RU2765804C2 - Новые применения и способы - Google Patents
Новые применения и способы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2765804C2 RU2765804C2 RU2019101453A RU2019101453A RU2765804C2 RU 2765804 C2 RU2765804 C2 RU 2765804C2 RU 2019101453 A RU2019101453 A RU 2019101453A RU 2019101453 A RU2019101453 A RU 2019101453A RU 2765804 C2 RU2765804 C2 RU 2765804C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- extract
- treatment
- prevention
- intestinal
- treating
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract description 151
- 241000398626 Fraxinus angustifolia Species 0.000 claims abstract description 94
- 235000002917 Fraxinus ornus Nutrition 0.000 claims abstract description 91
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 90
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 77
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 54
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 claims abstract description 41
- 208000027244 Dysbiosis Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 claims abstract description 26
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 26
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims abstract description 16
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 238000012937 correction Methods 0.000 claims abstract description 10
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 9
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 claims abstract description 8
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 30
- 241001098666 Pterois volitans Species 0.000 claims description 25
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 22
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- FVQYDVAAZIXQID-UHFFFAOYSA-N Excelside B Natural products CC=C1C(CC(=O)OCCC=2C=CC(O)=CC=2)C(C(=O)OC)=COC1OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVQYDVAAZIXQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- FVQYDVAAZIXQID-AZCYGJOYSA-N methyl (4s,5e)-5-ethylidene-4-[2-[2-(4-hydroxyphenyl)ethoxy]-2-oxoethyl]-6-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-4h-pyran-3-carboxylate Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H](O)[C@@H]1O)O)OC\1OC=C([C@H](C/1=C\C)CC(=O)OCCC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)OC)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FVQYDVAAZIXQID-AZCYGJOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241001557932 Butyricicoccus Species 0.000 claims description 7
- 241001657523 Coriobacteriaceae Species 0.000 claims description 7
- ILRCGYURZSFMEG-UHFFFAOYSA-N Salidroside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCCC1=CC=C(O)C=C1 ILRCGYURZSFMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ILRCGYURZSFMEG-RQICVUQASA-N salidroside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1OCCC1=CC=C(O)C=C1 ILRCGYURZSFMEG-RQICVUQASA-N 0.000 claims description 7
- 241001135755 Betaproteobacteria Species 0.000 claims description 5
- 241001600148 Burkholderiales Species 0.000 claims description 5
- 241001560646 Enterorhabdus Species 0.000 claims description 5
- 241000662772 Flavonifractor Species 0.000 claims description 5
- 241001468155 Lactobacillaceae Species 0.000 claims description 5
- 241001267951 Parasutterella Species 0.000 claims description 5
- 241000692844 Prevotellaceae Species 0.000 claims description 5
- 241000692845 Rikenellaceae Species 0.000 claims description 5
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 claims description 4
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 claims description 4
- XSCVKBFEPYGZSL-JYVCFIOWSA-N oleoside 11-methyl ester Chemical compound C/C=C/1[C@H](CC(O)=O)C(C(=O)OC)=CO[C@H]\1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XSCVKBFEPYGZSL-JYVCFIOWSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 9
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 abstract description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 41
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 19
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 17
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 17
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- -1 fraxidin glucoside Chemical class 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 7
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 6
- 108020004465 16S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 5
- NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N Oil red O Chemical compound Cc1ccc(C)c(c1)N=Nc1cc(C)c(cc1C)N=Nc1c(O)ccc2ccccc12 NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 5
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 4
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 4
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 4
- WNBCMONIPIJTSB-BGNCJLHMSA-N Cichoriin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)c1c(O)cc2c(OC(=O)C=C2)c1 WNBCMONIPIJTSB-BGNCJLHMSA-N 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- QNFBKOHHLAWWTC-UHFFFAOYSA-N Fraxidin Natural products C1=CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2O QNFBKOHHLAWWTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CRSFLLTWRCYNNX-UHFFFAOYSA-N Fraxin Natural products OC=1C(OC)=CC=2C=CC(=O)OC=2C=1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O CRSFLLTWRCYNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 3
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- KIYJRYWOZVDCRC-UHFFFAOYSA-N excelside A Natural products O1C=C(C(=O)OC)C(CC(=O)OC)C(=CC)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 KIYJRYWOZVDCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- CRSFLLTWRCYNNX-QBNNUVSCSA-N fraxin Chemical compound OC=1C(OC)=CC=2C=CC(=O)OC=2C=1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O CRSFLLTWRCYNNX-QBNNUVSCSA-N 0.000 description 3
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- GMQXOLRKJQWPNB-UHFFFAOYSA-N (8E)-ligstroside Natural products CC=C1C(CC(=O)OCCC=2C=CC(O)=CC=2)C(C(=O)OC)=COC1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O GMQXOLRKJQWPNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- PLXMOAALOJOTIY-FPTXNFDTSA-N Aesculin Natural products OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1Oc2cc3C=CC(=O)Oc3cc2O PLXMOAALOJOTIY-FPTXNFDTSA-N 0.000 description 2
- 208000007082 Alcoholic Fatty Liver Diseases 0.000 description 2
- 241000701474 Alistipes Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GMQXOLRKJQWPNB-JSTGBQKGSA-N Ligstroside Natural products COC(=O)C1=CO[C@@H](O[C@@H]2O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)C(=CC)[C@@H]1CC(=O)OCCc3ccc(O)cc3 GMQXOLRKJQWPNB-JSTGBQKGSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000927544 Olsenella Species 0.000 description 2
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000095588 Ruminococcaceae Species 0.000 description 2
- MEGPURSNXMUDAE-UHFFFAOYSA-N Scopoline Natural products C1C(O2)CC3N(C)C1C2C3O MEGPURSNXMUDAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- QNHQEUFMIKRNTB-UHFFFAOYSA-N aesculetin Natural products C1CC(=O)OC2=C1C=C(O)C(O)=C2 QNHQEUFMIKRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUAFOGOEJLSQBT-UHFFFAOYSA-N aesculetin dimethyl ether Natural products C1=CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 GUAFOGOEJLSQBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- ILEDWLMCKZNDJK-UHFFFAOYSA-N esculetin Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C(O)C(O)=C2 ILEDWLMCKZNDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHCADAYNFIFUHF-TVKJYDDYSA-N esculin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=C1)O)=CC2=C1OC(=O)C=C2 XHCADAYNFIFUHF-TVKJYDDYSA-N 0.000 description 2
- AWRMZKLXZLNBBK-UHFFFAOYSA-N esculin Natural products OC1OC(COc2cc3C=CC(=O)Oc3cc2O)C(O)C(O)C1O AWRMZKLXZLNBBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093496 esculin Drugs 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 2
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000000399 hydroalcoholic extract Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- WBAVLTNIRYDCPM-UHFFFAOYSA-N isoscopolin Natural products COC1=CC=2OC(=O)C=CC=2C=C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O WBAVLTNIRYDCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GMQXOLRKJQWPNB-MVVLSVRYSA-N ligstroside Chemical compound O([C@@H]\1OC=C([C@H](C/1=C\C)CC(=O)OCCC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)OC)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GMQXOLRKJQWPNB-MVVLSVRYSA-N 0.000 description 2
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 2
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYVUMEGNMQDSHO-UHFFFAOYSA-N oleoside dimethyl ester Natural products O1C=C(C(=O)OC)C(CC(=O)OC)C(=CC)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 KYVUMEGNMQDSHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYVUMEGNMQDSHO-HEMOBTHZSA-N oleoside dimethylester Chemical compound C/C=C(\[C@@H]1CC(OC)=O)/[C@H](OC([C@@H]([C@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]2O)OC=C1C(OC)=O KYVUMEGNMQDSHO-HEMOBTHZSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000007637 random forest analysis Methods 0.000 description 2
- RODXRVNMMDRFIK-UHFFFAOYSA-N scopoletin Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(O)=C2 RODXRVNMMDRFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGTCGCCQZOUMJJ-YMILTQATSA-N scopolin Chemical compound COC1=CC=2C=CC(=O)OC=2C=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SGTCGCCQZOUMJJ-YMILTQATSA-N 0.000 description 2
- SGTCGCCQZOUMJJ-UHFFFAOYSA-N scopolin Natural products COC1=CC=2C=CC(=O)OC=2C=C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O SGTCGCCQZOUMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVZGWJFMILUWOO-HFVZKWEFSA-N 5,7-dimethoxy-6-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxychromen-2-one Chemical compound COC1=CC=2OC(=O)C=CC=2C(OC)=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VVZGWJFMILUWOO-HFVZKWEFSA-N 0.000 description 1
- PBPNOAHYDPHKFH-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-5,7-dimethoxychromen-2-one Chemical compound O1C(=O)C=CC2=C1C=C(OC)C(O)=C2OC PBPNOAHYDPHKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001156739 Actinobacteria <phylum> Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 108091093088 Amplicon Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010070545 Bacterial translocation Diseases 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- WNBCMONIPIJTSB-TVKJYDDYSA-N Cichoriin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=C1)O)=CC2=C1C=CC(=O)O2 WNBCMONIPIJTSB-TVKJYDDYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XEHFSYYAGCUKEN-UHFFFAOYSA-N Dihydroscopoletin Natural products C1CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(O)=C2 XEHFSYYAGCUKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- GMRNMZUSKYJXGJ-UHFFFAOYSA-N Fraxetin Natural products C1=CC(=O)C(=O)C2=C1C=C(OC)C(O)=C2O GMRNMZUSKYJXGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JONWWHKYOPCFAI-UHFFFAOYSA-N Fraxinol Natural products COc1cc2OC=CC(=O)c2c(OC)c1O JONWWHKYOPCFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001453172 Fusobacteria Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- HOEVRHHMDJKUMZ-UHFFFAOYSA-N Isofraxidin Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(O)=C2OC HOEVRHHMDJKUMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANCHXLMTFNOVDK-UHFFFAOYSA-N Isofraxidin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC2=C1OC=CC2=O ANCHXLMTFNOVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001387859 Lentisphaerae Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 241000192142 Proteobacteria Species 0.000 description 1
- 241001180364 Spirochaetes Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241001261005 Verrucomicrobia Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012675 alcoholic extract Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 230000007375 bacterial translocation Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004791 biological behavior Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000007882 dietary composition Nutrition 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 235000020774 essential nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- HAVWRBANWNTOJX-UHFFFAOYSA-N fraxetin Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(O)=C2O HAVWRBANWNTOJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011327 histological measurement Methods 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 1
- 231100000849 liver cell damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- PEHDGWWVUBYALF-UHFFFAOYSA-N mandshurin Natural products COc1cc2OC=CC(=O)c2c(OC)c1OC3OC(CO)C(O)C(O)C3O PEHDGWWVUBYALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000008104 plant cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWYIBGHGBOVPNL-UHFFFAOYSA-N scopoletin Natural products COC=1C=C2C=CC(OC2=C(C1)O)=O FWYIBGHGBOVPNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N terbinafine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 201000004647 tinea pedis Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/63—Oleaceae (Olive family), e.g. jasmine, lilac or ash tree
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/32—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the digestive tract
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/328—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having effect on glycaemic control and diabetes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/20—Natural extracts
- A23V2250/21—Plant extracts
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Botany (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины и пищевой промышленности, а именно к экстракту Fraxinus angustifolia для применения в: (а) обращении дисбиоза кишечной микробиоты, связанного с ожирением и/или метаболическим синдромом; (b) лечении или предотвращении стеатоза печени, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и/или неалкогольного стеатогепатита (НАСГ); (c) лечении или предотвращении повышенной кишечной проницаемости и/или гиперпроницаемости кишечника; (d) лечении или предотвращении вызванных дисбиозом кишечника сердечно-сосудистых заболеваний и/или кардиометаболических заболеваний; (e) лечении или предотвращении слабого воспаления; (f) лечении или предотвращении атеросклероза; (g) лечении или предотвращении ожирения; и/или (h) лечении или предотвращении инсулинорезистентности, непереносимости глюкозы, предиабета и/или диабета, отличающемуся тем, что экстракт получают из крылаток Fraxinus angustifolia и причем экстракт получают с использованием метанольного, этанольного, водно-метанольного или водно-этанольного растворителя для экстракции, а также относится к фармацевтической композиции, содержащей экстракт Fraxinus angustifolia и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, и относится к применению экстракта Fraxinus angustifolia и фармацевтической композиции в: (a) обращении дисбиоза кишечной микробиоты, связанного с ожирением и/или метаболическим синдромом; (b) лечении или предотвращении стеатоза печени, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и/или неалкогольного стеатогепатита (НАСГ); (c) лечении или предотвращении повышенной кишечной проницаемости и/или гиперпроницаемости кишечника; (d) лечении или предотвращении вызванных дисбиозом кишечника сердечно-сосудистых заболеваний и/или кардиометаболических заболеваний; (e) лечении или предотвращении слабого воспаления; (f) лечении или предотвращении атеросклероза; (g) лечении или предотвращении ожирения; и/или лечении или предотвращении инсулинорезистентности, непереносимости глюкозы, предиабета и/или диабета, и также относится к пищевой композиции, содержащей экстракт крылаток Fraxinus angustifolia, и приемлемый для пищи ингредиент, причем экстракт получают с использованием метанольного, этанольного, водно-метанольного или водно-этанольного растворителя для экстракции, и также относится к нетерапевтическому применению экстракта крылаток Fraxinus angustifolia или пищевой композиции в: (i) модуляции или коррекции кишечной микробиоты; (ii) уменьшении содержания жира в организме; и/или (iii) снижении концентрации глюкозы в крови. Группа изобретений обеспечивает получение экстракта крылаток Fraxinus angustifolia, который обладает сильной активностью в обращении дисбиоза микробиоты кишечника путем модуляции или коррекции кишечной микробиоты, где данная активность может иметь многочисленные терапевтические и нетерапевтические (например, косметические) применения, и применения в профилактике заболеваний, например, использование экстракта крылаток Fraxinus angustifolia для лечения стеатоза печени, использование для лечения и предупреждения ожирения, инсулинорезистентности, непереносимости глюкозы, предиабета и/или диабета, атеросклероза. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 5 табл., 5 пр., 14 ил.
Description
Данное изобретение относится к экстрактам из Fraxinus angustifolia (в частности, из их крылаток), способам получения такого экстракта и способам, и применениям, связанным с такими экстрактами. В частности, данное изобретение относится к способам лечения дисбиоза кишечной микробиоты, связанного с обратимым ожирением, и/или связанного с метаболическим синдромом, лечения или профилактики патологических состояний, таких как стеатоз печени, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и модуляции и/или коррекции кишечной микробиоты.
Перечень или обсуждение очевидно ранее опубликованных документов в данном описании не должно обязательно рассматриваться как признание того, что указанный документ является частью известного уровня техники или является общеизвестным.
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) представляет собой патологическое состояние, определяемое чрезмерным накоплением жира в форме триглицеридов (стеатоз) в печени (определяемое как накопление более чем в 5% гепатоцитов гистологически). Это наиболее распространенное заболевание печени в развитых странах; которое, например, затрагивает около 30% взрослого населения США. Если его не лечить, патологическое состояние может прогрессивно ухудшаться и в конечном итоге может привести к циррозу печени. НАЖБП особенно распространена у пациентов с ожирением, причем считаются, что около 80% имеют заболевание.
Подгруппа пациентов с НАЖБП демонстрирует повреждение клеток печени и воспаление в дополнение к чрезмерному накоплению жира. Данное патологическое состояние, обозначаемое как неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), практически не отличается гистологически от алкогольного стеатогепатита (АСГ) (как описано Всемирной организацией гастроэнтерологов (WGO) в международном руководстве WGO: неалкогольная болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит (2012)). В то время как простой стеатоз, наблюдаемый при НАЖБП, прямо не коррелирует с повышенной кратковременной заболеваемостью или смертностью, прогрессирование данного патологического состояния до НАСГ резко повышает риск развития цирроза, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).
В то время как заболеваемость и смертность от болезней печени у пациентов с НАСГ значительно увеличиваются, они еще сильнее коррелируют с заболеваемостью и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний. Широко распространено мнение, что НАСГ представляет собой экспрессию в печени при патологических состояниях, обычно называемых метаболическим синдромом, которые включают заболевания, связанные с сахарным диабетом 2 типа, инсулинорезистентностью, центральным (трункальным) типом ожирения, гиперлипидемией, холестерином липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), гипертриглицеридемией и гипертонией (см., например, Wiernsperger, N., Diabetes Metab Syndr Obes, 6, 379-388 (2013)).
В настоящее время во всем мире наблюдается эпидемия диабета и ожирения. По меньшей мере 1,46 миллиарда взрослых имели избыточный вес или страдали ожирением, и по состоянию на 2008 год около 170 миллионов детей в мире были определены как имеющие избыточный вес или ожирение. Эти цифры продолжают расти, что указывает на то, что НАСГ станет все более распространенной проблемой печени как в богатых, так и в развивающихся странах, увеличивая глобальное бремя заболеваний печени и влияя на общественное здравоохранение и расходы на здравоохранение во всем мире.
По оценкам, в 2012 году НАЖБП и НАСГ увеличат прямые и косвенные расходы на медицинское обслуживание в течение пяти лет примерно на 26%. Как указано выше, сейчас по оценкам около 30% всех взрослых в развитых странах имеют НАЖБП, и считается, что около 2-6% таких взрослых имеют НАСГ. В частности, считается, что НАЖБП поражает до 70-80% индивидуумов с ожирением (см., например, Younossi, Z.М. et al., Clin Gastroenterol Hepatol, 9, 524-530 (2011)).
Точная причина возникновения НАСГ не была выяснена, и почти наверняка не у всех пациентов она одинакова. Она наиболее тесно связана с резистентностью к инсулину, ожирением и метаболическим синдромом; однако не все пациенты с данными патологическими состояниями имеют НАЖБП/НАСГ, и не все пациенты с НАЖБП/НАСГ страдают одним из этих патологических состояний. Тем не менее, учитывая, что НАСГ является потенциально смертельным патологическим состоянием, приводящим к циррозу, печеночной недостаточности и ГЦК, крайне необходимо эффективное лечение.
В настоящее время не существует научно обоснованной лекарственной терапии для НАЖБП/НАСГ. Изменение образа жизни имеет решающее значение при любой попытке изменить течение НАЖБП/НАСГ, а целью терапии является резистентность к инсулину и окислительный стресс. Несмотря на то, что оценивается несколько вариантов лечения, эффективность большинства видов лечения остается неопределенной, или эффекты отменяются, когда варианты лечения прекращают. Цели лечения НАСГ состоят в том, чтобы уменьшить гистологические особенности и улучшить резистентность к инсулину и уровни ферментов печени.
Кишечная микробиота человека состоит из триллионов микроорганизмов, большинство из которых имеют бактериальное и вирусное происхождение и считаются непатогенными. Микробиота функционирует в тандеме с защитой хозяина и иммунной системой для защиты от патогенной колонизации и инвазии. Она также выполняет важную метаболическую функцию, выступая в качестве источника необходимых питательных веществ и витаминов и помогая извлекать энергию и питательные вещества, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA) и аминокислоты, из пищи (см., например, Carding, S. et al, Microb Ecol Health Dis, 26, 26191 (2015)).
Исследования культуры микроорганизмов выявили только небольшое количество видов кишечных бактерий. В настоящее время состав и разнообразие кишечной микробиоты выявляется при помощи культурально-независимых генетических и метагеномных методов. Метагеномный анализ и сиквенирование генов 16S рибосомной РНК продемонстрировали, что на уровне типов доминируют Firmicutes и Bacteriodetes, а также присутствуют Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria, Spirochaetae, Verrucomicrobia и Lentisphaerae (из того же источника). В то время как доминирующие типы относительно постоянны среди индивидуумов, разнообразие увеличивается по таксономической линии, причем каждый индивидуум содержит более ста уникальных видов.
Кишечная микробиота развилась вместе с людьми в качестве мутуалистического партнера; тем не менее, изменения в составе кишечной микробиоты, то есть изменение экологической организации кишечной микробиоты (широко известное как дисбиоз), как было установлено, связано с несколькими клиническими состояниями, такими как ожирение, диабет, атеросклероз, аллергические заболевания, желудочно-кишечные заболевания, аутоиммунные заболевания и рак (см., например, Serino, М., et al., Curr Cardiol Rep, 16(11), 540 (2014)), и также НАЖБП (см., например, Boursier, J. and Diehl, A.M., PLoS Pathog, 11(1), e1004559 (2015)). Действительно, считается, что дисбиоз кишечной микробиоты может привести к изменению защиты кишечника, увеличению бактериальной транслокации, что в свою очередь вызывает воспаление тканей и стеатоз печени.
Возможная роль кишечной микробиоты в прогрессировании стеатоза печени включает несколько потенциальных механизмов действия: индукцию ожирения за счет сбора энергии из других неперевариваемых алиментарных полисахаридов; регуляции проницаемости кишечника и стимуляции слабого воспаления; модуляции метаболизма алиментарного холина; и стимуляции эндогенного продуцирования этанола кишечными бактериями (см. Arslan, N., World J Gastroenterol, 20(44), 16452-16463 (2014)).
Более того, считается, что микробиота, вызывающая ожирение, может изменять функцию печени, стимулируя печеночные триглицериды и модулируя системный метаболизм липидов, что может косвенно влиять на накопление жирных кислот в печени. Поэтому восстановление оптимальной системы микроорганизмов кишечника могло бы стать многообещающей стратегией предотвращения прогрессирования стеатоза и, в частности, остановки прогрессирования НАЖБП в НАСГ.
Авторы данного изобретения неожиданно обнаружили, что экстракты, полученные из крылаток и семян Fraxinus angustifolia (в данном документе упоминается как FA) (в частности, из крылаток) обладают сильной активностью в обращении дисбиоза микробиоты кишечника путем модуляции или коррекции кишечной микробиоты. Эти эффекты предполагают, что такие экстракты Fraxinus angustifolia могут иметь многочисленные терапевтические и нетерапевтические (например, косметические) применения, и применения в профилактике заболеваний.
Экстракты Fraxinus angustifolia
В соответствии с данным изобретением, в данном документе обеспечивается экстракт Fraxinus angustifolia (FA) (в частности, экстракт семян крылатки Fraxinus angustifolia (в частности, крылатки)), который может далее упоминаться как «экстракт согласно изобретению».
Как правило, экстракт согласно изобретению может представлять собой экстракт, полученный из FA (в частности, крылаток или семян FA) с использованием процессов, как описано в данном документе.
Во избежание неоднозначности, все ссылки в данном документе на экстракт Fraxinus angustifolia (FA) будут относиться, в частности, к экстрактам, полученным из экстракта крылаток или семян FA (более конкретно, из крылаток). Кроме того, поскольку крылатка FA будет содержать семена FA, следует понимать, что экстракты из крылаток FA будут содержать (или состоять по существу/состоять из) экстракты из семян FA (крылаток).
Экстракт согласно изобретению может представлять собой водный экстракт, спиртовой экстракт или водно-спиртовой экстракт. Предпочтительно экстракт согласно изобретению представляет собой водно-спиртовой экстракт, такой как водно-метанольный или водно-этанольный экстракт. Например, экстракт согласно изобретению может представлять собой водно-этанольный экстракт, полученный с использованием растворителя для экстракции, содержащего от около 1 до около 99% этанола в воде, например, от около 30% до около 75% этанола в воде, или от около 30% до около 50% этанола в воде, например, от около 35% или от около 40% этанола в воде.
Термин «водный экстракт», используемый в данном документе, относится к экстракту, полученному из Fraxinus angustifolia (FA) при экстракции из растения (в частности, из крылаток), выполненной с использованием воды в качестве единственного растворителя.
Термин «спиртовой экстракт», используемый в данном документе, относится к экстракту, полученному из Fraxinus angustifolia (FA) при экстракции из растения (в частности, из крылатки), выполненной с использованием спирта в качестве единственного растворителя. Например, 100% метанола и/или 100% этанола.
Термин «водно-спиртовой экстракт», используемый в данном описании, относится к экстракту, полученному из Fraxinus angustifolia (FA) при экстракции из растения, выполненной с использованием смеси воды и спирта. Например, от около 1% до около 99% спирта (например, этанола) в воде, такой экстракт будет называться водно-этанольным экстрактом.
В некоторых вариантах осуществления экстракт согласно изобретению может содержать (или по существу состоять/состоять из) следующие соединения (секоиридоиды):
(i) от около 1 мас. % до около 16 мас. % нуженида, например, от около 1 мас. % до около 15 мас. %;
(ii) от около 1 мас. % до около 18 мас. % GL3, например, от около 1 мас. % до около 17 мас. %;
(iii) от около 0,5 мас. % до около 1 мас. % сложного метилового эфира олеозида;
(iv) от около 0,03 мас. % до около 0,12 мас. % эксельсида В;
(v) от около 0,1 мас. % до около 1,7 мас. % GL5; и/или (например, и)
(vi) от около 0,08 мас. % до около 0,8 мас. % салидрозида, например, от около 0,08 мас. % до около 0,7 мас. %.
Если в данном документе не указано иное, приведенные массовые проценты основаны на общей массе полученного (сухого) экстракта.
Во избежание неоднозначности предпочтения, варианты, конкретные признаки и тому подобное, указанные для данного аспекта, признака или параметра изобретения, должны, если контекст не указывает иное, рассматриваться как раскрытые в комбинации с любыми и всеми другими предпочтениями, вариантами конкретных признаков и тому подобное, как указано для тех же или других аспектов, признаков и параметров изобретения.
Когда мы используем термин «содержащий» или «содержит», мы подразумеваем, что описываемый экстракт или композиция должны содержать перечисленные ингредиенты, но могут дополнительно содержать дополнительные ингредиенты. Когда мы используем термин «состоящий по существу из» или «состоит по существу из», мы подразумеваем, что описываемый экстракт или композиция должны содержать перечисленные ингредиенты и могут также содержать небольшие количества (например, до 5 мас. % или более до 1 мас. % или 0,1 мас. %) других ингредиентов при условии, что любые дополнительные ингредиенты не влияют на основные свойства экстракта или композиции. Когда мы используем термин «состоящий из» или «состоит из», мы подразумеваем, что описываемый экстракт или композиция должны содержать только перечисленные ингредиенты.
Используемый в данном документе термин «около», например, когда он относится к измеряемому значению (такому как количество или масса конкретного компонента в реакционной смеси), относится к изменениям ±20%, ±10%, ±5%, ±1%, ±0,5% или, в частности, ±0,1% от указанного количества.
Например, в некоторых вариантах осуществления экстракт согласно изобретению может содержать (или состоять по существу/состоять из) около 10 мас. % нуженида и/или (например, и) около 10 мас. % GL3.
Во избежание неоднозначности структуры вышеупомянутых соединений изображены ниже.
Кроме того, другие соединения также могут присутствовать в экстракте согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления другие соединения, которые могут присутствовать, включают, но не ограничиваются ими, кумарины, такие как фраксин, фраксетин, эскулин, эскулетин, скополин, 7-метилэкулин и глюкозид фраксидина.
Например, в определенных вариантах осуществления экстракт согласно изобретению может дополнительно содержать (или состоять по существу/состоять из):
фраксин (около 0,095%);
фраксетин (около 0,117%);
эскулин (около 0,017%);
эскулетин (около 0,017%);
скополин (около 0,038%);
7-метилэкулин (около 0,040%); и/или (например, и)
глюкозид фраксидина (около 0,061%).
В конкретных вариантах осуществления общее количество кумаринов (рассчитанное на основе обнаруженных кумаринов в виде фраксина) составляло около 0,39%. Кроме того, другие кумарины могут быть идентифицированы (например, с помощью LC/MS) на уровнях, слишком низких для количественной оценки (поскольку их присутствие было ниже 5 м.д.), но могут включать цихориин, скополетин, калинкантозид, мандшурин, фраксидин, изофраксидин и фраксинол.
Квалифицированному специалисту будет понятно, что экстракт согласно изобретению может быть представлен в твердой форме. Под твердой формой подразумевается, что соединение может быть представлено в виде аморфного твердого вещества или в виде кристаллического или частично кристаллического твердого вещества.
Композиции и введение
Согласно данному изобретению экстракт согласно изобретению может быть обеспечен в форме (подходящей) композиции, такой как фармацевтическая композиция или пищевая композиция (которая может называться функциональной пищевой композицией или диетической композицией).
В конкретных вариантах осуществления экстракт согласно изобретению может быть обеспечен в форме фармацевтической композиции (которая также может называться фармацевтической композицией) или функциональной пищевой композиции, содержащей экстракт согласно изобретению и, необязательно, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или (функциональный) приемлемый для пищи ингредиент, при необходимости.
Используемые в данном документе ссылки на фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут относиться к фармацевтически приемлемым адъювантам, разбавителям и/или носителям, как известно специалистам в данной области техники.
К пищевым приемлемым ингредиентам относятся те, которые известны в данной области техники (включая те, которые также упоминаются в данном документе как фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества) и которые могут быть природными или неприродными, то есть их структура может встречаться в природе или нет. В некоторых случаях они могут происходить из природных соединений и быть впоследствии модифицированы (например, мальтодекстрин)
В конкретных вариантах осуществления экстракт согласно изобретению может быть представлен в форме фармацевтической композиции или функциональной пищевой композиции, дополнительно содержащей неприродный носитель или модифицированный природный носитель, такой как мальтодекстрин.
Под «фармацевтически приемлемым» подразумевается, что дополнительные компоненты композиции являются стерильными и апирогенными. Такие компоненты должны быть «приемлемыми» в том смысле, что они совместимы с экстрактом согласно изобретению и безвредны для получающих его пациентов. Таким образом, «фармацевтически приемлемый» включает любое соединение(я), используемое при формировании части состава, которое предназначено для действия только в качестве вспомогательного вещества, т.е. не предназначено для самой биологической активности. Таким образом, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, как правило, безопасно, нетоксично и ни биологически, ни иным образом нежелательно.
Квалифицированному специалисту будет понятно, что экстракты согласно изобретению (например, в форме композиций, таких как фармацевтические композиции, известные специалистам в данной области техники, такие как описанные в данном документе) могут быть введены пациенту или субъекту (например, больному человеку или животному, или субъекту) любым подходящим путем, например, пероральным, ректальным, назальным, легочным, трансбуккальным, сублингвальным, трансдермальным, интрацистернальным, внутрибрюшинным и парентеральным путем (включая подкожный, внутримышечный, интратекальный, внутривенный и интрадермальный).
В частности, экстракты согласно изобретению можно применять перорально. В таких случаях фармацевтические композиции согласно данному изобретению могут быть специально составлены для введения пероральным путем.
Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые лекарственные формы, такие как твердые или мягкие капсулы, таблетки, троше, драже, пилюли, пастилки, порошки и гранулы. При необходимости они могут быть приготовлены с покрытиями, такими как кишечнорастворимые покрытия, или они могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить контролируемое высвобождение активного ингредиента, такое как замедленное или пролонгированное высвобождение, в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, водные или масляные суспензии, сиропы и эликсиры.
Композиции (например, фармацевтические или пищевые композиции), описанные в данном документе, такие как те, которые предназначены для перорального введения, могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, такими как добавление компонентов композиции в смесь.
Такие композиции, как описано в данном документе, могут содержать один или более дополнительных компонентов, выбранных из группы, состоящей из пищевых ингредиентов, таких как подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты. Таблетки могут содержать активный ингредиент(ы) в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами (или ингредиентами), которые подходят для изготовления таблеток. Эти вспомогательные вещества (ингредиенты) могут, например, представлять собой: инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например, кукурузный крахмал, мальтодекстрин, или альгиновая кислота; связывающие агенты, например, крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или они могут быть покрыты известными способами для задержки распада и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечивают отложенное действие в течение более длительного периода. Например, может быть использован материал с временной задержкой, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Примерами твердых носителей являются лактоза, сульфат кальция, сахароза, циклодекстрин, мальтодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, акация, стеарат магния, стеариновая кислота, аравийская камедь, модифицированный крахмал и низшие алкильные эфиры целлюлозы. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и вода. Кроме того, носитель или разбавитель может включать любой материал с замедленным высвобождением, известный в данной области техники, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, один или в смеси с воском.
В зависимости от расстройства и пациента, подлежащего лечению, а также от пути введения, экстракты согласно изобретению могут вводиться в различных дозах (т.е. терапевтически эффективных дозах, которые вводят пациенту, нуждающемуся в этом). В этом отношении специалисту будет понятно, что доза, вводимая млекопитающему, в частности человеку, в контексте данного изобретения, должна быть достаточной чтобы вызвать терапевтический ответ у млекопитающего в течение приемлемого периода времени. Специалисту в данной области будет понятно, что на выбор точной дозы и композиции и наиболее подходящего режима доставки также будут влиять, среди прочего, фармакологические свойства композиции, природа и тяжесть патологического состояния, которое лечат, и физическое состояние и ясность ума пациента, а также активность конкретного соединения, возраст, состояние, масса тела, пол и реакция пациента, которого нужно лечить, а также стадия/тяжесть заболевания.
Как правило, в применении или в способе согласно изобретению, описанном в данном документе, экстракт или композицию, содержащую экстракт, вводят в количестве от около 100 мг/сут до около 2000 мг/сут или от около 500 мг/сут до около 1500 мг/сут, или около 1000 мг/сут.
В любом случае, врач или другой квалифицированный специалист сможет регулярно определять фактическую дозу, которая будет наиболее подходящей для отдельного пациента. Вышеуказанные дозы являются типовыми для среднего случая; конечно, могут быть отдельные случаи, когда возможно применение больших или меньших диапазонов доз, при этом такие диапазоны включены в объем данного изобретения.
При включении в композицию (например, фармацевтическую композицию), как описано в данном документе, экстракт обычно присутствует в количестве от около 1 мас. % до около 100 мас. %, например, от около 10 мас. % до около 90 мас. %, или от около 20 мас. % до около 80 мас. %, или от около 30 мас. % до около 70 мас. %, или от около 40 мас. % до около 60 мас. %.
Способы получения экстрактов
Экстракт согласно изобретению может быть выделен из семян иди крылаток FA (в частности, из крылаток FA) с использованием способов разделения, которые выбирают для требуемого экстракта, который может определить специалист в данной области техники.
Как правило, экстракт согласно изобретению может быть получен с помощью способов экстракции и выделения, как схематично описано в данном документе ниже, или их стандартных модификаций.
Например, способы экстракции и выделения экстрактов согласно изобретению могут включать (или состоять по существу/состоять из) следующие этапы:
(i) экстракцию из крылаток FA (которые могут быть измельчены) при помощи подходящего растворителя;
(ii) упаривание растворителя; и, при необходимости,
(iii) очистку экстракта (например, с помощью хроматографии).
Как правило, крылатки FA измельчают в гранулы с размером частиц в диапазоне от около 0,1 мм до около 30 мм для увеличения площади поверхности для контакта с растворителем и повышения эффективности экстракции.
Конкретные растворители, которые могут быть использованы в процессе экстракции, включают спирты, такие как метанол), и смеси спирт/вода (такие как смеси метанола и воды). Например, растворители для экстракции могут представлять собой воду, водно-спиртовую смесь (от около 1% до около 99% спирта в воде). Например, от около 30% до около 75% спирта в воде или от около 30% до около 50% спирта в воде, например, от около 35% или от около 40% спирта в воде), или спирт. Конкретные спирты, которые могут быть приведены, включают этанол (EtOH) и метанол (МеОН).
В конкретных вариантах осуществления растворитель для экстракции может представлять собой смесь этанол-вода, например, от около 30% до около 75% этанола в воде или от около 30% до около 50% этанола в воде. Например, от около 35% или от около 40% этанола в воде.
В одном варианте осуществления температура экстракции находится в диапазоне от около 20°С до около 100°С. В конкретном варианте осуществления температура для экстракции находится в диапазоне от около 50°С до около 70°С.
Как правило, соотношение растительного материала к смеси растворителей, используемой в процессе экстракции, варьируется от около 1:1 до около 1:10 на грамм/миллилитр, например, от около 1:3 до около 1:8.
Инкубационный период (т.е. период, в течение которого растительный материал находится в контакте с растворителем) обычно составляет от около 2 часов до около 24 часов.
После инкубации растительных материалов и растворителя, растворитель отделяют от остаточного растительного материала и экстрагирующую композицию концентрируют (т.е. удаляют растворитель) до тех пор, пока экстракционная композиция не будет иметь твердый компонент. Как правило, твердый компонент может содержать (или состоять по существу/состоять из) от около 1% до около 35% секоиридоидов FA. Другие компоненты включают фенольные соединения, салидрозид, кумарины и флавоноиды.
После завершения процесса экстракции при необходимости секоиридоид(ы) может быть самостоятельно выделен из экстракта FA (т.е. очищен) с использованием хроматографического процесса.
Как правило, экстракт согласно изобретению может быть получен с использованием следующего процесса:
- порошок FA для экстракции (т.е. полученный путем измельчения крылатки) растворяют в спирте, и секоиридоид(ы) экстрагируют спиртом из порошка. Затем спирт упаривают и оставшийся остаток, содержащий секоиридоид(ы), загружают в хроматографическую колонку, заполненную обратнофазной смолой С-18;
- несколько фракций, содержащих различные соединения, элюируют серией воды и 10% МеОН/90% воды и системой МеОН. Фракции сравнивают с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и объединяют те элюаты, которые имеют сходные профили ВЭЖХ;
- объединенные фракции разделяют с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с нормальной фазой и элюируют хлороформом (CHCl3), смесью CHCl3 - метанол, начиная с 90%, 80% CHCl3 до 100% МеОН, с получением нескольких субфракций. Субфракции сравнивают с помощью ВЭЖХ и фракции, которые содержат эксельсид А и эксельсид В, объединяют, соответственно. Объединенные фракции дополнительно очищают комбинацией колоночной хроматографии на смолах С-18, MCI GEL СНР-20Р и/или Sephadex LH-20 с получением чистого эксельсида А и эксельсида В.
Термины «выделенный» и «очищенный», используемые в данном документе, относятся к экстракту или секоиридоиду(ам), отделенному по меньшей мере от одного другого компонента (например, полипептида или производного целлюлозы), присутствующего с экстрактом или секоиридоидом(ами) в его природном источнике. В одном варианте осуществления экстракт или секоиридоид(ы) обеспечивают в чистом виде или в присутствии растворителя, буфера, иона или другого компонента, обычно присутствующего в его растворе.
Таким образом, термины «выделенный» и «очищенный» не относятся к экстракту или секоиридоиду(ам), присутствующему в их природном источнике. Аналогично, термин «экстракт» относится к компонентам природного материала, полученным в процессе экстракции, а не к тем компонентам, которые присутствуют в их природном источнике (например, в виде семян FA).
В конкретных вариантах осуществления экстракт согласно изобретению, полученный такими способами, может быть:
- по существу свободным от других растительных материалов (например, не содержать растительной целлюлозы);
- по существу свободным от растительных клеток; и/или
- по существу свободным от веществ клеток растений.
Используемые в данном документе ссылки на материал, который «по существу свободен от» другого материала, могут относиться к материалу, состоящему из менее чем 1 мас. % (например, менее чем 0,1 мас. %, например, менее чем 0,01 мас. % или менее чем 0,001 мас. %) данного другого материала.
В альтернативных вариантах осуществления способ извлечения и выделения экстракта FA из семян FA может быть описан как включающий (или состоящий по существу/состоящий из) этапы:
(a) измельчения семян FA на частицы;
(b) приведения в контакт частиц со смесью растворителей;
(c) отделения измельченных частиц от смеси растворителей; и
(d) упаривания смеси растворителей.
В других таких вариантах осуществления способ также может включать (или состоять по существу/состоять из) этапы:
(e) растворения продукта (d) в спирте; и
(f) упаривания спирта.
Как правило, при экстракции экстракта FA из семян FA (т.е. этапы (а) - (d), как описано в данном документе выше): измельченные частицы имеют диаметр от около 0,1 мм до 30 мм; и/или температура составляет от около 20°С до около 100°С; и/или отношение измельченных частиц к смеси растворителей составляет от около 1 г к 1 мл до около 1 г к 8 мл; и/или измельченные частицы приводят в контакт со смесью растворителей от около 2 часов до около 24 часов; и/или смесь растворителей представляет собой воду, водно-спиртовую смесь или спирт.
В конкретных вариантах осуществления экстракт согласно изобретению, как описано в данном документе, может представлять собой экстракт, полученный (или получаемый) способом, как описано в данном документе.
Терапевтические и нетерапевтические применения
Как описано в данном документе, экстракт согласно изобретению может иметь определенные биологические эффекты, которые могут быть полезны при лечении заболеваний. Таким образом, согласно данному изобретению предусмотрено применение экстракта согласно изобретению в медицине (или в качестве фармацевтического препарата).
Кроме того, как описано в данном документе, экстракт согласно изобретению может быть особенно полезен при лечении заболеваний, таких как описанные в данном документе, таких как стеатоз печени (стеатоз в печени).
Экстракт согласно изобретению также может помочь пациентам в снижении или ограничении набора веса. Например, экстракт согласно изобретению может уменьшать набор веса у субъекта, соблюдающего рацион с высоким содержанием жира (как изображено на Фиг. 1).
Экстракт согласно изобретению также может уменьшать непереносимость глюкозы. Как правило, экстракт согласно изобретению может уменьшать непереносимость глюкозы у субъекта, соблюдающего рацион с высоким содержанием жира (как изображено на Фиг. 2).
Экстракт согласно изобретению может также снизить уровень жира, отложившегося в печени (стеатоз печени). Как правило, экстракт согласно изобретению может снижать уровень жира, отложившегося в печени у субъекта, имеющего рацион с высоким содержанием жира (как изображено на Фиг. 3).
Таким образом, в аспекте изобретения предложен экстракт Fraxinus angustifolia (т.е. экстракт согласно изобретению) для применения в:
(a) обращении дисбиоза кишечной микробиоты, связанного с ожирением и/или метаболическим синдромом;
(b) лечении или предотвращении стеатоза печени, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и/или неалкогольного стеатогепатита (НАСГ);
(c) лечении или предотвращении повышенной кишечной проницаемости и/или гиперпроницаемости кишечника;
(d) лечении или предотвращении вызванных дисбиозом кишечника сердечнососудистых заболеваний и/или кардиометаболических заболеваний;
(e) лечении или предотвращении слабого воспаления;
(f) лечении или предотвращении атеросклероза;
(g) лечении или предотвращении ожирения; и/или
(h) лечении или предотвращении инсулинорезистентности, непереносимости глюкозы, предиабета и/или диабета (такого как диабет 2 типа).
В альтернативном аспекте изобретения предлагается применение экстракта Fraxinus angustifolia при изготовлении лекарственного средства для:
(a) обращения дисбиоза кишечной микробиоты, связанного с ожирением и/или метаболическим синдромом;
(b) лечения или предотвращения стеатоза печени, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и/или неалкогольного стеатогепатита (НАСГ);
(c) лечения или предотвращения повышенной кишечной проницаемости и/или гиперпроницаемости кишечника;
(d) лечения или предотвращения вызванных дисбиозом кишечника сердечнососудистых заболеваний и/или кардиометаболических заболеваний;
(е) лечения или предотвращения слабого воспаления;
(f) лечения или предотвращения атеросклероза;
(g) лечения или предотвращения ожирения; и/или
(h) лечения или предотвращения инсулинорезистентности, непереносимости глюкозы, предиабета и/или диабета (такого как диабет 2 типа).
В дополнительном альтернативном аспекте изобретения предложен способ для:
(a) обращения дисбиоза кишечной микробиоты, связанного с ожирением и/или метаболическим синдромом;
(b) лечения или предотвращения стеатоза печени, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и/или неалкогольного стеатогепатита (НАСГ);
(c) лечения или предотвращения повышенной кишечной проницаемости и/или гиперпроницаемости кишечника;
(d) лечения или предотвращения вызванных дисбиозом кишечника сердечнососудистых заболеваний и/или кардиометаболических заболеваний;
(e) лечения или предотвращения слабого воспаления;
(f) лечения или предотвращения атеросклероза;
(g) лечения или предотвращения ожирения; и/или
(h) лечения или предотвращения инсулинорезистентности, непереносимости глюкозы, предиабета и/или диабета (такого как диабет 2 типа),
включающий введение терапевтически эффективного количества экстракта Fraxinus angustifolia нуждающемуся в этом субъекту.
В конкретных вариантах осуществления заболевание или расстройство, которое следует обратить, вылечить или предотвратить, выбирают из группы (групп), состоящей из:
- дисбиоза кишечника, связанного с микробиотой кишечника, дисбиоза кишечника, связанного с метаболическим синдромом; и/или
- стеатоза печени, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).
Используемый в данном документе термин «лечение» (и, аналогично, «процесс лечения») имеет свое обычное значение в области медицины. В частности, термин может относиться к достижению снижения тяжести одного или более клинических симптомов, связанных с заболеванием или расстройством (например, микозом), что может быть определено с использованием методик, известных специалистам в данной области техники (например, врачом) и/или для замедления прогрессирования заболевания или расстройства (т.е. увеличения количества времени, необходимого для того, чтобы заболевание или расстройство перешло в более тяжелое состояние, например, по сравнению с ожидаемым временем, необходимым для пациента, который не подвергался такому лечению).
Используемый в данном документе термин «предотвращение» (и, аналогично, «предупреждение») включает ссылки на профилактику заболевания или расстройства (и наоборот). В частности, этот термин может относиться к достижению снижения вероятности развития у пациента (или здорового пациента) патологического состояния (например, по меньшей мере 10% уменьшение, такое как по меньшей мере 20%, 30% или 40% уменьшение, например, по меньшей мере 50% уменьшение).
Во избежание неоднозначности, в контексте данного изобретения термины «лечение» и «предотвращение» включают терапевтическое или паллиативное лечение нуждающихся в этом субъектов/пациентов, а также профилактическое лечение и/или диагностику пациентов, которые подвержены соответствующим заболеваниям.
Используемый в данном документе в отношении патологических состояний термин «уменьшение» может относиться к уменьшению наблюдаемого количества или уменьшению в размере.
Используемый в данном документе в отношении к патологическим состояниям термин «обращение» может относиться к возврату соответствующего признака в нормальное состояние, как известно специалистам в данной области техники. Например, обращение различных типов дисбиоза микробиоты кишечника может относиться к изменению уровней и/или природы микробиоты кишечника к уровням и/или природе, которая является такой же или более похожей на ту, которую специалист ожидает обнаружить в здоровом субъекте.
Во избежание неоднозначности в конкретных вариантах осуществления экстракт Fraxinus angustifolia содержит (или состоит по существу/состоит из):
(i) от около 1 мас. % до около 15 мас. % нуженида;
(ii) от около 1 мас. % до около 17 мас. % GL3;
(iii) от около 0,5 мас. % до около 1 мас. % сложного метилового эфира олеозида;
(iv) от около 0,03 мас. % до около 0,12 мас. % эксельсида В;
(v) от около 0,1 мас. % до около 1,7 мас. % GL5; и
(vi) от около 0,08 мас. % до около 0,7 мас. % салидрозида.
В частности, экстракт FA может содержать (или состоять по существу/состоять из) около 10 мас. % нуженида и около 10 мас. % Gl3.
Кроме того, во избежание неоднозначности экстракт Fraxinus angustifolia может быть в форме композиции (например, фармацевтической композиции или пищевой композиции), как описано в данном документе.
Используемые в данном документе термины «субъект» и «пациент» могут использоваться взаимозаменяемо и включают виды млекопитающих (в частности, людей).
Используемый в данном документе термин «терапевтически эффективное количество» может относиться к количеству экстракта согласно изобретению или композиции, содержащей экстракт LA согласно изобретению, которая оказывает терапевтическое воздействие на получающего лечение пациента (например, количество, достаточное для лечения или предотвращения заболевания). Эффект может быть объективным (т.е. измеряемым каким-либо анализом или маркером) или субъективным (т.е. оцениваемым по результатам опроса жалоб или ощущений субъекта относительно эффекта).
Как описано в данном документе, изменения в составе кишечной микробиоты, такие как изменение типичной экологической организации кишечной микробиоты (дисбиоз), связаны с такими патологическими состояниями, как ожирение, резистентность к инсулину, непереносимость глюкозы, преддиабет, диабет, стеатоз печени, неалкогольная жировая болезнь печени, неспецифическое воспаление, мальабсорбционный синдром и/или синдром повышенной кишечной проницаемости, сердечно-сосудистые заболевания, вызванные дисбиозом микробиоты кишечника, кардиометаболические заболевания и атеросклероз. Таким образом, потенциал для восстановления оптимальной кишечной системы микроорганизмов обеспечивает стратегию предотвращения прогрессирования стеатоза и прогрессирования НАЖБП в НАСГ. Кроме того, этот эффект также может быть полезен для улучшения общего состояния здоровья пациентов, которые не страдают от определенного патологического состояния или расстройства.
Таким образом, в конкретных вариантах осуществления применение (включая экстракт для применения) или способ, как описано в данном документе, может включать (или состоять из) задержку или остановку (последний термин может упоминаться как остановка или предотвращение) прогрессирования стеатоза; особенно задержку или остановку (например, задержку) прогрессирования НАЖБП в НАСГ.
Используемые в данном документе ссылки на остановку прогрессирования патологического состояния будут относиться к лечению данного заболевания таким образом, что специалист в данной области не сможет наблюдать какого-либо значительного ухудшения данного заболевания в течение периода времени после начала такого лечения и/или в течение которого такое лечение обеспечивается. Аналогично, ссылки на остановку прогрессирования одного (первого) патологического состояния в другое (второе) патологическое состояние будут относиться к лечению этого первого заболевания таким образом, что специалист в данной области техники не сможет наблюдать начало второго патологического состояния в течение периода времени после начала такого лечения и/или в течение которого такое лечение обеспечивается.
Используемые в данном документе ссылки на задержку прогрессирования болезненного состояния будут относиться к лечению этого заболевания таким образом, чтобы квалифицированный специалист мог наблюдать, что после начала такого лечения и/или в течение которого такое лечение обеспечивается, время, необходимое для ухудшения болезненного состояния дольше (т.е. значимы с медицинской точки зрения период времени, например, по меньшей мере на одна неделю или, в частности, по меньшей мере на четыре или восемь недель), чем это ожидалось бы, если бы такое лечение не проводилось. Аналогично, ссылки на задержку прогрессирования одного (первого) патологического состояния в другое (второе) патологическое состояние будут относиться к лечению этого первого заболевания таким образом, чтобы специалист мог наблюдать, что после начала такого лечения и/или во время которого такое лечение обеспечивается, время, необходимое для перехода первого течения патологического состояния во второе патологическое состояние, больше, чем ожидалось бы, если бы такое лечение не проводилось.
Кроме того, в другом аспекте изобретения предложено применение (например, нетерапевтическое применение) экстракта Fraxinus angustifolia (т.е. экстракта согласно изобретению) в:
(i) модуляции или коррекции кишечной микробиоты;
(ii) уменьшении содержания жира в организме; и/или
(iii) снижении концентрации глюкозы в крови.
В альтернативном аспекте изобретения предложен способ (например, нетерапевтический способ):
(i) модуляции или коррекции кишечной микробиоты;
(ii) уменьшении содержания жира в организме; и/или
(iii) снижении концентрации глюкозы в крови,
включающий введение эффективного количества экстракта Fraxinus angustifolia субъекту, нуждающемуся в этом.
Используемые в данном документе термины «модулировать» (или «модуляция») или «корректировать» (или «коррекция») могут относиться к увеличению (обогащению) и/или уменьшению определенных таксономических групп (тип, класс, порядок, семейство и род), присутствующих в кишечнике. Например, ссылка на модуляцию или коррекцию может относиться к эффекту, который увеличивает и/или уменьшает определенные операционные таксономические единицы (ОТЕ), присутствующие в кишечнике.
Термин «эффективное количество» относится к количеству экстракта согласно изобретению или композиции, содержащей экстракт согласно изобретению, которое оказывает воздействие на субъекта, которому вводили экстракт или композицию (например, количество, достаточное для того, чтобы вызвать желаемый эффект, такой как увеличение и/или уменьшение определенных таксономических групп (типа, класса, порядка, семейства и рода), присутствующих в кишечнике). Эффект может быть объективным (т.е. измеряемым каким-либо анализом или маркером) или субъективным (т.е. оцениваемым по результатам опроса жалоб или ощущений субъекта относительно эффекта).
Как описано в данном документе, применение или способ могут привести к увеличению и/или уменьшению определенных таксономических групп (типа, класса, порядка, семейства и рода), присутствующих в кишечнике, например, увеличение (обогащение) и/или уменьшение некоторых операционных таксономических единиц (ОТЕ), присутствующих в кишечнике.
В конкретных вариантах осуществления модуляция или коррекция относится к:
- повышению уровней бактериальных групп, выбранных из родов Burkholderiales, Sutterellacae, Parasutterella, Betaproteobacteria и Enterorhabdus; и/или
- снижению уровней бактериальных групп, выбранных из родов Prevotellaceae, Flavonifractor, Clostridium IV и Butyricicoccus.
В более конкретных вариантах осуществления модуляция или коррекция относится к повышению уровня бактериальных групп, выбранных из семейств, состоящих из Coriobacteriaceae, Lactobacillaceae и Rikenellaceae.
В еще более конкретных вариантах осуществления модуляция или коррекция относится к:
- повышению уровней бактериальных групп, выбранных из родов Coriobacteriaceae Olsenella, Lactobacillaceae Lactobacillus и Rikenellaceae Alistipes; и/или
- снижению уровней Ruminococcaceae Butyricicoccus.
Поскольку наличие определенных бактериальных таксономических групп связано с высокими уровнями стеатоза в печени, обогащение определенных бактериальных таксономических групп, возникающих в результате модуляции или коррекции при помощи экстракта согласно изобретению, или композиции, содержащей экстракт согласно изобретению, может уменьшать или предотвращать развитие или прогрессирование стеатоза в печени и/или прогрессирование НАЖБП в НАСГ.
- Таким образом, в конкретных вариантах осуществления модулирующая или корректирующая микробиота кишечника предназначена для (то есть приводит или оказывает эффект) профилактики или лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и/или замедления (или остановки) прогрессирования НАЖБП в неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).
В дополнительном аспекте изобретения предложен способ модуляции или коррекции микробиоты кишечника для предотвращения или лечения НАЖБП и/или задержки (или остановки) прогрессирования НАЖБП в НАСГ, включающий введение эффективного количества экстракта Fraxinus angustifolia субъекту, нуждающемуся в этом.
Предотвращение или лечение неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и/или задержка (или остановка) прогрессирования НАЖБП в неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) может быть достигнута путем:
- повышения уровней бактериальных групп, выбранных из родов Burkholderiales, Sutterellacae, Parasutterella, Betaproteobacteria и Enterorhabdus; и/или
- снижения уровней бактериальных групп, выбранных из рода, состоящих из Prevotellaceae, Flavonifractor, Clostridium IV и Butyricicoccus; и/или
- повышения уровня бактериальных групп, выбранных из семейств, состоящих из Coriobacteriaceae, Lactobacillaceae и Rikenellaceae; и/или
- повышения уровней бактериальных групп, выбранных из родов Coriobacteriaceae Olsenella, Lactobacillaceae Lactobacillus и Rikenellaceae Alistipes; и/или
снижения уровней Ruminococcaceae Butyricicoccus.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг. 1 изображено: (А) масса тела, (В) увеличение массы тела мышей в течение 12 недель потребления рациона с высоким содержанием жира (60%) с или без экстракта Fraxinus angustifolia в концентрации 200 мг/кг массы тела, и (С) состав тела мышей после 12-недельного лечения.
* указывает на то, что результат статистически значимо отличается от контроля, р<0,05.
На Фиг. 2 изображено: (А) уровень глюкозы в крови до и после 15, 30, 60, 90 и 120 минут после перорального введения глюкозы через желудочный зонд и (В) соответствующие значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) у мышей в конце 12-недельного потребления рациона с высоким содержанием жиров (60%) с или без экстракта Fraxinus angustifolia в концентрации 200 мг/кг массы тела.
* указывает на то, что результат статистически значимо отличается от контроля, р<0,05.
На Фиг. 3 изображено: (А) срез печени, полученный из замороженной печени и окрашенный масляным красным О, контрольных и получавших лечение Fraxinus angustifolia мышей (увеличение ×20); и (В) процентное содержание жира по площади; срезы, окрашенные масляным красным О, анализировали с помощью программного обеспечения для анализа ImageJ для получения количественного гистологического измерения стеатоза; гистограмма интенсивности пикселей была получена из изображения, площадь была измерена, и результаты были выражены в виде процентного содержания жира по площади. Данные представлены при помощи диаграммы размаха, демонстрирующей медиану, первый квартиль, третий квартиль, минимум и максимум.
** указывает на то, что результат статистически значимо отличается от контроля, р=0,004 (критерий Манна-Уитни)
На Фиг. 4 изображена относительная доля таксономических групп на уровне класса, демонстрирующая отдельные исследуемые образцы для каждого типа образца на группу: мышей, получавших рацион с высоким содержанием жира (HFD60), через 1 месяц (_Т1) или 3 месяца (_Т3), или мышей, получавших рацион с высоким содержанием жира и экстракт Fraxinus angustifolia (HFD60 + F. angust) через 1 месяц (_Т1) или через 3 месяца (_Т3).
На Фиг. 5 изображена относительная доля таксономических групп на уровне класса, демонстрирующая среднее для каждого типа образца на группу: мышей, получавших рацион с высоким содержанием жира (HFD60), через 1 месяц (_Т1) или 3 месяца (_Т3), или мышей, получавших рацион с высоким содержанием жира и экстракт Fraxinus angustifolia (HFD60 + F. angust) через 1 месяц (_Т1) или через 3 месяца (_Т3).
На Фиг. 6 изображена относительная доля таксономических групп на уровне семейства, демонстрирующая отдельные исследуемые образцы для каждого типа образца на группу: мышей, получавших рацион с высоким содержанием жира (HFD60), через 1 месяц (_Т1) или 3 месяца (_Т3), или мышей, получавших рацион с высоким содержанием жира и экстракт Fraxinus angustifolia (HFD60 + F. angust) через 1 месяц (_T1) или через 3 месяца (_T3).
На Фиг. 7 изображена относительная доля таксономических групп на уровне семейства, демонстрирующая среднее для каждого типа образца на группу: мышей, получавших рацион с высоким содержанием жира (HFD60), через 1 месяц (_Т1) или 3 месяца (_Т3), или мышей, получавших рацион с высоким содержанием жира и экстракт Fraxinus angustifolia (HFD60 + F. angust) через 1 месяц (_Т1) или через 3 месяца (_Т3).
На Фиг. 8 и 9 изображен анализ главных координат (РСоА) для сравнения образцов из разных групп мышей (мышей, получавших рацион с высоким содержанием жиров (HFD60) через 1 месяц (_Т1) или 3 месяца (_Т3) или мышей, получавших рацион с высоким содержанием жира и экстракт Fraxinus angustifolia (HFD60 + F. angust) через 1 месяц (_Т1) или 3 месяца (_Т3)) на основе обобщенных метрик для подсчета расстояния UniFrac. Изображены оба графика РСоА со значениями альфа 0 и 1.
На Фиг. 10 изображено сравнение через 3 месяца между мышами, получавшими рацион с высоким содержанием жира без добавок, и мышами, получавшими рацион с высоким содержанием жира с добавлением экстракта Fraxinus angustifolia. Величину эффекта линейного дискриминантного анализа определяли с использованием значений по умолчанию (альфа-значение 0,5 для факторного критерия Краскела-Уоллиса среди классов и парного критерия Уилкоксона между подклассами, пороговое значение 2,0 для логарифмического показателя ЛДА (линейный дискриминантный анализ) для дискриминационных признаков) и алгоритм для мультиклассового анализа устанавливали на «все против всех». (В) Кладограмма LEfSe (величина эффекта линейного дискриминантного анализа) из данных о величине эффекта ЛДА была получена с помощью Bacteria в качестве корня дерева с максимальным таксономическим уровнем шесть родов. Выделенные области (зеленый или красный) представляют собой обогащение указанных таксономических групп в соответствующей группе.
На Фиг. 11 изображено сравнение между мышами, получавшими рацион с высоким содержанием жира без добавок, и мышами, получавшими рацион с высоким содержанием жира с добавлением экстракта Fraxinus angustifolia, через 3 месяца. Кладограмма LEfSe из данных о величине эффекта ЛДА была получена с помощью Bacteria в качестве корня дерева с максимальным таксономическим уровнем шесть родов. Выделенные области (зеленый или красный) представляют собой обогащение указанных таксономических групп в соответствующей группе.
На Фиг. 12, 13 и 14 представлен регрессионный анализ таксономических групп семейства «Случайный лес» и процент окрашивания печени красителем масляным красным О в зависимости от степени тяжести стеатоза.
Данное изобретение будет дополнительно описано со ссылкой на следующие неограничивающие примеры.
Примеры
Пример 1 - Экстракция Fraxinus angustifolia с использованием воды
В общей сложности 2,5 кг крылаток F. angustifolia сушили на воздухе и затем измельчали в грубый порошок с размером частиц приблизительно 1-2 мм. Грубый порошок замачивали в воде в перколяторе при 80-90°С в течение 5 часов и водный экстракт сливали из перколятора. Процесс экстракции повторяли три раза. Все водные экстракты объединяли и концентрировали в ротационном вакуумном испарителе. После упаривания воды было получено в общей сложности 550 граммов высушенного порошкообразного экстракта. Анализ ВЭЖХ демонстрирует, что этот порошкообразный экстракт содержал два основных секоиридоида, 11,4% (мас./мас.) нуженида и 6,2% GB. Композиция также содержала 0,19% сложного олеозид-1-1-метилового эфира, 0,41% эксельсида В, 0,63% GI5, 0,2% салидрозида, вместе с некоторыми второстепенными секоиридоидами, включая лигстрозид, сложный диметиловый эфир олеозида и эксельсид А.
Пример 2 - Экстракция Fraxinus angustifolia с использованием воды, воды-EtOH и EtOH.
Было приготовлено 5 образцов, и каждый образец содержал 5 г крылаток F. angustifolia. Каждый образец измельчали в порошок и подвергали экстракции растворителем с помощью 200 мл воды, 25% EtOH/75% воды, 50% EtOH/50% воды, 75% EtOH/25% воды и EtOH, соответственно. После экстракции в течение 24 часов при комнатной температуре (22-24°С) растворители упаривали и остаточные твердые вещества анализировали с помощью ВЭЖХ. Содержание секоиридоидов и салидрозида приведено в таблице 1.
Пример 3 - Выделение секоиридоидов из Fraxinus angustifolia
Добавляли 3,5 л метанола и смешивали с 500 г порошкообразного экстракта, полученного по методике, изображенной в примере 1, в течение 3 часов при комнатной температуре. Раствор метанола отделяли от порошка с помощью процесса фильтрации. Один и тот же процесс повторяли один раз, и два метанольных экстракта объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением в общей сложности 54 граммов высушенного метанольного экстракта. Метанольный экстракт повторно растворяли в воде и фильтровали для удаления нерастворимых в воде веществ. Фильтрат далее подвергали разделению обращеннофазной колоночной хроматографией на смоле С-18, промытой водой и градиентной системой растворителей МеОН-вода, от 10% МеОН в воде до 100% МеОН. Всего было собрано 7 фракций. Каждую фракцию, элюированную из колонки, упаривали в вакууме и объединяли при помощи анализа методом ВЭЖХ. Фракции 2, 3 и 7 загружали в хроматографическую колонку, заполненную смолой из силикагеля, и элюировали системой хлороформ-метанол, начиная с CHCl3, 10% МеОН/CHCl3, 20% МеОН/CHCl3 до 100% МеОН. Фракции, собранные на колонке с силикагелем, сравнивали с помощью анализа методом ВЭЖХ, и каждый отделенный элюат многократно подвергали колоночной хроматографии на смолах MCI GEL СНР-20Р и/или Sephadex LH-20 и элюировали системой вода-метанол до получения единственного чистого соединения. Были идентифицированы соединения: эксельсид А, эксельсид В, нуженид, Gl3, Gl5, лигстрозид, сложный диметиловый эфир олеозида, сложный олеозид-1,1-метиловый эфир и салидрозид. Все химические структуры были установлены спектроскопическими способами.
Пример 4. Тестирование влияния экстракта Fraxinus angustifolia на стеатоз печени у мышей.
9-недельные взрослые самцы мышей C57BL/6 приобретали у Charles River (Charles River Laboratories, Л'Арбрель, Рона, Франция) и размещали при постоянной комнатной температуре и влажности, и поддерживали в цикле свет : темнота 12:12 ч в СПФ (свободных от патогенной микрофлоры) условиях. Их кормили рационом с высоким содержанием жиров (HFD) с 60% энергии из жира, полученного SAFE (Scientific Animal Food & Engineering, Ожи, Франция), в течение 12 недель, и воду давали ad libitum. В таблицах 2 и 3 приведен состав и питательная ценность HFD, соответственно.
В группе лечения экстракт Fraxinus angustifolia (Vahl) непосредственно смешивали с рационом, таким образом, вводили перорально в дозе 200 мг/кг/сутки, что соответствует эквивалентной дозе для человека 1 г/сутки согласно формуле FDA (2005): эквивалентная доза HED для человека (мг/кг) = доза для животных в мг/кг × (масса животного в кг/массу человека в кг). Высушенный экстракт крылаток Fraxinus angustifolia был получен при помощи экстракции 30% (об./об.) этанолом в воде, как описано в данном документе. Экстракт может предпочтительно содержать приблизительно 10% (мас. %) нуженида и GL3 в пересчете на общую сухую массу растительного экстракта. Влияние употребления экстракта Fraxinus angustifolia (Vahl) анализировали путем сравнения различных параметров у крыс, употребляющих как HFD, так и экстракт (группа F. angustifolia), по сравнению с крысами, употребляющими только HFD (контрольная группа).
В течение 12 недель наблюдали массу тела и увеличение массы тела, и состав тела (процентная доля жировой массы, сухой массы и воды) оценивали с помощью ЯМР в конце лечения. Пероральный тест толерантности к глюкозе (OGTT) проводили после 12 недель лечения путем введения 2 г глюкозы на кг массы тела мышам натощак и после гликемии в течение 2 часов после введения глюкозы.
При умерщвлении печень тщательно отнимали, взвешивали и кондиционировали для обоих гистологических анализов. Для выявления отложения липидов в печени срезы печени готовили из замороженной печени и окрашивали масляным красным О, как сообщалось ранее (Fowler, S.D., Greenspan, Р., О.J. Histochem Cytochem, 33, 833-836 (1985)). Срезы, окрашенные масляным красным О, анализировали с помощью программного обеспечения для анализа ImageJ (Национальный институт психического здоровья, Бетесда, Мэриленд, США) для получения количественного гистологического измерения стеатоза. Чтобы обеспечить репрезентативную выборку для каждого образца было сделано пять случайных изображений при увеличении ×20 для каждой биопсии печени. Из изображения была получена гистограмма пиксельной интенсивности, была измерена площадь, а результаты были выражены в виде процентного содержания жира по площади.
Как изображено на Фиг. 1, 12-недельное употребление рациона с высоким содержанием жиров вызывало сильное увеличение массы тела, которому противодействовало одновременное употребление экстракта Fraxinus angustifolia. В частности, экстракт Fraxinus angustifolia способен уменьшать жировую массу у мышей, получавших HFD в течение 12 недель.
Как изображено на Фиг. 2, употребление экстракта Fraxinus angustifolia также способно значительно снизить непереносимость глюкозы у мышей, которых кормят HFD, как показано значительным снижением концентрации глюкозы в крови через 30 и 60 минут после гликемической нагрузки (р<0,05) и значительное уменьшение площади под фармакокинетической кривой (гликемия в зависимости от времени) (AUC) (р=0,07).
Как изображено на Фиг. 3, 12-недельное употребление рациона с высоким содержанием жиров вызвало высокий уровень жирового отложения в печени, то есть стеатоз в контрольной группе (35,2%), что является классическим для этого типа рациона в качестве модели вызванного рационом ожирения, диабета и стеатоза печени (см.: Takahashi Y, Soejima Y, Fukusato T, World J Gastroenterol, 18(19), 2300-2308 (2012); и Zhou, Y. and Xie, L., Am J Digest Dis, 2(1), 60-67 (2015)). 12-недельное лечение экстрактом Fraxinus angustifolia позволило значительно снизить тяжесть стеатоза (р=0,004), поскольку только 22,8% жира было обнаружено в печени мышей, получавших экстракт, что соответствует снижению стеатоза на 35%. Согласно системе гистологической оценке Всемирной гастроэнтерологической организации (2012) и классификации от Kleiner и Brunt (Kleiner, DE and Brunt, EM, Semin Liver Dis, 32, 3-13 (2012)), которые классифицируют степень тяжести стеатоза в соответствии с содержанием жира (степень 0: <5%, степень 1: 5-33%, степень 2: 34-66%, степень 3: >67%), лечение с использованием Fraxinus angustifolia гарантировало снижение степени тяжести стеатоза со 2 степени до 1 степени.
Пример 5. Тестирование влияния экстракта Fraxinus angustifolia на дисбоз кишечной микробиоты у мышей
Чтобы оценить модификацию кишечной микробиоты, вызванную потреблением экстракта Fraxinus angustifolia у мышей, получавших рацион с высоким содержанием жира, было проведено метагеномное исследование 16S рДНК на образцах фекалий мыши в начале (4 недели) и после 12 недель потребления HFD с или без экстракта Fraxinus angustifolia (10 мышей на группу, общее количество 40 мышей). Бактериальные популяции, содержащиеся в образцах, определяли с использованием высокопроизводительного сиквенирования следующего поколения вариабельных областей (V3-V4) бактериального гена 16S рДНК.
Метагеномная технология используется для классификации организмов из образца для метагеномного анализа путем амплификации определенных областей в гене 16S рибосомальной РНК. Данная метагеномная технология является исключительной для бактерий. Основным результатом является классификация ридов по нескольким таксономическим уровням: тип, класс, порядок, семейство и род. Популяция микроорганизмов, присутствующая в образцах, была определена с использованием высокопроизводительного сиквенирования следующего поколения вариабельных областей бактериального гена 16S рРНК. Технология включала следующие этапы:
(1) Конструирование библиотеки и сиквенирование
ПЦР-амплификацию проводили с использованием универсальных праймеров 16S, нацеленных на область V3-V4 гена бактериальной рибосомальной 16S. Длина соединенных пар была установлена таким образом, что бы охватывать ампликон из 476 пар оснований благодаря набору для сиквенирования спаренных концов MiSeq V3 2 x 300. Для каждого образца была создана библиотека сиквенирования путем добавления адаптеров сиквенирования. Детекцию фрагментов сиквенирования проводили с использованием технологии MiSeq Illumina®.
(2) Биоинформатическая обработка
Целевые метагеномные последовательности из микробиоты были проанализированы с использованием следующей биоинформатической обработки; вкратце, после демультиплексирования парных чтений Ilumina с уникальным кодом отдельные последовательности считывания были очищены и спарены для каждого образца независимо в более длинные фрагменты. После качественной фильтрации и выравнивания по эталонной базе данных 16S были выполнены кластеризация в операционные таксономические единицы (ОТЕ) с порогом идентификации 97% и таксономическое сопоставление для определения профилей сообщества.
На основании этих результатов были сделано графическое представление относительной доли таксономических групп (типа, класса, порядка, семейства и рода), присутствующих в 1) отдельных образцах исследования и 2) среднем для каждого типа/группы образцов.
Как изображено на Фиг. 4, 5, 6 и 7, профили кишечной микробиоты были сходными в начале потребления пищи с высоким содержанием жиров (Т1), хотя некоторые незначительные различия можно было наблюдать в классе и более интенсивно на уровне семейства у мышей, которые потребляли экстракт Fraxinus angustifolia, по сравнению с мышами, которые не потребляли экстракт одновременно с HFD.
Анализ главных координат (РСоА) был выполнен для сравнения выборок на основе обобщенных метрик для подсчета расстояния UniFrac (Lozupone С, Lladser ME, Knights D, Stombaugh J, Knight R (2011) UniFrac: an effective distance metric for microbial community comparison. ISME J. 5 (2): 169-172), чтобы проиллюстрировать различия в группах мышей.
Как изображено на Фиг. 8 и 9, несмотря на то, что состав кишечной микробиоты мышей был сходным в начале потребления пищи с высоким содержанием жиров (Т1), как показано при помощи составных профилей распределения у индивидуумов, можно отметить, что после 3 месяцев лечения экстрактом Fraxinus angustifolia, получавшие лечение индивидуумы могут быть дифференцированы от не получавших лечение индивидуумов по составу их кишечной микробиоты.
Величина эффекта линейного дискриминантного анализа (ЛДА) (LEfSe) (Segata, N. et al., Genome Biol, 12(6), R60 (2011)) была затем использована для анализа многомерных сравнений классов метагеномных данных. LefSe - алгоритм для обнаружения и объяснения многомерных биомаркеров, который может идентифицировать таксономические группы, характеризующие различия между двумя или более биологическими условиями. В нем подчеркивается как статистическая значимость, так и биологическая значимость, что позволяет исследователям выявлять дифференциально представленные признаки, которые также соответствуют биологически значимым категориям (подклассам). LEfSe сначала четко определяет признаки, которые статистически различаются среди биологических классов. Затем он выполняет дополнительные тесты для оценки соответствия этих различий в отношении ожидаемого биологического поведения. Величину эффекта линейного дискриминантного анализа определяли с использованием значений по умолчанию (альфа-значение 0,5 для факторного критерия Краскела-Уоллиса среди классов и парного критерия Уилкоксона между подклассами, пороговое значение 2,0 для логарифмического показателя ЛДА (линейный дискримантный анализ) для дискриминационных признаков) и алгоритм для мультиклассового анализа установлен на «все против всех».
Как изображено на Фиг. 10 и 11, анализ LefSe выявил, что на уровнях рода или ОТЕ происходило обогащение различных таксономических групп (Burkholderiales, Sutterellacae, Parasutterella, Betaproteobacteria, Enterorhabdus и других ОТЕ) у мышей, получавших экстракт Fraxinus angustifolia, в сравнении с нелечеными мышами, получавшими HFD. Напротив, Prevotellaceae, Flavonifractor, Clostridium_IV, Butyricicoccus и другие таксономические группы были менее представлены у мышей, получавших экстракт Fraxinus angustifolia, по сравнению с нелечеными мышами, получавшими HFD. Эти результаты подчеркивают изменение кишечной микробиоты, вызванное добавлением экстракта Fraxinus angustifolia.
Корреляция между анализом микробиома и тяжестью стеатоза была проанализирована с использованием анализа методом «Случайный лес» (Touw, W.G. et al., Brief Bioinform, 14(3), 315-26 (2013)). Как изображено на фиг. 12, 13 и 14, относительная численность нескольких таксономических групп на уровне семейства или рода, соответственно, соотносится с тяжестью стеатоза у мышей, получавших рацион с высоким содержанием жиров, ясно демонстрируя, что экстракт Fraxinus angustifolia способен модифицировать микробиоту кишечника и, в частности, относительную численность некоторых семейств или родов (Coriobacteriaceae, Lactobacillaceae, Rikenellaceae) и то, что эти модификации могут уменьшить развитие стеатоза. Результаты анализа корреляции между численностью таксономических групп (по семейству и роду) и степенью тяжести стеатоза изображены в таблицах 4 и 5 ниже.
Claims (46)
1. Экстракт Fraxinus angustifolia для применения в:
(a) обращении дисбиоза кишечной микробиоты, связанного с ожирением и/или метаболическим синдромом;
(b) лечении или предотвращении стеатоза печени, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и/или неалкогольного стеатогепатита (НАСГ);
(c) лечении или предотвращении повышенной кишечной проницаемости и/или гиперпроницаемости кишечника;
(d) лечении или предотвращении вызванных дисбиозом кишечника сердечно-сосудистых заболеваний и/или кардиометаболических заболеваний;
(e) лечении или предотвращении слабого воспаления;
(f) лечении или предотвращении атеросклероза;
(g) лечении или предотвращении ожирения; и/или
(h) лечении или предотвращении инсулинорезистентности, непереносимости глюкозы, предиабета и/или диабета, отличающийся тем, что экстракт получают из крылаток Fraxinus angustifolia и причем экстракт получают с использованием метанольного, этанольного, водно-метанольного или водно-этанольного растворителя для экстракции.
2. Экстракт по п.1, отличающийся тем, что экстракт содержит:
(i) от 1 мас.% до 15 мас.% нуженида;
(ii) от 1 мас.% до 17 мас.% GL3;
(iii) от 0,5 мас.% до 1 мас.% сложного метилового эфира олеозида;
(iv) от 0,03 мас.% до 0,12 мас.% эксельсида В (excelside В);
(v) от 0,1 мас.% до 1,7 мас.% GL5; и
(vi) от 0,08 мас.% до 0,7 мас.% салидрозида.
3. Экстракт по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что экстракт содержит 10 мас.% нуженида и/или 10 мас.% GL3.
4. Экстракт по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что водно-этанольный экстракт получают с использованием растворителя, содержащего от 30% до 75% этанола.
5. Фармацевтическая композиция, содержащая экстракт Fraxinus angustifolia по любому из предшествующих пунктов и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что композиция предназначена для перорального введения.
7. Применение экстракта Fraxinus angustifolia по любому из пп.1-4 или фармацевтической композиции по любому из пп.5, 6 в:
(a) обращении дисбиоза кишечной микробиоты, связанного с ожирением и/или метаболическим синдромом;
(b) лечении или предотвращении стеатоза печени, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и/или неалкогольного стеатогепатита (НАСГ);
(c) лечении или предотвращении повышенной кишечной проницаемости и/или гиперпроницаемости кишечника;
(d) лечении или предотвращении вызванных дисбиозом кишечника сердечно-сосудистых заболеваний и/или кардиометаболических заболеваний;
(e) лечении или предотвращении слабого воспаления;
(f) лечении или предотвращении атеросклероза;
(g) лечении или предотвращении ожирения; и/или
лечении или предотвращении инсулинорезистентности,
непереносимости глюкозы, предиабета и/или диабета.
8. Применение по п.7, отличающееся тем, что применение или способ осуществляют по отношению к субъекту-человеку.
9. Применение по любому из пп.7, 8, отличающееся тем, что заболевание или расстройство выбирают из группы, состоящей из: дисбиоза микробиоты кишечника, связанного с ожирением, и дисбиоза микробиоты кишечника, связанного с метаболическим синдромом; и/или стеатоза печени, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).
10. Применение по любому из пп.7-9, отличающееся тем, что лечение или предотвращение увеличивает бактериальные группы, выбранные из родов Burkholderiales, Sutterellacae, Parasutterella, Betaproteobacteria и Enterorhabdus.
11. Применение по любому из пп.7-9, отличающееся тем, что лечение или предотвращение увеличивает бактериальные группы, выбранные из родов Prevotellaceae, Flavonifractor, Clostridium IV и Butyricicoccus.
12. Применение по любому из пп.7-9, отличающееся тем, что лечение или предотвращение увеличивает бактериальные группы, выбранные из семейств, включающих Coriobacteriaceae, Lactobacillaceae и Rikenellaceae.
13. Пищевая композиция, содержащая экстракт Fraxinus angustifolia и приемлемый для пищи ингредиент, причем экстракт получают из крылаток Fraxinus angustifolia и причем экстракт получают с использованием метанольного, этанольного, водно-метанольного или водно-этанольного растворителя для экстракции.
14. Пищевая композиция по п.13, отличающаяся тем, что композиция предназначена для перорального введения.
15. Нетерапевтическое применение экстракта крылаток Fraxinus angustifolia или пищевой композиции по любому из пп.13, 14 в:
(i) модуляции или коррекции кишечной микробиоты;
(ii) уменьшении содержания жира в организме; и/или
(iii) снижении концентрации глюкозы в крови;
причем экстракт получают из крылаток Fraxinus angustifolia и причем экстракт получают с использованием метанольного, этанольного, водно-метанольного или водно-этанольного растворителя для экстракции.
16. Применение по п.15, отличающееся тем, что применение осуществляют по отношению к субъекту-человеку.
17. Применение по п.15, отличающееся тем, что модуляция или коррекция увеличивает бактериальные группы, выбранные из родов Burkholderiales, Sutterellacae, Parasutterella, Betaproteobacteria и Enterorhabdus.
18. Применение no п.15, отличающееся тем, что модуляция или коррекция увеличивает бактериальные группы, выбранные из родов Prevotellaceae, Flavonifractor, Clostridium IV и Butyricicoccus.
19. Применение по п.15, отличающееся тем, что модуляция или коррекция увеличивает бактериальные группы, выбранные из семейств, включающих Coriobacteriaceae, Lactobacillaceae и Rikenellaceae.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1612858.9 | 2016-07-25 | ||
| GB1612858.9A GB2552493A (en) | 2016-07-25 | 2016-07-25 | New uses and methods |
| PCT/EP2017/068788 WO2018019844A1 (en) | 2016-07-25 | 2017-07-25 | New uses and methods |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019101453A RU2019101453A (ru) | 2020-08-25 |
| RU2019101453A3 RU2019101453A3 (ru) | 2021-01-29 |
| RU2765804C2 true RU2765804C2 (ru) | 2022-02-03 |
Family
ID=56894472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019101453A RU2765804C2 (ru) | 2016-07-25 | 2017-07-25 | Новые применения и способы |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11590189B2 (ru) |
| EP (1) | EP3487515A1 (ru) |
| JP (1) | JP7163276B2 (ru) |
| KR (2) | KR20240042139A (ru) |
| CN (1) | CN109689077B (ru) |
| AU (1) | AU2017301978B2 (ru) |
| CA (1) | CA3031456A1 (ru) |
| GB (1) | GB2552493A (ru) |
| RU (1) | RU2765804C2 (ru) |
| WO (1) | WO2018019844A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20200237847A1 (en) * | 2019-01-27 | 2020-07-30 | Christopher Kitalong | Herbal composition for metabolic syndromes and method of treatment thereof |
| CA3142214A1 (en) * | 2019-06-03 | 2020-12-10 | Bausch Health Ireland Limited | Use of methylnaltrexone and rifaximin for treatment of increased gut permeability or associated disorders |
| KR102363092B1 (ko) | 2020-06-19 | 2022-02-16 | 한국식품연구원 | 장내 미생물을 이용한 비만 위험도 예측 또는 진단용 조성물, 그를 이용한 진단키트, 정보제공방법 및 비만 예방 또는 치료제 스크리닝 방법 |
| KR20220041403A (ko) | 2020-09-25 | 2022-04-01 | 한국식품연구원 | 장내 미생물을 이용한 비만 개선, 예방 또는 치료용 조성물 및 그를 이용한 비만의 치료방법 |
| CN114432322A (zh) * | 2022-01-14 | 2022-05-06 | 四川农业大学 | 红景天苷在制备防治蛋鸡脂肪肝药物和饲料添加剂中的应用 |
| CN114767737B (zh) * | 2022-06-21 | 2022-11-29 | 上海中医药大学 | 一种秦皮提取物、其制备方法及应用 |
| CN115869330A (zh) * | 2022-12-12 | 2023-03-31 | 浙江省中医药研究院 | 特女贞苷在制备肠道菌群调节剂中的应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8142826B2 (en) * | 2007-11-05 | 2012-03-27 | Naturex, Inc. | Extract of Fraxinus excelsior seeds and therapeutic applications therefor |
-
2016
- 2016-07-25 GB GB1612858.9A patent/GB2552493A/en not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-07-25 US US16/320,257 patent/US11590189B2/en active Active
- 2017-07-25 KR KR1020247008875A patent/KR20240042139A/ko active IP Right Grant
- 2017-07-25 EP EP17746049.0A patent/EP3487515A1/en active Pending
- 2017-07-25 CA CA3031456A patent/CA3031456A1/en active Pending
- 2017-07-25 RU RU2019101453A patent/RU2765804C2/ru active
- 2017-07-25 KR KR1020197003005A patent/KR20190039502A/ko not_active IP Right Cessation
- 2017-07-25 WO PCT/EP2017/068788 patent/WO2018019844A1/en unknown
- 2017-07-25 AU AU2017301978A patent/AU2017301978B2/en active Active
- 2017-07-25 CN CN201780046327.4A patent/CN109689077B/zh active Active
- 2017-07-25 JP JP2019503438A patent/JP7163276B2/ja active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8142826B2 (en) * | 2007-11-05 | 2012-03-27 | Naturex, Inc. | Extract of Fraxinus excelsior seeds and therapeutic applications therefor |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| Meriem Berboucha et al., Kinetic study on the inhibition of xanthine oxidase by extracts from two selected Algerian plants traditionally used for the treatment of inflammatory diseases / Journal of Medicinal Food, 2010, Vol.3, N.4, pp.896-904. * |
| Meriem Berboucha et al., Kinetic study on the inhibition of xanthine oxidase by extracts from two selected Algerian plants traditionally used for the treatment of inflammatory diseases / Journal of Medicinal Food, 2010, Vol.3, N.4, pp.896-904. МИНИНА С.А. и др. Химия и технология фитотерапии. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2009. С. 82-97. В.Д. Пономарев. Экстрагирование лекарственного сырья, Москва, Медицина, 1976, стр.115-120. * |
| N. Gaspar et al., Ethnobotany in the Center of Portugal (Santarém). 2002. pp.1-10. * |
| Zineb MEDJAHED et al., Hepatoprotective and antidiabetic activities of Fraxinus angustifolia Vahl extracts in animal models: characterization by high performance liquid chromatography analysis / Turkish Journal of Medical Sciences, 19.04.2016, Vol. 46, pp.910-920. * |
| Zineb MEDJAHED et al., Hepatoprotective and antidiabetic activities of Fraxinus angustifolia Vahl extracts in animal models: characterization by high performance liquid chromatography analysis / Turkish Journal of Medical Sciences, 19.04.2016, Vol. 46, pp.910-920. N. Gaspar et al., Ethnobotany in the Center of Portugal (Santarém). 2002. pp.1-10. * |
| В.Д. Пономарев. Экстрагирование лекарственного сырья, Москва, Медицина, 1976, стр.115-120. * |
| МИНИНА С.А. и др. Химия и технология фитотерапии. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2009. С. 82-97. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP7163276B2 (ja) | 2022-10-31 |
| KR20190039502A (ko) | 2019-04-12 |
| AU2017301978A1 (en) | 2019-03-07 |
| CN109689077A (zh) | 2019-04-26 |
| US11590189B2 (en) | 2023-02-28 |
| BR112019001362A2 (pt) | 2019-04-30 |
| US20190269745A1 (en) | 2019-09-05 |
| GB2552493A8 (en) | 2018-12-19 |
| AU2017301978B2 (en) | 2023-05-25 |
| JP2019523257A (ja) | 2019-08-22 |
| CA3031456A1 (en) | 2018-02-01 |
| GB2552493A (en) | 2018-01-31 |
| RU2019101453A (ru) | 2020-08-25 |
| RU2019101453A3 (ru) | 2021-01-29 |
| WO2018019844A1 (en) | 2018-02-01 |
| GB201612858D0 (en) | 2016-09-07 |
| KR20240042139A (ko) | 2024-04-01 |
| CN109689077B (zh) | 2023-03-07 |
| EP3487515A1 (en) | 2019-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2765804C2 (ru) | Новые применения и способы | |
| Wang et al. | Lactic acid bacteria reduce diabetes symptoms in mice by alleviating gut microbiota dysbiosis and inflammation in different manners | |
| Sun et al. | Anti-inflammatory properties and gut microbiota modulation of an alkali-soluble polysaccharide from purple sweet potato in DSS-induced colitis mice | |
| Yan et al. | Lactobacillus acidophilus alleviates type 2 diabetes by regulating hepatic glucose, lipid metabolism and gut microbiota in mice | |
| Zhou et al. | Chlorogenic acid supplementation ameliorates hyperuricemia, relieves renal inflammation, and modulates intestinal homeostasis | |
| Jing et al. | Fubrick tea attenuates high-fat diet induced fat deposition and metabolic disorder by regulating gut microbiota and caffeine metabolism | |
| Ding et al. | Liupao tea extract alleviates diabetes mellitus and modulates gut microbiota in rats induced by streptozotocin and high-fat, high-sugar diet | |
| Fang et al. | Dendrobium officinale leaf polysaccharides ameliorated hyperglycemia and promoted gut bacterial associated SCFAs to alleviate type 2 diabetes in adult mice | |
| Ran et al. | Sea buckthorn (Hippophae rhamnoides L.) fermentation liquid protects against alcoholic liver disease linked to regulation of liver metabolome and the abundance of gut microbiota | |
| Chen et al. | Effect of polysaccharides from adlay seed on anti-diabetic and gut microbiota | |
| Xie et al. | Modulation of gut homeostasis by exopolysaccharides from Aspergillus cristatus (MK346334), a strain of fungus isolated from Fuzhuan brick tea, contributes to immunomodulatory activity in cyclophosphamide-treated mice | |
| Li et al. | The crude guava polysaccharides ameliorate high-fat diet-induced obesity in mice via reshaping gut microbiota | |
| Tian et al. | Moringa oleifera polysaccharides regulates caecal microbiota and small intestinal metabolic profile in C57BL/6 mice | |
| Yang et al. | Xianglian Pill ameliorates antibiotic-associated diarrhea by restoring intestinal microbiota and attenuating mucosal damage | |
| CN113197921B (zh) | 乳双歧杆菌MN-Gup及其菌剂在治疗2型糖尿病中的应用 | |
| Tang et al. | Nuciferine administration in C57BL/6J mice with gestational diabetes mellitus induced by a high-fat diet: The improvement of glycolipid disorders and intestinal dysbacteriosis | |
| Wen et al. | Moringa oleifera polysaccharide regulates colonic microbiota and immune repertoire in C57BL/6 mice | |
| Li et al. | Effects of alkaloid-rich extracts obtained from Grifola frondosa on gut microbiota and glucose homeostasis in rats | |
| Cao et al. | Soluble dietary fiber and cellulose from Saccharina japonica by-product ameliorate Loperamide-induced constipation via modulating enteric neurotransmitters, short-chain fatty acids and gut microbiota | |
| Chen et al. | Capabilities of bio-binding, antioxidant and intestinal environmental repair jointly determine the ability of lactic acid bacteria to mitigate perfluorooctane sulfonate toxicity | |
| Gomes et al. | Cooked common bean flour, but not its protein hydrolysate, has the potential to improve gut microbiota composition and function in BALB/c mice fed a high-fat diet added with 6-propyl-2-thiouracil | |
| Gangzheng et al. | Effect and correlation of Cordyceps guangdongensis ethanolic extract on obesity, dyslipidemia and gut microbiota dysbiosis in high-fat diet mice | |
| Liu et al. | Agaricus bisporus polysaccharides ameliorate ulcerative colitis in mice by modulating gut microbiota and its metabolism | |
| Ji et al. | Soy protein compared with whey protein ameliorates insulin resistance by regulating lipid metabolism, AMPK/mTOR pathway and gut microbiota in high-fat diet-fed mice | |
| An et al. | Correlation analysis of intestinal flora and pathological process of type 2 diabetes mellitus |