクチンは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、および配列番号４のアミノ酸配列を有する４種のモザイクＨＩＶ抗原をコードするＭＶＡベクターを含む。
本発明の一実施形態において、プライマーワクチンが最初に投与されてから約１０〜１４週間後に、プライマーワクチンが再投与され；プライマーワクチンが最初に投与されてから約４６から５０週間後に、ブースターワクチンが再投与される。
いくつかの実施形態において、ヒト対象は、急性ＨＩＶ感染の間にＡＲＴを開始した。
本発明の好ましい実施形態においては、ヒト対象が急性ＨＩＶ感染の間にＡＲＴを開始した場合に、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けているＨＩＶに感染したヒト対象においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する免疫応答を誘発する方法は：
（ｉ）ヒト対象に、配列番号１、３、および４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む１種または複数のモザイクＨＩＶ抗原をコードする免疫原として有効な量の１種または複数のアデノウイルス２６（Ａｄ２６）ベクターおよび医薬的に許容される担体を含むプライマーワクチンを投与すること；ならびに
（ｉｉ）ヒト対象に、配列番号１〜４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む１種または複数のモザイクＨＩＶ抗原をコードする免疫原として有効な量の１種または複数のＭＶＡベクターおよび医薬的に許容される担体を含むブースター組成物を投与すること
を含み、
プライマーワクチンが最初に投与されてから約１０〜１４週間後に、プライマーワクチンが再投与され；プライマーワクチンが最初に投与されてから約２２〜２６週間後に、ブースターワクチンが最初に投与され；プライマーワクチンが最初に投与されてから約４６〜５０週間後に、ブースターワクチンが再投与される。
（ｉ）ヒト対象に、配列番号１、３、および４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む１種または複数のモザイクＨＩＶ抗原をコードする免疫原として有効な量の１種または複数のアデノウイルス２６（Ａｄ２６）ベクターおよび医薬的に許容される担体を含むプライマーワクチンを投与すること；ならびに
（ｉｉ）ヒト対象に、配列番号１〜４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む１種または複数のモザイクＨＩＶ抗原をコードする免疫原として有効な量の１種または複数のＭＶＡベクターおよび医薬的に許容される担体を含むブースター組成物を投与すること
を含み、
プライマーワクチンが最初に投与されてから約１０〜１４週間後に、プライマーワクチンが再投与され；プライマーワクチンが最初に投与されてから約２２〜２６週間後に、ブースターワクチンが最初に投与され；プライマーワクチンが最初に投与されてから約４６〜５０週間後に、ブースターワクチンが再投与される。
本発明の特定の実施形態において、配列番号１、３、および４のモザイクＨＩＶ抗原をコードする免疫原として有効な量のＡｄ２６ベクターは、３種のＡｄ２６ベクターからなり、そのうち第１のＡｄ２６ベクターは、配列番号１のモザイクＨＩＶ抗原をコードし、第２のＡｄ２６ベクターは、配列番号３のモザイクＨＩＶ抗原をコードし、第３のＡｄ２６ベクターは、配列番号４のモザイクＨＩＶ抗原をコードする。ある実施形態では、第１、第２、および第３のＡｄ２６ベクターは、約５×１０10個のウイルス粒子（ｖｐ）の合計投与量（total dose）で投与される。
本発明の他の特定の実施形態において、配列番号１、２、３、および４のモザイクＨＩＶ抗原をコードする免疫原として有効な量のＭＶＡベクターは、２種のＭＶＡベクターからなり、そのうち第１のＭＶＡベクターは、配列番号１および３のモザイクＨＩＶ抗原をコードし、第２のＭＶＡベクターは、配列番号２および４のモザイクＨＩＶ抗原をコードする。ある実施形態では、第１および第２のＭＶＡベクターは、約１×１０8プラーク形成単位（plaque forming units）（ｐｆｕ）の合計投与量で投与される。
他の好ましい実施形態では、プライマーワクチンが最初に投与されてから約１２週間後に、プライマーワクチンが再投与され、プライマーワクチンが最初に投与されてから約２４週間後に、ブースターワクチンが最初に投与され、プライマーワクチンが最初に投与されてから約４８週間後に、ブースターワクチンが再投与される。
いくつかの実施形態において、ＡＲＴは、最後のブースターワクチンが投与されてから約１０〜１４週間後に中止される。
好ましい実施形態において、プライマーワクチンおよびブースターワクチンが本発明に従って投与されたヒト対象は、ＡＲＴを中止した後少なくとも２４週間の間ウイルスの抑制を維持する。
本発明は、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けているＨＩＶに感染した対象においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する免疫応答を誘発することに使用するためのワクチンの組合せ（併用（combination））にも関し、ここで、ワクチンの組合せは：（ｉ）免疫原として有効な量の、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌおよび／またはｅｎｖ抗原をコードする１種または複数のアデノウイルス２６（Ａｄ２６）ベクターおよび医薬的に許容される担体を含むプライマーワクチン；ならびに（ｉｉ）１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、および／またはｅｎｖ抗原をコードする、免疫原として有効な量の１種または複数の改変ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ）ベクターおよび医薬的に許容される担体を含むブースターワクチンを含む。
本発明は、抗レトロウイルス療法（ＨＩＶ）を受けているＨＩＶに感染した対象においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する免疫応答を誘発するための医薬の製造におけるワクチンの組合せの使用にも関し、ここで、ワクチンの組合せは：（ｉ）免疫原として有効な量の、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌおよび／またはｅｎｖ抗原をコードする１種または複数のアデノウイルス２６（Ａｄ２６）ベクターおよび医薬的に許容される担体を含むプライマーワクチン；ならびに（ｉｉ）免疫原として有効な量の、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌおよび／またはｅｎｖ抗原をコードする１種または複数の改変ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ）ベクターおよび医薬的に許容される担体を含むブースターワクチンを含む。
発明の詳細な説明
背景技術および本明細書全体にわたり、種々の公報、論文および特許が引用または記載されており、これらの参考文献の各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に含まれる文献、記録、資料、デバイス、論文等の論議は、本発明の情況を説明する目的のためである。そのような論議は、任意のまたは全てのこれらの事物が、開示または特許請求されたいずれの発明に関する先行技術の一部を形成することを認めるものではない。
背景技術および本明細書全体にわたり、種々の公報、論文および特許が引用または記載されており、これらの参考文献の各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に含まれる文献、記録、資料、デバイス、論文等の論議は、本発明の情況を説明する目的のためである。そのような論議は、任意のまたは全てのこれらの事物が、開示または特許請求されたいずれの発明に関する先行技術の一部を形成することを認めるものではない。
別段の規定がない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が関係する技術分野における当業者に共通して理解されている同じ意味を有する。そうでない場合には、本明細書で使用されるある用語は、本明細書で説明された意味を有する。本明細書で引用された全ての特許、公開された特許出願および出版物は、本明細書で完全に説明されたかのように、参照により組み込まれる。
本明細書および添付の請求項において使用する、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈において明確な別段の指示がない限り、複数の指示を含むことに留意しなければならない。
別段の指示がない限り、一連の要素の前に記載される用語「少なくとも」は、その一連のものの中のあらゆる要素を指すと理解されるべきである。当業者は、慣例的な実験を行わずとも本明細書に記載された本発明の特定の実施形態と等価の多くの事物を使用することを認識または確認できると予想される。そのような等価の事物も本発明に包含されることが意図される。
本明細書および以下の請求項全体を通して、文脈が他のように要求しない限り、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含むこと」などのバリエーションは、言明された完全体またはステップまたは完全体もしくはステップの群を含むことを意味するが、任意の他の完全体またはステップまたは完全体もしくはステップの群の排除は意味しないと理解されると予想される。本明細書で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、用語「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」と、または時には、本明細書で使用された場合、用語「有する（ｈａｖｉｎｇ）」と置き換えることができる。
本明細書で使用される場合、「からなる」は、請求項の要素で特定されていないいかなる要素、ステップ、または成分も排除する。本明細書で使用される場合、「から本質的になる」は、請求項の基本的および新規な特性に実質的に影響しない材料またはステップは排除しない。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という上記の用語のいずれも、本発明の態様または実施形態の文脈で、本明細書で使用される場合、用語「からなる」または「から本質的になる」で置き換えて、本開示の範囲を変更することができる。
本明細書において使用する、複数の列挙された要素間の接続の用語「および／または」は、個々のおよび組み合わされた選択肢の両方を包含すると理解される。例えば、２種の要素が、「および／または」で結合される場合、第１の選択肢は、第２の要素なしで第１の要素を適用する可能性に言及する。第２の選択肢は、第１の要素なしで第２の要素を適用する可能性に言及する。第３の選択肢は、第１および第２の要素を一緒に適用する可能性に言及する。これらの選択肢のいずれか１つが、意味の内に入り、それゆえに、本明細書において使用する用語「および／または」の要件を満たすと理解される。２つ以上の選択肢の同時に起こる適用の可能性も、意味の内に入り、それゆえに、用語「および／または」の要件を満たすと理解される。
本明細書において使用する、「対象」は、本発明の実施形態による方法により処置されることになるまたは処置されたヒトを意味する。
本発明は、抗レトロウイルス処置（ＡＲＴ）を受けているＨＩＶに感染したヒト対象におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する免疫応答を、プライミングおよびブースティングする方法に関する。本発明の実施形態に従って、プライマーワクチンおよびブースターワクチンが、ＨＩＶに感染したヒト対象に投与され、ここで、プライマーワクチンは、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、および／またはｅｎｖ抗原をコードする、免疫原として有効な量の１種または複数のアデノウイルス２６（Ａｄ２６）ベクターを含み；およびブースターワクチンは、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、および／またはｅｎｖ抗原をコードする、免疫原として有効な量の１種または複数の改変ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ）ベクターを含む。
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、レトロウイルス科の一部であるレンチウイルス属のメンバーである。２種のＨＩＶ：ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２がヒトに感染する。ＨＩＶ−１は、ＨＩＶウイルスの最も一般的な株であり、ＨＩＶ−２よりも病原性であることが知られている。本明細書において使用する、用語「ヒト免疫不全ウイルス」および「ＨＩＶ」は、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２を指すが、これらに限定されない。ある典型的実施形態では、本明細書に記載されたエンベロープのタンパク質は、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２に、好ましくはＨＩＶ−１に存在するタンパク質を指す。
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、レトロウイルス科の一部であるレンチウイルス属のメンバーである。２種のＨＩＶ：ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２がヒトに感染する。ＨＩＶ−１は、ＨＩＶウイルスの最も一般的な株であり、ＨＩＶ−２よりも病原性であることが知られている。本明細書において使用する、用語「ヒト免疫不全ウイルス」および「ＨＩＶ」は、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２を指すが、これらに限定されない。ある典型的実施形態では、本明細書に記載されたエンベロープのタンパク質は、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２に、好ましくはＨＩＶ−１に存在するタンパク質を指す。
ＨＩＶは、高度の遺伝的多様性を有する複数のクレードに類別される。本明細書において使用する、用語「ＨＩＶクレード」または「ＨＩＶサブタイプ」は、それらの遺伝的類似性の程度に従って分類される、関係するヒト免疫不全ウイルスを指す。現在３群のＨＩＶ−１分離株：Ｍ、ＮおよびＯがある。Ｍ群（主要な株）は、少なくとも１０クレード、ＡからＪからなる。Ｏ群（はずれの株）は、同様な数のクレードからなることができる。Ｎ群は、ＭまたはＯ群のいずれにも分類されなかった新しいＨＩＶ−１の分離株である。
本発明の実施形態によれば、本明細書に記載された方法は、１種または複数のクレードのＨＩＶに対する免疫応答を誘発するために使用することができる。
ＨＩＶ抗原
本明細書において使用する、用語「ＨＩＶ抗原」、「ＨＩＶの抗原性ポリペプチド」、「ＨＩＶ抗原性ポリペプチド」、「ＨＩＶ抗原性タンパク質」、「ＨＩＶ免疫原性ポリペプチド」および「ＨＩＶ免疫原」は、全て、対象においてＨＩＶに対する免疫応答、例えば、液性のおよび／または細胞に媒介される応答を誘発することができるポリペプチドを指す。ＨＩＶ抗原は、対象においてＨＩＶに対する免疫応答を誘発することができるＨＩＶのタンパク質、それらのフラグメントまたはエピトープ、または複数のＨＩＶタンパク質またはそれらの部分の組合せであり得る。ＨＩＶ抗原は、宿主中で保護免疫応答を生じさせる、例えば、ウイルス性疾患または感染に対する免疫応答を誘発する、および／または対象においてウイルス性疾患または感染に対する免疫を生じさせる（すなわち、ワクチンを接種する）ことができ、それは、ウイルス性疾患または感染に対して対象を保護する。例えば、ＨＩＶ抗原は、ＨＩＶ由来のタンパク質またはそれらのフラグメント（単数または複数）、例えばＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌおよびｅｎｖ遺伝子産物などを含むことができる。
本明細書において使用する、用語「ＨＩＶ抗原」、「ＨＩＶの抗原性ポリペプチド」、「ＨＩＶ抗原性ポリペプチド」、「ＨＩＶ抗原性タンパク質」、「ＨＩＶ免疫原性ポリペプチド」および「ＨＩＶ免疫原」は、全て、対象においてＨＩＶに対する免疫応答、例えば、液性のおよび／または細胞に媒介される応答を誘発することができるポリペプチドを指す。ＨＩＶ抗原は、対象においてＨＩＶに対する免疫応答を誘発することができるＨＩＶのタンパク質、それらのフラグメントまたはエピトープ、または複数のＨＩＶタンパク質またはそれらの部分の組合せであり得る。ＨＩＶ抗原は、宿主中で保護免疫応答を生じさせる、例えば、ウイルス性疾患または感染に対する免疫応答を誘発する、および／または対象においてウイルス性疾患または感染に対する免疫を生じさせる（すなわち、ワクチンを接種する）ことができ、それは、ウイルス性疾患または感染に対して対象を保護する。例えば、ＨＩＶ抗原は、ＨＩＶ由来のタンパク質またはそれらのフラグメント（単数または複数）、例えばＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌおよびｅｎｖ遺伝子産物などを含むことができる。
本発明の実施形態によれば、ＨＩＶ抗原は、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２抗原またはそれらのフラグメント（単数または複数）であり得る。ＨＩＶ抗原の例には、構造タンパク質および必須酵素をコードするｇａｇ、ｐｏｌ、およびｅｎｖの遺伝子産物が含まれるが、これらに限定されない。Ｇａｇ、ｐｏｌ、およびｅｎｖの遺伝子産物は、ポリタンパク質として合成され、それがさらにプロセシングされて複数の他のタンパク質産物になる。ｇａｇ遺伝子の最初のタンパク質産物（primary protein product）は、ウイルスの構造タンパク質であるｇａｇポリタンパク質であり、それはさらにプロセシングされてＭＡ、ＣＡ、ＳＰ１、ＮＣ、ＳＰ２、およびＰ６タンパク質産物になる。ｐｏｌ遺伝子はウイルスの酵素（Ｐｏｌ、ポリメラーゼ）をコードし、最初のタンパク質産物はさらにプロセシングされてＲＴ、ＲＮａｓｅＨ、ＩＮ、およびＰＲタンパク質産物になる。ｅｎｖ遺伝子は、構造タンパク質、特にビリオンのエンベロープの糖タンパク質をコードする。ｅｎｖ遺伝子の最初のタンパク質産物はｇｐ１６０であり、それはさらにプロセシングされてｇｐ１２０およびｇｐ４１になる。本発明による異種核酸配列は、好ましくは、ｇａｇ、ｅｎｖ、および／またはｐｏｌ遺伝子産物、またはそれらの部分をコードする。
本発明の実施形態によれば、ＨＩＶ抗原はモザイクＨＩＶ抗原である。本明細書において使用する、「モザイク抗原」とは、天然配列のフラグメントから集合した組換えタンパク質を指す。「モザイク抗原」は、遺伝的アルゴリズムを使用して、コンピューターで発生させて最適化することができる。モザイク抗原は、天然抗原と類似するが、天然配列で見出される潜在的Ｔ細胞エピトープの適用範囲を最大化するように最適化して、それは免疫応答の広さおよび適用範囲を改善する。
本発明による「モザイクＨＩＶ抗原」は、モザイクＨＩＶのｇａｇ、ｅｎｖ、またはｐｏｌ抗原、またはそれらの任意の部分または組合せ、より好ましくは、モザイクＨＩＶ−１のｇａｇ、ｅｎｖ、またはｐｏｌ抗原、またはそれらの任意の部分または組合せである。モザイクＨＩＶのｇａｇ、ｅｎｖ、および／またはｐｏｌ抗原は、ＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌおよびｅｎｖのポリタンパク質配列の１種または複数に由来する複数のエピトープを含むモザイク抗原である。本発明によるモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、および／またはｅｎｖ抗原のエピトープ配列は、天然のＨＩＶ抗原の配列に類似するが、最適化されて、Ｔ細胞のエピトープのより広い可能なアレイを呈して、循環するＨＩＶ配列で見出されるエピトープの適用範囲を改善する。
例えば、潜在的Ｔ細胞エピトープの最高の適用範囲を提供するために、モザイクのｇａｇ、ｐｏｌ、およびｅｎｖ抗原は、１種または複数のＨＩＶクレードの最適の適用範囲を提供するようにデザインされる。真のタンパク質に類似するおよびワクチン候補とグローバルデータベースの間の９量体配列の一致数を最大化する、９個の隣接するアミノ酸（９量体）のフラグメントの配列のデータベースのインシリコにおける組換え配列が選択される。モザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、およびｅｎｖ抗原は、天然抗原と類似するドメイン構造を有して、人工的接合のない天然配列から完全になる。ｐｏｌ抗原は、触媒活性を排除する突然変異体を含有することができる。モノマー状のｅｎｖ ｇｐ１４０モザイク抗原は、開裂および融合活性を排除する点突然変異を含有することができる。
一実施形態において、モザイクＨＩＶ抗原は、ｇａｇ遺伝子産物の配列に由来するエピトープを含むモザイクＨＩＶのｇａｇ抗原；ｐｏｌ遺伝子産物の配列に由来するエピトープを含むモザイクＨＩＶのｐｏｌ抗原；またはｅｎｖ遺伝子産物の配列に由来するエピトープを含むモザイクＨＩＶのｅｎｖ抗原である。
他の実施形態において、本発明によるモザイクＨＩＶ抗原は、ｇａｇ、ｐｏｌ、および／またはｅｎｖ遺伝子産物の配列に由来するエピトープの組合せを含む。説明に役立つ例には、ｅｎｖおよびｐｏｌ遺伝子産物の配列に由来するエピトープを有するモザイクｅｎｖ−ｐｏｌ抗原；ｅｎｖおよびｇａｇ遺伝子産物の配列に由来するエピトープを有するモザイクｅｎｖ−ｇａｇ抗原；ｇａｇおよびｐｏｌ遺伝子産物の配列に由来するエピトープを有するモザイクｇａｇ−ｐｏｌ抗原；およびｇａｇおよびｅｎｖ遺伝子産物の配列に由来するエピトープを有するモザイクｇａｇ−ｅｎｖ抗原が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の実施形態によれば、モザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、および／またはｅｎｖ抗原は、１種または複数のクレードからのｇａｇ、ｐｏｌ、およびｅｎｖ遺伝子産物の配列に由来するエピトープの組合せを含むことができる。
モザイクＨＩＶのＧａｇ−Ｐｏｌ−Ｅｎｖ抗原の例は、例えば、全て、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第２０１２００７６８１２号明細書、Barouch et al., Nat Med 2010, 16: 319-323; Barouch et al., Cell 155:1-9, 2013に記載されているものを含む。本発明のある実施形態では、ベクターによりコードされるモザイクＨＩＶ抗原は、配列番号１〜４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。代替的および／または追加のＨＩＶ抗原は、ある実施形態では、本発明のプライマーワクチンおよび／またはブースターワクチンによりコードされて、例えば、免疫応答をさらに拡大することができた。
本開示を考慮して、モザイクＨＩＶ抗原は、当技術分野で公知の方法を使用して産生することができる。例えば、それらの全てが、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第２０１２００７６８１２号明細書、Fischer et al, Nat Med, 2007. 13 (1): p.100-6; Barouch et al., Nat Med 2010, 16: 319-323を参照されたい。
アデノウイルスベクター
本発明の方法で使用されるプライマーワクチンは、１種または複数のＨＩＶ抗原（one more HIV antigens）、例えば、モザイクＨＩＶ抗原、例えばモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、および／またはｅｎｖ抗原をコードする１種または複数のアデノウイルスベクター、特にヒトアデノウイルス２６ベクターを含む。本明細書において使用する表記「ｒＡｄ」は、組換えアデノウイルスを意味し、例えば、「ｒＡｄ２６」は、組換えヒトアデノウイルス２６を指す。
本発明の方法で使用されるプライマーワクチンは、１種または複数のＨＩＶ抗原（one more HIV antigens）、例えば、モザイクＨＩＶ抗原、例えばモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、および／またはｅｎｖ抗原をコードする１種または複数のアデノウイルスベクター、特にヒトアデノウイルス２６ベクターを含む。本明細書において使用する表記「ｒＡｄ」は、組換えアデノウイルスを意味し、例えば、「ｒＡｄ２６」は、組換えヒトアデノウイルス２６を指す。
ヒトアデノウイルスの血清型２６の利点は、ヒト集団において低い血清学的有病率および／または予め存在する中和抗体の低い力価である。いくつかの実施形態において、アデノウイルスベクターは、複製に欠陥のある組換えアデノウイルス２６ベクターなどの複製に欠陥のある組換えウイルスのベクターである。
「アデノウイルスのカプシドタンパク質」は、アデノウイルス（例えば、Ａｄ２６ベクター）のカプシドにあるタンパク質を指し、それは、特定のアデノウイルスの血清型および／または親和性の決定に関与する。アデノウイルスのカプシドタンパク質は、典型的には、線維、ペントンおよび／またはヘキソンタンパク質を含む。ｒＡｄ２６ベクターは、少なくともＡｄ２６のヘキソン、好ましくは少なくともＡｄ２６のヘキソンおよび線維を含む。好ましい実施形態において、ヘキソン、ペントンおよび線維は、Ａｄ２６のものである。好ましくは、非カプシドタンパク質もＡｄ２６に由来する。
ある実施形態では、本発明に有用な組換えアデノウイルスベクターは、主としてまたは完全にＡｄ２６に由来する（すなわち、ベクターはｒＡｄ２６である）。いくつかの実施形態において、アデノウイルスは複製に欠陥があり、その理由は、例えば、それはゲノムのＥ１領域に欠失を含むからである。本発明で使用されるＡｄ２６に由来するアデノウイルスについては、アデノウイルスをコードするＥ４−ｏｒｆ６配列をヒトサブグループＣのアデノウイルス、例えばＡｄ５などのＥ４−ｏｒｆ６と交換することが典型的である。このことは、Ａｄ５のＥ１遺伝子を発現する周知の補完細胞系統、例えば２９３細胞、ＰＥＲ．Ｃ６細胞などにおけるそのようなアデノウイルスの増殖を可能にする（例えば、Havenga, et al., 2006, J Gen Virol 87: 2135-43；国際公開第０３／１０４４６７号パンフレットを参照されたい）。しかしながら、そのようなアデノウイルスは、Ａｄ５のＥ１遺伝子を発現しない非補完細胞中で複製することができない。したがってある実施形態では、アデノウイルスは、Ｅ１領域に欠失がある血清型２６のヒトアデノウイルスであり、その中に１種または複数のモザイクＨＩＶ抗原をコードする核酸が、Ａｄ５のＥ４ｏｒｆ６領域と共にクローニングされている。
組換えアデノウイルスのベクターの調製は、当技術分野で周知である。ｒＡｄ２６ベクターの調製は、例えば、国際公開第２００７／１０４７９２号パンフレットおよびAbbink et al., (2007) Virol 81(9): 4654-63に記載されており、その両方共、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。Ａｄ２６の典型的ゲノム配列は、ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ＥＦ１５３４７４および国際公開第２００７／１０４７９２号パンフレットの配列番号１に見出される。
典型的には、本発明に有用なアデノウイルスベクターは、組換えアデノウイルスのゲノム全体を含む核酸（例えば、プラスミド、コスミド、またはバキュロウイルスベクター）を使用して産生される。
本発明に有用なアデノウイルスベクターは、典型的には複製に欠陥がある。これらの実施形態では、ウイルスは、ウイルスの複製に決定的に重要な領域、例えばＥ１領域などの欠失または不活性化により複製に欠陥がある。上記領域は、例えば、関心のある遺伝子、例えば、ＨＩＶ抗原をコードする遺伝子（通常プロモーターに連結されている）などをその領域内に挿入することにより、実質的に欠失または不活性化され得る。いくつかの実施形態において、本発明のベクターは、他の領域、例えばＥ３領域などに欠失、またはそのような領域内のプロモーターに連結されている異種遺伝子の挿入を含むことができる。アデノウイルスのＥ３領域における突然変異は、細胞系統により補完される必要がなく、それは、Ｅ３は複製される必要がないからである。
パッケージングする細胞系統は、典型的には、本発明で使用するために十分な量のアデノウイルスベクターを産生するために使用される。パッケージングする細胞は、複製に欠陥があるベクター中に欠失するかまたは不活性化されたこれらの遺伝子を含み、したがって、ウイルスが細胞中で複製されることを可能にする細胞である。適切なパッケージングする細胞系統は、例えば、ＰＥＲ．Ｃ６，９１１、およびＨＥＫ２９３を含む。
本発明の実施形態によれば、任意のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌおよび／またはｅｎｖ抗原は、本明細書に記載されたアデノウイルス２６ベクターで発現することができる。任意選択で、モザイクＨＩＶ抗原をコードする異種遺伝子は、処置される宿主（例えばヒト）における適切な発現を確実にするためにコドンを最適化することができる。コドンの最適化は、当技術分野で広く適用される技術である。典型的には、モザイクＨＩＶ抗原をコードする異種遺伝子がアデノウイルスのゲノムのＥ１および／またはＥ３領域中にクローニングされる。配列番号１〜４を有するＨＩＶ抗原をコードする、コドンが最適化された、それぞれのヌクレオチド配列の実施形態は、本明細書で、配列番号５〜８としてそれぞれ提供されるが、これらに限定されない。
本発明の好ましい実施形態においては、１種または複数のアデノウイルス２６（Ａｄ２６）ベクターは、１種または複数のモザイクＨＩＶのｅｎｖ、ｇａｇ、および／またはｐｏｌ抗原をコードする核酸を含む。他の好ましい実施形態では、１種または複数のＡｄ２６ベクターは、配列番号１〜４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む１種または複数のモザイクＨＩＶ抗原をコードし、より好ましくは、配列番号１、配列番号３、および配列番号４のアミノ酸配列を有する３種のモザイクＨＩＶ抗原をコードする。
モザイクＨＩＶ抗原をコードする異種遺伝子は、アデノウイルス由来のプロモーター（例えば、主要な後期プロモーター）の制御下にある（すなわち、作動的に連結されている）ことができ、または異種プロモーターの制御下にあることができる。適切な異種プロモーターの例には、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）のプロモーターおよびラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）プロモーターが含まれる。好ましくは、このプロモーターは、発現カセット内のモザイクＨＩＶ抗原をコードする異種遺伝子の上流に位置する。好ましい実施形態において、異種プロモーターはＣＭＶのプロモーターである。
ＭＶＡベクター
本発明の方法で使用されるブースターワクチンは、１種または複数のＨＩＶ抗原（one more HIV antigens）、例えば、モザイクＨＩＶ抗原、例えばモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、および／またはｅｎｖ抗原をコードする１種または複数の改変ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ）ベクターを含む。本発明に有用なＭＶＡベクターは、ＭＶＡウイルスに由来する、ヒトの細胞系統中で複製されるそれらの能力の損失により特徴づけられる減弱したウイルスを利用する。ＭＶＡベクターは、本明細書で論じたモザイクＨＩＶ抗原、例えば、モザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、および／またはｅｎｖ抗原などを含むが、これらに限定されない、当業者に知られた任意のモザイクＨＩＶ抗原を発現することができる。
本発明の方法で使用されるブースターワクチンは、１種または複数のＨＩＶ抗原（one more HIV antigens）、例えば、モザイクＨＩＶ抗原、例えばモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、および／またはｅｎｖ抗原をコードする１種または複数の改変ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ）ベクターを含む。本発明に有用なＭＶＡベクターは、ＭＶＡウイルスに由来する、ヒトの細胞系統中で複製されるそれらの能力の損失により特徴づけられる減弱したウイルスを利用する。ＭＶＡベクターは、本明細書で論じたモザイクＨＩＶ抗原、例えば、モザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、および／またはｅｎｖ抗原などを含むが、これらに限定されない、当業者に知られた任意のモザイクＨＩＶ抗原を発現することができる。
ＭＶＡは、真皮のワクシニア株であるアンカラ（漿尿膜ワクシニアウイルスのアンカラウイルス、ＣＶＡ；総説については、Mayr et al. (1975) Infection 3, 6-14を参照されたい）のニワトリ胚の線維芽細胞で５７０代を超える連続継代により生成されたものであり、Ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ａｎｋａｒａ（トルコ）で数年にわたり維持されて、ヒトのワクチン接種のための主剤として使用された。しかしながら、ワクシニアウイルスと関連する重症のワクチン接種後の頻繁な合併症が理由で、より減弱された、より安全な痘瘡ワクチンを生成するいくつかの試みがなされた。
１９６０から１９７４年の期間中に、Ａｎｔｏｎ Ｍａｙｒ教授が、ＣＥＦ細胞における５７０世代を超える連続継代により、ＣＶＡを減弱させることに成功した（Mayr et al. (1975), Infection 3, 6-14）。生じたＭＶＡは、種々の動物モデルで無発病性であることが示された（Mayr, A. & Danner, K. (1978), Dev. Biol. Stand. 41: 225-234）。予備的疱瘡ワクチンとしてのＭＶＡの初期の開発の一部として、ワクチニアによる有害な反応に対するリスクで、対象において、ＭＶＡ−５１７を、Ｌｉｓｔｅｒ Ｅｌｓｔｒｅｅと組み合わせて使用する臨床試験が行われた（Stickl (1974), Prev. Med. 3: 97-101; Stickl and Hochstein-Mintzel (1971) Munch. Med. Wochenschr. 113: 1149-1153）。１９７６年に、ＭＶＡ−５７１の接種用の親株に由来するＭＶＡ（５７１代目の継代に当たる）が、ドイツで２段階の非経口痘瘡ワクチン接種プログラムにおけるプライマーワクチンとして登録された。その後、ＭＶＡ−５７２が、大部分は１歳と３歳の間の小児の約１２０，０００人のコーカソイドの個体で使用されて、対象の多くがワクシニアと関連する合併症のリスクが高い集団の中であったが、重症の副作用は報告されなかった（Mayr et al. (1978), Zentralbl. Bacteriol. (B) 167: 375-390）。ＭＶＡ−５７２は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓに、ＥＣＡＣＣ Ｖ９４０１２７０７として寄託された。
ＭＶＡを減弱させるために使用された継代の結果として、ＣＥＦ細胞で実施された継代の数に応じて多くの異なる株または分離株があった。例えば、ＭＶＡ−５７２は、予備的ワクチンとして、ドイツで痘瘡根絶プログラム中に少量の投与で使用され、ＭＶＡ−５７５は、獣医学的ワクチンとして大規模で使用された。ＭＶＡならびにＭＶＡ−ＢＮは、祖先のＣＶＡウイルスと比較してゲノムの約１５％（６領域から３１ｋｂ）を欠く。欠失は、多くのビルレンスおよび宿主範囲の遺伝子、ならびにタイプＡ封入体のための遺伝子に影響する。ＭＶＡ−５７５は、２０００年１２月７日に、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ）に受入番号Ｖ００１２０７０７で寄託された。減弱したＣＶＡ−ウイルスＭＶＡ（改変ワクシニアウイルスアンカラ）が、第一期のニワトリ胚の線維芽細胞におけるＣＶＡの継続する増殖（５７０を超える継代）により得られた。
Ｍａｙｒらが１９７０年代に、ＭＶＡは高度に減弱されてヒトおよび哺乳動物で無発病性であることを示したが、ある調査員が、残存複製はこれらの細胞で起こり得るので、哺乳動物のおよびヒトの細胞系統で、ＭＶＡは完全に減弱されてはいないと報告した（Blanchard et al. (1998), J. Gen. Virol. 79: 1159-116779; Carroll & Moss (1997), Virology 238: 198-211；米国特許第５，１８５，１４６号明細書；８１）。これらの出版物で報告された結果は、ＭＶＡの種々の知られている株で得られたと考えられ、その理由は使用されたウイルスが、それらの性質において、特に種々の細胞系統におけるそれらの成長挙動において本質的に異なるからである。そのような残存複製は、ヒトにおける使用と関連する安全性の懸念を含む種々の理由のために望ましくない。
より安全なワクチンまたは医薬などの製品を開発するために増強された安全性プロファイルを有するＭＶＡの株が、例えば、Ｂａｖａｒｉａｎ Ｎｏｒｄｉｃにより開発されている。ＭＶＡは、Ｂａｖａｒｉａｎ Ｎｏｒｄｉｃによりさらに継代されてＭＶＡ−ＢＮＡと命名されている。ＭＶＡ−ＢＮの代表的試料は２０００年８月３０に、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ）に受入番号Ｖ０００８３００８で寄託された。ＭＶＡ−ＢＮは、国際公開第０２／４２４８０号パンフレット（米国特許出願第２００３／０２０６９２６号明細書）および国際公開第０３／０４８１８４号パンフレット（米国特許出願第２００６／０１５９６９９号明細書）にさらに記載されており、その両方とも、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
ＭＶＡの「誘導体」または「バリアント（variants）」は、本明細書に記載されたＭＶＡと本質的に同じ複製特性を示すが、それらのゲノムの１箇所または複数の部分に相違を示すウイルスを指す。例えば、ＭＶＡ−ＢＮならびにＭＶＡ−ＢＮの誘導体またはバリアントは、ヒトおよびマウスにおいて、免疫をひどく抑制されたマウスにおいてさえインビボにおける複製はできない。さらに特に、ＭＶＡ−ＢＮまたはＭＶＡ−ＢＮの誘導体またはバリアントは、ニワトリ胚の線維芽細胞（ＣＥＦ）における複製能も有するが、ヒトのケラチノサイト細胞系統のＨａＣａｔ（Boukamp et al (1988), J. Cell Biol. 106: 761-771）、ヒトの骨肉腫細胞系統１４３Ｂ（ＥＣＡＣＣ寄託番号９１１１２５０２）、ヒトの胚腎臓細胞系統２９３（ＥＣＡＣＣ寄託番号８５１２０６０２）、およびヒトの子宮頸部腺癌細胞系統ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ寄託番号ＣＣＬ−２）における複製能はないことが好ましい。それに加えて、ＭＶＡ−ＢＮの誘導体またはバリアントは、Ｈｅｌａ細胞およびＨａＣａＴ細胞系統において少なくとも２倍低い、より好ましくは３倍低いＭＶＡ−５７５ウイルス増幅比を有する。ＭＶＡバリアントのこれらの性質についての試験およびアッセイは、国際公開第０２／４２４８０号パンフレット（米国特許出願第２００３／０２０６９２６号明細書）および国際公開第０３／０４８１８４号パンフレット（米国特許出願第２００６／０１５９６９９号明細書）に記載されている。
用語「複製不能な（not capable of reproductive replication）」または「複製能がない（no capability of reproductive replication）」は、例えば、国際公開第０２／４２４８０号パンフレットで説明されており、そこでは上記の所望の性質を有するＭＶＡを得る方法も教示されている。この用語はどちらも、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる国際公開第０２／４２４８０号パンフレットまたは米国特許第６，７６１，８９３号明細書に記載されているアッセイを使用して、感染の４日後のウイルス増幅比が１未満であるウイルスに適用される。
用語「複製できない（fails to reproductively replicate）」は、感染後４日のウイルス増幅比が１未満であるウイルスを指す。国際公開第０２／４２４８０号パンフレットまたは米国特許第６，７６１，８９３号明細書に記載されたアッセイは、ウイルス増幅比の決定に適用することができる。
ウイルスの増幅または複製は、最初の場所で細胞に感染するために最初に使用された量（入力）に対する感染された細胞から産生されるウイルス（出力）の比として通常表現され、「増幅比」と称される。「１」の増幅比は、感染された細胞から産生されるウイルスの量が細胞を感染させるために最初に使用された量と同じである増幅状態を定義し、これは、感染された細胞がウイルス感染および生殖を許容することを意味する。対照的に、１未満の増幅比、すなわち入力されたレベルと比較して出力が減少することは、複製がないこと、それゆえに、ウイルスの減弱を示す。
ＭＶＡに基づくワクチンの利点には、それらの安全性プロファイルならびに大規模なワクチン産生の可能性が含まれる。さらに、その効力に加えて、工業規模製造の実現性が利益をもたらし得る。それに加えて、ＭＶＡに基づくワクチンは、複数の異種抗原を送達することができ、液性および細胞性免疫を同時に誘発することを可能にする。
本発明のために有用なＭＶＡベクターは、当技術分野で公知の方法、例えば、その関係する開示が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００２／０４２４８０号パンフレット、国際公開第２００２／２４２２４号パンフレット、米国特許出願第２０１１０１５９０３６号明細書、米国特許第８１９７８２５号明細書その他に記載された方法などを使用して調製することができる。
別の態様で、複製に欠陥があるＭＶＡウイルスの株、例えば、ＭＶＡ−５７２およびＭＶＡ−５７５株、または任意の他の同様に減弱したＭＶＡ株も、本発明で使用するために適切であり得る。欠失のある漿尿膜ワクシニアウイルスアンカラ（ｄＣＶＡ）などのＭＶＡの突然変異体も適切であり得る。ｄＣＶＡは、ＭＶＡゲノムのｄｅｌＩ、ｄｅｌＩＩ、ｄｅｌＩＩＩ、ｄｅｌＩＶ、ｄｅｌＶ、およびｄｅｌＶＩ欠失部位を含む。この部位は、複数の異種配列の挿入のために特に役立つ。ｄＣＶＡは、ヒトの細胞系統（ヒト２９３、１４３Ｂ、およびＭＲＣ−５細胞系統など）で複製が可能で（増幅比が１０を超える）、そのことは、次に、ウイルスに基づくワクチン接種戦略のために有用であり、さらに突然変異による最適化を可能にする（例えば、国際公開第２０１１／０９２０２９号パンフレットを参照されたい）。
本発明の好ましい実施形態において、１種または複数のＭＶＡベクターは、１種または複数のモザイクＨＩＶのｅｎｖ、ｇａｇ、および／またはｐｏｌ抗原をコードする核酸を含む。他の好ましい実施形態では、１種または複数のＭＶＡベクターが、配列番号１〜４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む１種または複数のモザイクＨＩＶ抗原をコードし、より好ましくは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、および配列番号４のアミノ酸配列を有する４種のモザイクＨＩＶ抗原をコードする。
モザイクＨＩＶ抗原をコードする核酸配列は、ＭＶＡの１種または複数の遺伝子間の領域（ＩＧＲ）中に挿入することができる。ある実施形態では、ＩＧＲは、ＩＧＲ０７／０８、ＩＧＲ４４／４５、ＩＧＲ６４／６５、ＩＧＲ８８／８９、ＩＧＲ１３６／１３７、およびＩＧＲ１４８／１４９から選択される。ある実施形態では、組換えＭＶＡの５、４、３、または２箇所未満のＩＧＲが、モザイクＨＩＶ抗原などのＨＩＶ抗原をコードする異種ヌクレオチド配列を含む。異種ヌクレオチド配列は、それに加えてまたはあるいは、１種または複数の天然に生じた欠失部位に、特にＭＶＡゲノムの主要な欠失部位Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩに挿入され得る。ある実施形態では、組換えＭＶＡの天然に生じた欠失部位の５、４、３、または２箇所未満がモザイクＨＩＶ抗原をコードする異種ヌクレオチド配列を含む。
ＨＩＶ抗原をコードする異種ヌクレオチド配列を含むＭＶＡの挿入部位の数は、１、２、３、４、５箇所であるか、またはそれを超えることができる。ある実施形態では、異種ヌクレオチド配列は、４、３、２箇所、またはそれ未満の挿入部位中に挿入される。好ましくは、２箇所の挿入部位が使用される。ある実施形態では、３箇所の挿入部位が使用される。好ましくは、組換えＭＶＡは、２または３箇所の挿入部位中に挿入された、少なくとも２、３、４、５、６、または７つの遺伝子を含む。
本明細書で提供される組換えＭＶＡウイルスは、当技術分野で公知の慣例的な方法により発生させることができる。組換え痘瘡ウイルスを得るかまたは外来性コード配列を痘瘡ウイルスのゲノム中に挿入する方法は、当技術分野における当業者に周知である。例えば、ＤＮＡのクローニング、ＤＮＡおよびＲＮＡの単離、ウェスタンブロット分析、ＲＴ−ＰＣＲおよびＰＣＲ増幅技法などの標準的な分子生物学的技法のための方法は、Molecular Cloning, A laboratory Manual (2nd Ed.)（J. Sambrook et al., Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989)）に記載され、およびウイルスの取り扱いおよび操作についての技法は、Virology Methods Manual（B. W. J. Mahy et al.(eds.), Academic Press (1996)）に記載されている。同様に、技法およびＭＶＡの取り扱い、操作および遺伝子工学についてのノウハウは、Molecular Virology: A Practical Approach（A. J. Davison & R. M. Elliott (Eds.), The Practical Approach Series, IRL Press at Oxford University Press, Oxford, UK (1993)（例えば、Chapter 9: Expression of genes by Vaccinia virus vectorsを参照されたい））、およびCurrent Protocols in Molecular Biology（John Wiley & Son,Inc. (1998)（例えば、Chapter 16, Section IV: Expression of proteins in mammalian cells using vaccinia viral vectorを参照されたい））に記載されている。
本明細書で開示された種々の組換えＭＶＡの発生のために、異なる方法を適用することができる。ウイルス中に挿入されるべきＤＮＡ配列を、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の、ＭＶＡのＤＮＡの切片と相同性のＤＮＡが挿入されているプラスミド構造中に入れることができる。別に、挿入されるべきＤＮＡ配列をプロモーターに連結することができる。プロモーターと遺伝子の連結は、プラスミド構造中で、プロモーターと遺伝子の連結が、両末端で、ＭＶＡの非必須部位を含むＤＮＡ領域に隣接するＤＮＡ配列と相同性のＤＮＡにより隣接されるように、位置することができる。生じたプラスミド構造は、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）内における増殖により増幅されて単離され得る。挿入されるべきＤＮＡ遺伝子配列を含有する単離されたプラスミドは、例えば、ニワトリ胚の線維芽細胞（ＣＥＦ）の細胞培養組織にトランスフェクトすることができ、同時に培養組織はＭＶＡに感染される。プラスミドおよびウイルスのゲノム中のＤＮＡ相同性ＭＶＡの間の組換えは、それぞれ、外来ＤＮＡ配列の存在により改変ＭＶＡを発生することができる。
好ましい実施形態によれば、例えば、ＣＥＦ細胞などの適切な細胞培養の細胞は、痘瘡ウイルスに感染させることができる。感染された細胞は、その後、外来遺伝子または異種遺伝子（単数または複数）を含む第１のプラスミドベクターで、好ましくは、痘瘡ウイルス発現制御要素の転写制御下で、トランスフェクトすることができる。上で説明したように、プラスミドベクターは、外来性配列の痘瘡ウイルスのゲノムの選択部分中への挿入を指示することができる配列も含む。任意選択で、プラスミドベクターは、痘瘡ウイルスのプロモーターと作動的に連結されたマーカーおよび／または選択遺伝子を含むカセットも含有する。
適切なマーカーまたは選択遺伝子は、例えば、緑色蛍光性タンパク質、β−ガラクトシダーゼ、ネオマイシン−ホスホリボシルトランスフェラーゼまたは他のマーカーをコードする遺伝子である。選択またはマーカーカセットの使用は、発生した組換え痘瘡ウイルスの同定および単離を簡単にする。しかしながら、組換え痘瘡ウイルスは、ＰＣＲ技術によっても同定することができる。その後、さらに細胞は、上で記載されたようにして得られた組換え痘瘡ウイルスに感染されて、第２の外来性または異種遺伝子（単数または複数）を含む第２のベクターでトランスフェクトされ得る。この遺伝子が、痘瘡ウイルスのゲノムの異なる挿入部位に導入されることになる場合に、第２のベクターは、第２の外来遺伝子（単数または複数）の痘瘡ウイルスのゲノム中への組込みを指示する痘瘡ウイルス相同性配列においても異なる。相同性組換えが起こった後、２種以上の外来性または異種の遺伝子を含む組換えウイルスが単離され得る。追加の外来遺伝子を組換えウイルスに導入するために、感染およびトランスフェクションのステップが、前のステップで単離された組換えウイルスを感染のために使用することにより、およびさらなる外来遺伝子（単数または複数）を含むさらなるベクターをトランスフェクションのために使用することにより繰り返され得る。
あるいは、上で記載された感染およびトランスフェクションのステップは互換性であり、すなわち、適切な細胞は、外来遺伝子を含むプラスミドベクターによって最初にトランスフェクトされて、次に、痘瘡ウイルスに感染される。さらなる代替法として、各外来遺伝子を異なるウイルスに導入して、細胞に全ての得られた組換えウイルスを共感染させて、全ての外来遺伝子を含む組換え体をスクリーニングすることも可能である。第３の代替法は、ＤＮＡゲノムおよび外来性配列のインビトロにおける連結、およびヘルパーウイルスを使用する組み換えられたワクシニアウイルスのＤＮＡゲノムの再構成である。第４の代替法は、細菌の人工染色体（ＢＡＣ）としてクローニングされたワクシニアウイルスのゲノムとワクシニアウイルスのゲノム中の組込みの所望の部位に隣接する配列に相同性のＤＮＡ配列が隣接する直鎖状の外来性配列との間の、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）または別の細菌の種中における相同性組換えである。
１種または複数のモザイクＨＩＶ抗原をコードする異種核酸は、１種または複数の痘瘡ウイルスプロモーターの制御下にある（すなわち、それに作動的に連結されている）ことができる。ある実施形態では、痘瘡ウイルスのプロモーターは、Ｐｒ７．５プロモーター、ハイブリッド初期／後期プロモーター、またはＰｒＳプロモーター、ＰｒＳ５Ｅプロモーター、合成または天然の初期または後期プロモーター、または牛痘ウイルスのＡＴＩプロモーターである。
ある実施形態では、第１のＭＶＡベクターは、配列番号１および配列番号３を有する抗原を発現し、第２のＭＶＡベクターは、配列番号２および配列番号４を有する抗原を発現する。
免疫原性組成物
免疫原性組成物は、本発明で使用するための免疫原として有効な量の精製されたまたは部分的に精製されたアデノウイルス２６またはＭＶＡベクターを含む組成物である。ベクターは、１種のモザイクＨＩＶ抗原または複数のモザイクＨＩＶ抗原、例えば、モザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、および／またはｅｎｖ抗原などをコードすることができる。本開示を考慮して、アデノウイルス２６およびＭＶＡベクターは、任意のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、および／またはｅｎｖ抗原をコードすることができる。アデノウイルス２６ベクターによりコードされる１種または複数のモザイクＨＩＶ抗原は、ＭＶＡベクターによりコードされる１種または複数のモザイクＨＩＶ抗原と同じであるかまたは異なることができる。前記組成物は、当技術分野で周知の方法によって、プライマーワクチンまたはブースターワクチンなどのワクチン（「免疫原性組成物」とも称される）として剤形化することができる。そのような組成物は、免疫応答を強化するための補助剤を含むことができる。剤形中における各構成要素の最適の比は、本開示を考慮して当業者に周知の技法によって決定することができる。
免疫原性組成物は、本発明で使用するための免疫原として有効な量の精製されたまたは部分的に精製されたアデノウイルス２６またはＭＶＡベクターを含む組成物である。ベクターは、１種のモザイクＨＩＶ抗原または複数のモザイクＨＩＶ抗原、例えば、モザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、および／またはｅｎｖ抗原などをコードすることができる。本開示を考慮して、アデノウイルス２６およびＭＶＡベクターは、任意のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、および／またはｅｎｖ抗原をコードすることができる。アデノウイルス２６ベクターによりコードされる１種または複数のモザイクＨＩＶ抗原は、ＭＶＡベクターによりコードされる１種または複数のモザイクＨＩＶ抗原と同じであるかまたは異なることができる。前記組成物は、当技術分野で周知の方法によって、プライマーワクチンまたはブースターワクチンなどのワクチン（「免疫原性組成物」とも称される）として剤形化することができる。そのような組成物は、免疫応答を強化するための補助剤を含むことができる。剤形中における各構成要素の最適の比は、本開示を考慮して当業者に周知の技法によって決定することができる。
本明細書において使用する、「免疫原として有効な量」または「免疫学的に有効な量」は、それを必要とする対象において所望の免疫効果または免疫応答を誘発するために十分な量の組成物またはベクターを意味する。一実施形態において、免疫原として有効な量は、それを必要とする対象において免疫応答を誘発するために十分な量を意味する。別の実施形態において、免疫原として有効な量は、それを必要とする対象、例えば、ＨＩＶ感染などの疾患に対する治療効果を提供する免疫を生じさせるために十分な量を意味する。免疫原として有効な量は、対象の身体的状態、年齢、体重、健康、その他の種々の要因に依存して変化し得る。免疫原として有効な量は、本開示を考慮して、当技術分野における当業者により容易に決定され得る。
一般的指針として、組換えウイルスのベクターに関して使用される場合に、免疫原として有効な量は、約１０6個のウイルス粒子（ｖｐ）またはプラーク形成単位（ｐｆｕ）から約１０12個のウイルス粒子またはプラーク形成単位、例えば１０6、１０7、１０8、１０9、１０10、１０11、または１０12個のウイルス粒子またはプラーク形成単位の範囲であり得る。免疫原として有効な量は、単一の組成物で投与してもよいし、または複数の組成物、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の組成物（例えば、錠剤、カプセルまたは注射用）で投与してもよく、その場合、複数の錠剤、カプセルまたは注射の投与が集合的に免疫原として有効な量を対象に提供する。免疫原として有効な量を、対象に投与して、その後、免疫原として有効な別の投与量を、対象にいわゆるプライムブースト投与計画で投与することも可能である。プライムブースト投与計画のこの一般的概念は、ワクチン分野における当業者に周知である。さらにブースターの投与は、必要な時に、任意選択で、投与計画に追加することができる。
一実施形態において、免疫原性組成物は、免疫応答をプライミングするために使用されるプライマーワクチンである。本発明の実施形態によれば、プライマーワクチンは、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、および／またはｅｎｖ抗原をコードする免疫原として有効な量の１種または複数のアデノウイルス２６（Ａｄ２６）ベクターおよび医薬的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態において、Ａｄ２６ベクターは、配列番号１、３および４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む１種または複数のモザイクＨＩＶ抗原をコードする。いくつかの実施形態において、Ａｄ２６ベクターは、配列番号１、配列番号３、および配列番号４のアミノ酸配列を有する３種のモザイクＨＩＶ抗原をコードする。モザイクＨＩＶ抗原は、同じＡｄ２６ベクターまたは異なるＡｄ２６ベクター、例えば、１、２、３、４種またはそれより多くのＡｄ２６ベクターによりコードされ得る。
免疫原として有効な量の１種または複数のＡｄ２６ベクターは、約１０8、１０9、１０10、１０11、または１０12個のウイルス粒子（ｖｐ）、好ましくは約１０9から１０11個のウイルス粒子、およびより好ましくは約１０10個のウイルス粒子、例えば約０．５×１０10、１×１０10、２×１０10、３×１０10、４×１０10、５×１０10、６×１０10、７×１０10、８×１０10、９×１０10、または１０×１０10個のウイルス粒子などであり得る。ある実施形態では、免疫原として有効な量は、約５×１０10個のウイルス粒子であり、１種または複数のＡｄ２６ベクターが、約５×１０10個のウイルス粒子の合計投与量で投与される。
本発明で使用するためのプライマーワクチンは、同じかまたは異なるモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、および／またはｅｎｖ抗原をコードする１種のＡｄ２６ベクター、または複数のＡｄ２６ベクター、例えば、２、３、４種、またはそれより多くのＡｄ２６ベクターを含むことができる。したがって、免疫原として有効な量は、１種のＡｄ２６ベクターまたは複数のＡｄ２６ベクター由来であり得る。例えば、プライマーワクチン中の約１０8から１０12個のウイルス粒子、例えば約５×１０10個のウイルス粒子の投薬される合計投与量は、異なるモザイクＨＩＶ抗原、例えば、配列番号１、３、および４で示されるものなどを各々コードする３種のＡｄ２６ベクター由来であり得る。
特定の実施形態では、配列番号１、３、および４をコードする、免疫原として有効な量のＡｄ２６ベクターは、３種のＡｄ２６ベクターからなり、そのうち第１のＡｄ２６ベクターが配列番号１のモザイクＨＩＶ抗原をコードし、第２のＡｄ２６ベクターが配列番号３のモザイクＨＩＶ抗原をコードし、第３のＡｄ２６ベクターが配列番号４のモザイクＨＩＶ抗原配列をコードする。好ましくは、第１、第２、および第３のＡｄ２６ベクターは、約１０10〜１０11個のウイルス粒子、例えば約５×１０10個のウイルス粒子の合計投与量で投与される。
本発明の実施形態によれば、プライマーワクチンが、２種以上のＡｄ２６ベクターを含む場合、Ａｄ２６ベクターは、所望の免疫原として有効な量に達する任意の比で組成物中に含まれ得る。例示のおよび非限定的例として、２種のＡｄ２６ベクターが、約１：２、１：１、または２：１の比で含まれることが可能であり、第１、第２、および第３のＡｄ２６ベクターからなる３種のＡｄ２６ベクターが、非限定的典型的実施形態で、それぞれ約１：１：１、１：１：２、１：２：１、または２：１：１の比で含まれることが可能である。特定の実施形態で、プライマーワクチンは、配列番号１、配列番号３および配列番号４のモザイクＨＩＶ抗原を、それぞれコードする第１、第２、および第３のＡｄ２６ベクターからなる３種のＡｄ２６ベクターを、約２：１：１の比で含む。
別の実施形態において、免疫原性組成物はブースターワクチンである。本発明の実施形態によれば、ブースターワクチンは、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、および／またはｅｎｖ抗原をコードする、免疫原として有効な量の１種または複数のＭＶＡベクターならびに医薬的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態において、ＭＶＡベクターは、配列番号１〜４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む１種または複数のモザイクＨＩＶ抗原をコードする。他の実施形態において、ＭＶＡベクターは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、および配列番号４のアミノ酸配列を有する４種のモザイクＨＩＶ抗原をコードする。モザイクＨＩＶ抗原は、同じＭＶＡベクター、または、１、２、３種の、４種またはそれより多くのＭＶＡベクターなどの異なるＭＶＡベクターによりコードされ得る。
ブースターワクチン中の免疫原として有効な量の１種または複数のＭＶＡベクターは、約１０6、１０7、１０8、１０9、または１０10プラーク形成単位（ｐｆｕ）、好ましくは約１０7から１０9ｐｆｕ、およびより好ましくは約１０8ｐｆｕ、例えば約０．５×１０8、１×１０8、２×１０8、３×１０8、４×１０8、または５×１０8ｐｆｕなどであり得る。ある実施形態では、免疫原として有効な量は、約１×１０8ｐｆｕであり、１種または複数のＭＶＡベクターが、約１×１０8ｐｆｕの合計投与量で投与される。
本発明で使用するためのブースターワクチンは、同じかまたは異なるモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、および／もしくはｅｎｖ抗原をコードする、１種のＭＶＡベクター、または複数のＭＶＡベクター、例えば、２、３、４種、またはそれより多くのＭＶＡベクターを含むことができる。したがって、免疫原として有効な量は、１種のＭＶＡベクターまたは複数のＭＶＡベクター由来であり得る。ブースターワクチン中の、例えば、約１０6から１０10ｐｆｕ、例えば約１×１０8ｐｆｕなどの投薬される合計投与量は、異なるモザイクＨＩＶ抗原を各々コードする２種のＭＶＡベクター、例えば、配列番号１、２、３、および４で示されるものなど由来であり得る。
特定の実施形態で、配列番号１、２、３、および４をコードする、免疫原として有効な量のＭＶＡベクターは、２種のＭＶＡベクターからなり、そのうち第１のＭＶＡベクターが配列番号１および３のモザイクＨＩＶ抗原をコードし、第２のＭＶＡベクターが配列番号２および４のモザイクＨＩＶ抗原をコードする。好ましくは、第１および第２のＭＶＡベクターは、約１０8ｐｆｕ、例えば約１×１０8ｐｆｕの合計投与量で投与される。
本発明の実施形態によれば、ブースターワクチンが２種以上のＭＶＡベクターを含む場合、ＭＶＡベクターは、組成物中に任意の比で含まれて、所望の免疫原として有効な量に達することができる。例示のおよび非限定的例として、２種のＭＶＡベクターは、約１：２、１：１、または２：１の比で含まれ得る。特定の実施形態で、プライマーワクチンは、配列番号１および３のモザイクＨＩＶ抗原をコードする第１のＭＶＡベクター、および配列番号２および４のモザイクＨＩＶ抗原をコードする第２のＭＶＡベクターからなる２種のＭＶＡベクターを、約１：１の比で含む。
免疫原性組成物の調製および使用は、当技術分野における当業者に周知である。液体の医薬組成物は、水、石油、動物または植物油、鉱油または合成油などの液体担体を一般的に含む。生理学的食塩水溶液、デキストロースまたは他の糖溶液またはグリコール、例えばエチレングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなども含まれ得る。本発明で使用される免疫原性組成物、例えば、プライマーワクチンおよびブースターワクチンは、投与するために、本開示を考慮して、当技術分野で公知の任意の方法によって剤形化することができ、好ましくは筋肉投与のために剤形化される。
１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、および／またはｅｎｖ抗原をコードするアデノウイルス２６またはＭＶＡベクターに加えて、プライミングおよび／またはブースティング免疫化は、他の抗原を含むことができる。アデノウイルス２６および／またはＭＶＡベクターと組み合わせて使用される他の抗原は、本発明にとって重要ではなく、例えば、他のＨＩＶ抗原およびそれらを発現する核酸であってもよい。
本発明に有用な免疫原性組成物は、任意選択で、補助剤をさらに含むことができる。本発明により共投与するために適切な補助剤は、人々に潜在的に安全な、十分耐えられるおよび効果的なものであるべきである。例として、ＱＳ−２１、Ｄｅｔｏｘ−ＰＣ、ＭＰＬ−ＳＥ、ＭｏＧＭ−ＣＳＦ、ＴｉｔｅｒＭａｘ−Ｇ、ＣＲＬ−１００５、ＧＥＲＢＵ、ＴＥＲａｍｉｄｅ、ＰＳＣ９７Ｂ、Ａｄｊｕｍｅｒ、ＰＧ−０２６、ＧＳＫ−Ｉ、ＧｃＭＡＦ、Ｂ−ａｌｅｔｈｉｎｅ、ＭＰＣ−０２６、Ａｄｊｕｖａｘ、ＣｐＧＯＤＮ、Ｂｅｔａｆｅｃｔｉｎ、リン酸アルミニウムなどのアルミニウム塩（例えば、ＡｄｊｕＰｈｏｓ）または水酸化アルミニウム、およびＭＦ５９が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の実施形態による免疫応答をプライミングおよびブースティングするために使用される免疫原性組成物は、医薬的に許容される担体、例えば、医薬的に許容される賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤または当業者に周知の他の材料などを含む。そのような材料は、無毒性であるべきであり、活性成分の効力に干渉するべきではない。精密な天然の担体または他の材料は、投与の経路、例えば、筋肉、皮下、経口、皮内、皮膚の、粘膜内（例えば、消化管）、鼻腔内または腹腔内の経路によって決めることができる。好ましくは、プライマーおよびブースターワクチンに含まれる医薬的に許容される担体は、筋肉投与のために適切である。
免疫応答を誘発する方法
本発明は、アデノウイルスプライマーワクチンをＭＶＡブースターワクチンと組み合わせて使用して、抗レトロウイルス療法を受けているＨＩＶに感染した対象においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する免疫応答をプライミングおよびブースティングする方法を提供する。免疫応答を本発明の実施形態によりプライミングおよびブースティングする方法は、１種または複数のクレードのＨＩＶに対する免疫応答を誘発するために効果的である。
本発明は、アデノウイルスプライマーワクチンをＭＶＡブースターワクチンと組み合わせて使用して、抗レトロウイルス療法を受けているＨＩＶに感染した対象においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する免疫応答をプライミングおよびブースティングする方法を提供する。免疫応答を本発明の実施形態によりプライミングおよびブースティングする方法は、１種または複数のクレードのＨＩＶに対する免疫応答を誘発するために効果的である。
１つの一般的態様において、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けているＨＩＶに感染したヒト対象においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する免疫応答を誘発する方法は：
（ｉ）ヒト対象に、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌおよび／またはｅｎｖ抗原のコードする、免疫原として有効な量の１種または複数のＡｄ２６ベクターおよび医薬的に許容される担体を含むプライマーワクチンを投与すること；ならびに
（ｉｉ）ヒト対象に、免疫原として有効な量の、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌおよび／またはｅｎｖ抗原をコードする１種または複数のＭＶＡベクターおよび医薬的に許容される担体を含むブースターワクチンを投与すること
を含む。
（ｉ）ヒト対象に、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌおよび／またはｅｎｖ抗原のコードする、免疫原として有効な量の１種または複数のＡｄ２６ベクターおよび医薬的に許容される担体を含むプライマーワクチンを投与すること；ならびに
（ｉｉ）ヒト対象に、免疫原として有効な量の、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌおよび／またはｅｎｖ抗原をコードする１種または複数のＭＶＡベクターおよび医薬的に許容される担体を含むブースターワクチンを投与すること
を含む。
ある実施形態では、ブースターワクチンは、プライマーワクチンが最初に投与されてから約１２〜５２週間後、例えば、約１６〜３２、例えば、約２２〜２６、例えば、約２４週間後に、最初に投与される。当技術分野における当業者は、プライミングおよびブースティングワクチンの厳密なタイミング、それらの投与の頻度、それらの投薬量（dosage）、その他を、本明細書における教示および臨床経験に基づいて変えることができると予想される。
本明細書に記載された任意のプライマーおよびブースターワクチン組成物は、本発明により、ＨＩＶに対する免疫応答を誘発する方法で使用することができる。本発明の方法で使用することができる、プライマーワクチン；ブースターワクチン；Ａｄ２６ベクター；ＭＶＡベクター；Ａｄ２６およびＭＶＡベクターによりコードされるモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌおよび／またはｅｎｖ抗原、その他の実施形態は、上でおよび下で例示の例で詳細に論じた。
本発明の実施形態によれば、「免疫応答を誘発する」は、本明細書に記載された方法に関して使用される場合には、それを必要とする対象において、ＨＩＶ感染などの感染に対する所望の免疫応答または効果を、好ましくは治療目的のために惹起することを包含する。「免疫応答を誘発する」は、病原体、すなわち、ＨＩＶに対する処置のために治療的免疫を提供することも包含する。本明細書において使用する、用語「治療的免疫」または「治療的免疫応答」は、ＨＩＶに感染したワクチン接種対象が、それに対してワクチン接種が行われた病原体、すなわち、ＨＩＶによる感染を制御することができることを意味する。一実施形態において、「免疫応答を誘発する」は、ＨＩＶ感染に対する細胞性免疫、例えば、Ｔ細胞の応答を惹起するかまたは改善することを指す。典型的には、本発明の実施形態による、プライマーおよびブースターワクチン組成物の投与は、ＨＩＶ感染またはＨＩＶ感染の症状の特性の発症後に、ＨＩＶに対する免疫応答を生じさせる治療目的を有する。
本明細書に記載された本発明の方法による処置のための患者集団は、ＨＩＶに感染したヒト対象、特に抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けているＨＩＶに感染したヒト対象である。本明細書において使用する用語「ＨＩＶ感染」および「ＨＩＶに感染した」は、ＨＩＶによるヒト宿主への侵襲を指す。本明細書において使用する「ＨＩＶに感染したヒト対象」は、ＨＩＶが侵襲してその後ヒト宿主内で複製されて増殖し、その結果、ヒト宿主がＨＩＶに感染されてまたはＨＩＶ感染またはそれらの症状を有するヒト対象を指す。
本明細書において使用する、「抗レトロウイルス療法を受けている」は、投与されている、または抗レトロウイルス薬を用いる処置を開始したヒト対象、特にＨＩＶに感染したヒト対象を指す。本発明の実施形態によれば、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）は、プライマーワクチンの最初の投与の前に、例えば、約２から６週間前、例えば、約２、３、４、５、または６週間前、または２〜２４カ月前、例えば、約２、３、５、６、８、１２、１６、２０または２４カ月前に、またはそれより前に開始される。ある実施形態ではＡＲＴは、プライマーワクチンの最初の投与の前約４週間に開始される。抗レトロウイルス療法を受けている対象では、抗レトロウイルス療法は、本発明のプライム／ブーストワクチン投与計画の投与の間中継続される。
ある実施形態では、抗レトロウイルス療法を受けているヒト対象は、少なくとも４週間現在安定なＡＲＴにあり、本発明によるプライム／ブーストワクチン投与計画の開始の前の少なくとも２４週間から少なくとも５２週間、および好ましくは少なくとも４８週間の間５０コピー／ｍＬ未満の血漿ＨＩＶリボ核酸（ＲＮＡ）レベルを有している。しかしながら、ヒト対象は、プライム／ブーストワクチン投与計画の開始直前のスクリーニングが５０コピー／ｍｌ未満であるという条件で、この期間内、例えばプライム／ブーストワクチン投与計画の開始前の４８週内の期間に、５０コピー／ｍｌを超えて２００コピー／ｍｌ未満の血漿ＨＩＶ ＲＮＡの１回または複数回の急上昇（すなわち、瞬間）を有することができる。
好ましい実施形態では、対象は急性ＨＩＶ感染の間にＡＲＴを開始した。用語「急性ＨＩＶ感染」は、ＨＩＶ感染の初期段階を指す。一般的に、ＨＩＶ感染の３段階がある：（１）急性ＨＩＶ感染、（２）臨床的潜伏期、および（３）後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）。急性ＨＩＶ感染の間に、宿主は、典型的には、ＨＩＶ感染に対する身体の生来の応答の結果として、発熱、膨潤した腺、糜爛した喉、発疹、筋および関節痛および疼痛、頭痛などの症状を発症する。感染の急性段階の間に、大量のＨＩＶウイルスが宿主中で産生されて、ＣＤ４レベルは急速に低下し得るが、その理由は、ＨＩＶがＣＤ４を使用して複製され、次に続いてＣＤ４を破壊するからである。宿主の生来の免疫応答が宿主中におけるＨＩＶのレベルを、ウイルスのセット点としても知られている安定レベルにもたらしたら、ＣＤ４の計数は増大し始めるが、感染前のレベルと同様ではない。急性ＨＩＶ感染は、Ｆｉｅｂｉｇ段階Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶとしても特徴づけられる。
急性ＨＩＶ感染は、典型的には、宿主がＨＩＶに曝露されて感染した後２から４週間以内であり、その後２から４週間の間継続する。急性ＨＩＶ感染段階は、宿主がＨＩＶに対する自身の抗体を創り出すまで続き、その時点で臨床的潜伏期段階が始まる。臨床的潜伏期段階の間、ＨＩＶは、いかなる症状も引き起こさずに、または軽い症状を引き起こすだけで、宿主中で生きているかまたは発達している。ＨＩＶは、臨床的潜伏期段階の間非常に低レベルで繁殖するが、ＨＩＶはそれでも活性である。臨床的潜伏期段階は、「慢性のＨＩＶ感染」または「無症候性のＨＩＶ感染」と称されることもある。本発明のある実施形態では、対象は、最初のＨＩＶ感染の診断の４、好ましくは３、より好ましくは２週間以内にＡＲＴを開始した。
本発明の実施形態によれば、急性ＨＩＶ感染の間にＡＲＴを開始する対象は、ＨＩＶに曝露されて感染した後約２週間から約８週間、例えば、曝露および感染後約２、３、４、５、６、７、または８週間などに、抗レトロウイルス薬を用いる処置を開始する。急性ＨＩＶ感染の間にＡＲＴを開始して、５０コピー／ｍｏｌ未満の血漿ＨＩＶ ＲＮＡレベルを少なくとも２４週間、好ましくは少なくとも４８週間を有する対象は、少ないＨＩＶウイルスリザーバーを有することから、ＡＲＴの不在で維持されるウイルスの抑制、すなわちＨＩＶ寛解の高い機会を有する。
ＡＲＴを受けている対象は、本開示を考慮して当技術分野で公知の任意の抗レトロウイルス薬を投与または処置され得る。ＡＲＴは、ＨＩＶを処置する薬物療法であるが、薬剤はウイルスを殺さず治癒しない。しかしながら、組合せで摂られた場合には、それらはウイルスの増殖を予防することができる。ウイルスが弱まれば、ＨＩＶ疾患も弱まる。抗レトロウイルス薬はＡＲＶと称される。組合せＡＲＶ療法（ｃＡＲＴ）は、高度に活性なＡＲＴ（ＨＡＡＲＴ）と称される。当技術分野における当業者は、適切な抗レトロウイルス処置、ＡＲＴの投与の頻度、投薬量、その他を、本発明のＡｄ２６プライム／ＭＶＡブーストワクチン投与計画の同時の投与と適合性であるように決定することができると予想される。ＡＲＴのために使用される抗レトロウイルス薬の例は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ、その例は、ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、テノホビル、コンビビル［ジドブジンとラミブジンの組合せ］、トリジビル［ジドブジン、ラミブジンおよびアバカビルの組合せ］、エムトリシタビン、トルバダ［エムトリシタビンとテノホビルの組合せ］、およびエプジコム［アバカビルとラミブジンの組合せ］を含むが、これらに限定されない）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ、その例は、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン、およびリルピビリンを含むが、これらに限定されない）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ、その例は、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル／リトナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、ダルナビルを含むが、これらに限定されない）、インテグラーゼ阻害剤（ＩＮＳＴＩ、例は、ラルテグラビル、エルビテグラビル、およびドルテグラビルを含むが、これらに限定されない）、および融合阻害剤、侵入阻害剤および／またはケモカイン受容体アンタゴニスト（ＦＩ、ＣＣＲ５アンタゴニスト；例は、エンフビルチド、アプラビロク、マラビロク、ビクリビロク、およびクニクリビロクを含むが、これらに限定されない）を含むが、これらに限定されない。
本発明によるＨＩＶに対する免疫応答を誘発する方法において、ＡＲＴを受けているＨＩＶに感染したヒト対象は、プライマーワクチンを、少なくとも１回、およびブースターワクチンを少なくとも１回投与される。本発明の実施形態によれば、プライマーワクチンが最初に投与されてから約２２〜２６週間後、例えば、２２、２３、２４、２５、または２６週間後に最初に、ブースターワクチンが投与される。ある実施形態では、プライマーワクチンが最初に投与されてから約２４週間後に、ブースターワクチンが最初に投与される。
いくつかの実施形態では、プライマーワクチンは、プライマーワクチンが最初に投与された後で再投与され、好ましくは、ブースターワクチンが最初に投与される前に再投与される。例えば、プライマーワクチンが最初に投与されてから約１０〜１４週間後に、例えば、プライマーワクチンが最初に投与されてから約１０、１１、１２、１３、または１４週間後に、好ましくはプライマーワクチンが最初に投与されてから約１２週間後に、プライマーワクチンが再投与することができる。
他の実施形態において、ブースターワクチンは、ブースターワクチンが最初に投与された後再投与される。プライマーワクチンが最初に投与されてから約４６から５０週間後、例えば、４６、４７、４８、４９、または５０週間後などに、ブースターワクチンは投与することができる。ある好ましい実施形態において、プライマーワクチンが最初に投与されてから約４８週間後に、ブースターワクチンが再投与される。
本発明の特定の実施形態において、プライマーワクチンおよびブースターワクチンの両方が、対象に再投与される。プライマーワクチンが最初に投与されてから約１０〜１４週間後、例えば約１２週間後に、プライマーワクチンは再投与することができ；プライマーワクチンが最初に投与されてから約４６から５０週間後に、例えば、約４８週間後に、ブースターワクチンは再投与することができる。
さらなるブースター投与も可能であり、開示された方法の実施形態では、Ａｄ２６ベクターおよび／またはＭＶＡベクターを含有する免疫原性組成物を用いるそのような追加のブースティング免疫化の投与も考慮される。本明細書に記載された任意のＡｄ２６ベクターおよびＭＶＡベクターを、追加のブースティング免疫化で使用することができる。好ましくは、任意の追加のブースター免疫化は、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、およびｅｎｖ抗原をコードするＭＶＡベクターを含む免疫原性組成物、例えば、配列番号１〜４のアミノ酸配列を含む免疫原性組成物などによる。
プライマーおよびブースターワクチン組成物は、本開示を考慮して当技術分野で公知の任意の方法により投与することができ、投与は、典型的には、筋肉、皮内または皮下投与、好ましくは筋肉による。筋肉投与は、アデノウイルスおよび／またはＭＶＡベクターの懸濁液を注射するために注射針を使用して達成することができる。代替法は、組成物（例えば、Ｂｉｏｊｅｃｔｏｒ（商標）を使用）またはワクチンを含有する凍結乾燥された粉末を投与するための無針注入デバイスの使用である。
静脈内、皮膚、皮内または鼻内などの他の投与様式も、同様に考えられる。静脈内、皮膚または皮下注射のために、ベクターは、発熱物質を含まず、ｐＨ、等張性が適切で安定な非経口的に許容される水溶液の形態にあると予想される。当技術分野における当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、および乳酸リンゲル注射などの等張のビヒクルを使用する適切な溶液を適切に調製することができる。防腐剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤および／または他の添加剤も、必要な場合には含まれ得る。遅延放出剤形も使用することができる。
１つの典型的投与計画において、１種または複数のアデノウイルス２６ベクターを含むプライマーワクチンは、濃度が約１０8から１０12個のウイルス粒子／ｍｌを含有する、約１００μｌから約２ｍｌ、好ましくは約０．５ｍｌの食塩水溶液の量で投与（例えば筋肉中に）される。上で記載されたように、最初のプライマーワクチン接種に続いてブーストが接種される。１種または複数のＭＶＡベクター（one more MVA vectors）含むブースターワクチンが、約１０6から１０9個の粒子形成単位／ｍｌの濃度を含有する約１００μｌから約２ｍｌ、好ましくは約０．５ｍｌの食塩水溶液の量で投与される（例えば筋肉中に）。当業者は、疾患または障害の重症度、先立つ処置、対象の一般的健康および／または年齢、および存在する他の疾患を含むが、これらに限定されないある要因が、対象を効果的に処置するために必要な投薬量に影響し得ることを認識すると予想される。
好ましい実施形態において、対象は、本発明の実施形態によるワクチン投与計画の完了後に、ＡＲＴの中断（中止とも言われ、本明細書では互換的に使用される）を経験する。いくつかの実施形態において、対象は、本発明の実施形態によるワクチン投与計画の完了後に、抗レトロウイルスの分析的処置中断（ＡＲＶ ＡＴＩ）を経験することができる。本発明で使用される「抗レトロウイルスの分析的処置中断」および「ＡＲＶ ＡＴＩ」は、継続されるＡＲＴの不在下におけるウイルスの抑制およびウイルス血症の制御を推定するための、抗レトロウイルス薬を用いる処置の中止を指す。典型的には、対象は、ＡＲＶ ＡＴＩを経験することができる、すなわち、対象が、５０コピー／ｍＬ未満の血漿ＨＩＶ ＲＮＡレベルを少なくとも約５２週間有する時に、ＡＲＴを中止することができるが、対象は、対象が、この期間内に５０コピー／ｍｌを超えて２００コピー／ｍｌ未満の血漿ＨＩＶ ＲＮＡの１回または複数回の急上昇（すなわち、瞬間）を有するとしても、それでも、ＡＲＶ ＡＴＩの直前のスクリーニングが５０コピー／ｍｌ未満の血漿ＨＩＶ ＲＮＡを示すという条件で、ＡＲＶ ＡＴＩを経験することができる。
本発明の実施形態によれば、ＡＲＴは、最後のブースターワクチンが投与されてから約１０〜１４週間後、例えば１０、１１、１２、１３、または１４週間後に停止することができる。ある実施形態では、プライマーワクチンが最初に投与されてから約４６〜５０週間後に、最後のブースターワクチンが投与される。これらの実施形態では、ＡＲＴは、プライマーワクチンが最初に投与されてから約５８から６２週間後、例えば５８、５９、６０、６１、または６２週間後、好ましくは、プライマーワクチンが最初に投与されてから約６０週間後に停止することができる。他の実施形態において、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）に基づくＡＲＴを受けている対象に対して、ＮＮＲＴＩ耐性が発達するリスクを低下させるために、ＡＲＴを停止するに先立つ約１〜２週間の間に、ＮＮＲＴＩの代わりに、ブーストされるプロテアーゼ阻害剤を投与することができる。任意の（例えば、潜在的）ＨＩＶリザーバーを活性化して、それにより免疫応答を改善するために、ＡＴＩ段階中に活性化因子（例えば、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤）を投与することも可能である。
ＡＲＶ ＡＴＩを経験している対象は、例えば、血漿ＨＩＶ ＲＮＡレベルを測定することによりモニターすることができる。例えば、ＡＲＶ ＡＴＩ開始後のモニタリングは、ウイルス血症のリバウンドが最も起こりやすい最初の６週間の間、週に２回まで行うことができる。「リバウンドしたウイルス血症」は、ＡＲＶ ＡＴＩの後１，０００コピー／ｍｌを超える血漿ＨＩＶ ＲＮＡレベルと定義される。ＡＲＴは、ウイルス血症がリバウンドした対象で再開することができる。好ましくは、本発明の方法によって処置された対象は、ＡＲＴ中断後ウイルス血症の制御を維持すると予想される。本明細書において使用する、「ウイルス血症の制御を維持する」は、ＡＲＶ ＡＴＩ後少なくとも２４週間、血漿ＨＩＶ ＲＮＡが５０コピー／ｍＬ未満と定義される。「維持されたウイルス血症の制御」の基準は、血漿ＨＩＶ ＲＮＡが５０コピー／ｍｌを超え１０００コピー／ｍｌ未満の１回または複数の瞬間があれば、対象が少なくとも１週間間隔をあけて２回の連続した決定で、１０００コピー／ｍｌを超える血漿ＨＩＶ ＲＮＡレベルを有しない限り、未だ適合すると考えられる。
典型的には（本発明の方法を使用しない）、ヒトＨＩＶに感染した対象は、ＡＲＴ中断に続く２〜３週間後にウイルス血症の再発を有する。いかなる理論にもとらわれることは望まず、ＨＩＶが完全に抑制された複数の個体の間において、本発明の実施形態によるアデノウイルスのプライマーワクチンおよびＭＶＡのブースターワクチンを使用するワクチン療法は、測定可能な免疫応答およびＡＲＶ ＡＴＩ後のウイルス血症の制御の維持をもたらすと予想されると考えられる。いくつかの実施形態において、対象は、本発明の方法により処置された後で、ＡＲＴを中止することができる。ＡＲＴの中止は、長期間（例えば、少なくとも２４週間、好ましくはそれを超えて、例えば、少なくとも約２８、３２、３６、４０、４４、４８、５２週間、１６カ月、１８、２０、２２、２４カ月、またはさらにそれより長く）であり得る。ＡＲＴが停止または中止されるそのような期間は、「休日」または「ＡＲＴ休日」または「処置休日」と称される。他の実施形態において、本発明の方法によるワクチン療法は、ウイルスの抑制がＡＲＴの不在で維持されることを意味するＨＩＶ寛解を提供することができる。本発明のある実施形態では、本発明のプライミングおよびブースティングワクチンを受けたヒト対象は、ＡＲＴを中止して、ＡＲＴを中止後少なくとも２４週間の間ウイルスの抑制を維持する。
本発明はまた、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けているＨＩＶに感染したヒト対象においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する免疫応答を誘発することに使用するためのワクチンの組合せにも関し、ワクチンの組合せは、本発明の実施形態によるプライマーワクチンおよびブースターワクチンを含む。本発明は、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けているＨＩＶに感染したヒト対象においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する免疫応答を誘発するための医薬の製造におけるワクチンの組合せの使用にさらに関して、ワクチンの組合せは、本発明の実施形態によるプライマーワクチンおよびブースターワクチンを含む。抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けているＨＩＶに感染したヒト対象においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する免疫応答を誘発する方法に関する本明細書に記載されている本発明の全ての態様および実施形態は、ＡＲＴを受けているＨＩＶに感染した対象においてＨＩＶに対する免疫応答を誘発するための医薬の製造における使用のためのワクチンの組み合わせおよび／またはワクチンの組み合わせの使用に適用することができる。
実施形態
実施形態１は、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けているＨＩＶに感染したヒト対象においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する免疫応答を誘発する方法であって：
（ｉ）ヒト対象に、免疫原として有効な量の、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌおよび／またはｅｎｖ抗原をコードする１種または複数のアデノウイルス２６（Ａｄ２６）ベクターおよび医薬的に許容される担体を含むプライマーワクチンを投与すること；ならびに
（ｉｉ）ヒト対象に、免疫原として有効な量の、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌおよび／またはｅｎｖ抗原をコードする１種または複数の改変ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ）ベクターおよび医薬的に許容される担体を含むブースターワクチンを投与すること
を含む方法である。
実施形態１は、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けているＨＩＶに感染したヒト対象においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する免疫応答を誘発する方法であって：
（ｉ）ヒト対象に、免疫原として有効な量の、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌおよび／またはｅｎｖ抗原をコードする１種または複数のアデノウイルス２６（Ａｄ２６）ベクターおよび医薬的に許容される担体を含むプライマーワクチンを投与すること；ならびに
（ｉｉ）ヒト対象に、免疫原として有効な量の、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌおよび／またはｅｎｖ抗原をコードする１種または複数の改変ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ）ベクターおよび医薬的に許容される担体を含むブースターワクチンを投与すること
を含む方法である。
実施形態２は、プライマーワクチンが最初に投与されてから約１２〜５２週間後に、ブースターワクチンが最初に投与され、好ましくは、プライマーワクチンが最初に投与されてから約２２〜２６週間後に、ブースターワクチンが最初に投与される、実施形態１による方法である。
実施形態３は、プライマーワクチンが、配列番号１、３および４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む１種または複数のモザイクＨＩＶ抗原をコードするＡｄ２６ベクターを含み；ブースターワクチンが、配列番号１〜４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む１種または複数のモザイクＨＩＶ抗原をコードする１種または複数のＭＶＡベクターを含む、実施形態１または実施形態２による方法である。
実施形態４は、プライマーワクチンが、配列番号１、配列番号３、および配列番号４のアミノ酸配列を有する３種のモザイクＨＩＶ抗原をコードするＡｄ２６ベクターを含み；ブースターワクチンが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、および配列番号４のアミノ酸配列を有する４種のモザイクＨＩＶ抗原をコードするＭＶＡベクターを含む、実施形態３による方法である。
実施形態５は、配列番号１、３、および４のモザイクＨＩＶ抗原をコードする免疫原として有効な量のＡｄ２６ベクターが、３種のＡｄ２６ベクターからなり、そのうち第１のＡｄ２６ベクターが配列番号１のモザイクＨＩＶ抗原をコードし、第２のＡｄ２６ベクターが配列番号３のモザイクＨＩＶ抗原をコードし、第３のＡｄ２６ベクターが配列番号４のモザイクＨＩＶ抗原をコードする、実施形態４による方法である。
実施形態６は、プライマーワクチンおよびブースターワクチンが筋肉注射により投与される、実施形態１から５のいずれか１つによる方法である。
実施形態７は、第１、第２、および第３のＡｄ２６ベクターが、約５×１０10個のウイルス粒子（ｖｐ）の合計投与量で投与される、実施形態５による方法である。
実施形態８は、約５×１０10ｖｐの合計投与量が、筋肉中に０．５ｍｌの体積で投与される、実施形態７による方法である。
実施形態９は、第１、第２、および第３のＡｄ２６ベクターが、それぞれ約２：１：１の比にある、実施形態７または実施形態８による方法である。
実施形態１０は、配列番号１、２、３、および４のモザイクＨＩＶ抗原をコードする免疫原として有効な量のＭＶＡベクターが、２種のＭＶＡベクターからなり、そのうち第１のＭＶＡベクターが配列番号１および３のモザイクＨＩＶ抗原をコードし、第２のＭＶＡベクターが配列番号２および４のモザイクＨＩＶ抗原をコードする、実施形態３〜５のいずれか１つによる方法である。
実施形態１１は、第１および第２のＭＶＡベクターが、約１×１０8プラーク形成単位（ｐｆｕ）の合計投与量で投与される、実施形態１０による方法である。
実施形態１２は、約１×１０8ｐｆｕの合計投与量が、筋肉中に０．５ｍｌの体積で投与される、実施形態１１による方法である。
実施形態１３は、第１および第２のＭＶＡベクターが、約１：１の比にある、実施形態１１または実施形態１２による方法である。
実施形態１４は、プライマーワクチンが最初に投与されてから約１０〜１４週間後にプライマーワクチンを再投与して；プライマーワクチンが最初に投与されてから約４６から５０週間後にブースターワクチンを再投与することをさらに含む、請求項１から１３のいずれか１つによる方法である。
実施形態１５は、プライマーワクチンが最初に投与されてから約１２週間後に、プライマーワクチンが再投与されて；プライマーワクチンが最初に投与されてから約２４週間後にブースターワクチンが最初に投与され；およびプライマーワクチンが最初に投与されてから約４８週間後に、ブースターワクチンが再投与される、実施形態１４による方法である。
実施形態１６は、ヒト対象が急性ＨＩＶ感染の間にＡＲＴを開始した、実施形態１から１５のいずれか１つによる方法である。
実施形態１７は、さらなるブースターワクチンが投与され、さらなるブースターワクチンは、免疫原として有効な量の、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌおよび／またはｅｎｖ抗原をコードする１種または複数のＡｄ２６ベクターおよび医薬的に許容される担体を含む組成物；または１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、および／またはｅｎｖ抗原をコードする、免疫原として有効な量の１種または複数のＭＶＡベクターおよび医薬的に許容される担体を含む組成物である、実施形態１から１６のいずれか１つによる方法である。
実施形態１８は、さらなるブースターワクチンが、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、および／またはｅｎｖ抗原をコードする、免疫原として有効な量の１種または複数のＭＶＡベクターおよび医薬的に許容される担体を含む組成物である、実施形態１７による方法である。
実施形態１９は、ＭＶＡベクターが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、および配列番号４のアミノ酸配列を有する４種のモザイクＨＩＶ抗原をコードし；好ましくは、配列番号１、２、３、および４のモザイクＨＩＶ抗原をコードする免疫原として有効な量のＭＶＡベクターは、２種のＭＶＡベクターからなり、そのうち第１のＭＶＡベクターが配列番号１および３のモザイクＨＩＶ抗原をコードし、第２のＭＶＡベクターが配列番号２および４のモザイクＨＩＶ抗原をコードする、実施形態１８による方法である。
実施形態２０は、対象が、プライマーワクチンの最初の投与の前少なくとも４週間、現在安定なＡＲＴ（current stable ART）にある、実施形態１から１９のいずれか１つによる方法である。
実施形態２１は、対象が、プライマーワクチンの最初の投与の前少なくとも４８週間の間、１ｍｌ当たり５０コピー未満の血漿ＨＩＶ ＲＮＡと定義された持続したウイルス血症の制御を有し、任意選択で、プライマーワクチンの最初の投与の直前のスクリーニングが、５０コピー／ｍｌ未満であるという条件で、５０コピー／ｍｌを超えて２００コピー／ｍｌ未満の血漿ＨＩＶ ＲＮＡの１回または複数回の急上昇（blip）を有する、実施形態１から２０のいずれか１つによる方法である。
実施形態２２は、最後のブースターワクチンが投与されてから約１０〜１４週間後にＡＲＴが中止される、実施形態１〜２１のいずれか１つによる方法である。
実施形態２３は、最後のブースターワクチンが投与されてから約１２週間後にＡＲＴが中止される、実施形態２２による方法である。
実施形態２４は、対象が、ＡＲＴを中止した後で持続したウイルス血症の制御を有する、実施形態２２または実施形態２３による方法である。
実施形態２５は、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けているＨＩＶに感染したヒト対象においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する免疫応答を誘発する方法であり、本方法は：
（ｉ）ヒト対象に、配列番号１、３、および４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む１種または複数のモザイクＨＩＶ抗原をコードする免疫原として有効な量の１種または複数のアデノウイルス２６（Ａｄ２６）ベクターおよび医薬的に許容される担体を含むプライマーワクチンを投与すること；ならびに
（ｉｉ）ヒト対象に、配列番号１〜４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む１種または複数のモザイクＨＩＶ抗原をコードする免疫原として有効な量の１種または複数のＭＶＡベクターおよび医薬的に許容される担体を含むブースターワクチンを投与すること
を含み、
プライマーワクチンが最初に投与されてから約１０〜１４週間後に、プライマーワクチンが再投与され；プライマーワクチンが最初に投与されてから約２２〜２６週間後に、ブースターワクチンが最初に投与され；プライマーワクチンが最初に投与されてから約４６〜５０週間後に、ブースターワクチンが再投与され、
ヒト対象が、急性ＨＩＶ感染の間にＡＲＴを開始した、方法である。
（ｉ）ヒト対象に、配列番号１、３、および４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む１種または複数のモザイクＨＩＶ抗原をコードする免疫原として有効な量の１種または複数のアデノウイルス２６（Ａｄ２６）ベクターおよび医薬的に許容される担体を含むプライマーワクチンを投与すること；ならびに
（ｉｉ）ヒト対象に、配列番号１〜４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む１種または複数のモザイクＨＩＶ抗原をコードする免疫原として有効な量の１種または複数のＭＶＡベクターおよび医薬的に許容される担体を含むブースターワクチンを投与すること
を含み、
プライマーワクチンが最初に投与されてから約１０〜１４週間後に、プライマーワクチンが再投与され；プライマーワクチンが最初に投与されてから約２２〜２６週間後に、ブースターワクチンが最初に投与され；プライマーワクチンが最初に投与されてから約４６〜５０週間後に、ブースターワクチンが再投与され、
ヒト対象が、急性ＨＩＶ感染の間にＡＲＴを開始した、方法である。
実施形態２６は、配列番号１、３、および４の１種または複数のモザイクＨＩＶ抗原をコードする免疫原として有効な量のＡｄ２６ベクターが、３種のＡｄ２６ベクターからなり、そのうち第１のＡｄ２６ベクターが配列番号１のモザイクＨＩＶ抗原をコードし、第２のＡｄ２６ベクターが配列番号３のモザイクＨＩＶ抗原をコードし、第３のＡｄ２６ベクターが配列番号４のモザイクＨＩＶ抗原をコードし；配列番号１〜４の１種または複数のモザイクＨＩＶ抗原をコードする免疫原として有効な量のＭＶＡベクターが、２種のＭＶＡベクターからなり、そのうち第１のＭＶＡベクターが配列番号１および３のモザイクＨＩＶ抗原をコードし、第２のＭＶＡベクターが配列番号２および４のモザイクＨＩＶ抗原をコードする、実施形態２５による方法である。
実施形態２７は、第１、第２、および第３のＡｄ２６ベクターが、約５×１０10ｖｐの合計投与量で投与され；および第１および第２のＭＶＡベクターが、約１×１０8ｐｆｕの合計投与量で投与される、実施形態２６による方法である。
実施形態２８は、第１、第２、および第３のＡｄ２６ベクターが、それぞれ約２：１：１の比にあり、第１および第２のＭＶＡベクターが、それぞれ約１：１の比にある、実施形態２６または実施形態２７による方法である。
実施形態２９は、プライマーワクチンが最初に投与されてから約１２週間後に、プライマーワクチンが再投与され、プライマーワクチンが最初に投与されてから約２４週間後に、ブースターワクチンが最初に投与され、およびプライマーワクチンが最初に投与されてから約４８週間後に、ブースターワクチンが再投与される、実施形態２５〜２８のいずれか１つによる方法である。
実施形態３０は、さらなるブースターワクチンが投与され、さらなるブースターワクチンは、配列番号１〜４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む１種または複数のモザイクＨＩＶ抗原をコードする、好ましくは配列番号１、配列番号２、配列番号３、および配列番号４のアミノ酸配列を有する４種のモザイクＨＩＶ抗原をコードする免疫原として有効な量の１種または複数のＭＶＡベクター、および医薬的に許容される担体を含む組成物である、実施形態２５〜２９のいずれか１つによる方法である。
実施形態３１は、プライマーワクチンおよびブースターワクチンが筋肉中に投与される、実施形態２５〜３０のいずれか１つによる方法である。
実施形態３２は、対象が、プライマーワクチンの最初の投与の前少なくとも４週間、現在安定なＡＲＴにある、実施形態２５〜３１のいずれか１つによる方法。
実施形態３３は、対象が、プライマーワクチンの最初の投与の前少なくとも４８週間の間、１ｍｌ当たり５０コピー未満の血漿ＨＩＶ ＲＮＡと定義される持続したウイルス血症の制御を有し、任意選択で、プライマーワクチンの最初の投与の直前のスクリーニングが、５０コピー／ｍｌ未満であるという条件で、５０コピー／ｍｌを超えて２００コピー／ｍｌ未満の血漿ＨＩＶ ＲＮＡの１回または複数回の急上昇を有する、実施形態２５〜３２のいずれか１つによる方法である。
実施形態３４は、最後のブースターワクチンが投与されてから約１０〜１４週間後に、ＡＲＴが中止される、実施形態２５〜３３のいずれか１つによる方法である。
実施形態３５は、最後のブースターワクチンが投与されてから約１２週間後に、ＡＲＴが中止される、実施形態３４による方法である。
実施形態３６は、対象が、ＡＲＴを中止した後で持続したウイルス血症の制御を有する、実施形態３４または３５による方法である。
実施形態３７は、プライマーワクチンおよびブースターワクチンの投与が、対象において複数のクレードのＨＩＶに対する免疫応答を誘発する、実施形態１〜３６のいずれか１つによる方法である。
実施形態３８は、プライマーワクチンおよびブースターワクチンが投与されたヒト対象が、ＡＲＴを中止して、ＡＲＴを中止した後少なくとも２４週間の間、ウイルスの抑制を維持する、実施形態１〜３７のいずれか１つによる方法である。
実施形態３９は、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けているＨＩＶに感染した対象においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する免疫応答を誘発するために使用されるワクチンの組合せであって、ワクチンの組合せは：（ｉ）免疫原として有効な量の、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌおよび／またはｅｎｖ抗原をコードする１種または複数のアデノウイルス２６（Ａｄ２６）ベクターおよび医薬的に許容される担体を含むプライマーワクチン；および（ｉｉ）１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、および／またはｅｎｖ抗原をコードする、免疫原として有効な量の１種または複数の改変ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ）ベクターおよび医薬的に許容される担体を含むブースターワクチンを含む。
実施形態４０は、抗レトロウイルス療法（ＨＩＶ）を受けているＨＩＶに感染した対象においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する免疫応答を誘発するための医薬の調製または製造におけるワクチンの組合せの使用であって、ワクチンの組合せは：（ｉ）免疫原として有効な量の、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌおよび／またはｅｎｖ抗原をコードする１種または複数のアデノウイルス２６（Ａｄ２６）ベクターおよび医薬的に許容される担体を含むプライマーワクチン；および（ｉｉ）１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌ、および／またはｅｎｖ抗原をコードする、免疫原として有効な量の１種または複数の改変ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ）ベクターおよび医薬的に許容される担体を含むブースターワクチンを含む。
本発明の以下の実施例は、本発明の性質をさらに例示するためのものである。以下の実施例は本発明を限定せず、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって決定されると理解されるべきである。
実施例１：抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けているＨＩＶに感染したヒトにおけるＨＩＶワクチンの投与計画の研究
ヒトにおける臨床研究は、ＨＩＶに感染したヒト成人における、抗レトロウイルスの分析的処置中断（ＡＲＶ ＡＴＩ）後のＡｄ２６ベクタープライミング免疫化およびＭＶＡベクターブースティング免疫化の効果を調べるために実施する。
目的
研究の第１の目的は：（１）急性ＨＩＶ感染の間に開始された抑制的ＡＲＴに対する対象において、プラセボに対するＡｄ２６プライマー／ＭＶＡブーストワクチン投与計画の安全性および許容性を決定すること；および（２）抗レトロウイルスの分析的処置中断（ＡＲＶ ＡＴＩ）後に５０コピー／ｍｌ未満の血漿ＨＩＶ ＲＮＡが２４週間を超えると定義される持続したウイルス血症の制御の頻度および持続時間を、Ａｄ２６プライム／ＭＶＡブーストまたはプラセボを受けた後に測定することを含む。研究の第２の目的は：（１）急性ＨＩＶ感染の間に開始された抑制的ＡＲＴに対する対象において、Ａｄ２６プライム／ＭＶＡブーストワクチン投与計画の免疫原性を決定すること；（２）ＡＲＶ ＡＴＩの前（研究の第４８〜６０週）、およびＡＲＶ ＡＴＩの後（研究の第６０〜９６週）のワクチン療法後のベースラインにおけるＨＩＶリザーバーのバイオマーカーを特徴づけること；（３）ＡＲＶ ＡＴＩ後第２４週で、持続したウイルス血症の制御を達成することに成功しなかったワクチンおよびプラセボ受容者の間のウイルス血症の制御（血漿ＨＩＶ ＲＮＡが５０コピー／ｍｌ未満）の持続時間を比較すること；ならびに（４）ワクチンに対する液性および細胞免疫応答の頻度、大きさ、特異性および機能的容量を記述することを含む。
研究の第１の目的は：（１）急性ＨＩＶ感染の間に開始された抑制的ＡＲＴに対する対象において、プラセボに対するＡｄ２６プライマー／ＭＶＡブーストワクチン投与計画の安全性および許容性を決定すること；および（２）抗レトロウイルスの分析的処置中断（ＡＲＶ ＡＴＩ）後に５０コピー／ｍｌ未満の血漿ＨＩＶ ＲＮＡが２４週間を超えると定義される持続したウイルス血症の制御の頻度および持続時間を、Ａｄ２６プライム／ＭＶＡブーストまたはプラセボを受けた後に測定することを含む。研究の第２の目的は：（１）急性ＨＩＶ感染の間に開始された抑制的ＡＲＴに対する対象において、Ａｄ２６プライム／ＭＶＡブーストワクチン投与計画の免疫原性を決定すること；（２）ＡＲＶ ＡＴＩの前（研究の第４８〜６０週）、およびＡＲＶ ＡＴＩの後（研究の第６０〜９６週）のワクチン療法後のベースラインにおけるＨＩＶリザーバーのバイオマーカーを特徴づけること；（３）ＡＲＶ ＡＴＩ後第２４週で、持続したウイルス血症の制御を達成することに成功しなかったワクチンおよびプラセボ受容者の間のウイルス血症の制御（血漿ＨＩＶ ＲＮＡが５０コピー／ｍｌ未満）の持続時間を比較すること；ならびに（４）ワクチンに対する液性および細胞免疫応答の頻度、大きさ、特異性および機能的容量を記述することを含む。
ワクチン接種および実験の設計
単一施設の、無作為化された並行群で、プラセボを対照とする二重盲検の組み合わされた１／２相の臨床研究が、ＨＩＶに感染した１８から５０歳の成人で実施される。３６名のヒト対象の目標はこの研究に参加することである。研究における対象は、急性ＨＩＶ感染の間に抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を開始しており、ワクチン／プラセボの開始前少なくとも４週間の間、現在安定なＡＲＴにあり、ワクチン／プラセボの開始の前少なくとも４８週間の間、ウイルス血症の不在（５０コピー／ｍｌ未満の血漿ＨＩＶ ＲＮＡ）を達成している。対象は、試験群（２４名の対象）および対照群（１２名の対象）の２群に分割される。試験群の対象は研究ワクチンを受け、対照群の対象はプラセボを受ける。
単一施設の、無作為化された並行群で、プラセボを対照とする二重盲検の組み合わされた１／２相の臨床研究が、ＨＩＶに感染した１８から５０歳の成人で実施される。３６名のヒト対象の目標はこの研究に参加することである。研究における対象は、急性ＨＩＶ感染の間に抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を開始しており、ワクチン／プラセボの開始前少なくとも４週間の間、現在安定なＡＲＴにあり、ワクチン／プラセボの開始の前少なくとも４８週間の間、ウイルス血症の不在（５０コピー／ｍｌ未満の血漿ＨＩＶ ＲＮＡ）を達成している。対象は、試験群（２４名の対象）および対照群（１２名の対象）の２群に分割される。試験群の対象は研究ワクチンを受け、対照群の対象はプラセボを受ける。
研究は、４８週間のワクチン接種期間（段階１）、最終のワクチン接種と抗レトロウイルスの分析的処置中断の間の１２週間の期間（ＡＲＶ ＡＴＩ）（段階１）、および全ての抗レトロウイルス薬が中止される、すなわち、ＡＲＶ ＡＴＩの３６週間の追跡期間（段階２）を含む２段階で、９６週間継続して実施される。
投薬量および投与
対象は、４用量の研究ワクチンを受ける：すなわち、第０週および第１２週に、モザイクＨＩＶ抗原（Ａｄ２６mos）をコードするアデノウイルス２６ベクターまたはプラセボが投与され；第２４週および第４８週に、モザイクＨＩＶ抗原（ＭＶＡmos）をコードするＭＶＡベクターまたはプラセボが投与される。研究ワクチン（Ａｄ２６mosおよびＭＶＡmos）およびプラセボの投与される用量は以下の通りである：
（ｉ）Ａｄ２６mosは、同じバイアル中で供給されて２：１：１の比で投与される以下の３種のワクチン製品で構成される：ＨＩＶモザイクＥｎｖ１（配列番号１）、モザイクＧａｇＰｏｌ１（配列番号３）、およびモザイクＧａｇＰｏｌ２（配列番号４）をそれぞれ発現する遺伝子Ａｄ２６．Ｍｏｓ１Ｅｎｖ、Ａｄ２６．Ｍｏｓ１Ｇａｇ−Ｐｏｌ、およびＡｄ２６．Ｍｏｓ２Ｇａｇ−Ｐｏｌ；合計投与量は０．５ｍｌの注射当たり約５×１０10個のウイルス粒子（ｖｐ）である；
（ｉｉ）ＭＶＡmosは、別のバイアル中で供給されて１：１の比で投与される以下の２種のワクチン製品で構成される：ＭＶＡ−モザイク１（配列番号１および３を有するモザイク１ＨＩＶ−１Ｇａｇ、Ｐｏｌ、およびＥｎｖのタンパク質を発現するＭＶＡウイルス）およびＭＶＡ−モザイク２（配列番号２および４を有するモザイク２ＨＩＶ−１Ｇａｇ、Ｐｏｌ、およびＥｎｖのタンパク質を発現するＭＶＡウイルス）；合計投与量は、０．５ｍｌの注射当たり約１×１０8プラーク形成単位（ｐｆｕ）であり；
（ｉｉｉ）プラセボは０．９％塩化ナトリウムである（０．５ｍｌ注射）。
対象は、４用量の研究ワクチンを受ける：すなわち、第０週および第１２週に、モザイクＨＩＶ抗原（Ａｄ２６mos）をコードするアデノウイルス２６ベクターまたはプラセボが投与され；第２４週および第４８週に、モザイクＨＩＶ抗原（ＭＶＡmos）をコードするＭＶＡベクターまたはプラセボが投与される。研究ワクチン（Ａｄ２６mosおよびＭＶＡmos）およびプラセボの投与される用量は以下の通りである：
（ｉ）Ａｄ２６mosは、同じバイアル中で供給されて２：１：１の比で投与される以下の３種のワクチン製品で構成される：ＨＩＶモザイクＥｎｖ１（配列番号１）、モザイクＧａｇＰｏｌ１（配列番号３）、およびモザイクＧａｇＰｏｌ２（配列番号４）をそれぞれ発現する遺伝子Ａｄ２６．Ｍｏｓ１Ｅｎｖ、Ａｄ２６．Ｍｏｓ１Ｇａｇ−Ｐｏｌ、およびＡｄ２６．Ｍｏｓ２Ｇａｇ−Ｐｏｌ；合計投与量は０．５ｍｌの注射当たり約５×１０10個のウイルス粒子（ｖｐ）である；
（ｉｉ）ＭＶＡmosは、別のバイアル中で供給されて１：１の比で投与される以下の２種のワクチン製品で構成される：ＭＶＡ−モザイク１（配列番号１および３を有するモザイク１ＨＩＶ−１Ｇａｇ、Ｐｏｌ、およびＥｎｖのタンパク質を発現するＭＶＡウイルス）およびＭＶＡ−モザイク２（配列番号２および４を有するモザイク２ＨＩＶ−１Ｇａｇ、Ｐｏｌ、およびＥｎｖのタンパク質を発現するＭＶＡウイルス）；合計投与量は、０．５ｍｌの注射当たり約１×１０8プラーク形成単位（ｐｆｕ）であり；
（ｉｉｉ）プラセボは０．９％塩化ナトリウムである（０．５ｍｌ注射）。
対象は、下の表１のスケジュールに従って筋肉注射により投与される４用量で研究ワクチンまたはプラセボを受ける。試験および対照の両群における対象は、ＡＲＶ ＡＴＩ前の試行の最初の６０週間の間にＨＩＶ処置のための標準的ＡＲＴを受ける。血液および生殖器の分泌を、研究を通して特定の臨床通院で採取して免疫応答（細胞および液性免疫応答）およびウイルス血症の制御を推定する。
第６０週に、抗レトロウイルス薬を用いる全ての処置を停止して、ＡＲＶ ＡＴＩを開始する（段階２）。非ヌクレオシドのトランスクリプターゼ阻害剤（ＮＮＲＴＩ）に基づく抗レトロウイルス薬を受けている対象は、ＮＮＲＴＩ耐性のリスクを低下させるために第５８週から第６０週までＮＮＲＴＩの代わりに、ブーストされるプロテアーゼ阻害剤（ロピナビル／リトナビル；アタザナビル／リトナビル；またはダルナビル／リトナビル）を投与される。ＡＴＩ後のウイルス学的モニタリングを、ウイルス血症のリバウンドが最も起こりやすい最初の６週間の間、週に２回まで実施する。その前の５２週間の間、血漿ＨＩＶ ＲＮＡが５０コピー／ｍｌ未満の対象でＡＲＶ ＡＴＩを開始する。５０コピー／ｍｌを超えるが２００コピー／ｍｌ未満の血漿ＨＩＶ ＲＮＡの急上昇を有する対象は、最近の結果が５０コピー／ｍｌ未満であるという条件で、ＡＲＶ ＡＴＩを開始する。ＡＲＶ ＡＴＩの間、ウイルスの制御の持続時間を決定して、治療を再開する、すなわち、ウイルス血症の制御を維持することに成功しなかった対象を決定して、追跡を実施する。
第９６週で試行を終了して、対象がＡＲＶ ＡＴＩ（第６０週から第９６週まで）中にウイルス血症の制御を維持することに成功しなければ、対象でＡＲＴを再開する。ＡＲＶ ＡＴＩ中に、少なくとも１週間をあけた決定で２回続けて１０００コピー／ｍｌを超える血漿ＨＩＶ ＲＮＡレベルを有して、ウイルス血症がリバウンドした対象で、ＡＲＴを再開する。効力の主たる目標点は、ＡＲＶ ＡＴＩの開始後２４週間に、血漿ＨＩＶ ＲＮＡが５０コピー／ｍｌ未満の対象の比率である。
本明細書に記載された実施例および実施形態は例示の目的のみであり、それらの広い発明の概念から逸脱することなく、上で記載された実施形態に合わせて変化を加えることができることが理解される。それゆえに、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されず、添付の請求項により規定された本発明の精神および範囲内の改変を包含することが意図されることが理解される。
配列表
配列番号１（Ｍｏｓ１．Ｅｎｖ）６８５ａａ：
配列番号１（Ｍｏｓ１．Ｅｎｖ）６８５ａａ：
Claims (17)
- 抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けているヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染したヒト対象においてＨＩＶに対する免疫応答を誘発する方法であって：
（ｉ）前記ヒト対象に、免疫原として有効な量の、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌおよび／またはｅｎｖ抗原をコードする１種または複数のアデノウイルス２６（Ａｄ２６）ベクターおよび医薬的に許容される担体を含むプライマーワクチンを投与すること；ならびに
（ｉｉ）前記ヒト対象に、免疫原として有効な量の、１種または複数のモザイクＨＩＶのｇａｇ、ｐｏｌおよび／またはｅｎｖ抗原をコードする１種または複数の改変ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ）ベクターおよび医薬的に許容される担体を含むブースターワクチンを投与すること
を含む、方法。 - 前記プライマーワクチンが最初に投与されてから約２２〜２６週間後に、前記ブースターワクチンが投与される、請求項１に記載の方法。
- 前記プライマーワクチンが、配列番号１、配列番号３、および配列番号４のアミノ酸配列を有する３種のモザイクＨＩＶ抗原をコードするＡｄ２６ベクターを含み；前記ブースターワクチンが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、および配列番号４のアミノ酸配列を有する４種のモザイクＨＩＶ抗原をコードするＭＶＡベクターを含む、請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。
- 配列番号１、３、および４のモザイクＨＩＶ抗原をコードする前記免疫原として有効な量のＡｄ２６ベクターが、３種のＡｄ２６ベクターからなり、そのうち第１のＡｄ２６ベクターが配列番号１のモザイクＨＩＶ抗原をコードし、第２のＡｄ２６ベクターが配列番号３のモザイクＨＩＶ抗原をコードし、第３のＡｄ２６ベクターが配列番号４のモザイクＨＩＶ抗原をコードする、請求項３に記載の方法。
- 前記第１、第２、および第３のＡｄ２６ベクターが、約５×１０10個のウイルス粒子（ｖｐ）の合計投与量で投与される、請求項４に記載の方法。
- 配列番号１、２、３、および４のモザイクＨＩＶ抗原をコードする前記免疫原として有効な量のＭＶＡベクターが、２種のＭＶＡベクターからなり、そのうち第１のＭＶＡベクターが配列番号１および３のモザイクＨＩＶ抗原をコードし、第２のＭＶＡベクターが配列番号２および４のモザイクＨＩＶ抗原をコードする、請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１および第２のＭＶＡベクターが、約１×１０8プラーク形成単位（ｐｆｕ）の合計投与量で投与される、請求項６に記載の方法。
- 前記プライマーワクチンが最初に投与されてから約１０〜１４週間後に、前記プライマーワクチンを再投与すること；および前記プライマーワクチンが最初に投与されてから約４６から５０週間後に、前記ブースターワクチンを再投与することをさらに含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プライマーワクチンが最初に投与されてから約１２週間後に、前記プライマーワクチンが再投与され；前記プライマーワクチンが最初に投与されてから約２４週間後に、前記ブースターワクチンが最初に投与され；前記プライマーワクチンが最初に投与されてから約４８週間後に、前記ブースターワクチンが再投与される、請求項８に記載の方法。
- 前記ヒト対象が、急性ＨＩＶ感染の間にＡＲＴを開始した、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
- 最後のブースターワクチンが投与されてから約１０〜１４週間後に、前記ＡＲＴが中止される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
- 抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けているＨＩＶに感染したヒト対象においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する免疫応答を誘発する方法であって：
（ｉ）前記ヒト対象に、配列番号１、３、および４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む１種または複数のモザイクＨＩＶ抗原をコードする免疫原として有効な量の１種または複数のアデノウイルス２６（Ａｄ２６）ベクターおよび医薬的に許容される担体を含むプライマーワクチンを投与すること；ならびに
（ｉｉ）前記ヒト対象に、配列番号１〜４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む１種または複数のモザイクＨＩＶ抗原をコードする免疫原として有効な量の１種または複数のＭＶＡベクターおよび医薬的に許容される担体を含むブースター組成物を投与すること
を含み、
前記プライマーワクチンが最初に投与されてから約１０〜１４週間後に、前記プライマーワクチンが再投与され；前記プライマーワクチンが最初に投与されてから約２２〜２６週間後に、前記ブースターワクチンが最初に投与され；プライマーワクチンが最初に投与されてから約４６〜５０週間後に、前記ブースターワクチンが再投与され、
前記ヒト対象が、急性ＨＩＶ感染の間にＡＲＴを開始した、方法。 - 配列番号１、３、および４の１種または複数のモザイクＨＩＶ抗原をコードする前記免疫原として有効な量のＡｄ２６ベクターが、３種のＡｄ２６ベクターからなり、そのうち第１のＡｄ２６ベクターが配列番号１のモザイクＨＩＶ抗原をコードし、第２のＡｄ２６ベクターが配列番号３のモザイクＨＩＶ抗原をコードし、第３のＡｄ２６ベクターが配列番号４のモザイクＨＩＶ抗原をコードし；前記配列番号１〜４の１種または複数のモザイクＨＩＶ抗原をコードする免疫原として有効な量のＭＶＡベクターが、２種のＭＶＡベクターからなり、そのうち第１のＭＶＡベクターが配列番号１および３のモザイクＨＩＶ抗原をコードし、第２のＭＶＡベクターが配列番号２および４のモザイクＨＩＶ抗原をコードする、請求項１２に記載の方法。
- 前記第１、第２、および第３のＡｄ２６ベクターが、約５×１０10ｖｐの合計投与量で投与され；前記第１および第２のＭＶＡベクターが、約１×１０8ｐｆｕの合計投与量で投与される、請求項１３に記載の方法。
- 前記プライマーワクチンが最初に投与されてから約１２週間後に、前記プライマーワクチンが再投与され、前記プライマーワクチンが最初に投与されてから約２４週間後に、前記ブースターワクチンが最初に投与され、前記プライマーワクチンが最初に投与されてから約４８週間後に、前記ブースターワクチンが再投与される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
- 最後のブースターワクチンが投与されてから約１０〜１４週間後に、前記ＡＲＴが中止される、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プライマーワクチンおよび前記ブースターワクチンが投与されたヒト対象が、ＡＲＴを中止して、ＡＲＴを中止した後少なくとも２４週間の間ウイルスの抑制を維持する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
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| A521 | Request for written amendment filed |
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| A521 | Request for written amendment filed |
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| C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
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| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
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| C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
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| A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
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| C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
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| C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
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| C13 | Notice of reasons for refusal |
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