JP2019526261A - 改変h因子結合タンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
正確な配列マッチ
−Pfizerワクチン、3.02%
−Bexsero fHbp(V1.1)またはPorA(P1.16)、15.86%
−キメラfHbp:PorA、fHbpまたはPorA、72%(fHbpおよびPorAで23.5%)
ワクチンとしての非機能性fHbp−fHbpの機能は、fHbp含有ワクチンの臨床試験の開始時は知られていなかった;fHbpは、変異体群にかかわりなくfH(解離定数<5nM)との高親和性相互作用を示し、fHは、fHbpの大部分を占める5。この相互作用は、i)免疫原性エピトープをブロックし、fHと競合し得る抗体の産生を妨害することにより、ならびにii)(fHの動員により)補体活性、およびそこから免疫誘導サイトでのB細胞の活性を低下させることにより、ワクチンとしてのfHbpの使用を損なう可能性があった。非機能性fHbpの使用により、これらの問題が回避される。fHとの相互作用に必要なv1、2および3 fHbpの重要なアミノ酸が同定され10、fHとの結合を妨害するv1、v2およびv3 fHbpの単一a.a.sの改変は、この重要なワクチン抗原の免疫原性を保持するかまたはさらに高めることが示された10、23。
Nmの(そのPorA配列で定義される)優勢な血清亜型からの防御PorAエピトープ15を、v1、安定なv2およびv3タンパク質に導入した;これらの安定性、ならびにPorAおよびfHbp mAbによる認識を決定した。PorA配列は、UKの分離株の多様性に対応するように選択されたが、髄膜炎菌株の任意のコレクションからのデータを使用できる。
ワクチン候補の産生および特性評価−組換えfHbpを、標準プラスミドベクターを用いて大腸菌に構築および発現させた;既存のワクチン(v1.1および3.45)のいずれかに存在するため、またはタンパク質(v2)での経験により、またはNm株でのそれらの優勢により、キメラv1、V2およびV3 fHbpのタンパク質陰イオン交換およびゲル濾過でPolyHisタグを用いてタンパク質を親和性精製した。PorAループを標準的な方法でfHbpに導入し、融合タンパク質が、PorAの一般的な血清亜型に対するmAbを結合することを実証した。この戦略を使用して、天然配列および設計された配列を比較し、候補の抗原結合およびfH結合のファインマッピングを行った。VPキャピラリーDSC(GEHealthcare)を用いてDSC、および先述のようにBiacore3000(GE Healthcare)またはProteOn XRP36(BioRad)でSPRを実施した。
fHbp:PorAキメラ抗原の適合性を試験するために、fHbpとPorA VR2との様々な組み合わせからなるいくつかのキメラ抗原を産生した。UKで単離された株に利用できる包括的な髄膜炎菌ゲノムデータ(Public health England、the Wellcome Trust Sanger Instituteおよびthe University of Oxfordにより共同研究開発されたMeningitis Research Foundation Meningococcus Genome Library)から、所与の領域において最も一般的な抗原とマッチする正確な配列を有するキメラ抗原の構築が可能である。2016年、血清型B髄膜炎菌分離株で最も優勢なPorA VR2は、P1.4(15.2%)、P1.14(15.2%)、P1.9(12.8%)、P1.16(11.1%)およびP1.15(5.8%、図8B)であった。VR2 P1.10_1は、血清型B分離株の1.6%に存在した。最も優勢な変異体1、変異体2および変異体3 fHbpは、V1.4、V2.19およびV3.45であり、各々血清型B髄膜炎菌分離株の21.8%、5.3%および4.9%に存在した(図8C)。5つの異なるキメラ抗原を構築し、PorA VR2を、151位(V1.4)または158位(V3.45、図8A)に挿入した。キメラ抗原の発現および精製後、ウェスタンブロット分析により、これらのキメラ抗原すべてがその同種α−VR2 mAbおよびα−fHbp pAbにより認識されるエピトープを保持することが確認された(図8D)。野生型fHbp V1.1、V1.4およびV3.45ならびにキメラ抗原の熱的安定性を、示差走査熱量測定(DSC、表3)により決定した。
Claims (37)
- 少なくとも1つの外来ペプチドループの付加で改変された、fHbpまたはその変異体を含む、改変H因子結合タンパク質(fHbp)。
- 前記fHbpが、髄膜炎菌もしくは淋菌fHbp、またはその変異体である、請求項1に記載の改変H因子結合タンパク質。
- 前記改変fHbpが、H因子を結合できないように、または少なくともH因子結合活性を低下させるように改変される、請求項1または2に記載の改変H因子結合タンパク質。
- 前記外来ペプチドループが免疫原性である、前記請求項のいずれか一項に記載の改変H因子結合タンパク質。
- 前記外来ペプチドループが内在性外膜タンパク質に由来する、前記請求項のいずれか一項に記載の改変H因子結合タンパク質。
- 前記外来ペプチドループが原核生物由来である、前記請求項のいずれか一項に記載の改変H因子結合タンパク質。
- 前記外来ペプチドループが膜タンパク質に由来する、前記請求項のいずれか一項に記載の改変H因子結合タンパク質。
- 前記外来ペプチドループが髄膜炎菌タンパク質に由来する、前記請求項のいずれか一項に記載の改変H因子結合タンパク質。
- 前記外来ペプチドループが淋菌タンパク質に由来する、前記請求項のいずれか一項に記載の改変H因子結合タンパク質。
- 前記外来ペプチドループがPorAのフラグメントまたはその変異体を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の改変H因子結合タンパク質。
- 前記外来ペプチドループが8〜20アミノ酸長である、前記請求項のいずれか一項に記載の改変H因子結合タンパク質。
- 前記外来ペプチドループが約16アミノ酸長である、前記請求項のいずれか一項に記載の改変H因子結合タンパク質。
- 前記外来ペプチドループが、PorAループ1〜7もしくはそのフラグメント;および/もしくはその変異体;および/もしくはその組み合わせのいずれか1つから選択されるか、または
前記外来ペプチドループが本明細書の表1に示されるPorAループのいずれか1つ(例えば、配列番号45〜79のいずれか1つ)、またはその変異体から選択される、
前記請求項のいずれか一項に記載の改変H因子結合タンパク質。 - 前記改変fHbpが2つ以上の外来ペプチドループを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の改変H因子結合タンパク質。
- 前記改変fHbpが1〜7個の外来ペプチドループを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の改変H因子結合タンパク質。
- 前記改変fHbpまたはその変異体が、少なくとも2つの位置において外来ペプチドループで改変される、前記請求項のいずれか一項に記載の改変H因子結合タンパク質。
- 前記ペプチドループが、49〜54、83〜88、114〜124、199〜206、227〜233および240〜246から選択されるアミノ酸位置の1つ以上でfHbpまたはその変異体に挿入される、前記請求項のいずれか一項に記載の改変H因子結合タンパク質。
- 前記改変fHbpが免疫原性である、前記請求項のいずれか一項に記載の改変H因子結合タンパク質。
- 前記改変fHbpが融合タンパク質である、前記請求項のいずれか一項に記載の改変H因子結合タンパク質。
- 前記改変fHbpが、配列番号1〜13のいずれか1つの配列またはその変異体を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の改変H因子結合タンパク質。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の改変fHbpをコードする核酸。
- 前記核酸がベクター、任意でウイルスベクターである、請求項21に記載の核酸。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の改変fHbp、または請求項21もしくは22に記載の核酸を含む、組成物。
- 前記組成物が2つ以上の異なる改変fHbp分子を含む、請求項23に記載の組成物。
- 前記組成物が、薬学的に許容される担体を含む、請求項23または24に記載の組成物。
- 前記組成物がアジュバントをさらに含む、請求項23〜25のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、少なくとも1つの他の予防または治療活性分子をさらに含み、任意で
前記少なくとも1つの他の予防または治療活性分子が、
一価タンパク質:莢膜多糖ワクチン;または
結合型ワクチンであって、外来ペプチドループを保持するfHbp足場を含む抗原が、タンパク質担体分子として前記結合型ワクチンに組み込まれる、前記ワクチン
を含む、請求項23〜26のいずれか一項に記載の組成物。 - 薬剤としての使用のための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の改変fHbp、請求項21もしくは22に記載の核酸、または請求項23〜27のいずれか一項に記載の組成物。
- 対象の病原性感染またはコロニー形成の治療または予防での使用のための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の改変fHbp、請求項21もしくは22に記載の核酸、または請求項23〜27のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の改変fHbp、請求項21もしくは22に記載の核酸、または請求項23〜27のいずれか一項に記載の組成物の対象への投与を含む、対象の病原性感染またはコロニー形成を治療または予防する方法。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の改変fHbp、請求項21もしくは22に記載の核酸、または請求項23〜27のいずれか一項に記載の組成物の対象への投与を含む、ワクチン接種法。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の改変fHbp、請求項21もしくは22に記載の核酸、または請求項23〜27のいずれか一項に記載の組成物と、少なくとも1つの他の予防または治療活性分子との組み合わせ。
- 少なくとも1つの他の予防または治療活性分子が、一価タンパク質:莢膜多糖ワクチンを含む、請求項32に記載の組み合わせ。
- 前記一価タンパク質:莢膜多糖ワクチンが、細菌トキソイドを有する血清型CまたはA莢膜(細菌トキソイドに結合させた血清型CおよびA莢膜多糖による)二価ワクチン、四価(血清型A、C、Y、W)または五価(血清型A、C、Y、W、X)結合型ワクチンを含む、請求項33に記載の組み合わせ、または請求項26に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの他の予防および治療活性分子が、結合型ワクチンを含み、外来ペプチドループを保持するfHbp足場を含む抗原が、タンパク質担体分子として前記結合型ワクチンに組み込まれ、任意で前記結合型ワクチンが、A、C、Y、WもしくはX株から選択される血清型莢膜多糖のいずれか、またはこれらの組み合わせを含む、請求項32に記載の組み合わせ、または請求項26に記載の組成物。
- エピトープ表示足場としてのH因子結合タンパク質(fHbp)の使用。
- 任意で添付の図面を参照しながら、本質的に本明細書で説明される、改変fHbp、核酸、組成物、方法または使用。
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