JP2019523257A - 新規な用途および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明によれば、Fraxinus angustifolia(FA)抽出物(特に、Fraxinus angustifolia翼果種子(特に、翼果)抽出物)が提供され、それは以下では「本発明の抽出物」と称され得る。
(i)約1重量%〜約16重量%、例えば約1重量%〜約15重量%のヌゼニド、
(ii)約1重量%〜約18重量%、例えば約1重量%〜約17重量%のGL3、
(iii)約0.5重量%〜約1重量%のオレオシドメチルエステル、
(iv)約0.03重量%〜約0.12重量%のエクセルシドB、
(v)約0.1重量%〜約1.7重量%のGL5、および/または(例えばおよび)
(vi)約0.08重量%〜約0.8重量%、例えば約0.08重量%〜約0.7重量%のサリドロシドを含み得る(またはこれらから本質的になり得る/これらからなり得る)。
フラキシン(約0.095%)、
フラキセチン(約0.117%)、
エスクリン(約0.017%)、
エスクレチン(約0.017%)、
スコポリン(約0.038%)、
7−メチルエクリン(約0.040%)、および/または(例えば、および)
フラキシジングルコシド(約0.061%)を含み得る(またはこれらから本質的になり得る/これらからなり得る)。
本発明によれば、本発明の抽出物は、薬学的組成物または(機能性食品組成物または食物組成物と称され得る)食品組成物などの(適切な)組成物の形態で提供され得る。
本発明の抽出物は、当業者によって決定されてもよい、必要な抽出物を選択する分離技術を使用して、FA種子または翼果(特に、FA翼果)から単離されてもよい。
(i)適切な溶媒による、(粉砕され得る)FA翼果の抽出と、
(ii)溶媒の蒸発と、必要に応じて
(iii)抽出物の精製(例えば、クロマトグラフィーによる)と、を含み得る(またはこれらから本質的になり得る/これらからなり得る)。
−FA抽出粉末(すなわち、粉砕された翼果を調製することによって得られる)をアルコールに溶解し、セコイリドイド類をアルコールによって粉末から抽出する。次いで、アルコールを蒸発させ、セコイリドイド類を含む残りの残渣を、逆相C−18樹脂を充填したクロマトグラフィーカラムに入れる。
−種々の化合物を含有する数個の分画が、一連の水および10%のMeOH/90%の水、ならびにMeOH系を用いて溶出される。分画は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析によって比較され、同様のHPLCパターンを有する溶出物がまとめられる。
−まとめられた分画は、順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離され、クロロホルム(CHCl3)、90%、80%のCHCl3から始めて100%のMeOHまでに至るCHCl3−メタノール混合物で溶出して、数個の亜分画を得る。亜分画はHPLCによって比較され、エクセルシドAを含有する分画、およびエクセルシドBを含有する分画が、それぞれまとめられる。まとめられた分画は、C−18樹脂、MCI GEL CHP−20P樹脂および/またはSephadex LH−20樹脂によるカラムクロマトグラフィーの組合せによってさらに精製されて、純粋なエクセルシドAおよびエクセルシドBを得る。
−他の植物材料を実質的に含まず(例えば、植物セルロースを含まない)、
−植物細胞を実質的に含まず、かつ/または
−植物細胞物質を実質的に含まなくてもよい。
(a)FA種子を粒子に粉砕する工程と、
(b)粒子を溶媒混合物に含有させる工程と、
(c)粉砕された粒子を溶媒混合物から分離する工程と、
(d)溶媒混合物を蒸発させる工程と、を含む(またはこれらから本質的になる/これらからなる)ものとして記載されてもよい。
(e)(d)の生成物をアルコールに溶解させる工程と、
(f)アルコールを蒸発させる工程と、を含み得る(またはこれらから本質的になり得る/これらからなり得る)。
本明細書に記載されているとおり、本発明の抽出物は、特定の生物学的効果を有してもよく、それは医学的状態の治療において有用であってもよい。したがって、本発明によれば、医薬における(または医薬品としての)本発明の抽出物の使用が提供される。
(a)肥満関連および/もしくはメタボリックシンドローム関連の腸内細菌叢ディスバイオシスを回復させること、
(b)脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および/もしくは非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を治療もしくは予防すること、
(c)腸管壁浸漏および/もしくは腸管透過性亢進を治療もしくは予防すること、
(d)腸内細菌叢ディスバイオシスに起因する心血管疾患および/もしくは心血管代謝疾患を治療もしくは予防すること、
(e)軽度の炎症を治療もしくは予防すること、
(f)アテローム性動脈硬化症を治療もしくは予防すること、
(g)肥満を治療もしくは予防すること、ならびに/または
(h)インスリン抵抗性、耐糖能異常、前糖尿病、および/もしくは糖尿病(例えば、2型糖尿病)を治療もしくは予防すること、に使用するためのFraxinus angustifolia抽出物(すなわち、本発明の抽出物)が提供される。
(a)肥満関連および/もしくはメタボリックシンドローム関連の腸内細菌叢ディスバイオシスを回復させること、
(b)脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および/もしくは非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を治療もしくは予防すること、
(c)腸管壁浸漏および/もしくは腸管透過性亢進を治療もしくは予防すること、
(d)腸内細菌叢ディスバイオシスに起因する心血管疾患および/もしくは心血管代謝疾患を治療もしくは予防すること、
(e)軽度の炎症を治療もしくは予防すること、
(f)アテローム性動脈硬化症を治療もしくは予防すること、
(g)肥満を治療もしくは予防すること、ならびに/または
(h)インスリン抵抗性、耐糖能異常、前糖尿病、および/もしくは糖尿病(例えば、2型糖尿病)を治療もしくは予防すること、のための薬剤の製造における、Fraxinus angustifolia抽出物の使用が提供される。
(a)肥満関連および/もしくはメタボリックシンドローム関連の腸内細菌叢ディスバイオシスを回復させること、
(b)脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および/もしくは非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を治療もしくは予防すること、
(c)腸管壁浸漏および/もしくは腸管透過性亢進を治療もしくは予防すること、
(d)腸内細菌叢ディスバイオシスに起因する心血管疾患および/もしくは心血管代謝疾患を治療もしくは予防すること、
(e)軽度の炎症を治療もしくは予防すること、
(f)アテローム性動脈硬化症を治療もしくは予防すること、
(g)肥満を治療もしくは予防すること、ならびに/または
インスリン抵抗性、耐糖能異常、前糖尿病、および/もしくは糖尿病(例えば、2型糖尿病)を治療もしくは予防すること、のための方法であって、
それを必要とする対象に、治療有効量のFraxinus angustifolia抽出物を投与することを含む、方法が提供される。
−肥満関連の腸内細菌叢ディスバイオシス、メタボリックシンドローム関連の腸内細菌叢ディスバイオシス、ならびに/または
−脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および非アルコール性脂肪肝炎(NASH)からなる群から選択される。
(i)約1重量%〜約15重量%のヌゼニドと、
(ii)約1重量%〜約17重量%のGL3と、
(iii)約0.5重量%〜約1重量%のオレオシドメチルエステルと、
(iv)約0.03重量%〜約0.12重量%のエクセルシドBと、
(v)約0.1重量%〜約1.7重量%のGL5と、
(vi)約0.08重量%〜約0.7重量%のサリドロシドと、を含む(またはこれらから本質的になる/これらからなる)。
(i)腸内細菌叢を調節もしくは調整し、
(ii)体脂肪を減少させ、かつ/または
(iii)血糖濃度を減少させることにおける、Fraxinus angustifolia抽出物(すなわち、本発明の抽出物)の使用(例えば、非治療的用途)が提供される。
(i)腸内細菌叢を調節もしくは調整し、
(ii)体脂肪を減少させ、かつ/または
(iii)血糖濃度を減少させる、方法(例えば、非治療的方法)であって、
それを必要とする対象に、有効量のFraxinus angustifolia抽出物を投与することを含む、方法が提供される。
Burkholderiales、Sutterellacae、Parasutterella、BetaproteobacteriaおよびEnterorhabdusからなる属から選択される細菌群のレベルを増加させ、かつ/または
Prevotellaceae、Flavonifractor、Clostridium IVおよびButyricoccusからなる属から選択される細菌群のレベルを減少させることを指す。
−Coriobacteriaceae Olsenella、Lactobacillaceae LactobacillusおよびRikenellaceae Alistipesからなる属から選択される細菌群のレベルを増加させ、かつ/または
−Ruminococcaceae Butyricicoccusのレベルを減少させることを指す。
−Burkholderiales、Sutterellacae、Parasutterella、BetaproteobacteriaおよびEnterorhabdusからなる属から選択される細菌群のレベルを増加させ、かつ/または
−Prevotellaceae、Flavonifractor、Clostridium IVおよびButyricoccusからなる属から選択される細菌群のレベルを減少させることによって、かつ/または
−Coriobacteriaceae、LactobacillaceaeおよびRikenellaceaeからなる科から選択される細菌群のレベルを増加させることによって、かつ/または
−Coriobacteriaceae Olsenella、Lactobacillaceae LactobacillusおよびRikenellaceae Alistipesからなる属から選択される細菌群のレベルを増加させ、かつ/または
Ruminococcaceae Butyricicoccusのレベルを減少させることによって達成され得る。
F.angustifoliaの翼果の合計2.5kgを空気中で乾燥させ、次いで粒度が約1〜2mmの粗粉末に粉砕した。粗粉末を80〜90℃のパーコレーターで5時間水に浸し、水抽出物をパーコレーターから排出した。抽出プロセスを3回繰り返した。全ての水抽出物を合わせて、回転式真空蒸発器で濃縮した。水を蒸発させた後、合計550グラムの乾燥粉末抽出物を得た。HPLC分析は、この粉末抽出物が2つの主要なセコイリドイド、11.4%(重量/重量)のヌゼニドおよび6.2%のGBを含有することを示す。組成物はまた、リグストロシド、オレオシドジメチルエステル、およびエクセルシドAを含むいくつかの非主要なセコイリドイドと共に、0.19%のオレオシド−1,1−メチルエステル、0.41%のエクセルシドB、0.63%のGI5、0.2%のサリドロシドも含有する。
5個の試料を調製し、各試料は、5グラムのF.angustifolia翼果を含有した。各試料を粉末に粉砕し、それぞれ200mLの、水、25%EtOH/75%水、50%EtOH/50%水、75%EtOH/25%水、およびEtOHで溶媒抽出にかけた。室温(22〜24℃)で24時間抽出した後、溶媒を蒸発させ、残留固体をHPLCで分析した。セコイリドイド内容物およびサリドロシドを表1に列挙する。
3.5Lのメタノールを添加し、実施例1に示した手順から得られた粉末抽出物500グラムと室温で3時間混合した。メタノール溶液をろ過プロセスにより粉末から分離した。同じプロセスを1回繰り返し、2つのメタノール抽出物を合わせ、減圧下で濃縮して、合計54グラムの乾燥メタノール抽出物を得た。メタノール抽出物を水に再溶解し、ろ過して非水溶性物質を除去した。ろ液にはさらに、水、および水中に10%のMeOHから100%のMeOHまでの勾配のあるMeOH−水溶媒系を加えたC−18樹脂による逆相カラムクロマトグラフィー分離を実施した。合計7つの分画を採取した。カラムから溶出した各分画を真空下で蒸発させ、HPLC分析によってまとめた。分画2、3および7をシリカゲル樹脂で充填したクロマトグラフィーカラムに入れ、CHCl3から始めて、10%のMeOH/CHCl3、20%のMeOH/CHCl3、100%のMeOHに至るまでのクロロホルム−メタノール系で溶出した。シリカゲルカラムから採取した分画をHPLC分析で比較し、分離した各溶出液にMCI GEL CHP−20P樹脂および/またはSephadex LH−20樹脂によるカラムクロマトグラフィーを繰り返し実施し、1つの純粋な化合物が得られるまで水−メタノール系で溶出した。化合物エクセルシドA、エクセルシドB、ヌゼニド、GI3、GI5、リグストロシド、オレオシドジメチルエステル、オレオシド−1,1−メチルエステル、およびサリドロシドが同定された。全ての化学構造は分光法によって解明された。
9週齢の成体オスC57BL/6マウスを、Charles River (Charles River Laboratories,L’Arbresle,Rhone,France)から購入し、一定の室温および湿度で飼育し、SPF条件で12時間/12時間の明/暗サイクルに維持した。これらには、SAFE(Scientific Animal Food&Engineering、Augy、France)によって得られた脂肪由来の60%エネルギーの高脂肪食(HFD)が12週間与えられ、水は自由に与えられた。表2および表3は、それぞれHFDの成分リストおよび栄養価を示す。
高脂肪食を与えられたマウスにおけるFraxinus angustifolia抽出物の消費によって誘導される腸内細菌叢の改変を評価するために、Fraxinus angustifolia抽出物を用いて、または用いずに、HFD消費の開始時(4週間)および12週間後のマウス糞便試料(グループにつきマウス10匹、総数40匹のマウス)に対して16S rDNAメタゲノム研究を行った。試料に含まれる細菌集団は、16S rDNA細菌遺伝子の可変領域(V3−V4)の次世代ハイスループット配列決定を使用して決定された。
細菌16Sリボソーム遺伝子のV3−V4領域を標的とする16Sユニバーサルプライマーを使用してPCR増幅を行った。ジョイントの対の長さは、2×300ペアエンドのMiSeqキットV3のおかげで、476塩基対アンプリコンを含むように設定された。各試料について、配列決定アダプターの追加によって配列決定ライブラリーを生成した。配列決定断片の検出は、MiSeq Illumina(登録商標)技術を使用して行われた。
細菌叢からの標的化メタゲノム配列を、以下のバイオインフォマティクスパイプラインを使用して分析した。簡単に述べると、バーコード化されたイルミナの対の読み取りを逆多重化した後、単一の読み取り配列をきれいにし、各試料について独立してより長い断片に対にした。品質フィルタリングおよび16S参照データベースとの整列の後、97%の同一性閾値を有する操作的分類単位(OTU)へのクラスタリング、および分類割り当てを行って、コミュニティプロファイルを決定した。
Claims (17)
- (a)肥満関連および/もしくはメタボリックシンドローム関連の腸内細菌叢ディスバイオシスを回復させること、
(b)脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および/もしくは非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を治療もしくは予防すること、
(c)腸管壁浸漏および/もしくは腸管透過性亢進を治療もしくは予防すること、
(d)腸内細菌叢ディスバイオシスに起因する心血管疾患および/もしくは心血管代謝疾患を治療もしくは予防すること、
(e)軽度の炎症を治療もしくは予防すること、
(f)アテローム性動脈硬化症を治療もしくは予防すること、
(g)肥満を治療もしくは予防すること、ならびに/または
(h)インスリン抵抗性、耐糖能異常、前糖尿病、および/もしくは糖尿病を治療もしくは予防すること、に使用するためのFraxinus angustifolia抽出物。 - (a)肥満関連および/もしくはメタボリックシンドローム関連の腸内細菌叢ディスバイオシスを回復させること、
(b)脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および/もしくは非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を治療もしくは予防すること、
(c)腸管壁浸漏および/もしくは腸管透過性亢進を治療もしくは予防すること、
(d)腸内細菌叢ディスバイオシスに起因する心血管疾患および/もしくは心血管代謝疾患を治療もしくは予防すること、
(e)軽度の炎症を治療もしくは予防すること、
(f)アテローム性動脈硬化症、
(g)肥満を治療もしくは予防すること、ならびに/または
(h)インスリン抵抗性、耐糖能異常、前糖尿病、および/もしくは糖尿病を治療もしくは予防すること、のための薬剤の製造における、Fraxinus angustifolia抽出物の使用。 - (a)肥満関連および/もしくはメタボリックシンドローム関連の腸内細菌叢ディスバイオシスを回復させること、
(b)脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および/もしくは非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を治療もしくは予防すること、
(c)腸管壁浸漏および/もしくは腸管透過性亢進を治療もしくは予防すること、
(d)腸内細菌叢ディスバイオシスに起因する心血管疾患および/もしくは心血管代謝疾患を治療もしくは予防すること、
(e)軽度の炎症を治療もしくは予防すること、
(f)アテローム性動脈硬化症を治療もしくは予防すること、
(g)肥満を治療もしくは予防すること、ならびに/または
(h)インスリン抵抗性、耐糖能異常、前糖尿病、および/もしくは糖尿病を治療もしくは予防すること、のための方法であって、
それを必要とする対象に、治療有効量のFraxinus angustifolia抽出物を投与することを含む、方法。 - 回復、治療もしくは予防される、前記疾患または障害が、
肥満関連の腸内細菌叢ディスバイオシスおよびメタボリックシンドローム関連の腸内細菌叢ディスバイオシス、ならびに/または
脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および非アルコール性脂肪肝炎(NASH)からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の、使用するための抽出物、使用または方法。 - (i)腸内細菌叢を調節もしくは調整し、
(ii)体脂肪を減少させ、かつ/または
(iii)血糖濃度を減少させること、におけるFraxinus angustifolia抽出物の使用。 - (i)腸内細菌叢を調節もしくは調整し、
(ii)体脂肪を減少させ、かつ/または
(iii)血糖濃度を減少させる方法であって、
それを必要とする対象に、有効量のFraxinus angustifolia抽出物を投与することを含む、方法。 - 前記調節または調整が、Burkholderiales、Sutterellacae、Parasutterella、BetaproteobacteriaおよびEnterorhabdusからなる属から選択される細菌群を増加させる、請求項1に記載の使用のための抽出物、請求項2に記載の使用もしくは請求項3に記載の方法、または請求項5もしくは6に記載の使用もしくは方法。
- 前記調節または調整が、Prevotellaceae、Flavonifractor、Clostridium IVおよびButyricicoccusからなる属から選択される細菌群を増加させる、請求項1に記載の使用のための抽出物、請求項2に記載の使用もしくは請求項3に記載の方法、または請求項5もしくは6に記載の使用もしくは方法。
- 前記調節または調整が、Coriobacteriaceae、LactobacillaceaeおよびRikenellaceaeを含む科から選択される細菌群を増加させる、請求項1に記載の使用のための抽出物、請求項2に記載の使用もしくは請求項3に記載の方法、または請求項5もしくは6に記載の使用もしくは方法。
- 前記抽出物が、Fraxinus angustifolia翼果から得られる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の、使用のための抽出物、使用または方法。
- 前記抽出物が、
(i)約1重量%〜約15重量%のヌゼニドと、
(ii)約1重量%〜約17重量%のGL3と、
(iii)約0.5重量%〜約1重量%のオレオシドメチルエステルと、
(iv)約0.03重量%〜約0.12重量%のエクセルシドBと、
(v)約0.1重量%〜約1.7重量%のGL5と、
(vi)約0.08重量%〜約0.7重量%のサリドロシドと、を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の、使用のための抽出物、使用または方法。 - 前記抽出物が、約10重量%のヌゼニドと約10重量%のGL3とを含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の、使用のための抽出物、使用または方法。
- 前記抽出物が、水−エタノール抽出物である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の、使用のための抽出物、使用または方法。
- 前記水−エタノール抽出物が、約30%〜約75%のエタノールを含有する溶媒を使用して得られる、請求項13に記載の、使用のための抽出物、使用または方法。
- 前記抽出物が、
(a)請求項1〜14のいずれか一項もしくは複数項に記載のFraxinus angustifolia抽出物と任意で薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物、または
(b)請求項1〜14のいずれか一項もしくは複数項に記載のFraxinus angustifolia抽出物と任意で食品許容原料とを含む食品組成物、の形態で投与される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の、使用のための抽出物、使用または方法。 - 前記組成物が、経口投与用である、請求項15に記載の、使用のための抽出物、使用または方法。
- 前記使用または方法が、ヒト対象に対して実施される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の、使用のための抽出物、使用または方法。
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